DD244492A1 - METHOD FOR PRODUCING STABILIZED LYOPHILIZED INDOCYANINGRANEOUS PREPARATIONS - Google Patents
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Abstract
Die Aufgabe der Erfindung, eine Alterung des Farbstoffes sowohl waehrend der Herstellung gefriergetrockneter Zubereitungen als auch waehrend ihrer Lagerung zu verhindern, wird geloest, indem den Zubereitungen vor oder waehrend der Aufloesung zwecks anschliessender Gefriertrocknung Peptide oder Proteine in Mengen von 100 bis 200%, bezogen auf die Farbstoffmenge, als Stabilisatoren zuzusetzen. Besonders vorteilhaft ist der Einsatz von Humanserumalbumin.The object of the invention to prevent aging of the dye both during the preparation of freeze-dried preparations and during their storage, is solved by the preparations before or during the dissolution for the purpose of subsequent freeze-drying peptides or proteins in amounts of 100 to 200%, based on the amount of dye to add as stabilizers. Particularly advantageous is the use of human serum albumin.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung stabilisierter gefriergetrockneter Zubereitungen von Indocyaningrün, die in ' der Herz-Kreislauf-und Leberfunktionsdiagnostik verwendet werden.The invention relates to a process for the preparation of stabilized freeze-dried preparations of indocyanine green which are used in cardiovascular and hepatic function diagnostics.
Wäßrige Lösungen von Indocyaningrün unterliegen einer raschen Alterung, so daß das Präparat vorzugsweise in konzentrierten alkoholischen Lösungen oder gefriergetrocknet bereitgestellt wird. Die Verfahren zur Herstellung gefriergetrockneter Indocyaningrünzugereitungen, die aus pharmakologischen und ökonomischen Gründen anderen bekannten Zubereitungen überlegen sind, haben den Nachteil, daß bereits während des Herstellungsprozesses und, bedingt durch einen Restwassergehalt im Lyophilisat, während längerer Lagerung dieser Zubereitungen ein hydrolytisch-oxidativer Abbau des Wirkstoffes Indocyaningrün erfolgt.Aqueous solutions of indocyanine green are subject to rapid aging, so that the preparation is preferably provided in concentrated alcoholic solutions or freeze-dried. The processes for preparing freeze-dried Indocyaningrünzugereitungen, which are superior to other known preparations for pharmacological and economic reasons, have the disadvantage that during the manufacturing process and, due to a residual water content in the lyophilizate, during prolonged storage of these preparations, a hydrolytic-oxidative degradation of the active ingredient indocyanine green he follows.
Der Vorschlag (DD-WP 43254; Archiv der Pharmazie 229 [1966] S. 432-440), der gebrauchsfertigen Injektionslösung als Stabilisator eine physiologisch verträgliche Aminosäure, insbesondere Arginin, zuzumischen, hat den Nachteil, daß die für eine ausreichende Stabilisierung bei der Herstellung und Lagerung gefriergetrockneter Zubereitungen erforderlichen Aminosäuremengen zu einer Aminosäure-Imbalanz im Körper, vor allem bei leberkranken Patienten, führen können.The proposal (DD-WP 43254, Archives of Pharmacy 229 [1966] p 432-440), the ready-to-use injection solution as a stabilizer to admix a physiologically acceptable amino acid, in particular arginine, has the disadvantage that sufficient for stabilization in the preparation and storage of lyophilized preparations may result in an amino acid imbalance in the body, especially in liver patients.
Ziel der Erfindung sind stabilisierte gefriergetrocknete Indocyaninzubereitungen.The aim of the invention are stabilized freeze-dried Indocyaninzubereitungen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das bekannte Verfahren zur Herstellung gefriergetrockneter Indocyaningrünzubereitungen so zu verändern, daß weder während des Herstellungsprozesses noch bei längerer Lagerung der gefriergetrockneten Zubereitungen eine Alterung des Wirkstoffes auftritt.The object of the invention is to modify the known process for producing freeze-dried indocyanine green preparations so that aging of the active ingredient does not occur either during the production process or during prolonged storage of the freeze-dried preparations.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß den Zubereitungen vor oder während der Auflösung zwecks anschließender Gefriertrocknung Peptide oder Proteine als Alterungsstabilisator zugesetzt werden. Besonders vorteilhaft ist der Einsatz von Humanserumalbumin. Die erforderlichen Mengen liegen bei 100 bis 200% der Wirkstoffeinwaage.The method according to the invention consists in adding peptides or proteins as aging stabilizer to the preparations before or during the dissolution for the purpose of subsequent freeze-drying. Particularly advantageous is the use of human serum albumin. The required amounts are 100 to 200% of the active substance weight.
Der Zusatz von Peptiden bzw. Proteinen schließt den Zusatz weiterer Komponenten nicht aus. So ist es z. B. empfehlenswert, Puffergemische zu verwenden, um den pH-Wert in einem bestimmten Bereich zu fixieren.The addition of peptides or proteins does not exclude the addition of other components. So it is z. For example, it is recommended to use buffer mixtures to fix the pH in a certain range.
Eine weitere Verbesserung der Lagerungsstabilität kann erreicht werden, wenn das für die Auflösung bestimmte Wasser durch schweres Wasser (D2O) oder durch Alkohol ersetzt wird (wobei der größte Teil davon bei der Gefriertrocknung wieder zurückgewonnen werden kann) oder/und geringe Mengen Arginin zugesetzt werden.A further improvement in storage stability can be achieved if the water intended for dissolution is replaced by heavy water (D 2 O) or by alcohol (most of which can be recovered in freeze-drying) and / or small amounts of arginine are added become.
Indocyaningrün wird zusammen mit der doppelten Masse Humanserumalbumin und derselben Masse eines Phophatpuffers für pH = 6 in dem für die Gefriertrocknung erforderlichen Volumen Wasser gelöst. Außerdem werden noch 10% Arginin zugeführt.Indocyanine green is dissolved in the volume of water required for freeze-drying, together with twice the mass of human serum albumin and the same mass of pH = 6 phosphate buffer. In addition, 10% of arginine are added.
Innerhalb von drei Tagen wird diese Zubereitung steril filtriert, ampulliert und gefriergetrocknet.Within three days, this preparation is sterile filtered, ampulled and freeze-dried.
Die gefriergetrocknete Zubereitung wird verschlossen drei Jahre lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Nach dieser Zeit wird die Farbstabilität einer daraus hergestellten wäßrigen Injektionslösung gemessen. Sie beträgt 99% gegenüber 89% im Falle einer Injektionslösung, die aus einer unstabilisierten gefriergetrockneten Zubereitung mit derselben Lagerungsdauer gewonnenThe freeze-dried preparation is kept sealed at room temperature for three years. After this time, the color stability of an aqueous injection solution prepared therefrom is measured. It is 99% compared to 89% in the case of an injection solution obtained from an unstabilized freeze-dried preparation with the same shelf life
Wird anstelle des für die Auflösung eingesetzten Wassers (H2O) schweres Wasser (D2O) verwendet, liegt die Farbstabilität der nach dreijähriger Lagerung zubereiteten Injektionslösungen bei 100%.If heavy water (D 2 O) is used instead of the water used for the dissolution (H 2 O), the color stability of the injection solutions prepared after three years' storage is 100%.
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DD28475885A DD244492A1 (en) | 1985-12-19 | 1985-12-19 | METHOD FOR PRODUCING STABILIZED LYOPHILIZED INDOCYANINGRANEOUS PREPARATIONS |
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DD244492A1 true DD244492A1 (en) | 1987-04-08 |
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DD (1) | DD244492A1 (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992000106A2 (en) * | 1990-06-27 | 1992-01-09 | Diomed Limited | Method of treatment and compositions therefore |
WO1996008273A1 (en) * | 1994-09-15 | 1996-03-21 | Medeva Europe Limited | Pharmaceutical compositions containing d2o |
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1985
- 1985-12-19 DD DD28475885A patent/DD244492A1/en not_active IP Right Cessation
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US5858375A (en) * | 1994-09-15 | 1999-01-12 | Medeva Europe Limited | Pharmaceutical compositions containing D2 O |
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