DE2928880A1 - Blutserum-standard-zubereitung und verfahren zur erhoehung ihrer lagerbestaendigkeit - Google Patents
Blutserum-standard-zubereitung und verfahren zur erhoehung ihrer lagerbestaendigkeitInfo
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Description
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein neues Labormaterial, sie betrifft insbesondere eine stabile Blutserum-Bilirubin-Standard-Zubereitung, ein Verfahren zur Verbesserung der Lagerbeständigkeit
einer solchen Blutserum-Bilirubin-Standard-Zubereitung und ein
diese enthaltendes Reagens«
For die Bestimmung, zu welchem Zeitpunkt bei einem neugeborenen
Kind eine Bluttransfusion durchgeführt werden muß, so daß keine Gehirnschädigung auftritt, wird die Bilirubin-Konzentration von 20 tag/·
100 mlvon Ärzten als ein Kriterium angewendet. Dieses Verfahren
wird in der Regel mit neugeborenen Kindern durchgeführt, die während der Geburt einem beträchtlichen Trauma ausgesetzt waren.
Bei dem neugeborenen Kind wird entweder eine Transfusion oder ein
Derzeit werden Kontrollen unter Anwendung eines Lyophilisierungsverfahrens durchgeführt, um verschiedene analytische Bestandteile
einschließlich des Bilirubins zu stabilisieren. Diese lyophilisierten Kontrollproben müssen im klinischen Labor vor der Verwendung
frisch hergestellt werden. Die frisch hergestellten Kontrollproben sind als Eichmittel nur für eine maximale Zeitspanne von etwa 1
Tag brauchbar. Die frisch hergestellte Kontrollprobe wird langsam abgebaut zu immer niedrigeren Werten. In dem klinischen Labor
wird jedoch immer der theoretisch hohe Wert der Eichsubstanz verwendet, was unglücklicherweise zu falschen Ergebnissen führen
kann«
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Von den bisher bekannten Bilirubin-Bezugsstandards ist angegeben, daß sie bei der Aufbewahrung bzw. Lagerung bei -23 C zu etwa
2 % pro Monat zersetzt (abgebaut) werden. Diese Zersetzung (dieser Abbau) verbietet eine lange Lagerung bei dieser Temperatur.
Bilirubin-Bezugsstandards, die 12 Tage lang bei -16 C aufbewahrt bzw. gelagert worden sind, weisen nach Ablauf dieser Zeitspanne
eine Zersetzung bzw. einen Abbau von 5 % auf. Bei -70 C haben Bilirubin-Standards eine verhältnismäßig gute Stabilität, da
innerhalb von 6 Monaten nur etwa 1 % zersetzt (abgebaut) werden
(vgl. die Publikationen Tietz, "Fundamentals of Clinical Chemistry", W.B. Sounders Company, Philadelphia, Penn./IiSA,
2. Auflage (1976), S. 1035-1043, und Doumas et al., "Clinical Chemistry",
19. (9), 984 (1973)).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun eine Blutserum-Bilirubin-Bezugs-
bzw. -Standard-Zubereitung (nachfolgend stets als "Standard-Zubereitung" bezeichnet) mit einer verbesserten
Lagerbeständigkeit. Die erfindungsgemäße Blutserum-Bilirubin-Standard-Zubereitung
ist dadurch gekennzeichnet, daß sie entweder
(1) zusätzlich eine Sulfhydrylverbindung in einer zur Verbesserung
der Stabilität von Bilirubin ausreichenden Menge enthält, oder
(2) einen pH-Wert von etwa 8,3 bis etwa 9,5 aufweist und zusätzlich
eine Sulfhydrylverbindung in einer zur weiteren Verbesserung der Stabilität von Bilirubin ausreichenden Menge enthält oder
(3) einen pH-Wert von etwa 8,2 bis etwa 9,2 aufweist und zusätzlich
(a) eine Sulfhydrylverbindung in einer zur Verbesserung der Stabilität von Bilirubin ausreichenden Menge sowie (b) einen
Chelatbildner in einer zum Binden aller in dem Blutserum-Anteil
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der Zubereitung enthaltenen Metalle ausreichenden Menge enthält.
Bei der erfindungsgemäßen verbesserten Blutserum-Standard-Zubereitung handelt es sich um eine solche des Typs, der Blutserum
mit einem bekannten BilirubingehaIt enthält oder daraus besteht.
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform handelt es sich dabei um eine verbesserte Blutserum-Standard-Zubereitung, die dadurch
gekennzeichnet ist, daß sie zusätzlich eine Sulfhydrylverbindung
in einer zur weiteren Verbesserung der Stabilität von Bilirubin ausreichenden Menge enthält.
Ein bevorzugter Gedanke der Erfindung liegt in einer stabilen
Blutserum-Bilirubin-Standard-Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie (l) zusätzlich eine Sulfhydrylverbindung
in einer zur Verbesserung der Stabilität des Bilirubins ausreichenden Menge enthält oder (2) einen pH-Wert von etwa 8,3
bis etwa 9,5 aufweist und zusätzlich eine Sulfhydrylverbindung
in einer zur weiteren Verbesserung der Stabilität des Bilirubins ausreichenden Menge enthält oder (3) einen pH-Wert von etwa
8,2 bis etwa 9,2 aufweist und zusätzlich (a) eine Sulfhydrylverbindung in einer zur Verbesserung der Stabilität des Bilirubins ausreichenden Menge sowie (b) einen Chelatbildner in
einer zum Binden aller in dem Blutserumanteil der Zubereitung enthaltenen Metalle ausreichenden Menge enthält. Diese Blutserum-Bilirubin-Standard-Zubereitungen weisen, wenn sie in einer für
ein Gas undurchlässigen Phiole in einer inerten Atmosphäre aufbewahrt bzw. gelagert werden, eine ausgezeichnete Lagerbeständigkeit auf.
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Der normale Bereich des Oxydations-Reduktions-Potentials (Redox-Potentials) für Plasma beträgt etwa +7 bis etwcH-40 Millivolt
(mV), je nach Frische des Plasmas. Es wurde gefunden, daß durch Herabsetzung des Redox-Potentials von Plasma mit SuIfhydrylverbindungen man in der Lage ist, die Lagerbeständigkeit einer BiIirubin-Zubereitung beträchtlich zu verlängern. Obgleich die genaue
Menge der verwendeten Sulfhydrylverbindung nicht kritisch ist, sollte eine zu große Menge der Sulfhydrylverbindung vermieden
werden, um eine Vernetzung der SuIfhydrylbindungen zu vermeiden.
Durch Vernetzung von Sulfhydrylverbindungen entsteht eine Disulfidbrücke (-S-S-), die zu einer Polymermatrix führt. Diese Polymermatrix
verleiht der Zubereitung eine gelartige Konsistenz, wodurch sie für die klinische Verwendung unerwünscht (ungeeignet) wird. Wenn
zu wenig Sulfhydrylverbindung verwendet wird, ist die Bilirubin-Zubereitung nicht stabil. Deshalb sollten die Sulfhydrylverbindungen
in einer Menge verwendet werden, die ausreicht, um die Stabilität von Bilirubin zu erhöhen, ohne der Zubereitung unerwünschte Eigenschaften zu verleihen, wobei diese Menge vorzugsweise ausreichen
sollte, um das Redox-Potential der Zubereitung von etwa -30 auf
etwa -300 Volt herabzusetzen. Vorzugsweise werden die Sulfhydrylverbindungen in einer Menge verwendet, die ausreicht, um das
Redox-Potential von etwa -100 auf etwa -200 Millivolt (mV) herabzusetzen. Die optimale Menge der verwendeten Sulfhydrylverbindungen
ist so groß, daß das Redox-Potential auf etwa -160 Millivolt (mV)
herabgesetzt wird.
Als Verbindung zur Herabsetzung des Redoxpotentials können beliebige
der dem Fachmann bekannten zahlreichen Sulfhydrylverbindungen
erfindungsgemäß verwendet werden. Die Sulfhydrylverbindung kann
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beispielsweise ausgewählt werden aus der Gruppe Dithioerythrit,
Dithiothreit (DTE), Mercaptoäthanol, Cystein, reduziertes Glutathion, N-Acetylcystein, Mercaptoacetat sowie Mischungen davon.
Als Sulfhydrylverbindung wird vorzugsweise DTE verwendet.
Gemäß einer zweiten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
ist die verbesserte Blutserum-Standard-Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß sie neben der Tatsache, daß sie zusätzlich eine
Sulfhydrylverbindung enthält, noch einen pH-Wert von etwa 8,3 bis
etwa 9,5, vorzugsweise von etwa 8,3 bis etwa 8,7, insbesondere von etwa 8,5, aufweist. Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Blutserum-Standard-Zubereitung liegt außerahlb des pH-Wertbereiches von 7,3
bis 7,4, von dem bisher angenommen wurde, daß er für eine maximale Stabilität des Bilirubin-Standards wesentlich sei (vgl. Tietz,
supra).
Der pH+Wert kann auf irgendeine konventionelle Weise, wie sie vom
Fachmanne auf diesem Gebiet angewendet wird, beispielsweise durch Zugabe von NaOH zu der Zubereitung, eingestellt werden.
Gemäß einer dritten bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung ist die verbesserte Blutserum-Standard-Zubereitung dadurch
charakterisiert, daß sie (l) einen pH-Wert von etwa 8,2 bis etwa 9,2 aufweist und außerdem enthält (a) die Sulfhydrylverbindung
sowie (b) einen Chelatbildner in einer zum Binden aller in dem Blutserumanteil der Zubereitung enthaltenen Metalle ausreichenden
Menge.
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dritten Ausfuhrungsform der Erfindung einen pH-Wert von etwa 8,4
bis etwa 8,9, insbesondere von etwa 8,7, auf. Obgleich die genaue Menge des verwendeten Chelatbildners nicht kritisch ist, werden
auf 100 ml Blutserum-Standard-Zubereitung erfindungsgemäß etwa 25 bis etwa 1000, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 150, insbesondere
etwa 100 mg Chelatbildner verwendet.
In der erfindungsgemäßen Zubereitung kann praktisch jeder beliebige
Chelatbildner verwendet werden. Bekannte Chelatbildner werden von Flaschka et al. in "Chelates in Analytical Chemistry", Band I-V,
Marcel Decker, Inc., New York, N.Y./USA, beschrieben. Zu typischen
Chelatbildnern gehören Athylendiamintetraessigsäure (EDTA),
Nitrilotriessigsäure, A'thylendiamin, Diäthylentriamin, Triäthylentetramin,
Tetraäthylenpentamin, Pentaäthylenhexamin, N-Hydroxyäthy!iminodiessigsäure,
N-Hydroxyäthyl-^N^N'-äthylendiamintriessigsäure,
N,N,N',N",N"-Diäthylentriaminpentaessigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Gluconsäure, Tripolyphosphation, PoIyphosphatanion,
N,N'-Äthylenbis[2-(o-hydroxyphenyl)3glycin,
3,5-Disulfobrenzkatechin, Bis(orthohydroxybenzyl)äthylendiamin-Ν,Ν'-diessigsäure,
ihre Salze und Mischungen davon. Der bevorzugte Chelatbildner ist das Dinatriumsalz der EDTA. Zu anderen Salzen
der EDTA gehören ihr Natriumkaliumsalz und ihr Tetranatriumsalz.
Obgleich erfindungsgemäß jede beliebige Blutserum-Standard-Zubereitung
des Typs, der Blutserum mit einem bekannten Bilirubingehalt enthält oder daraus besteht, verwendet werden kann, wird
vorzugsweise eine Bilirubin-Standard-Zubereitung verwendet, die in ihrer nicht-biologischen Komponente etwa 40 bis etwa 85, vorzugsweise
etwa 60 bis etwa 80, insbesondere etwa 66 bis etwa 70 Gew.-% Wasser, etwa 15 bis etwa 60, vorzugsweise etwa 20 bis etwa
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40, insbesondere etwa 30 bis etwa 34 Gev,-% mindestens eines Alkylenpolyols mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und als Rest Bilirubin
enthält und die gegebenenfalls außerdem andere natürliche biologische Stoffe enthält, die ausgewählt werden aus der Gruppe
Blutserum, der Enzyme, Metabolite, Elektrolyte und Hormone.
Diese Matrix ist in der US-Patentschrift 3 876 375 näher beschrieben·
Die erfindungsgemäße Blutserum-Standard-Zubereitung wird vorzugsweise in einem fUr Gas undurchlässigen Behälter, beispielsweise
einer Glasampulle, unter einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, Argon oder Helium, aufbewahrt oder gelagert.
Vorzugsweise ist der Behälter auch für sichtbares Licht undurchlässig·
Die erfindungsgemäße stabile Blutserum-Bilirubin-Standard-Zubereitung kann als Blutserum-Bilirubin-Bezugsstandard oder als Blutserum-ßilirubin-Bezugskontrollprobe verwendet werden, d.h. die
Zubereitung kann entweder zum Eichen eines Instruments verwendet werden oder sie kann verwendet werden, um damit entweder ein
Instrument zu eichen oder ein Instrument periodisch zu Überprüfen,
ob es noch innerhalb der gewünschten Toleranzen arbeitet. F(Jr die
obftn genannten Verwendungszwecke kann die erfindungsgemäße Blutserum-Bilirubin-Standard-Zubereitung bekannte Bilirubinmengen von
etwa 0,1 bis etwa 40 Milligramm pro Deziliter (mg/dl) enthalten. Andere Bilirubingehalte, die in der klinischen Chemie verwendet
werden, sind solche, die innerhalb des Bereiches von etwa 1 bis etwa 30 mg/dl, vorzugsweise von etwa 2 bis etwa 25 mg/dl/liegen.
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ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
Bilirubin-Zubereitungen, die in ihrer nicht-biologischen Komponente etwa 66 2/3 Gew.-% Wasser, etwa 33 1/3 Gew.-% Äthylenglykol
und etwa 10 mg/dl Bilirubin enthielten und einen pH-Wert von etwa
6,0 bis etwa 10,0 aufwiesen, wurden 24 Stunden lang bei 41 C inkubiert und dann auf ihren BilirubingehaIt hin untersucht.
Die nachfolgende Tabelle I zeigt das nach Einwirkung der erhöhten Temperatur verbleibende Bilirubin in %.
Tabelle I
pH-Wert Bi Iirubin-Geha It
(%)
| 6.0 | 24 |
| 8.0 | 47 |
| 8.3 | 79 |
| 8.5 | 96 |
| 9.0 | 96 |
| 9.5 | 92 |
| 10.0 | 70 |
Die vorstehende Tabelle I zeigt, daß bei einem optimalen pH-Wert
von etwa 8,3 bis etwa 9,5 die erfindungsgemäßen Bilirubin-Zubereitungen eine bemerkenswerte Stabilität aufweisen. Obgleich
Bilirubin bei pH 10,0 ganz beständig ist, werden Enzyme bei diesem pH-Wert schnell denaturiert. Auch Antigen-Antikörper-Reaktionen werden bei diesem hohen pH-Wert nachteilig beeinflußt.
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Es ist daher nicht erwünscht, den pH-Wert der Blutserum-Bilirubin-Standard-Zubereitung
auf einen Wert oberhalb etwa 9,5 einzustellen·
Bilirubin-Zubereitungen, die in ihrer nicht-biologischen Komponente
etwa 66 2/3 Gew.-# Wasser, etwa 33 1/3 Gew.-# Äthylenglykol,
etwa 20 mg/dl Bilirubin und variierende Mengen einer Sulfhydrylverbindung
enthielten und einen pH-Wert von etwa 8,5 aufwiesen, wurden 72 Stunden lang bei 41 C inkubiert und dann auf ihren
BiIirubingehaIt hin untersucht. In der folgenden Tabelle II
ist der nach Einwirkung der erhöhten Temperatur verbleibende Gehalt an Bilirubin in % angegeben.
| Reduktions mittel |
Konzentration (ma/dl) |
Redox-Poten- tial (mV) |
Bilirubin- Geha It (%) |
| ' — - | — | +25 | 71 |
| DTE | 5 | -147 | 90 |
| DTE | 20 | -185 | 82 |
Die vorstehende Tabelle II zeigt die unerwartete Verbesserung der Stabilität, die bei Verwendung einer SuIfhydrylverbindung
zur Herabsetzung des Redox-Potentials der erfindungsgemäßen
Zubereitung erzielt wird. Die bei einem DTE-Gehalt von 20 mg/dl erzielte geringere Verbesserung ist auf eine Vernetzung der
SuIfhydry!verbindungen bei der erhöhten Temperatur des Versuchs
909886/0727
2928380
zurückzuführen* Diese erhöhte Temperatur wurde in dem Versuch
angewendet, um die Zersetzung der Bilirubin-Zubereitung zu beschleunigen. Eine Vernetzung der Sulfhydryl-Bindungen tritt
bei Üblichen Gebrauchetemperatüren bei einem DTE-GenaIt von
20 mg/dl nicht auf.
Beispiele 3-11
Es wurde eine Bilirubin-Zubereitung mit 20 mg/dl Bilirubin, 15 mg/dl DTE und 100 mg/dl EDTA-Dinatriumsalz in einer Lösung
aus etwa 66 2/3 Gew.-/S Wasser und etwa 33 1/3 Gew.-% Xthylenglykol
und mit einem pH-Wert von etwa 7,0 bis etwa 9,0 hergestellt und in Phiolen aufbewahrt (gelagert). Diese Phiolen wurden bei
verschiedenen Temperaturen (-15 C, 32 C, 37 C und 41 C) inkubiert
und zu den angegebenen Zeitpunkten analytisch untersucht. Die bei den Versuchen erhaltenen Daten sind in den nachfolgenden
Tabellen III bis XI angegeben. Die Tabelle XII gibt eine Zusammenfassung desArrheniusOiagramms für eine Lebensdauer von 90 %,
bezogen auf die bei 41, 37 und 32°C erhaltenen Daten,an·
0.0 15.8 100 15.8 100 15.8 100 15 8
24.0 14.6 92 15.0 95 14.9 94 15!δ
72.0 11.1 74 12.0 80 14.0 93 15 0
96.0 10.0 62 12.4 77 14.4 90 16.0
*2 8°^° 12
ίϋί / 9Λ 54 13·° 76 17.0
336.0 -Ν/Α- 4.4 27 10.1 63 16 0
5C4.0 - Ν/Α - - Ν/Α - 7.1 44 ill
1) ^^jyjj^
| A | 41°C. | B | - 19 - | 37°C. | IV | 32°C. | 2328880 | |
| 16. | 16.1 | Tabelle | |xioo% | 1.3 | §xioo% | -15°C. | ||
| 15. | 1 100 | 15.7 | pn | 100 | 100 | D | ||
| >td. | 14. | 3 95 | 15.4 | 98 | C | 94 | 16.1 | |
| 12. | 5 90 | 14.0 | 96 | 16.1 | 98 | 16.1 | ||
| 0.0 | 11. | 1 79 | 14.0 | 92 | 15.1 | 94 | 16.1 | |
| 24.0 | 8. | 1 69 | 12.0 | 87 | 15.8 | 94 | 16.0 | |
| 48.0 | — | 2 .50 N/A1J— |
10.3 | 78 | 14.4 | 86 | 16.0 | |
| 72.0 | — | N/A — | 5.0 | 60 | 15.0 | 82 | 16.4 | |
| 96.0 | -- | N/A ~ | — | 31 | 14.1 | 71 | 17.1 | |
| 120.0 | N/A -- | 14.0 | 52 | 16.0 | ||||
| 168.0 | 11.3 | 16.4 | ||||||
| 336.0 | 8.6 | |||||||
| 504.0 | ||||||||
1) N/A bedeutet nicht verfügbar
| A | 410C. | B | Tabelle | 37°C. | IA | V | -15°C. | |
| 16.4 | 16.4 | £H_ | jjxlOO* | D | ||||
| Std. | 15.3 | 100 | 15.9 | 100 | C | 32°C. | 16.4 | |
| 15.5 | 93 | 15.8 | 97 | 16.4 | §xioo% | 16.4 | ||
| 0.0 | 13.1 | 94 | 15.0 | 96 | 16.1 | 100 | 16.5 | |
| 24.0 | 12.4 | 82 | 14.2 | 94 | 16.9 | 98 | 15.9 | |
| 48.0 | 10.0 | 77 | 13.0 | 88 | 15.0 | 102 | 16.1 | |
| 72.0! | 9.0 | 61 | 12.0 | 80 | 15.2 | 94 | 16.3 | |
| 96.0 | 4.2 | 53 | 6.4 | 71 | 15.1 | 94 | 17.0 | |
| 120.0 | — | lY" | -- | 40 | 14.6 | 93 | 16.2 | |
| 168.0 | n/a"-- | N/A ~ | 12.4 | 86 | 16.2 | |||
| 336.0 | 10.3 | 77 | ||||||
| 504.0 | 60 | |||||||
1) N/A bedeutet nicht verfügbar
| 41°C. | A | 5X100% | B | 37°C. | ptl 8.0 | 32° | C. | 17.2 | |
| 5td. | 17.2 | 100 | 17.2 | §xlO0 | % C δ | „100% | 17.2 | ||
| 61.3 | 95 | 16.6 | 100 | 17.2 | 100 | 17.0 | |||
| 0.0 | 15.7 | 92 | 16.8 | 97 | 16.8 | 98 | 16.0 | ||
| 24.0 | 14.0 | 87 | 15.0 | 99 | 17.5 | 103 | 17.0 | ||
| 48.0 | 14.0 | 82 | 15.0 | 94 | 15.1 | 94 | 17.0 | ||
| 72.0 | 12.1 | 71 | 15.2 | 88 | 16.0 | 94 | 17.2 | ||
| 96.0 | 11.0 | 64 | 13.1 | 89 | 15.4 | 91 | 17.0 | ||
| 120.0 | 6.2 | ΛΪ6 | 8.0 | 76 | 15.3 | 89 | 17.1 | ||
| 168.0 | — N/Av— | — | 47 | 13.3 | 78 | ||||
| 336.0 | N/A — | 11.2 | 65 | ||||||
| 504.0 | |||||||||
1) N/A bedeutet nicht verfügbar
r\ rs y λ η am
| 4 | A | t op | - 20 | Tabelle VII | C. | 320C. | C | ^xlOO% | 2923880 | |
| 17.3 | gxlOO% | pH Η.2 | 17.3 | 100 | -15°C. | |||||
| 16.6 | 100 | 100 | 17.0 | 98 | D | |||||
| »td. | 16.0 | 96 | 37° | 97 | 17.3 | 99 | 17.3 | |||
| 14.1 | 91 | B E | 97 | 15.1 | 98 | 17.3 | ||||
| 0.0 | 12.2 | 87 | 17.3 | 98 | 16.0 | 94 | 17.5 | |||
| 24.0 | 11.2 | 72 | 16.8 | 90 | 15.4 | 87 | 16.3 | |||
| 48.0 | 6.0 | 63 | 16.9 | 79 | 14.0 | 82 | 17.0 | |||
| 72.0 | ,>35 | 15.1 | 53 | 11.8 | 69 | 17.7 | ||||
| 120.0 | « N/A*-- | 15.3 | 32 | 17.0 | ||||||
| 168.0 | 14.0 | 17.2 | ||||||||
| 336.0 | 9.0 | |||||||||
| 504.0 | 5.5 | |||||||||
l) N/A bedeutet nicht verfügbar
Std. 41°C.
gxioox c §xioo%
1) N/A bedeutet nicht.verfügbar
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| 0. | 0 | 17.4 | 100 | 17.4 | 100 | 17.4 | 100 | 17.4 |
| 24. | 0 | 16.8 | 97 | 16.8 | 97 | 16.7 | 96 | 17.4 |
| 48. | 0 | 16.2 | 92 | 17.2 | 98 | 17.6 | 100 | 17.6 |
| 72. | 0 | 15.1 | 89 | 15.1 | 89 | 15.2 | 89 | 17.0 |
| 96. | 01 | 14.0 | 73 | 14.3 | 84 | 16.1 | 95 | 17.0 |
| 120. | 0 | 12.4 | 73 | 14.3 | 84 | 16.1 | 95 | 17.0 |
168.0 12.0 67 14.0 78 15.6 87 18.0 336.0 6.0 35 8.2 48 14.0 82 17.1
pH ti.b Std. 41°C. 373C. 32°C.
jjxlOOX c §xl00% D
| 0.0 | 17.7 | 100 | 17.7 | 100 | 17.7 | 100 | 17.7 |
| 24.0 | 17.1 | 97 | 17.3 | 98 | 17.4 | 98 | 17.7 |
| 48.0 | 16.3 | 92 | 17.3 | 97 | 17.5 | 98 | 17.8 |
| 72.0 | 15.1 | 89 | 15.2 | 89 | 15.6 | 92 | 17.0 |
| 96.0 | 14.4 | 84 | 16.1 | 94 | 16.8 | 98 | 17.1 |
| 120.0 | 12.2 | 71 | 14.4 | 83 | 16.1 | 93 | 17.3 |
| 168.0 | 12.0 | 66 | 14.1 | 78 | 16.1 | 89 | 18.1 |
| 336.0 | 5.3 | ..•30 | 8.2 | 47 | 14.0 | 80 | 17.5 |
| 504.0 | — N/A | *£- | — N/A | — | 11.1 | 62 | 17.8 |
Std.
410C.
|xlOO%
-150C.
| 0.0 | 17.7 | 100 · | 17.7 | 100 | 17.7 | 100 | 17.7 |
| 24.0 | 17.1 | 97 | 17.2 | 97 | 17.5 | 99 | 17.7 |
| 48.0 | 15.9 | 88 | 17.5 | 97 | 17.7 | 98 | 18.1 |
| 72.0 | 15.1 | 89 | 15.3 | 90 | 15.8 | 93 | 17.0 |
| 96.0 | 14.5 | 81 | 16.1 | 89 | 16.8 | 93 | 18.0 |
| 120.0 | 12.0 | 69 | 14.2 | 82 | 16.1 | 93 | 17.4 |
| 168.0 | 11.5 | 62 | 13.3 | 72 | 16.0 | 86 | 18.5 |
| 336.0 | 4.3 | Ά« | 7.1 | 40 | 14.1 | 80 | 17.6 |
| 504.0 | — N> | — Ny | Ά ~ | 10.4 | 58 | 17.9 |
1) N/A bedeutet nicht verfügbar
Tabelle XI pH 9.0
41°C.
gxl00%
37°C.
32°C.
~χίοο%
§χΐοο%
| 0.0 | 17.6 | 100 | 17.6 | 100 | 17.6 | 100 | 17.6 |
| 24.0 | 17.1 | 97 | 17.3 | 98 | 17.5 | 99 | 17.6 |
| 48.01 | 16.1 | 88 | 17.1 | 94 | 17.5 | 96 | 18.2 |
| 72.0 | 15.1 | 88 | 15.3 | 89 | 15.8 | 92 | 17.2 |
| 96.0 | 17.4 | 97 | 16.0 | 89 | 17.1 | 95 | 18.0 |
| 120.0 | 11.1 | 63 | 15.1 | 86 | 16.1 | 92 | 17.5 |
| 168.0 | 9.2 | -.50 | 13.1 | 71 | 16.1 | 87 | 18.5 |
| 336.0 | — N/A | L- | 6.0 | 33 | 13.0 | 72 | 18.0 |
| 504.0 | — N/A | -- | « N/A | -- | 9.1 | 51 | 18.0 |
1) N/A bedeutet nicht verfügbar
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ORIGINAL INSPECTED
|
Temperatur
0C. 7.0 |
4 | 8. | Auf der | Tabelle XII | 90 % Lebensdauer | 32°C. | 8. | .8 | 9 | .0 | |
| -15 | 26. | 7.3 | Arrhenius-Diagramm für | 37°,und | 8.6 | 2 | .03Y | 5 | .94M | ||
| H | bedeutet | 16M1'1.80Y | Basis der Temperat. 41°, | 8.4 | 1.91Y | 128.60Y | 12.8OY | ||||
| 1) | Y | bedeutet | llY2'l24.34Y | 7.6 8.0 8.2 | 7.95Y | 104.41Y | |||||
| 2) | Monate | 1.87Y 1.39Y 3.30Y | 1024.42Y | ||||||||
| Jahre | 112.46Y 57.86Y 242.74Y | ||||||||||
| 909886 > | M | ||||||||||
| ο | |||||||||||
|
ro
-j |
|||||||||||
Die in den Tabellen III bis XII angegebenen Daten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Serumbilirubin-Standard-Zubereitungen
fUr Zeiträume stabil sind, welche die Lagerungsbeständigkeit der bekannten Serumbilirubin-Standard-Zubereitungen weit Übersteigen.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausfuhrungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den
Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und
modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
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Claims (32)
1.) Blutserum-Standard-Zubereitung, die Blutserum mit einem
bekannten Bilirubin ge ha It enthalt, dadurch g e k e η η zeichnet
, daß sie außerdem eine Sulfhydrylverbindung in einer zur Verbesserung der Stabilität des Bilirubins ausreichenden
Meng« enthält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
einen pH-Wert von etwa 8,3 bis etwa 9,5 aufweist.
3. Zubereitung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, oaß sie die Sulfhydrylverbindung in einer solchen Menge enthält,
daß das Oxydations-Reduktions-Potential der Zubereitung etwa
-30 bis etwa-300 mV beträgt.
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4. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
sie die Sulfhydrylverbindung in einer solchen Menge enthält, daß das Oxydations-Reduktions-Potential des Standards etwa -100
bis etwa-200 mV beträgt und daß sie einen pH-Wert von etwa 8,3
bis 8,7 aufweist.
5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Sulfhydrylverbindung in einer solchen Menge enthält,
daß das Oxydations-Reduktions-Potential des Standards etwa -160
mV beträgt und daß sie einen pH-Wert von etwa 8,5 aufweist.
6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Sulfhydrylverbindung ausgewählt wird aus
der Gruppe Dithioerythrit, Dithiothreit, Mercaptoäthanol, Cystein, reduziertes Glutathion, N-Acetylcystein, Mercaptoacetat und
Mischungen davon.
7. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Sulfhydrylverbindung um Dithiothreit handelt.
8. Bilirubin-Standard-Zubereitung, die in ihrer nicht-biologischen Komponente etwa 40 bis etwa 85 Gew.-% Wasser, etwa 15 bis
etwa 60 Gew.-/S mindestens eines Alkylenpolyols mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und als Rest Bilirubin sowie gegebenenfalls
andere natürliche biologische Stoffe,ausgewählt aus der Gruppe
Blutserum, Enzyme, Metabolite, Elektrolyte und Hormone, enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem eine Sulfhydrylverbindung in einer zur Verbesserung der Stabilität des Bilirubins
ausreichenden Menge enthält.
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9. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
sie einen pH-Wert von etwa 8,3 bis etwa 9,5 aufweist.
10. Zubereitung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie die SuIfhydrylverbindung in einer solchen Menge enthält,
OaB das Oxydations-Reduktions-Potential der Zubereitung etwa
-30 bis etwa -300 mV beträgt.
11· Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
sie die Sulfhydrylverbindung in einer solchen Menge enthält, daß das Oxydations-Reduktions-Potential des Standards etwa -100
bis etwa -200 mV beträgt und daß er einen pH-Wert von etwa 8,3 bis etwa 8,7 aufweist.
12. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Sulfhydrylverbindung in einer solchen Menge enthält,
daß dais Oxydations-Reduktions-Potential des Standards etwa -160
mV beträgt und daß er einen pH-Wert von etwa 8,5 aufweist.
13. Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch
gekennzeichnet, daß die Sulfhydrylverbindung ausgewählt wird aus der Gruppe Dithioerythrit, Dithiothreit, Mercaptoäthanol,
Cystein, reduziertes Glutathion, N-Acetylcystein, Mercaptoacetat und Mischungen davon.
14. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Sulfhydrylverbindung um Dithiothreit handelt.
15. Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch
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gekennzeichnet, daß sie Bilirubin in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 40 mg/dl enthält und daß sie zu etwa 60 bis etwa
80 Gew.-/S aus Wasser und zu etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% aus
dem Alkylenpolyol besteht*
16. Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
sie das Bilirubin in einer Menge von etwa 1 bis etwa 30 mg/dl enthalt.
17. Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß
sie das Bilirubin in einer Menge von etwa 2 bis etwa 25 mg/dl enthält.
18. Verfahren zur Erhöhung der Lagerbeständigkeit einer Blutserum-Bilirubin-Standard-Zubereitung,
dadurch gekennzeichnet, daß man ihr eine SuIfhydrylverbindung in einer zur Verbesserung
der Stabilität von Bilirubin ausreichenden Menge zusetzt und ihren pH-Wert auf etwa 8,3 bis etwa 9,5 einstellt.
19. Blutserum-Standard-Zubereitung, die Blutserum mit einem bekannten Bilirubin-GehaIt enthält oder daraus besteht, dadurch
gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert von etwa 8,2 bis etwa 9,2 aufweist und außerdem enthält
a) eine SuIfhydrylverbindung in einer zur weiteren Erhöhung
der Stabilität von Bilirubin ausreichenden Menge und
b) einen Chelatbildner in einer zum Binden der in dem Blutserum enthaltenen Metalle ausreichenden Menge.
20. Zubereitung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie die SuIfhydrylverbindung in einer solchen Menge enthält,
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daß das Oxydations-Reduktions-Potential der Zubereitung etwa
-30 bis etwa -300 mV beträgt und daß sie auf 100 ml Serum etwa 25 bis etwa 1000 mg Chelatbildner enthalt.
21. Zubereitung nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet,
daß sie die SuIfhydrylverbindung in einer solchen
Menge enthält, daß das Oxydations-Reduktions-Potential der
Zubereitung etwa -100 bis etwa -200 mV beträgt, daß sie auf 100 ml Serum etwa 50 bis etwa 150 mg Chelatbildner enthält
und daß sie einen pH-Wert von etwa 8,4 bis etwa 8,9 aufweist.
22. Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet,
daß sie die Sulfhydrylverbindung in einer solchen Menge enthält,
daß das Oxydations-Reduktions-Potential der Zubereitung etwa -160 mV beträgt, daß sie auf 100 ml Serum etwa 100 mg Chelatbildner
enthält und daß ihr pH-Wert etwa 8,7 beträgt. I
23. Zubereitung nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Sulfhydrylverbindung ausgewählt wird
aus der Gruppe Dithioerythrit, Dithiothreit, Mercaptoäthanol, Cystein, reduziertes Glutathion, N-Acetylcystein, Mercaptoacetat
und Mischungen davon und daß der Chelatbildner ausgewählt wird aus der Gruppe Athylendiamintetraessigsäure, Nitrilotri-
en essigsäure, Athylendiamin, Diäthylentriamin, Triäthyl'tetramin,
Tetraäthylenpentamin, Pentaäthylenhexamin, N-Hydroxyäthy!iminodiessigsäure,
N-Hydroxyäthyl-^N^N'-äthylendiamintriessigsäure,
N^N^hTfN^Diathylentriaminpentaessigsaure, Zitronensäure,
Weinsäure, Gluconsäure, Tripolyphosphation, Polyphosphatanion, N^'-Xthylenbis^-Co-hydroxyphenyljglycin, 3,5-Disulfobrenzkatechin,
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Bi8(orthohydroxybenzyl)öthylendiamin-N/Nl-diessigsäure/ ihrer
Salze und Mischungen davon.
24. Zubereitung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,
daß es sich bei der Sulfhydrylverbindung um Dithiothreit handelt und daß der Chelatbildner ausgewählt wird aus der Gruppe Athylendiamintetraessigsäure,
ihrer Salze und Mischungen davon.
25. Bilirubin-Standard-Zubereitung, die in ihrer nicht-biologischen
Komponente etwa 60 bis etwa 80 Gew.-% Wasser, etwa 20 bis etwa
40 Gew.-/S mindestens eines Alkylenpolyols mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
und als Rest Bilirubin enthält und die gegebenenfalls andere natürliche biologische Stoffe aus der Gruppe Blutserum,
Enzyme, Metabolite, Elektrolyte und Hormone enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert von etwa 8,2 bis etwa 9,2
aufweist und außerdem enthält
a) ei nie Sulfhydrylverbindung in einer zur Verbesserung der Stabilität
von Bilirubin ausreichenden Menge und
b) einen Chelatbildner in einer zum Binden der in dem Blutserum enthaltenen Metalle ausreichenden Menge.
26. Zubereitung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß
sie die Sulfhydrylverbindung in einer solchen Menge enthält, daß das Oxydations-Reduktions-Potential der Zubereitung etwa
-30 bis etwa -300 mV beträgt und daß sie auf 100 ml Serum etwa 25 bis etwa 1000 mg Chelatbildner enthält.
27. Zubereitung nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Sulfhydrylverbindung in einer solchen Menge enthält,
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daß das Oxydations-Reduktions-Potential der Zubereitung etwa
-100 bis etwa-200 mV beträgt, daß sie auf 100 ml Serum etwa
50 bis etwa 150 mg Chelatbildner enthält und daß sie einen pH-Wert von etwa 8,4 bis etwa 8,9 aufweist.
28. Zubereitung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet,
daß sie die Sulfhydrylverbindung in einer solchen Menge enthält, daß das Oxydations-Reduktions-Potential der Zubereitung etwa
-160 mV beträgt, daß sie auf 100 ml Serum etwa 100 mg Chelatbildner
enthält und daß sie einen pH-Wert von etwa 8,7 aufweist.
29. Zubereitung nach einem der Ansprüche 25 bis 28, dadurch
gekennzeichnet, daß die SuIfhydrylverbindung ausgewählt wird
aus der Gruppe Dithioerythrit, Dithiothreit, Mercaptoäthanol,
Cystein, reduziertes Glutathion, N-Acetylcystein, Mercaptoacetat und Mischungen davon und daß der Chelatbildner ausgewählt
wird aJs der Gruppe Äthylendiamintetraessigsäure, Nitrilotriessigsäure,
Äthylendiamin, Diäthylentriamin, Triäthytentetramin,
Tetraäthylenpentamin, Pentaäthylenhexaenin, N-Hydroxyäthylimin odiessigsäure,
N-Hydroxyäthyl-N,N',N'-äthylendiatnintriessigsäure,
N^N^N'^Nr'-Diathylentriaminpentaessigsaure, Zitronensäure,
Weinsäure, Gluconsäure, Tripolyphosphation, Polyphosphatanion, N,N'-Äthylenbis[2-(o-hydroxyphenyl)]glycin, 3,5-Disulfobrenzkatechin,
Bis(orthohydroxybenzyl)äthylendiamin-N,Nl-diessigsäure,
ihrer Salze und Mischungen davon.
30. Zubereitung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der SuIfhydrylverbindung um Dithiothreit handelt und
daß der Chelatbildner ausgewählt wird aus der Gruppe Äthylendiamin-
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tetraessigsäure, ihrer Salze und Mischungen davon.
31. Reagens, dadurch gekennzeichnet, daß es besteht aus
einem fUr ein Gas undurchlässigen Behälter, in dem sich ein inertes Gas befindet, und der Zubereitung nach einem der
Ansprüche 19 bis 30.
32. Reagens nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß
der fUr ein Gas undurchlässige Behälter auch fUr sichtbares Licht undurchlässig ist.
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