DE2928880C2 - Bilirubin-Standard-Zubereitung mit verbesserter Stabilität - Google Patents
Bilirubin-Standard-Zubereitung mit verbesserter StabilitätInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Blllrubln-Standard-Zuberei
tung mit bekanntem Billrubingehalt, die tai Ihrer nlchtbiologischen
Komponente etwa 40 bis etwa 85 Gew.-% Wasser, etwa 15 bis etwa 60 Gew.-% mindestens eines
Alkylenpolyols mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und als Rest Bilirubin sowie ggf. andere natürliche biologische
Stoffe aus der Gruppe Blutserum, Enzyme, Metabolite, Elektrolyte und Hormone enthält.
Zur Bestimmung des Zeitpunktes, zu dem bei einem neugeborenen Kind eine Bluttransfusion durchgeführt
werden muß, um eine Gehirnschädigung zu vermelden,
wird von Ärzten als ein Kriterium die Blllrubln-Konzentratlon
von 20 mg/100 mi angewendet. Dieses Verfahren wird In der Regel bei neugeborenen Kindern durchgeführt,
die während der Geburt einem beträchtlichen Trauma ausgesetzt waren. Bei einem solchen neugebore-
ri tr'
nen Kind wird entweder eine Transfusion oder ein Blutaustausch
auf der Basis eines Billrubintests durchgeführt.
Die hierfür erforderlichen Kontrollen werden derzeit
unter Anwendung eines Lyophlllslerungsverfahrens durchgeführt, um verschiedene analytische Bestandteile
einschließlich des Bilirubins zu stabilisieren. Diese lyophlllslerlen
Kon'.rollproben müssen im klinischen Labor vor Ihrer Verwendung jeweils frisch hergestellt werden,
da sie als Elchproben nur für eine maximale Zeitspanne
von etwa 1 Tag brauchbar sind. Es Ist nämlich bekannt,
daß die frisch hergestellte Kontrollprobe bei längerer
Lagerung langsam abgebaut wird. Im klinischen Labor wird jedoch bis heute Immer der theoretische Anfangsgehalt
der Elchsubstarcz verwendet, was natürlich In der Praxis zu falschen Ergebnissen führen kann. Von den
bisher bekannten Blürubln-Standard-Zubereltungen Ist
bekannt, daß sie bei der Lagerung bei - 23° C zu etwa 2%
pro Monat abgebaut werden. Dieser Abbau verbietet daher eine lange Lagerung bei dieser Temperatur. Dies
gilt auch für die aus den US-PS 37 28 126 und 38 76 375
bekannten Billrubln-Standard-Zubereltungen, die Blutserum
mit einem bekannten Blllrublngehalt enthalten. BIII-rubln-Standard-Zubereltungen,
die 12 Tage lang bei -16° C gelagert worden sind, weisen nach Ablauf dieser
Zeltspanne einen Abbau von 5% auf. Bei -70° C haben die bekannten Bllirubln-Standard-Zubereltungen eine
verhältnismäßig gute Stabilität, da Innerhalb von 6 Monaten nur etwa 196 abgebaut wird (vgl. die Publikationen
Tletz, »Fundamentals of Clinical Chemistry«, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Penn./USA,
2. Auflage (1976), S. 1035 bis 1043, und Doumas et al.,
»Clinical Chemistry«, 19 (9), 984 (1973)].
Aufgabe der Erfindung war es daher, die Stabilität des Billrubins in derartigen Blllrubln-Standard-Zubereitungen
zu verbessern.
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe dadurch gelöst werden kann, daß die Bllirubln-Standard-Zubereltung
mit der eingangs genannten Zusammensetzung eine Sulfhydrylverblndung in einer zur Verbesserung der Stabilität
des Billrubins ausreichenden Menge enthält. Dadurch lassen sich Blllrubin-Standard-Zubereltungen
mit bekanntem Blllrublngehalt herstellen, die eine
beträchtlich verbesserte Lagerbeständigkeit aufweisen.
Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung enthält die Zubereitung in ihrer nicht-biologischen
Komponente etwa 60 bis etwa 80 Gew.-% Wasser, etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% mindestens eines Alkylenpolyols
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und als Rest Bilirubin, Insbesondere etwa 66 bis etwa 70 Gew.-% Wasser, etwa
30 bis etwa 34 Gew.-96 mindestens eines Alkylenpolyols mit 2 bis S Kohlenstoffatomen und als Rest Billrubin.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung enthält die Zubereitung das Billrubin In einer
Menge von etwa 0,1 bis etwa 40 mg/dl, vorzugsweise In einer Menge von etwa 1 bis etwa 30 mg/dl, insbesondere
In einer Menge von etwa 2 bis etv/a 25 mg/dl.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung enthält die Zubereitung Blutserum mit einem
bekannten Billrubingehalt und gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung weist sie einen pH-Wert von
etwa 8,3 bis etwa 9,5 auf.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird die Sulfhydrylverblndung ausgewählt aus
der Gruppe Dlthloerythrlt, Dlthlothrelt, Mercaptoäthanol, Cystein, reduziertes Glutathion, N-Acetylcystein,
Mercaptoacetat und Mischungen davon, wobei sich Dlthiothrelt als besonders geeignete Sulfhydrylverblndung
erwiesen hat.
Die Zubereitung der Erfindung enthält die Sulfhydrylverblndung
VOi jugs weise In einer solchen Menge, daß
das Oxldatlons-Reduktlons-Potentlai der Zubereitung
etwa -30 bis etwa -300 mV betrügt, Insbesondere In einer
s solchen Menge, daß das Oxldatlons-Reduktions-Potentlal
der Zubereitung etwa -100 bis etwa -200 mV beträgt und
sie einen pH-Wert von etwa 8,3 bis etwa 8,7 aufweist,
wobei eine solche Menge der Sulfhydrylverblndung besonders bevorzugt ist, bei der das Oxldatlons-Reduklions-Potentlal
der Zubereitung etwa -160 mV beträgt und diese einen pH-Wert von etwa 8,5 aufweist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung enthält die Zubereitung außerdem noch einen
Chelatbildner In einer zum Binden der darin enthalten
den Metalle ausreichenden Menge, der vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe
Äthylendlamlnteiraesslgsäure,
Nitrilotriessigsäure,
Äthylendlamln,
Dläthylentrlamin,
Trläthylentetramln,
Tetraälhylenpentamln,
Pentaäthylenhexamin,
N-Hydroxyäthyllmlnodlesslgsäure,
N-Hydroxyäthyl-
Ν,Ν',Ν'-äthyIendlamfntriessigsäure,
N,N.N',N",N"-Dläthylentrlaminpentaessigsäure.
Citronensäure,
Weinsäure,
Gluconsäure,
Trlpolyphosphatioii,
Polyphosphatanion,
N,N.N',N",N"-Dläthylentrlaminpentaessigsäure.
Citronensäure,
Weinsäure,
Gluconsäure,
Trlpolyphosphatioii,
Polyphosphatanion,
N,N'-Äthylenbls[2-(o-hydroxyphenyl)]-glyc)n,
3,5-Disulfobrenzkatechin,
Bis(o-hydroxybenzyl)-äthylenendlam!n-
3,5-Disulfobrenzkatechin,
Bis(o-hydroxybenzyl)-äthylenendlam!n-
N,N'-diesslgsäure,
Ihrer Salze und Mischungen davon,
wobei sich Äthylendlamlnessigsäure, Ihre Salze und Mischungen davon als besonders geeignet erwiesen haben.
wobei sich Äthylendlamlnessigsäure, Ihre Salze und Mischungen davon als besonders geeignet erwiesen haben.
Die erfindungsgemäße Zubereitung enthält den Chelatbildner vorzugsweise In einer Menge von etwa 25 bis
etwa 1000 mg, Insbesondere In einer Menge von etwa 50 bis etwa 150 mg, speziell In einer Menge von etwa
100 mg, auf 100 ml Blutserum.
Die erfindungsgemäße Blllrubln-Standard-Zubereltung
wird vorzugsweise in einem für Gas undurchlässigen Behälter, beispielsweise einer Glasampulle, unter einer
Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, Argon oder Helium, aufbewahrt oder gelagert. Der Behälter
ist vorzugsweise auch für sichtbares Licht undurchlässig.
Überraschenderwelse Hegt der pH-Wert der erfindungsgemäßen Biltrubln-Standard-Zubereltung außerhalb des pH-Wertbereiches von 7,3 bis 7,4, yon dem bisher angenommen wurde, daß er für eine maximale Stabilität des Billrubin-Standards wesentlich sei (vgl. Tletz, supra). Der pH-Wert kann auf konventionelle Weise, belspielswel.se durch Zugabe von NaOH zu der Zubereitung, eingestellt werden.
Überraschenderwelse Hegt der pH-Wert der erfindungsgemäßen Biltrubln-Standard-Zubereltung außerhalb des pH-Wertbereiches von 7,3 bis 7,4, yon dem bisher angenommen wurde, daß er für eine maximale Stabilität des Billrubin-Standards wesentlich sei (vgl. Tletz, supra). Der pH-Wert kann auf konventionelle Weise, belspielswel.se durch Zugabe von NaOH zu der Zubereitung, eingestellt werden.
Der normale Bereich des Oxldatlons-Reduktlons-Potentlals
(Redox-Potentlals) für Plasma beträgt etwa +7 bis etwa +40 Millivolt (mV), je nach Frische des Plasmas.
Es wurde gefunden, daß durch Herabsetzung des Redox-Potentlals von Plasma mit Sulfhydrylverblndungen
man in der Lage Ist, die Lagerbeständigkeit einer
Bllirubin-Standard-Zubereitung beträchtlich zu verlän-
20
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30
35
Bern. Obgleich die genaue Menge der verwendeten Sulfhydrylverblndung nicht kritisch Ist, sollte eine zu
große Menge der Sulfhydrylverblndung vermieden werden, um eine Vernetzung der Suffhydrylverblndungen zu
vermeiden. Durch Vernetzung von Sulfhydrylverblndungsn
entsteht eine Dlsulfldbrücke ;-S-S- , die zu einer
Polymermatrix führt. Diese Polymermatrix verleiht der Zubereitung eine gelartige Konsistenz, wodurch sie für
die klinische Verwendung ungeeignet wird. Weim andererseits
zu wenig Sulfhydrylverblndung verwendet wird, Ist die Biliburln-Standard-Zubereltung nicht stabil. Deshalb
sollte iie Sulfhydrylverblndung In einer Menge verwendet
werden, die ausreicht, um die Stabilität des BlIlrublns zu erhöhen, ohne der Zubereitung unerwünschte
Eigenschaften zu verleihen.
Als Verbindung zur Herabsetzung des Redox-Potentlals
können beliebige der dem Fachmann bekannten zahlreichen Sulfhydrylverblndungen erfindungsgemäß verwendet
werden Die Sulfhydrylverblndung kann vorzugsweise ausgewählt werden aus der oben genannten
ÄOruppe.
', Vorzugswelse enthält die erflndungsgemäße Zubereitung
einen Chelatbildner zum Binden aller In dem Blutiserumanteil
der Zubereiiung enthallenden Metalle.
In der erfindungsgemäßen Zubereitung kann praktisch Jeder beliebige Chelatbildner verwendet werden.
!Bekannte Chelatbildner werden von Flaschka et al. in
»Chelates in Analytical Chemistry», Band I-V, Marcel
Decker, Inc., New York, N.Y./USA, beschrieben. Bevorzugt wird der Chelatbildner ausgewählt aus der oben
"genannten Gruppe.
Die erfindungsgemäße stabilisierte Bllirubln-Standard-Zubereitung
kann als Blutserum-Blllrubin-Bezugsstandard oder als Blutserum-Billrubin-Bezugskontrolle verwendet
werden, d. h. die Zubereitung kann entweder zum Elchen eines Instruments verwendet werden oder
sie kann verwendet werden, um damit entweder ein Instrument zu eichen oder ein Instrument periodisch zu
überprüfen, ob es noch Innerhalb der gewünschten Toleranzen arbeitet.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Billrubln-Zubereltungen, die in ihrer nlcht-blologischen
Komponente etwa 662/j Gew.-% Wasser, etwa 33'/j Gew.-t
Äthylenglykol und etwa IO mg/dl Bilirubin enthielten und einen pH-Wert von etwa 6,0 bis etwa I0,0 aufwiesen,
wurden 24 Stunden lang bei 4P C inkubiert und dann auf Ihren Blllrublngehalt hin untersucht. Die nachfolgende
Tabelle I zeigt das nach Einwirkung der erhöhten Temperatur verbleibende Bilirubin In %.
Die vorstehende Tabelle 1 zeigt, daß bei einem optimalen
pH-Wert von etwa 8,3 bis etwa 9,5 die erfindungsgemäßen
Blllrubln-Zubereltungen eine bemerkenswerte Stabilität aufweisen. Obgleich Bilirubin bei pH 10,0 ganz
beständig Ist, werden Enzyme bei diesem pH-Wert schnell denaturiert. Auch AntlEen-Antlkörper-Reaktlonen
v/erden bei diesem hohen pH-Wert nachteilig beeinflußt.
Es Ist daher nicht erwünscht, den pH-Wert der Blutserum-BlIlrubln-Siandard-Zubereitung
auf einen Wert oberhalb etwa 9,5 einzustellen.
Blllrubln-Zubereltungen, die In Ihrer nicht-biologischen
Komponente etwa 66J/, Gew.-% Wasser, etwa 33'Ί
Gew-% Äthylenglykol, etwa 20 mg/dl Bilirubin und varllernde Mengen einer Sulfhydrylv.erbindung enthielten
und einen pH-Wert von etwa 8.5 aufwiesen, wurden 72 Stunden lang bei 4 Γ C Inkubiert und dann auf Ihren Bl)I-rublngehalt
hin untersucht. In der folgende Tabelle Ii Ist der nach Einwirkung der erhöhten Temperatur verbleibende
Gehalt an Bilirubin In % angegeben.
| Tabelle II | Konzentra tion (mg/dl) |
Redux- Potential (mV) |
Bilirubin- Geha'.t (%) |
| Reduktions mittel |
5
20 |
+ 25 - 147 - 185 |
71 90 82 |
| DTE DTE |
|||
pH-Wert
Blllrubln-Gehalt {%)
6.0
8.0
8.3
8.5
9.0
9.5
10.0
8.0
8.3
8.5
9.0
9.5
10.0
24 47 79 96 96 92 70
55
60 Die vorstehende Tabelle II zeigt die unerwartete Verbesserung
der Stabilität, die bei Verwendung einer Sulfhydrylverblndung zur Herabsetzung dss Redoxpotentials
der erflndungsgemäßen Zubereitung erzielt wird. Die bei einem DTE-Gehalt von 20 mg/dl erzielte
geringere Verbesserung ist auf eine Vernetzung der Sulfhydrylverbindungen bei der erhöhten Temperatur des
Versuchs zurückzuführen. Diese erhöhte Temperatur wurde in dem Versuch angewendet, um die Zersetzung
der Blllrubin-Zubereitung zu beschleunigen. Eine Vernetzung
der Suifhydry)-Bindungen tritt bei übl'chen Gebrauchstemperaturen bei einem DTE-Gehalt von 20
mg/dl nicht auf.
Beispiele 3 bis Π
Es wurde eine Bilirubin-Zubereitung mit 20 mg/dl Bilirubin, 15 mg/dl DTE und 100 mg/dl EDTA-Dinatriumsalz
In einer Lösung aus etwa 66% Gew.-% Wasser
und etwa 33'/3 Gew.-% Äthylenglykol und mit einem pH-Wert
von etwa 7,0 bis etwa 9,0 hergestellt und In Phiolen aufbewahrt (gelagert). Diese Phiolen wurden bei verschiedenen
Temperaturen (-150C. 32° C. 37° C und
41°C) inkubiert und zu den angegebenen Zeltpunkten analytisch untersucht. Die bei den Versuchen erhaltenen
Daten sind in den nachfolgenden Tabellen III bis XI angegeben. Die Tabelle XII gibt eine Zusammenfassung
des Arrhenlus-Dlagramms für eine Lebensdauer von ?0%, bezogen auf die bei 41, 37 und 320C erhaltenen
Daten, an.
| 7 | III | 41°C | ψ- X 100% | — | 37° C | H X 100% | 32° C | δ | -15°C | |
| Tabelle | A | 100 | B | 100 | C | D | ||||
| pH 7,0 | 15.8 | 92 | 15.8 | 95 | 15.8 | 15.8 | ||||
| Std. | 14.6 | 74 | 15.0 | 80 | 14.9 | 15.8 | ||||
| 11.1 | 62 | 12.0 | 77 | 14.0 | fi X 100% | 15.0 | ||||
| 0.0 | 10.0 | 50 | 12.4 | 75 | 14.4 | 100 | 16.0 | |||
| 24.0 | 8.0 | 12.0 | 54 | 14.0 | 94 | 16.0 | ||||
| 72.0 | - Ν/Α " | 9.1 | 27 | 13.0 | 93 | 17.0 | ||||
| 96.0 | -WA- | 4.4 | 10.1 | 90 | 16.0 | |||||
| 120.0 | - Ν/Α - | .-WA- | 7.1 | 87 | 16.1 | |||||
| 168.0 | 76 | |||||||||
| 336.0 | 63 | |||||||||
| 504.0 | 44 | |||||||||
Ν/Α bedeutet nicht verfügbar
| Tabelle | IV | 41°C | ^ x 100% | I)- | 37° C | ^ X 100% | 32° C | Uj χ ioo% | -15° C |
| PH 7,3 | A | 100 | - | B | 100 | C | 100 | D | |
| Std. | 16.1 | 95 | 16.1 | 98 | 16.1 | 94 | 16.1 | ||
| 15.3 | 90 | 15.7 | 96 | 15.1 | 98 | 16.1 | |||
| 0.0 | 14.5 | 79 | 15.4 | 92 | 15.8 | 94 | 16.1 | ||
| 24.0 | 12.1 | 69 | 14.0 | 87 | 14.4 | 94 | 16.0 | ||
| 48.0 | 11.1 | 50 | 14.0 | 78 | 15.0 | 86 | 16.0 | ||
| 72.0 | 8.2 | 12.0 | 60 | 14.1 | 82 | 16.4 | |||
| 96.0 | -N/A | 10.3 . | 31 | 14.0 | 71 | 17,1 | |||
| 120.0 | -N/A | 5.0 | 11.3 | 52 | 16.0 | ||||
| 168.0 | -N/A | -WA- | 8.6 | 16.4 | |||||
| 336.0 | |||||||||
| 504.0 | |||||||||
') N'/'A beäeuiei nicht verfügbar
| Tabelle V | 41°C | ^ x 100% | 37° C | j| x 100% | 32° C | ^ X 100% | -15° C |
| pH 7,6 | A | 100 | B | 100 | C | 100 | D |
| Std. | 16.4 | 93 | 16.4 | 97 | 16.4 | 98 | 16.4 |
| 15.3 | 94 | 15.9 | 96 | 16.1 | 102 | 16.4 | |
| 0.0 | 15.5 | 82 | 15.8 | 94 | 16.9 | 94 | 16.5 |
| 24.0 | 13.1 | 77 | 15.0 | 88 | 15.0 | 94 | 15.9 |
| 48.0 | 12.4 | 61 | 14.2 | 80 | 15.2 | 93 | 16.1 |
| 72.0 | 10.0 | 53 | 13.0 | 71 | 15.1 | 86 | 16.3 |
| 96.0 | 9.0 | 26 | 12.0 | 40 | 14.6 | 77 | 17.0 |
| 120.0 | 4.2 | 6.4 | 12.4 | 60 | 16.2 | ||
| 168.0 | -N/A- | 10.3 | 16.2 | ||||
| 336.0 | |||||||
| 504.0 | |||||||
') N/A bedeutet nicht verfügbar
ίο
| Tabelle | VI | 41°C | ^ X 100% | 37° C | S X 100% | 32° C | £ x 100% | -15°C | |
| pH 8,0 | A | 100 | B | 100 | C | 100 | D | ||
| Std. | 17.2 | 95 | 17.2 | 97 | 17.2 | 98 | 17.2 | ||
| 61.3 | 92 | 16.6 | 99 | 16.8 | 103 | 17.2 | |||
| 0.0 | 15.7 | 87 | 16.8 | 94 | 17.5 | 94 | 17.0 | ||
| 24.0 | 14.0 | 82 | 15.0 | 88 | 15.1 | 94 | 16.0 | ||
| 48.0 | 14.0 | 71 | 15.0 | 89 | 16.0 | 91 | 17.0 | ||
| 72.0 | 12.1 | 64 | 15.2 | 76 | 15.4 | 89 | 17.0 | ||
| 96.0 | 11.0 | 36 | 13.1 | 47 | 15.3 | 78 | 17.2 | ||
| 120.0 | 6.2 | 8.0 | 13.3 | 65 | 17.0 | ||||
| 168.0 | - N/A ') | -N/A- | 11.2 | 17.1 | |||||
| 336.0 | |||||||||
| 504.0 | |||||||||
') N/A bedeutet nicht Verfügbar
| Tabelle | VII | ^ x 100% | 370C | H χ ioo% | 32° C | °- X 100% | -15°C | |
| pH 8,2 | 100 | B | 100 | C | 100 | D | ||
| Std. | 41°C | 96 | 17.3 | 97 | 17.3 | 98 | 17.3 | |
| A | 91 | 16.8 | 97 | 17.0 | 99 | 17.3 | ||
| 0.0 | 17.3 | 87 | 16.9 | 98 | 17.3 | 98 | 17.5 | |
| 24.0 | 16.6 | 72 | 15.1 | 90 | 15.1 | 94 | 16.3 | |
| 48.0 | 16.0 | 63 | 15.3 | 79 | 16.0 | 87 | 17.0 | |
| 72.0 | 14.1 | 35 | 14.0 | 53 | 15.4 | 82 | 17.7 | |
| 120.0 | 12.2 | 9.0 | 32 | 14.0 | 69 | 17.0 | ||
| 168.0 | 11.2 | 5.5 | 11.8 | 17.2 | ||||
| 336.0 | 6.0 | |||||||
| 504.0 | - N/A " | |||||||
1) N/A bedeutet nicht verfügbar
| Tabelle | VIII | ^ X 100% | 37° C | S x 100% | 32° C | 2 χ 100% | I |
| pH 8,4 | 100 | B | 100 | C | 100 | S | |
| Std. | 410C | 97 | 17.4 | 97 | 17.4 | 96 | i -15°C § |
| A | 92 | 16.8 | 98 | 16.7 | 100 | D 1 ί |
|
| 0.0 | 17.4 | 89 | 17.2 | 89 | 17.6 | 89 | 17.4 J |
| 24.0 | 16.8 | 73 | 15.1 | "84 | 15.2 | 95 | 17.4 J |
| 48.0 | 16.2 | 73 | 14.3 | 84 | 16.1 | 95 | 17-6 i |
| 72.0 | 15.1 | 67 | 14.3 | 78 | 16.1 | 87 | 17.0 I |
| 96.0 | 14.0 | 35 | 14.0 | 48 | 15.6 | 82 | 17.0 1 |
| 120.0 | 12.4 | 8.2 | 14.0 | 17.0 I | |||
| 168.0 | 12.0 | 18.0 1 | |||||
| 336.0 | 6.0 | 171 I | |||||
12
| Tabelle | IX | 41°C | ^ x 100% | 37° C | £ x 100% | 32° C | £ x 100% | -15°C | |
| pH 8,6 | A | 100 | B | 100 | C | 100 | D | ||
| Std. | 17.7 | 97 | 17.7 | 98 | 17.7 | 98 | 17.7 | ||
| 17.1 | 92 | 17.3 | 97 | 17.4 | 98 | 17.7 | |||
| 0.0 | 16.3 | 89 | 17.3 | 89 | 17.5 | 92 | 17.8 | ||
| 24.0 | 15.1 | 84 | 15.2 | 94 | 15.6 | 98 | 17.0 | ||
| 48.0 | 14.4 | 71 | 16.1 | 83 | 16.8 | 93 | 17.1 | ||
| 72.0 | 12.2 | 66 | 14.4 | 78 | 16.1 | 89 | 17.3 | ||
| 96.0 | 12.0 | 30 | 14.1 | 47 | 16.1 | 80 | 18.1 | ||
| 120.0 | 5.3 | 8.2 | 14.0 | 62 | 17.5 | ||||
| 168.0 | - N/A ') | -WA- | 11.1 | 17.8 | |||||
| 336.0 | |||||||||
| 504.0 | |||||||||
ι) Ν/Α bedeutet nicht verfügbar
Tabelle X
pH 8,8
pH 8,8
41°C
A
A
^ X 100%
37° C B
320C
S X 100%
^ X 100%
-15° C D
| 0.0 | 17.7 | 100 . | 17.7 | 100 | 17.7 | 100 | 17.7 | |
| 24.0 | 17.1 | 97 | 17.2 | 97 | 17.5 | 99 | 17.7 | |
| ^48.0 | 159 | 88 | 17.5 | 97 | 17.7 | 98 | 18.1 | |
| 72.0 | 15.1 | 89 | 15.3 | 90 | 15.8 | 93 | 17.0 | |
| 96.0 | 14.5 | 81 | 16.1 | 89 | 16.8 | 93 | 18.0 | |
| 120.0 | 12.0 | 69 | 14.2 | 82 | 16.1 | 93 | 17.4 | |
| 168.0 | 11.5 | 62 | 13.3 | 72 | 16.0 | 86 | 18.5 | |
| 336.0 | 4.3 | 24 | 7.1 | 40 | 14.1 | 80 | 17.6 | |
| 504.0 | - Ν/Α Ο | -WA- | 10.4 | 58 | 17.9 |
') N/A bedeutet nicht verfügbar
| Tabelle | XI | 41°C | ^ x 100% | 37° C | j| X 100% | 32° C | H χ 100% | -150C |
| pH 9,0 | A | 100 | B | 100 | C | 100 | D | |
| Std. | 17.6 | 97 | 17.6 | 98 | 17.6 | 99 | 17.6- | |
| 17.1 | 88 | 17.3 | 94 | 17.5 | 96 | 17.6 | ||
| 0.0 | 16.1 | 88 | 17.1 | 89 | 17.5 | 92 | 18.2 | |
| 24.0 | 15.1 | 97 | 15.3 | 89 | 15.8 | 95 | 17.2 | |
| 48.0 | 17.4 | 63 | 16.0 | 86 | 17.1 | 92 | 18.0 | |
| 72.0 | 11.1 | 50 | 15.1 | 71 | 16.1 | 87 | 17.5 | |
| 96.0 | 9.2 | 13.1 | 33 | 16.1 | 72 | 18.5 | ||
| 120.0 | - N/A <>■ | 6.0 | 13.0 | 51 | 18.0 | |||
| 168.0 | - N/A - | -WA- | 9.1 | 18.0 | ||||
| 336.0 | ||||||||
| 504.0 | ||||||||
N/A bedeutet nicht verfügbar
Arrhenius-Diagramm für 90% Lebensdauer
Auf der Basis der Temperatur 41°, 37° und 32° C
Auf der Basis der Temperatur 41°, 37° und 32° C
| Temperatur 0C 7.0 |
7.3 | 7.6 | 8.0 | 8.2 | 8.4 | 8.6 | 8.8 | 9.0 |
| 4 8.16M Ο -15 26.11Y 2) ι) Μ bedeutet Monate 2) V bedeutet Jahre |
1.80Y 124.34Y |
1.87Y 112.46 Y |
1.39Y 57.86Y |
3.30Y 242.74Y |
7.95Y 1024.42 Y |
1.9IY 104.41Y |
2.03Y 128.60Y |
5.94M 12.80Y |
Die in den Tabellen III bis XIJ angegebenen Daten zeigen,
daß die erfindungsgemäßen Serumbillrubln-Standard-Zubereltungen
für Zeiträume stabil sind, waiciiP die
Lagerungsbeständigkeit der bekannten Serümbilirubin-Standard-Zubereltungen weit übersteigen.
Claims (20)
1. Silirubln-Standard-Zubereitung mit bekanntem
ßlllrublngchalt, die in ihrer nicht-biologischen Komponente
etwa 40 bis etwa 85 Gew.-% Wasser, etwa 15 bis etwa 60 Gew-% mindestens eines Alkylenpolyols
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und als Rest Bilirubin sowie gegebenenfalls andere natürliche biologische
Stoffe aus der Gruppe Blutserum, Enzyme, Metabolite, Elektrolyte und Hormone enthält, dadurch gekennzeichnet,
daß sie außerdem eine Sulfhydrylverblndung
in einer zur Verbesserung der Stabilität des Bilirubins ausreichenden Menge enthält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie in Ihrer nlcht-blologlschen Komponente
etwa 60 bis etwa 80 Gew.-% Wasser, etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% mindestens eines Alkylenpolyols mit
2 bis 5 Kohlenstoffatomen und als Rest Bilirubin enthält.
3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß sie In Ihrer nicht-biologischen Komponente etwa 66 bis etwa 70 Gew.-% Wasser, etwa 30 bis
etwa 34 Gew.-% mindestens eines Alkylenpolyols mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und als Rest Bilirubin enthält.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß sie Bilirubin In einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 40 mg/dl enthält.
5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie Bilirubin in einer Menge von etwa 1
bis etwa 30 mg/dl enthält.
6. Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie Bilirubin in einer Menge von etwa 2
bis etwa 25 mg/dl enthält.
7. Zubereitung nach einem der Ansprüche I bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie Blutserum mit
einem bekannten Bilurlblngehalt enthält.
8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert von
etwa 8,3 bis etwa 9,5 aufweist.
9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Sulfhydrylverblndung
ausgewählt wird aus der Gruppe Dlthioerythrit, Dithlothreit, Mercaptoäthanol, Cystein, reduziertes
Glutathion, N-Acetylcysteln, Mercaptoacetat und Mischungen davon.
10. Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Sulfhydryiverblndung Dlthiothrelt
enthält.
11 Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Sulfhydryiverblndung
In einer solchen Menge enthält, daß das Oxldatlons-Reduktlons-Potentlal der Zubereitung
etwa -30 bis etwa -300 mV beträgt.
12. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Sulfhydrylverbindung in
einer solchen Menge enthält, daß das Oxidations-Reduktions-Potentlal
der Zubereitung etwa -100 bis etwa -200 mV beträgt und daß sie einen pH-Wert von
etwa 8,3 bis etwa 8,7 aufweist.
13. Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Sulfhydrylverbindung In
einer solchen Menge enthält, daß das Oxidations-Reduktlons-Potentlal
der Zubereitung etwa -16OmV beträgt und daß sie einen pH-Wert von etwa 8,5 aufweist.
14. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis
13, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem einen Chelatbildner enthalt in einer zum Binden der darin
enthaltenen Metalle ausreichenden Menge.
15. Zubereitung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dab der Chelatbildner ausgewählt
wird aus der Gruppe
Äthylendlamlntetraesslgsäure,
Nitrilotriessigsäure,
Äthylendlamin.
Dläthylentrlamln,
Trläthylentetramln.
Tetraäthylenpentamln,
Pentaäthylenhexamln,
N-Hydroxyäthyllmlnodiessigsäure,
N-Hydroxyäthyl-N.N'.N'-äthylendlamlntrlesslg-
süure,
Ν.Ν,Ν',Ν'',Ν''-Dläthylentrlamlnpentaesslgsäure,
Citronensäure,
Weinsäure,
Gluconsäure,
Tripolyphosphatlon,
Polyphosphatanlon,
Citronensäure,
Weinsäure,
Gluconsäure,
Tripolyphosphatlon,
Polyphosphatanlon,
N,N'-Äthylenbls[2-(o-hydroxyphenyI)]glycin,
3,5-Dlsulfobrenzkatechln,
Bis(o-hydroxybenzy!)äthylendlamin-
3,5-Dlsulfobrenzkatechln,
Bis(o-hydroxybenzy!)äthylendlamin-
N,N'-dlessigsäure,
Ihrer Salze und Mischungen davon.
Ihrer Salze und Mischungen davon.
16. Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Chelatbildner ausgewählt
wird aus der Gruppe Äthylendiamintetraesslgsäure, Ihrer Salze und Mischungen davon.
17. Zubereitung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Chelatbildner
In einer Menge von etwa 25 bis etwa 1000 mg auf ml Blutserum enthält.
18. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Chelatbildner in einer
Menge von etwa 50 bis etwa 150 mg auf 100 ml Blutserum enthält.
19. Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Chelatbildner In einer
Menge von etwa 100 mg auf 100 ml Blutserum enthält.
20. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusammen mit
einem Inerten Gas In einem für Gas und sichtbares Licht undurchlässigen Behälter vorliegt.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US05/925,484 US4201694A (en) | 1978-07-17 | 1978-07-17 | Method for increasing shelf-life of a serum bilirubin reference composition and composition produced thereby |
| US06/022,567 US4288343A (en) | 1978-07-17 | 1979-03-22 | Method for increasing shelf-life of a serum bilirubin reference composition and composition produced thereby |
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| DE2928880A1 DE2928880A1 (de) | 1980-02-07 |
| DE2928880C2 true DE2928880C2 (de) | 1984-02-23 |
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|---|---|---|---|
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| SE (1) | SE7906149L (de) |
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