JP2002531119A - ウイルスを保存するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、ウイルスを保存するための方法および組成物を提供する。ウイルスは、ポリソルベート80、L-アルギニン、ポリビニルピロリドン、トレハロース、およびそれらの組合せからなる群より選ばれる安定化剤と共に液状の担体中に置かれる。液状組成物は、ウイルス活性を満足いく程度維持しながら、0℃より上の温度でかなりの期間維持され得る。
Description
【０００１】 （発明の技術分野） 本発明は、ウイルスの保存に有用な方法および組成物に関する。
【０００２】 （発明の背景） ウイルス(改変および未改変のウイルス)は、現代の生物学において幾つかの用
途を有しており、ウイルスの保存(維持または貯蔵)(例えば、ウイルスストック
またはウイルスを含む他の組成物における保存)が望まれている。例えば、改変
されたウイルス(ウイルスベクターともいう)は、遺伝子導入の研究および治療用
途に便利なベクターシステムであることが分かってきた。研究および治療用途に
おけるウイルスベクターの使用は、ウイルスベクターが移送され、かつある期間
貯蔵されることを必要とする。この貯蔵の期間中、ウイルスベクターは、望まし
くは、所望の効果(例えば、免疫応答の刺激)を生み出すための、若しくは所望の
産物、例えば注目するウイルスのポリペプチドを産生するための、ウイルスベク
ターの感染性、生存能力および／または能力を顕著に失うことなく維持される。
未改変のウイルスおよび他のウイルスベクターも、類似のおよび他の状況で、例
えば、ウイルスまたはウイルスの構成成分に対する免疫応答を引き起こすのに有
用である。そのような状況において、ウイルスの保存は、典型的に、ウイルスの
感染性および／または生存能力を保持することを必要とせず、むしろ、貯蔵方法
は、ウイルスが不活化および／または弱毒化されている(時には、不活化および
／または弱毒化を引き起こすことさえある)が、ウイルスの所望の特性(例えば、
ウイルスまたはその構成成分の免疫原性)を保持するようなやり方で貯蔵されて
、ウイルスを維持することができる(多くの場合維持しようとする)。
途を有しており、ウイルスの保存(維持または貯蔵)(例えば、ウイルスストック
またはウイルスを含む他の組成物における保存)が望まれている。例えば、改変
されたウイルス(ウイルスベクターともいう)は、遺伝子導入の研究および治療用
途に便利なベクターシステムであることが分かってきた。研究および治療用途に
おけるウイルスベクターの使用は、ウイルスベクターが移送され、かつある期間
貯蔵されることを必要とする。この貯蔵の期間中、ウイルスベクターは、望まし
くは、所望の効果(例えば、免疫応答の刺激)を生み出すための、若しくは所望の
産物、例えば注目するウイルスのポリペプチドを産生するための、ウイルスベク
ターの感染性、生存能力および／または能力を顕著に失うことなく維持される。
未改変のウイルスおよび他のウイルスベクターも、類似のおよび他の状況で、例
えば、ウイルスまたはウイルスの構成成分に対する免疫応答を引き起こすのに有
用である。そのような状況において、ウイルスの保存は、典型的に、ウイルスの
感染性および／または生存能力を保持することを必要とせず、むしろ、貯蔵方法
は、ウイルスが不活化および／または弱毒化されている(時には、不活化および
／または弱毒化を引き起こすことさえある)が、ウイルスの所望の特性(例えば、
ウイルスまたはその構成成分の免疫原性)を保持するようなやり方で貯蔵されて
、ウイルスを維持することができる(多くの場合維持しようとする)。
【０００３】 生存可能な(活性のある)ウイルス(例えば、ウイルスベクター)の保存において
、ウイルスは、非常に低い温度（例えば、−80℃）で、活性を顕著に失うことな
く、冷凍貯蔵され得ることが知られている。しかしながら、低温冷凍庫は広く利
用可能ではなく、低温冷凍庫を必要とすることがこのアプローチの実用性を制限
している。凍結乾燥、つまりフリーズドライは、ウイルス貯蔵のための、公知の
別の選択肢である。この方法は、高価であり、元に戻す(reconstitution)際に、
ウイルス組成物が多くの場合長時間室温(すなわち、20-25℃)で放置されるとい
う欠点がある。当分野で現在公知の貯蔵製剤において、活性のあるウイルスは、
室温で貯蔵される場合、急速に生存能力を失う。公知の製剤において容器内で貯
蔵されるウイルス含有組成物は、多くの場合、短時間の間に生存能力を失う。室
温またはより高い温度でウイルスベクターを乾燥する場合、類似の問題が起こる
。
、ウイルスは、非常に低い温度（例えば、−80℃）で、活性を顕著に失うことな
く、冷凍貯蔵され得ることが知られている。しかしながら、低温冷凍庫は広く利
用可能ではなく、低温冷凍庫を必要とすることがこのアプローチの実用性を制限
している。凍結乾燥、つまりフリーズドライは、ウイルス貯蔵のための、公知の
別の選択肢である。この方法は、高価であり、元に戻す(reconstitution)際に、
ウイルス組成物が多くの場合長時間室温(すなわち、20-25℃)で放置されるとい
う欠点がある。当分野で現在公知の貯蔵製剤において、活性のあるウイルスは、
室温で貯蔵される場合、急速に生存能力を失う。公知の製剤において容器内で貯
蔵されるウイルス含有組成物は、多くの場合、短時間の間に生存能力を失う。室
温またはより高い温度でウイルスベクターを乾燥する場合、類似の問題が起こる
。
【０００４】 上記を考慮すると、更なるウイルスの貯蔵または保存方法、およびウイルスの
貯蔵または保存に有用である組成物の必要性が存在する。特に、乾燥または冷凍
組成物よりむしろ液状組成物において、種々の容器内で、ウイルスを貯蔵するた
めの方法および組成物の必要性がある。本発明はそのような方法および組成物を
提供する。本発明のこれらおよび他の利点、並びに発明のさらなる特徴は、本明
細書に記載される発明の説明から明らかとなるだろう。
貯蔵または保存に有用である組成物の必要性が存在する。特に、乾燥または冷凍
組成物よりむしろ液状組成物において、種々の容器内で、ウイルスを貯蔵するた
めの方法および組成物の必要性がある。本発明はそのような方法および組成物を
提供する。本発明のこれらおよび他の利点、並びに発明のさらなる特徴は、本明
細書に記載される発明の説明から明らかとなるだろう。
【０００５】 （発明の簡単な要約） 本発明は、ウイルス、例えばウイルスベクター、を保存するための方法および
組成物を提供する。本発明は、ウイルスと、液状の担体と、ポリソルベート80、
L-アルギニン、ポリビニルピロリドン、トレハロース、およびそれらの組合せか
らなる群より選ばれる安定化剤とを含む液状組成物を調製し、次いで、0℃より
高い温度で少なくとも１日の間、液状組成物を維持することを含む、ウイルスを
保存するための方法を提供する。本発明はまた、ウイルスと、液状の担体と、ポ
リソルベート80、L-アルギニン、ポリビニルピロリドン、トレハロース、および
それらの組合せからなる群より選ばれる安定化剤とを含む液状組成物を提供し、
当該液状組成物は、約20%より大きなウイルス活性の減少なく、0℃より上の温度
で約１日の間、維持され得る。
組成物を提供する。本発明は、ウイルスと、液状の担体と、ポリソルベート80、
L-アルギニン、ポリビニルピロリドン、トレハロース、およびそれらの組合せか
らなる群より選ばれる安定化剤とを含む液状組成物を調製し、次いで、0℃より
高い温度で少なくとも１日の間、液状組成物を維持することを含む、ウイルスを
保存するための方法を提供する。本発明はまた、ウイルスと、液状の担体と、ポ
リソルベート80、L-アルギニン、ポリビニルピロリドン、トレハロース、および
それらの組合せからなる群より選ばれる安定化剤とを含む液状組成物を提供し、
当該液状組成物は、約20%より大きなウイルス活性の減少なく、0℃より上の温度
で約１日の間、維持され得る。
【０００６】 （発明の詳細な説明） 本発明は、0℃より上の温度で、ある期間、液状組成物中でウイルスを満足に
保存する(すなわち、貯蔵または維持する)ための方法を提供する。本方法は、ウ
イルス、液状の担体、および安定化剤を含む液状組成物を調製し、次いで0℃よ
り上の温度で少なくとも１日の間、液状組成物を維持することを含む。本発明は
また、ウイルス、液状の担体、および安定化剤を含む液状組成物であって、0℃
より上の温度で１日の間、約20%より大きなウイルス活性の減少なしに、維持さ
れ得る液状組成物を提供する。
保存する(すなわち、貯蔵または維持する)ための方法を提供する。本方法は、ウ
イルス、液状の担体、および安定化剤を含む液状組成物を調製し、次いで0℃よ
り上の温度で少なくとも１日の間、液状組成物を維持することを含む。本発明は
また、ウイルス、液状の担体、および安定化剤を含む液状組成物であって、0℃
より上の温度で１日の間、約20%より大きなウイルス活性の減少なしに、維持さ
れ得る液状組成物を提供する。
【０００７】 本発明は、任意の適切なウイルスを用いて実施可能であり、それらは野生型ウ
イルスおよび改変されたウイルス(すなわち、ウイルス遺伝子導入ベクターのよ
うなウイルスベクター)の両方を含む。適切なウイルスの例としては、アデノウ
イルス、アルボウイルス、アストロウイルス、バクテリオファージ、エンテロウ
イルス、胃腸炎ウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、A型肝炎ウ
イルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、エプ
スタイン バーウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)および単純ヘルペス
ウイルス(HSV))、インフルエンザウイルス、ノーウォークウイルス、ポリオウイ
ルス、ラブドウイルス、レオウイルス ライノウイルス、ロタウイルス、レトロ
ウイルス (例えば、HIV-1、HIV-2およびFeLVのようなA-タイプレトロウイルス)
、および、バキュロウイルス科、カルシウイルス科、カリモウイルス科、コロナ
ウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ノダ
ウイルス科(Nodaviridae)、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、
パポバウイルス科、パルボウイルス科、フィコドナウイルス科(Phycodnaviridae
)、ピコルナウイルス科、およびトガウイルス科の属のウイルス、並びに、前述
の若しくは他の適切なウイルスのいずれかに由来する、基づく、または実質的に
類似の改変ウイルス(すなわち、アデノウイルスベクターのようなウイルスベク
ター)が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切なウイルスが当分野で
知られており、詳しく記述されている。そのような他のウイルスの例は、例えば
、Fieldsら、Virology (第3版、Lippincott-Raven (1996))に見出される。
イルスおよび改変されたウイルス(すなわち、ウイルス遺伝子導入ベクターのよ
うなウイルスベクター)の両方を含む。適切なウイルスの例としては、アデノウ
イルス、アルボウイルス、アストロウイルス、バクテリオファージ、エンテロウ
イルス、胃腸炎ウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、A型肝炎ウ
イルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、エプ
スタイン バーウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)および単純ヘルペス
ウイルス(HSV))、インフルエンザウイルス、ノーウォークウイルス、ポリオウイ
ルス、ラブドウイルス、レオウイルス ライノウイルス、ロタウイルス、レトロ
ウイルス (例えば、HIV-1、HIV-2およびFeLVのようなA-タイプレトロウイルス)
、および、バキュロウイルス科、カルシウイルス科、カリモウイルス科、コロナ
ウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ノダ
ウイルス科(Nodaviridae)、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、
パポバウイルス科、パルボウイルス科、フィコドナウイルス科(Phycodnaviridae
)、ピコルナウイルス科、およびトガウイルス科の属のウイルス、並びに、前述
の若しくは他の適切なウイルスのいずれかに由来する、基づく、または実質的に
類似の改変ウイルス(すなわち、アデノウイルスベクターのようなウイルスベク
ター)が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切なウイルスが当分野で
知られており、詳しく記述されている。そのような他のウイルスの例は、例えば
、Fieldsら、Virology (第3版、Lippincott-Raven (1996))に見出される。
【０００８】 本発明は、(野生型ウイルスとは対照的に)ウイルスベクター、例えば、遺伝子
治療で使用するためのウイルス遺伝子導入ベクター、の維持において、特に有用
である。ウイルスベクターは、少なくともある重要な部分において野生型ウイル
スである(または野生型ウイルスに類似の)、任意のベクター(例えば、ウイルス
由来の改変DNAベクター)であり得る。適切なベクターの例として、DNAウイルス(
例えば、アデノウイルスベクター)およびRNAウイルスベクター(例えば、レトロ
ウイルスベクター)が挙げられる。ウイルスは、好ましくはアデノウイルスであ
り、より好ましくはアデノウイルスベクターである。最も好ましくは、ウイルス
はアデノウイルス遺伝子導入ベクター(すなわち、少なくとも１つの、外来また
は改変遺伝子を含むアデノウイルス)である。
治療で使用するためのウイルス遺伝子導入ベクター、の維持において、特に有用
である。ウイルスベクターは、少なくともある重要な部分において野生型ウイル
スである(または野生型ウイルスに類似の)、任意のベクター(例えば、ウイルス
由来の改変DNAベクター)であり得る。適切なベクターの例として、DNAウイルス(
例えば、アデノウイルスベクター)およびRNAウイルスベクター(例えば、レトロ
ウイルスベクター)が挙げられる。ウイルスは、好ましくはアデノウイルスであ
り、より好ましくはアデノウイルスベクターである。最も好ましくは、ウイルス
はアデノウイルス遺伝子導入ベクター(すなわち、少なくとも１つの、外来また
は改変遺伝子を含むアデノウイルス)である。
【０００９】 ウイルスは、液状形態である組成物中で維持される。好ましくは、液状組成物
は医薬組成物である。本発明の文脈において組成物を記載するために用いられる
、「液状」なる語は、液体（凍った固体ではない）からなる、液体を含む、液体
で覆われた、または液体に浸漬されていることを意味する。言い換えれば、組成
物は、事実上、部分的ないし完全に液状であり、好ましくは完全に液状である。
は医薬組成物である。本発明の文脈において組成物を記載するために用いられる
、「液状」なる語は、液体（凍った固体ではない）からなる、液体を含む、液体
で覆われた、または液体に浸漬されていることを意味する。言い換えれば、組成
物は、事実上、部分的ないし完全に液状であり、好ましくは完全に液状である。
【００１０】 液状の担体は、任意の適切な液状の担体、例えば水、であり得る。特に液状組
成物が医薬組成物である場合、好ましくは、液状の担体は医薬上許容される液状
の担体である。医薬上許容される担体は、緩衝液(例えば、トリスバッファー)お
よび塩を含有する医薬上許容される液状の担体であり得る。適切な緩衝液および
塩の例は、他のタイプの医薬上許容される担体同様、当分野でよく知られている
。
成物が医薬組成物である場合、好ましくは、液状の担体は医薬上許容される液状
の担体である。医薬上許容される担体は、緩衝液(例えば、トリスバッファー)お
よび塩を含有する医薬上許容される液状の担体であり得る。適切な緩衝液および
塩の例は、他のタイプの医薬上許容される担体同様、当分野でよく知られている
。
【００１１】 安定化剤は、ポリソルベート80、L-アルギニン、ポリビニルピロリドン、α-D
-グルコピラノシル α-D-グルコピラノシド 二水和物(通例、トレハロースと
して知られる)、およびそれらの組合せからなる群より選ばれる。安定化剤は、
単一の安定化剤、または２つ以上の安定化剤の組合せであり得る。好ましくは、
安定化剤は、トレハロース単独、またはトレハロースとポリソルベート80との組
合せである。もちろん、液状組成物は、多くの他の物質、例えば、他の安定化剤
、緩衝液、または担体を含むことができる。本発明の幾つかの態様において、ト
レハロース以外の糖は、トレハロース(および／または他の安定化剤)と組み合わ
せて使用されることが望ましい。
-グルコピラノシル α-D-グルコピラノシド 二水和物(通例、トレハロースと
して知られる)、およびそれらの組合せからなる群より選ばれる。安定化剤は、
単一の安定化剤、または２つ以上の安定化剤の組合せであり得る。好ましくは、
安定化剤は、トレハロース単独、またはトレハロースとポリソルベート80との組
合せである。もちろん、液状組成物は、多くの他の物質、例えば、他の安定化剤
、緩衝液、または担体を含むことができる。本発明の幾つかの態様において、ト
レハロース以外の糖は、トレハロース(および／または他の安定化剤)と組み合わ
せて使用されることが望ましい。
【００１２】 安定化剤は、液状組成物中、任意の適切な量(例えば、濃度)で存在し得る。ト
レハロースが安定化剤として用いられる場合、トレハロースは望ましくは、液状
組成物中、約2-10%(wt./vol.)の濃度で存在する。そのような態様において、よ
り好ましくは、トレハロースは約4-6%(wt./vol.)の濃度で存在する。液状組成物
中、トレハロースおよびポリソルベート80の両方が存在する場合、トレハロース
は、好ましくは4-6%(wt./vol.)、より好ましくは約5%(wt./vol.)の濃度で存在す
る一方、ポリソルベート80は、望ましくは約0.001-0.01%(wt./vol.)、より好ま
しくは約 0.0025%(wt./vol.)の濃度で存在する。
レハロースが安定化剤として用いられる場合、トレハロースは望ましくは、液状
組成物中、約2-10%(wt./vol.)の濃度で存在する。そのような態様において、よ
り好ましくは、トレハロースは約4-6%(wt./vol.)の濃度で存在する。液状組成物
中、トレハロースおよびポリソルベート80の両方が存在する場合、トレハロース
は、好ましくは4-6%(wt./vol.)、より好ましくは約5%(wt./vol.)の濃度で存在す
る一方、ポリソルベート80は、望ましくは約0.001-0.01%(wt./vol.)、より好ま
しくは約 0.0025%(wt./vol.)の濃度で存在する。
【００１３】 「活性」なる語は、ここで、ウイルスの生存能力(例えば、実際のおよび／ま
たは潜在性の生存能力)に関して用いられる。本発明は、「活性のある」および
／または「不活性の」ウイルスのいずれも保存する(例えば、貯蔵する)ために用
いることができる。ウイルスが活性状態で保持される(または、少なくとも活性
状態に戻され得る)本発明の態様を記載するのに用いられる「活性」なる語は、
ウイルス組成物の生存能力の、任意の適切な尺度(measure)をいう。ウイルス活
性の測定は、数多く当分野で知られており、本発明の文脈内で使用可能である。
試験の任意の特定の時点で、ウイルスの活性を試験するために、時間(例えば、
ウイルスベクターが、測定されるべき特徴を発現するために充分な時間)を要し
得る。例えば、試験時間がゼロ日ならば(例えば、細胞をウイルスに感染させ、
次いで、同じ日に液状組成物中で貯蔵する)、測定される特徴を観察するために
、その日に、時間を要してもよい。
たは潜在性の生存能力)に関して用いられる。本発明は、「活性のある」および
／または「不活性の」ウイルスのいずれも保存する(例えば、貯蔵する)ために用
いることができる。ウイルスが活性状態で保持される(または、少なくとも活性
状態に戻され得る)本発明の態様を記載するのに用いられる「活性」なる語は、
ウイルス組成物の生存能力の、任意の適切な尺度(measure)をいう。ウイルス活
性の測定は、数多く当分野で知られており、本発明の文脈内で使用可能である。
試験の任意の特定の時点で、ウイルスの活性を試験するために、時間(例えば、
ウイルスベクターが、測定されるべき特徴を発現するために充分な時間)を要し
得る。例えば、試験時間がゼロ日ならば(例えば、細胞をウイルスに感染させ、
次いで、同じ日に液状組成物中で貯蔵する)、測定される特徴を観察するために
、その日に、時間を要してもよい。
【００１４】 ウイルス活性(従って、液状組成物の活性)の適切な尺度の例は、ウイルスの感
染性である。感染性は、当分野で知られている多数の適切なアッセイによって測
定することができる。感染性は、ある濃度のウイルスと特定の時点で接触させた
細胞の集団のうちの感染細胞数を測定することを含み得る。感染性は、類似の量
のウイルス(またはウイルスを含む組成物)および類似の細胞培地を用いて、異な
る時点で、標準的なプラークアッセイによっても測定され得る。プラークアッセ
イは、古典的なウイルス学的技術であり、元々バクテリオファージ用にフェリッ
クス デレル(Felix d'Herelle)により1917年に開発され、次いで哺乳類のウイ
ルス用に、ダルベッコ(Dulbecco)およびホークト(Vogt)により改変されたもので
あり、所定の組成物(またはストック)におけるウイルス(またはベクター)の感染
性を観察することにより、ウイルスの力価の測定に今なお広く用いられている。
染性である。感染性は、当分野で知られている多数の適切なアッセイによって測
定することができる。感染性は、ある濃度のウイルスと特定の時点で接触させた
細胞の集団のうちの感染細胞数を測定することを含み得る。感染性は、類似の量
のウイルス(またはウイルスを含む組成物)および類似の細胞培地を用いて、異な
る時点で、標準的なプラークアッセイによっても測定され得る。プラークアッセ
イは、古典的なウイルス学的技術であり、元々バクテリオファージ用にフェリッ
クス デレル(Felix d'Herelle)により1917年に開発され、次いで哺乳類のウイ
ルス用に、ダルベッコ(Dulbecco)およびホークト(Vogt)により改変されたもので
あり、所定の組成物(またはストック)におけるウイルス(またはベクター)の感染
性を観察することにより、ウイルスの力価の測定に今なお広く用いられている。
【００１５】 細胞カウント若しくは標準的なプラークアッセイとは異なる、またはそれをも
とに確立された技術（例えば、改変されたプラークアッセイ、または活性の測定
を容易にするためにコンピュータープログラムの使用とアッセイとを組み合わせ
る）を用いることが多くの場合望ましい。他の適切な、そして多くの場合好まし
い、活性を測定するためのアッセイは、細胞による抗ウイルス抗体の産生の免疫
学的アッセイ(例えば、ELISAまたはウエスタンブロットアッセイを用いることに
よる)を行うこと、および所定の宿主内へのウイルス導入に応答して引き起こさ
れたサイトカイン(例えば、インターフェロン)の産生を測定することを含む。ウ
イルスの感染性が活性の評価として用いられる場合、感染性の測定に先立って、
細胞の集団のウイルス感染を起こさせるために、適切な長さの時間をとる必要が
ある。
とに確立された技術（例えば、改変されたプラークアッセイ、または活性の測定
を容易にするためにコンピュータープログラムの使用とアッセイとを組み合わせ
る）を用いることが多くの場合望ましい。他の適切な、そして多くの場合好まし
い、活性を測定するためのアッセイは、細胞による抗ウイルス抗体の産生の免疫
学的アッセイ(例えば、ELISAまたはウエスタンブロットアッセイを用いることに
よる)を行うこと、および所定の宿主内へのウイルス導入に応答して引き起こさ
れたサイトカイン(例えば、インターフェロン)の産生を測定することを含む。ウ
イルスの感染性が活性の評価として用いられる場合、感染性の測定に先立って、
細胞の集団のウイルス感染を起こさせるために、適切な長さの時間をとる必要が
ある。
【００１６】 或いは、ウイルス活性は、宿主細胞内で産物(例えば、特定の、ウイルスタン
パク質、ポリペプチド、グリコプロテイン、またはRNA)を産生するウイルスの能
力を調べることにより測定され得る。ウイルスがウイルス遺伝子導入ベクターで
ある場合、活性は望ましくは、ウイルス遺伝子導入ベクターを含むサンプルによ
り感染した細胞(例えば、293細胞、または、好ましくはA549細胞)によって産生
される遺伝子産物の量の尺度である。そのようなウイルスタンパク質または他の
産物の測定は(他の活性測定についてと同様)、任意の適切な技術によって実施で
きる。例えば、液状組成物のマイクロリッター当りの、産生された産物のマイク
ログラムは、異なる試験時点で、類似の条件下で測定され得る。
パク質、ポリペプチド、グリコプロテイン、またはRNA)を産生するウイルスの能
力を調べることにより測定され得る。ウイルスがウイルス遺伝子導入ベクターで
ある場合、活性は望ましくは、ウイルス遺伝子導入ベクターを含むサンプルによ
り感染した細胞(例えば、293細胞、または、好ましくはA549細胞)によって産生
される遺伝子産物の量の尺度である。そのようなウイルスタンパク質または他の
産物の測定は(他の活性測定についてと同様)、任意の適切な技術によって実施で
きる。例えば、液状組成物のマイクロリッター当りの、産生された産物のマイク
ログラムは、異なる試験時点で、類似の条件下で測定され得る。
【００１７】 ウイルス活性の正確な測定技術は、特定の液状組成物、特に、そこに保存され
る特定のウイルス（例えば、ウイルス遺伝子導入ベクターおよびそれにより生産
される産物の性質）に、ある程度依存するだろう。当業者は、適切なウイルス活
性測定技術を容易に決定し利用することができる。実際、上述のアッセイを実施
するための技術が当分野で広く知られている。そのような技術は、例えば、Fiel
dsら、Virology (第3版、Lippincott-Raven (1996))、およびSambrookら、Molec ular Cloning: A Laboratory Manual 、Cold Spring Harbor Laboratory Press、
NY (1989)で、さらに説明されている。
る特定のウイルス（例えば、ウイルス遺伝子導入ベクターおよびそれにより生産
される産物の性質）に、ある程度依存するだろう。当業者は、適切なウイルス活
性測定技術を容易に決定し利用することができる。実際、上述のアッセイを実施
するための技術が当分野で広く知られている。そのような技術は、例えば、Fiel
dsら、Virology (第3版、Lippincott-Raven (1996))、およびSambrookら、Molec ular Cloning: A Laboratory Manual 、Cold Spring Harbor Laboratory Press、
NY (1989)で、さらに説明されている。
【００１８】 液状組成物が維持される温度は、ウイルスを所望の状態で貯蔵の期間中維持す
るための、任意の適切な温度であり得る。典型的には、液状組成物は、0℃より
上の温度(例えば、2℃、4℃、10℃、20℃、28℃、若しくは37℃の温度、または
前述の任意の温度より高い温度)で、好ましくは、2℃またはそれより高い温度(
例えば、2-10℃)で、より好ましくは、4℃またはそれより高い温度(例えば、4-1
0℃)で維持される。液状組成物は、非環境的に(non-environmentally)コントロ
ールされた周囲の条件下(当該条件下では、ウイルス組成物が種々の非凍結温度
、例えば4-37℃に、暴露される結果となり得る)で遭遇するような、10℃または
それより高い温度(例えば、10-20℃)で、20℃またはそれより高い温度(例えば、
20-25℃)で、或いは、30℃またはそれより高い温度(例えば、30-40℃)であって
も維持され得る。
るための、任意の適切な温度であり得る。典型的には、液状組成物は、0℃より
上の温度(例えば、2℃、4℃、10℃、20℃、28℃、若しくは37℃の温度、または
前述の任意の温度より高い温度)で、好ましくは、2℃またはそれより高い温度(
例えば、2-10℃)で、より好ましくは、4℃またはそれより高い温度(例えば、4-1
0℃)で維持される。液状組成物は、非環境的に(non-environmentally)コントロ
ールされた周囲の条件下(当該条件下では、ウイルス組成物が種々の非凍結温度
、例えば4-37℃に、暴露される結果となり得る)で遭遇するような、10℃または
それより高い温度(例えば、10-20℃)で、20℃またはそれより高い温度(例えば、
20-25℃)で、或いは、30℃またはそれより高い温度(例えば、30-40℃)であって
も維持され得る。
【００１９】 ウイルスは、液状組成物中で、種々の期間維持され得る。液状組成物は、望ま
しくは、任意の上述の温度で、少なくとも１日の間(例えば、7日間(1週間)また
はそれ以上)維持される。典型的には、期間はより長くなり、例えば、少なくと
も3、4、5、若しくは6週、またはさらに長く、例えば少なくとも10、20、30、40
、若しくは50週になるだろう。
しくは、任意の上述の温度で、少なくとも１日の間(例えば、7日間(1週間)また
はそれ以上)維持される。典型的には、期間はより長くなり、例えば、少なくと
も3、4、5、若しくは6週、またはさらに長く、例えば少なくとも10、20、30、40
、若しくは50週になるだろう。
【００２０】 本発明は、任意の上述の温度および期間の、ウイルス貯蔵の間、ウイルス活性
の保存を可能とする。（特に、相対的により高い貯蔵温度、および／または相対
的により長い貯蔵期間については）いくらかのウイルス活性の損失は許容される
が、ウイルス活性の保持が所望される場合(例えば、ウイルスがウイルス遺伝子
導入ベクターである場合)、本発明は望ましくは、任意の上述の貯蔵温度で、か
つ任意の上述の期間、ウイルス活性の(あったとしても)顕著なまたは相当な減少
をさせない。より詳細には、本発明の方法および組成物は、望ましくは約50%よ
り大きなウイルス活性の減少なく、好ましくは約40%より大きなウイルス活性の
減少なく、より好ましくは約30%より大きなウイルス活性の減少なく、任意の上
述の温度で、かつ任意の上述の期間、ウイルスを保存する。いくつかの態様、特
に、相対的により低い温度で、および／または相対的により短い期間において、
本発明の方法および組成物は、望ましくは約20%より大きなウイルス活性の減少
なく、好ましくは約10%より大きなウイルス活性の減少なく、より好ましくは約5
%より大きなウイルス活性の減少なく、任意の上述の温度で、かつ任意の上述の
期間、ウイルスを保存する。
の保存を可能とする。（特に、相対的により高い貯蔵温度、および／または相対
的により長い貯蔵期間については）いくらかのウイルス活性の損失は許容される
が、ウイルス活性の保持が所望される場合(例えば、ウイルスがウイルス遺伝子
導入ベクターである場合)、本発明は望ましくは、任意の上述の貯蔵温度で、か
つ任意の上述の期間、ウイルス活性の(あったとしても)顕著なまたは相当な減少
をさせない。より詳細には、本発明の方法および組成物は、望ましくは約50%よ
り大きなウイルス活性の減少なく、好ましくは約40%より大きなウイルス活性の
減少なく、より好ましくは約30%より大きなウイルス活性の減少なく、任意の上
述の温度で、かつ任意の上述の期間、ウイルスを保存する。いくつかの態様、特
に、相対的により低い温度で、および／または相対的により短い期間において、
本発明の方法および組成物は、望ましくは約20%より大きなウイルス活性の減少
なく、好ましくは約10%より大きなウイルス活性の減少なく、より好ましくは約5
%より大きなウイルス活性の減少なく、任意の上述の温度で、かつ任意の上述の
期間、ウイルスを保存する。
【００２１】 いくつかの例において、ウイルス活性の保持は不要または望ましくない(例え
ば、ウイルスが免疫応答を誘導するために用いられる場合)。従って、液状組成
物は、ウイルスの不活化または弱毒化が起こるおよび／または適切に維持される
が、ウイルスが、貯蔵期間の後も、意図された最終用途のために、まだ適切であ
る(例えば、貯蔵期間の後も、ウイルスにより所望の免疫応答がまだ達成される)
ような温度と期間にわたり維持され得る。
ば、ウイルスが免疫応答を誘導するために用いられる場合)。従って、液状組成
物は、ウイルスの不活化または弱毒化が起こるおよび／または適切に維持される
が、ウイルスが、貯蔵期間の後も、意図された最終用途のために、まだ適切であ
る(例えば、貯蔵期間の後も、ウイルスにより所望の免疫応答がまだ達成される)
ような温度と期間にわたり維持され得る。
【００２２】 液状組成物は、任意の適切なpHを有することができる。本発明の文脈における
適切なpHは、ウイルスが、意図された目的(例えば、タンパク質を産生するため
の遺伝子発現、または免疫応答の刺激)のために後で用いることが可能な状態で
、液状組成物中維持される、任意のpHである。液状組成物のpHは、望ましくは約
6-9、例えば約6-8.5であるが、特に緩衝液の使用により、液状組成物はより低い
またはより高いpHを有し得る。液状組成物は、好ましくは約7-8.5、より好まし
くは約7.5-8、最も好ましくは約7.8のpHを有する。トリス緩衝液中のpHの減少が
、高くした温度(例えば、約28°または37℃)に通例伴うものである限り、液状組
成物がトリス緩衝液中、より高い温度で貯蔵される場合には、7より多少上(例え
ば、約7.6または約7.8)だが約8.5より下のpHを有する液状組成物が特に好ましい
。さらに、医薬組成物において、哺乳類宿主、特にヒトに導入された、より低い
pHの組成物に伴うことが知られている思わしくない生理的副作用を避けるために
、7またはそれより上のpHを維持することも望ましい。
適切なpHは、ウイルスが、意図された目的(例えば、タンパク質を産生するため
の遺伝子発現、または免疫応答の刺激)のために後で用いることが可能な状態で
、液状組成物中維持される、任意のpHである。液状組成物のpHは、望ましくは約
6-9、例えば約6-8.5であるが、特に緩衝液の使用により、液状組成物はより低い
またはより高いpHを有し得る。液状組成物は、好ましくは約7-8.5、より好まし
くは約7.5-8、最も好ましくは約7.8のpHを有する。トリス緩衝液中のpHの減少が
、高くした温度(例えば、約28°または37℃)に通例伴うものである限り、液状組
成物がトリス緩衝液中、より高い温度で貯蔵される場合には、7より多少上(例え
ば、約7.6または約7.8)だが約8.5より下のpHを有する液状組成物が特に好ましい
。さらに、医薬組成物において、哺乳類宿主、特にヒトに導入された、より低い
pHの組成物に伴うことが知られている思わしくない生理的副作用を避けるために
、7またはそれより上のpHを維持することも望ましい。
【００２３】 ウイルス活性の保存が不要であるおよび／または望ましくない場合(例えば、
不活化または弱毒化ウイルスの貯蔵のため)、液状組成物のpHは、意図された用
途の(例えば、免疫応答を引き起こす)ためのウイルスの貯蔵に適切な範囲にある
限り、望ましくは、ウイルス活性の保持のために望ましい範囲より上または下(
例えば、約pH 6より下または約pH 8.5より上)であってもよい。例えば、ウイル
スが免疫応答を刺激するのに用いられる不活化または弱毒化ウイルスである場合
、液状組成物は、弱毒化または不活化ウイルスが、弱毒化または不活化された状
態で維持されるようなpH(および／または温度)で維持され得る。
不活化または弱毒化ウイルスの貯蔵のため)、液状組成物のpHは、意図された用
途の(例えば、免疫応答を引き起こす)ためのウイルスの貯蔵に適切な範囲にある
限り、望ましくは、ウイルス活性の保持のために望ましい範囲より上または下(
例えば、約pH 6より下または約pH 8.5より上)であってもよい。例えば、ウイル
スが免疫応答を刺激するのに用いられる不活化または弱毒化ウイルスである場合
、液状組成物は、弱毒化または不活化ウイルスが、弱毒化または不活化された状
態で維持されるようなpH(および／または温度)で維持され得る。
【００２４】 液状組成物は、任意の適切な容器内に置く(例えば、維持する、または貯蔵す
る)ことができる。典型的には、容器は、ガラス若しくはプラスチックを含む、
実質的にガラス若しくはプラスチックからなる、またはガラス若しくはプラスチ
ックからなるものだろう。プラスチックは、例えば、任意の適切なポリマー、特
にポリオレフィン（例えば、ポリプロピレンまたはポリエチレン、特にポリプロ
ピレン）でできているものであり得る。容器は、シラン化(silanized)すること
ができ、または容器にコーティングがなされ得る。
る)ことができる。典型的には、容器は、ガラス若しくはプラスチックを含む、
実質的にガラス若しくはプラスチックからなる、またはガラス若しくはプラスチ
ックからなるものだろう。プラスチックは、例えば、任意の適切なポリマー、特
にポリオレフィン（例えば、ポリプロピレンまたはポリエチレン、特にポリプロ
ピレン）でできているものであり得る。容器は、シラン化(silanized)すること
ができ、または容器にコーティングがなされ得る。
【００２５】 （実施例） 以下の実施例により、本発明をさらに説明する。実施例は単に本発明を説明す
るために示すものであり、本発明の範囲を何ら限定することを意図しない。
るために示すものであり、本発明の範囲を何ら限定することを意図しない。
【００２６】 実施例１ 本実施例は、ウイルスベクター組成物の保存に対する、種々の糖の効果を比較
する。
する。
【００２７】 一連の液状組成物を調製した。各組成物は、アデノウイルスベクター、水、10
mMトリス(室温(すなわち、20-25℃)でpH 7.8)、75 mM NaCl、および2%(wt./vol
.)、3%(wt./vol.)、5%(wt./vol.)、または10%(wt./vol.)の、以下の糖のうちの
一つ：ソルビタール(sorbital)、トレハロース、スクロース、マンニトール、ま
たはデキストロース、を含んでいた。アデノウイルスベクターは、E1およびE3欠
失であって、E1領域に挿入された、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターの
制御下にあるリポーター遺伝子、分泌型アルカリホスファターゼ(SEAP)を有して
いた。各組成物を37℃で7日間貯蔵し、次いで、組成物の活性を測定した。活性
は、A549細胞をアデノウイルスベクター組成物のサンプルに感染させた際に産生
されたSEAPの量を測ることによって測定した。各組成物についての活性の減少パ
ーセントを表１に示す。
mMトリス(室温(すなわち、20-25℃)でpH 7.8)、75 mM NaCl、および2%(wt./vol
.)、3%(wt./vol.)、5%(wt./vol.)、または10%(wt./vol.)の、以下の糖のうちの
一つ：ソルビタール(sorbital)、トレハロース、スクロース、マンニトール、ま
たはデキストロース、を含んでいた。アデノウイルスベクターは、E1およびE3欠
失であって、E1領域に挿入された、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターの
制御下にあるリポーター遺伝子、分泌型アルカリホスファターゼ(SEAP)を有して
いた。各組成物を37℃で7日間貯蔵し、次いで、組成物の活性を測定した。活性
は、A549細胞をアデノウイルスベクター組成物のサンプルに感染させた際に産生
されたSEAPの量を測ることによって測定した。各組成物についての活性の減少パ
ーセントを表１に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】 表１に示した実験結果から明らかなように、トレハロースは、37℃で７日間貯
蔵されたアデノウイルスベクターに対して、最も効果的な安定化剤であった。他
の糖−ソルビタール、スクロース、マンニトール、およびデキストロース−は、
アデノウイルスベクターに対し、安定化効果を殆どまたは全く示さなかった。こ
れらの結果は、トレハロースがウイルスベクター組成物を充分に安定化するので
、ウイルスベクターは、非環境的にコントロールされた周囲の条件、例えば、37
℃までの温度で、7日間貯蔵され得ることを説明する。SEAP遺伝子のかわりにア
デノウイルスベクターのE1領域に挿入された血管内皮増殖因子(VEGF)遺伝子を用
いて、類似の実験が実施されており、ここに記載したものと類似の結果も観察さ
れている。さらに、これらの結果は、ウイルス含有組成物の活性の保存において
、トレハロースは、他の糖(ソルビタール、マンニトールおよびデキストロース)
並びに二糖(スクロース)よりも優れていることを説明する。
蔵されたアデノウイルスベクターに対して、最も効果的な安定化剤であった。他
の糖−ソルビタール、スクロース、マンニトール、およびデキストロース−は、
アデノウイルスベクターに対し、安定化効果を殆どまたは全く示さなかった。こ
れらの結果は、トレハロースがウイルスベクター組成物を充分に安定化するので
、ウイルスベクターは、非環境的にコントロールされた周囲の条件、例えば、37
℃までの温度で、7日間貯蔵され得ることを説明する。SEAP遺伝子のかわりにア
デノウイルスベクターのE1領域に挿入された血管内皮増殖因子(VEGF)遺伝子を用
いて、類似の実験が実施されており、ここに記載したものと類似の結果も観察さ
れている。さらに、これらの結果は、ウイルス含有組成物の活性の保存において
、トレハロースは、他の糖(ソルビタール、マンニトールおよびデキストロース)
並びに二糖(スクロース)よりも優れていることを説明する。
【００３０】 実施例２ 本実施例は、トレハロースの、ウイルス含有組成物を安定化する能力を説明す
る。
る。
【００３１】 安定化剤としてトレハロースだけを5%(wt./vol.)の濃度で用いた以外は実施例
１に従って、液状組成物を調製した。組成物を、種々の温度−4℃、25℃、また
は37℃−で、種々の期間−1日の間、1週間、3週間、6週間、11週間、19週間、21
週間、31週間、41週間、および52週間−液体状態で貯蔵した。示された貯蔵期間
の後、各組成物の活性を、実施例１に示したものと同じ方法で測定した。各組成
物について、活性の減少パーセントを表２に示す。
１に従って、液状組成物を調製した。組成物を、種々の温度−4℃、25℃、また
は37℃−で、種々の期間−1日の間、1週間、3週間、6週間、11週間、19週間、21
週間、31週間、41週間、および52週間−液体状態で貯蔵した。示された貯蔵期間
の後、各組成物の活性を、実施例１に示したものと同じ方法で測定した。各組成
物について、活性の減少パーセントを表２に示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】 表２に示した実験結果から明らかなように、5%(wt./vol.)トレハロースは、4
℃貯蔵条件下のアデノウイルスベクターの安定化において最も効果的であった。
11週間後のアデノウイルスベクター組成物の活性は、約10%だけ減少し、52週で
は約18%だけ減少した。室温(すなわち、20-25℃) で、アデノウイルスベクター
組成物の活性は、1週間後約25%、11週間後約79%、31週までに約100%減少した。3
7℃で貯蔵されたアデノウイルスベクター組成物について、活性は、１週間後約7
0%、６週間後約100%減少した。これらの結果は、5%(wt./vol.) トレハロースは
、ある温度範囲で、延長された期間、活性のあるウイルスを安定化することを説
明する。
℃貯蔵条件下のアデノウイルスベクターの安定化において最も効果的であった。
11週間後のアデノウイルスベクター組成物の活性は、約10%だけ減少し、52週で
は約18%だけ減少した。室温(すなわち、20-25℃) で、アデノウイルスベクター
組成物の活性は、1週間後約25%、11週間後約79%、31週までに約100%減少した。3
7℃で貯蔵されたアデノウイルスベクター組成物について、活性は、１週間後約7
0%、６週間後約100%減少した。これらの結果は、5%(wt./vol.) トレハロースは
、ある温度範囲で、延長された期間、活性のあるウイルスを安定化することを説
明する。
【００３４】 実施例３ 本実施例は、活性のあるウイルスに対し安定化剤として作用する、トレハロー
スおよびポリソルベート80の能力を説明する。
スおよびポリソルベート80の能力を説明する。
【００３５】 5%(wt./vol.)トレハロースおよび0.0025%(wt./vol.)ポリソルベート80を安定
化剤として用いた以外は、実施例１に従って液状組成物を調製した。実施例２に
示したものと同じ方法で組成物を貯蔵し評価した。示された貯蔵期間後、各組成
物の活性を、実施例１に示したものと同じ方法で測定した。各組成物について、
活性の減少パーセントを表３に示す。
化剤として用いた以外は、実施例１に従って液状組成物を調製した。実施例２に
示したものと同じ方法で組成物を貯蔵し評価した。示された貯蔵期間後、各組成
物の活性を、実施例１に示したものと同じ方法で測定した。各組成物について、
活性の減少パーセントを表３に示す。
【００３６】
【表３】
【００３７】 表３に示した実験結果から明らかなように、4℃貯蔵条件下のアデノウイルス
ベクターの安定化において、トレハロースおよびポリソルベート80が最も効果的
であった。1週間後、アデノウイルスベクター組成物の活性に、顕著な減少はな
かった；11週間後、活性は約5%減少しただけで、52週間後でさえ、アデノウイル
スベクター組成物の活性は、約7%減少しただけだった。室温(すなわち、20-25℃
)で、アデノウイルスベクター組成物の活性は、６週間後約50%減少し、11週間後
約80%減少した。37℃で貯蔵されたアデノウイルスベクター組成物については、
活性は1週間後約40%減少し、3週間後約85%減少した。これらの結果は、トレハロ
ースおよびポリソルベート80が、ある温度範囲で、延長された期間、活性のある
ウイルス(例えば、ウイルスベクター)を安定化するのに、効果的であることを説
明する。
ベクターの安定化において、トレハロースおよびポリソルベート80が最も効果的
であった。1週間後、アデノウイルスベクター組成物の活性に、顕著な減少はな
かった；11週間後、活性は約5%減少しただけで、52週間後でさえ、アデノウイル
スベクター組成物の活性は、約7%減少しただけだった。室温(すなわち、20-25℃
)で、アデノウイルスベクター組成物の活性は、６週間後約50%減少し、11週間後
約80%減少した。37℃で貯蔵されたアデノウイルスベクター組成物については、
活性は1週間後約40%減少し、3週間後約85%減少した。これらの結果は、トレハロ
ースおよびポリソルベート80が、ある温度範囲で、延長された期間、活性のある
ウイルス(例えば、ウイルスベクター)を安定化するのに、効果的であることを説
明する。
【００３８】 実施例４ 本実施例は、種々の賦形剤の、ウイルスベクター組成物を安定化する能力をさ
らに説明する。
らに説明する。
【００３９】 実施例１に示したものと類似の方法で、３つの液状組成物を調製した。各組成
物は、アデノウイルスベクター、水、10 mMトリス(室温 (すなわち、20-25℃)で
pH 7.8)、75 mM NaCl、3%(wt./vol.) スクロース、および、0.0025%(wt./vol.)
ポリソルベート80、20 mM L-アルギニン、または0.1%(wt./vol.)ポリビニルピロ
リドンのいずれかを含んでいた。各組成物を37℃で4日間貯蔵し、次いで、組成
物の活性を、実施例１に示したものと同じ方法で測定した。各組成物について、
活性の減少パーセントを表４に示す。
物は、アデノウイルスベクター、水、10 mMトリス(室温 (すなわち、20-25℃)で
pH 7.8)、75 mM NaCl、3%(wt./vol.) スクロース、および、0.0025%(wt./vol.)
ポリソルベート80、20 mM L-アルギニン、または0.1%(wt./vol.)ポリビニルピロ
リドンのいずれかを含んでいた。各組成物を37℃で4日間貯蔵し、次いで、組成
物の活性を、実施例１に示したものと同じ方法で測定した。各組成物について、
活性の減少パーセントを表４に示す。
【００４０】
【表４】
【００４１】 表４に示した実験結果から明らかなように、ポリソルベート80は、アデノウイ
ルスベクターの活性に対し安定化効果を有していた(約30%の活性減少)が、一方
、L-アルギニンおよびポリビニルピロリドンは、37℃でアデノウイルスベクター
に対し、幾分より低い安定化効果を示した(それぞれ、約40%および50%の活性減
少)。これらの結果は、ポリソルベート80、L-アルギニン、およびポリビニルピ
ロリドンが、単独で、または好ましくは他の安定化剤と組み合わせて、活性のあ
るウイルス、例えばウイルスベクター、を保存するのに有用であり得ることを説
明する。
ルスベクターの活性に対し安定化効果を有していた(約30%の活性減少)が、一方
、L-アルギニンおよびポリビニルピロリドンは、37℃でアデノウイルスベクター
に対し、幾分より低い安定化効果を示した(それぞれ、約40%および50%の活性減
少)。これらの結果は、ポリソルベート80、L-アルギニン、およびポリビニルピ
ロリドンが、単独で、または好ましくは他の安定化剤と組み合わせて、活性のあ
るウイルス、例えばウイルスベクター、を保存するのに有用であり得ることを説
明する。
【００４２】 実施例５ 本実施例は、ガラスおよびプラスチック容器内でウイルスベクターを安定化す
る、トレハロース単独およびポリソルベート80と組み合わせたトレハロースの優
れた能力を説明する。
る、トレハロース単独およびポリソルベート80と組み合わせたトレハロースの優
れた能力を説明する。
【００４３】 実施例１に示されたものと類似の方法で、液状組成物を調製した。各組成物は
、アデノウイルスベクター、水、10 mMトリス(室温(すなわち、20-25℃)でpH 7.
8)、75 mM NaCl、および、3%スクロース、5%トレハロース、または5%トレハロー
スと25 ppm ポリソルベート80との組合せのいずれかを含んでいた。アデノウイ
ルスベクター、水、10 mMトリス(室温(すなわち、20-25℃)でpH 7.8)、150 mM N
aCl、10 mM MgCl2、および3%スクロースを用いた組成物も調製した。各組成物の
サンプルをプラスチック(ポリプロピレン)容器内に置き、各組成物の、相対的に
同等のサンプルをガラス容器内に置いた。次いで、組成物のサンプルを4℃また
は25℃のいずれかで貯蔵し、種々の時点において、すなわち、最初に(0週)、3週
目、6週間目、および11週目、並びにプラスチック容器内の組成物については1日
目および1週目にも、組成物の活性を測定した。実施例１に示したものと同じ方
法で、組成物の活性を測定した。各組成物について、活性の減少パーセントを表
５aおよび５bに示す。
、アデノウイルスベクター、水、10 mMトリス(室温(すなわち、20-25℃)でpH 7.
8)、75 mM NaCl、および、3%スクロース、5%トレハロース、または5%トレハロー
スと25 ppm ポリソルベート80との組合せのいずれかを含んでいた。アデノウイ
ルスベクター、水、10 mMトリス(室温(すなわち、20-25℃)でpH 7.8)、150 mM N
aCl、10 mM MgCl2、および3%スクロースを用いた組成物も調製した。各組成物の
サンプルをプラスチック(ポリプロピレン)容器内に置き、各組成物の、相対的に
同等のサンプルをガラス容器内に置いた。次いで、組成物のサンプルを4℃また
は25℃のいずれかで貯蔵し、種々の時点において、すなわち、最初に(0週)、3週
目、6週間目、および11週目、並びにプラスチック容器内の組成物については1日
目および1週目にも、組成物の活性を測定した。実施例１に示したものと同じ方
法で、組成物の活性を測定した。各組成物について、活性の減少パーセントを表
５aおよび５bに示す。
【００４４】
【表５】
【００４５】 表５aに示した実験結果から明らかなように、ガラス容器内で貯蔵されるアデ
ノウイルスベクターの活性に対し、トレハロースは単独で、顕著な安定化効果を
有していた(4℃および25℃で３週間後、約10-25%活性減少)。本結果は、さらに
、トレハロースとポリソルベート80との組合せが、ガラス容器内のアデノウイル
スベクター組成物の活性を（より良好にではないが）良好に保持したことを示す
(4℃および25℃で3週間後、約0-10%の活性減少)。トレハロースは、単独で、お
よびポリソルベート80との組合せで、ガラス容器内で、より低い温度でアデノウ
イルスベクター組成物の活性を保持するのに、特に効果的であった(4℃で11週間
後、約10-20%活性減少)。それに比べ、スクロースは、ガラス容器内で、アデノ
ウイルスベクター組成物の活性を良好に保持することを確保しなかった(4℃およ
び25℃でたった3週間後、約50-85%活性減少、並びに4℃で11週間後、約80-95%活
性減少)。
ノウイルスベクターの活性に対し、トレハロースは単独で、顕著な安定化効果を
有していた(4℃および25℃で３週間後、約10-25%活性減少)。本結果は、さらに
、トレハロースとポリソルベート80との組合せが、ガラス容器内のアデノウイル
スベクター組成物の活性を（より良好にではないが）良好に保持したことを示す
(4℃および25℃で3週間後、約0-10%の活性減少)。トレハロースは、単独で、お
よびポリソルベート80との組合せで、ガラス容器内で、より低い温度でアデノウ
イルスベクター組成物の活性を保持するのに、特に効果的であった(4℃で11週間
後、約10-20%活性減少)。それに比べ、スクロースは、ガラス容器内で、アデノ
ウイルスベクター組成物の活性を良好に保持することを確保しなかった(4℃およ
び25℃でたった3週間後、約50-85%活性減少、並びに4℃で11週間後、約80-95%活
性減少)。
【００４６】 表５bに示した本結果は、トレハロースは、単独で、またはポリソルベート80
とともに、安定化剤として、プラスチック容器内で貯蔵されたアデノウイルスベ
クターの活性に対しても、類似の優れた安定化効果を有していたことを示す(4℃
および25℃で3週間後、約0-30%活性減少)。同じ条件下で、安定化剤としてのス
クロースと共にプラスチック容器内で維持されたアデノウイルスベクター組成物
は、ウイルス活性を全て失った。
とともに、安定化剤として、プラスチック容器内で貯蔵されたアデノウイルスベ
クターの活性に対しても、類似の優れた安定化効果を有していたことを示す(4℃
および25℃で3週間後、約0-30%活性減少)。同じ条件下で、安定化剤としてのス
クロースと共にプラスチック容器内で維持されたアデノウイルスベクター組成物
は、ウイルス活性を全て失った。
【００４７】 これらの結果はさらに、プラスチック容器内でアデノウイルスベクターを保存
する、トレハロースの、単独での、およびポリソルベート80と一緒の場合の能力
における差異は、試験した他の組成物と比較して、ガラス容器で観察された差異
よりも顕著により大きかったことを説明する。例えば、スクロース含有組成物は
、ガラス容器内での、同じ条件下のウイルス活性における約50%低減に比べて、
プラスチック容器内で、4℃でたった3週間後のウイルス活性において、約100%低
減を示した。一方、トレハロース含有組成物は、プラスチックおよびガラス容器
の両方で、同様に振る舞い、4℃で3週間後、約0-10%のウイルス活性減少だけだ
った。
する、トレハロースの、単独での、およびポリソルベート80と一緒の場合の能力
における差異は、試験した他の組成物と比較して、ガラス容器で観察された差異
よりも顕著により大きかったことを説明する。例えば、スクロース含有組成物は
、ガラス容器内での、同じ条件下のウイルス活性における約50%低減に比べて、
プラスチック容器内で、4℃でたった3週間後のウイルス活性において、約100%低
減を示した。一方、トレハロース含有組成物は、プラスチックおよびガラス容器
の両方で、同様に振る舞い、4℃で3週間後、約0-10%のウイルス活性減少だけだ
った。
【００４８】 これらの結果は、トレハロースが、単独で、または好ましくは、ポリソルベー
ト80と組み合わせて、プラスチックおよびガラス容器の両方においてウイルスベ
クター組成物を保存するのに有用であり得ることを説明する。さらに、これらの
結果は、本発明が、プラスチックおよびガラス容器の両方において、他の組成物
に比べて、顕著により良好な、ウイルスベクター組成物の活性の保持を提供する
ことを説明する。
ト80と組み合わせて、プラスチックおよびガラス容器の両方においてウイルスベ
クター組成物を保存するのに有用であり得ることを説明する。さらに、これらの
結果は、本発明が、プラスチックおよびガラス容器の両方において、他の組成物
に比べて、顕著により良好な、ウイルスベクター組成物の活性の保持を提供する
ことを説明する。
【００４９】 ここに述べられた特許、特許出願、および刊行物を含めた全ての引例は、引用
により、その全体が組み入れられるものである。「a」、「an」、「the」なる語
、および類似の指示物(例えば、「アデノウイルスベクター(an adenoviral vect
or)」または「液状組成物(a liquid composition)」)の使用は、本発明を記載す
る文脈において(特に、添付の請求項の文脈において)、ここで特に示したり、文
脈により明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含することを意図
する。
により、その全体が組み入れられるものである。「a」、「an」、「the」なる語
、および類似の指示物(例えば、「アデノウイルスベクター(an adenoviral vect
or)」または「液状組成物(a liquid composition)」)の使用は、本発明を記載す
る文脈において(特に、添付の請求項の文脈において)、ここで特に示したり、文
脈により明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含することを意図
する。
【００５０】 本発明を、好ましい実施態様を強調して説明してきたが、好ましい実施態様の
変更が使用され得ること、かつ本発明がここで具体的に記載された以外の方法で
実施され得ることを意図するものであることが当業者には明白であろう。従って
、本発明は添付の請求の範囲に定義される該発明の精神と範囲に包含される全て
の変更を含むものである。
変更が使用され得ること、かつ本発明がここで具体的に記載された以外の方法で
実施され得ることを意図するものであることが当業者には明白であろう。従って
、本発明は添付の請求の範囲に定義される該発明の精神と範囲に包含される全て
の変更を含むものである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１月４日（２００１．１．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 15/09 (Ｃ１２Ｎ 7/00 //(Ｃ１２Ｎ 7/00 Ｃ１２Ｒ 1:93） Ｃ１２Ｒ 1:93） Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B024 AA20 EA02 GA30 4B065 AA95X AB01 BD04 BD12 BD33 BD35 BD40 BD50 4C084 AA13 MA05 MA16 NA03 ZB33 4C087 AA01 AA02 BC83 MA05 MA16 NA03 ZB33
Claims (20)
- 【請求項１】 (a) (i)ウイルス、 (ii)液状の担体、および (iii)ポリソルベート80、L-アルギニン、ポリビニルピロリドン、トレハロー
ス、およびそれらの組合せからなる群より選ばれる安定化剤 を含む液状組成物を調製する工程と、 (b) 液状組成物を0℃より上の温度で少なくとも１日の間維持する工程 とを含む、ウイルスの保存方法。 - 【請求項２】 液状組成物がトレハロースを含む、請求項１記載の方法。
- 【請求項３】 トレハロースが液状組成物中、約2-10%(wt./vol.)の濃度で
存在する、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 さらに液状組成物がポリソルベート80を含む、請求項２また
は３記載の方法。 - 【請求項５】 さらに液状組成物がトレハロース以外の糖を含む、請求項２
−４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 液状組成物を、約20%より大きなウイルス活性の減少なく、0
℃より上の温度で少なくとも７日間維持する、請求項１−５のいずれかに記載の
方法。 - 【請求項７】 液状組成物を、約50%より大きなウイルス活性の減少なく、
約28℃またはそれより高い温度で少なくとも７日間維持する、請求項１−５のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項８】 液状組成物を、約50%より大きなウイルス活性の減少なく、0
℃より上の温度で少なくとも１０週間維持する、請求項１−７のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項９】 液状組成物が医薬組成物であり、液状の担体が医薬上許容さ
れる液状の担体であり、かつウイルスがアデノウイルス遺伝子導入ベクターであ
る、請求項６−８のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】 液状組成物をプラスチック容器内で維持する、請求項１−
９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】 (i)ウイルス、 (ii)液状の担体、および (iii)ポリソルベート80、L-アルギニン、ポリビニルピロリドン、トレハロース
、またはそれらの組合せからなる群より選ばれる安定化剤を含み、 約20%より大きなウイルス活性の減少なく、0℃より上の温度で１日の間維持され
得る、液状組成物。 - 【請求項１２】 液状組成物がトレハロースを含む、請求項１１記載の液状
組成物。 - 【請求項１３】 トレハロースが液状組成物中、約2-10%(wt./vol.)の濃度
で存在する、請求項１２記載の液状組成物。 - 【請求項１４】 さらに液状組成物がポリソルベート80を含む、請求項１１
または１２記載の液状組成物。 - 【請求項１５】 さらに液状組成物がトレハロース以外の糖を含む、請求項
１２−１４のいずれかに記載の液状組成物。 - 【請求項１６】 液状組成物が、約20%より大きなウイルス活性の減少なく
、0℃より上の温度で少なくとも７日間維持され得る、請求項１１−１５のいず
れかに記載の液状組成物。 - 【請求項１７】 液状組成物が、約50%より大きなウイルス活性の減少なく
、約28℃またはそれより高い温度で少なくとも７日間維持され得る、請求項１１
−１５のいずれかに記載の液状組成物。 - 【請求項１８】 液状組成物が、約50%より大きなウイルス活性の減少なく
、0℃より上の温度で少なくとも１０週間維持され得る、請求項１１−１７のい
ずれかに記載の液状組成物。 - 【請求項１９】 液状組成物が医薬組成物であり、液状の担体が医薬上許容
される液状の担体であり、かつウイルスがアデノウイルス遺伝子導入ベクターで
ある、請求項１６−１８のいずれかに記載の液状組成物。 - 【請求項２０】 液状組成物をプラスチック容器内で維持する、請求項１１
−１９のいずれかに記載の液状組成物。
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