JPH1033193A - スフィンゴリピドの製造方法 - Google Patents

スフィンゴリピドの製造方法

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JPH1033193A
JPH1033193A JP9095311A JP9531197A JPH1033193A JP H1033193 A JPH1033193 A JP H1033193A JP 9095311 A JP9095311 A JP 9095311A JP 9531197 A JP9531197 A JP 9531197A JP H1033193 A JPH1033193 A JP H1033193A
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alkyl
branched
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poly
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JP9095311A
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Robert Arthur Moreau
ロバート・アーサー・モロー
David Hamilton Young
デービッド・ハミルトン・ヤング
Ronald Ross Jr
ロナルド・ロス・ジュニア
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Rohm and Haas Co
US Government
US Department of Agriculture USDA
Original Assignee
Rohm and Haas Co
US Government
US Department of Agriculture USDA
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 従来方法に比較して、より簡便な、スフィン
ゴリピドの新規な製造方法の提供。 【解決手段】 以下の構造式を有するスフィンゴリピ
ド、 【化１】 ［式中、Ｒ4aはＣ（Ｏ）Ｒ8aであり、Ｒ8aは（Ｃ13−Ｃ
23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）アルケニル、またはポリ
（Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであり、前記のすべては直鎖
または分岐鎖であることができる、Ｘは直鎖または分岐
鎖のアルキル、アルケニル、またはポリアルケニルであ
る］およびそれらの左右像および構造異性体の製造方法
であって、 ｉ）適当な菌を培養する工程、 ｉｉ）該菌から菌糸体を収穫する工程、および ｉｉｉ）該菌糸体からスフィンゴリピドを単離する工程
を含む、前記の方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、スフィンゴリピド類（sphingol
ipids）の製造方法に関する。さらに、本発明のスフィ
ンゴリピドのいくつかは、ひとでからの細胞毒性のセレ
ブロシド（cerebroside）中に存在することが、Kenneth
L.Rinehartらの、"Ophidiacerebrosides:Cytotoxic Gl
ycosphingolipids Containing a Novel Sphingosinefro
m a Sea Star" J.Org.Chem. 1994(59),pp.144-147) に
より報告されている、非常に高度に分岐し、多不飽和性
のスフィンゴシン（sphingosine）部位を提供する。ス
フィンゴシンおよびスフィンゴリピドは哺乳類の細胞に
対して多くの効果を発揮する。これは S.Spiegel およ
び S.Milstein の、 J.Membrane Biol.146,225(1995)
により論評されている。さらに、プロテインキナーゼＣ
の阻害剤としても有用であり（米国特許第４，９３７，
２３２号）、そのようなスフィンゴシンおよびスフィン
ゴリピドは、たとえば癌、慢性関節リウマチ、糖尿病の
合併症、中枢神経障害などの多くの病的状態について治
療効果のある可能性がある。さらにイノシトールスフィ
ンゴホスホリピドおよびセラミドアミノエチルホスホネ
ートは、卵菌類の菌に関連して議論されていたスフィン
ゴリピドと生物学的活性を示すスフィンゴリピドの２つ
のタイプのスフィンゴリピドを示す。Phytophthora cap
sici からのイノシトールスフィンゴホスホリピドは、
P.capsici による病原に対して胡椒を保護する効果があ
る。Phytophthora infestans からのセラミドアミノエ
チルホスホネートは、フィトアレキシン（phytoalexin
s）の植物組織中に蓄積されることが報告されており（P
hysiological and Molecular Plant Pathology,1986(2
8),pp.215-225）、反応はしばしば病原抵抗性のメカニ
ズムの活性化を伴う。本発明は、従来知られていなかっ
た新規なスフィンゴリピドに関する。
【０００２】本発明のスフィンゴリピドの製造方法は新
規であり、ひとでからスフィンゴリピドを分離する方法
や、Richard R.Schmidt らの "Sphingosines -an Oxa-C
opeRearrangement Route for Their Synthesis", Synth
esis, pp.868-876(1995年、7月)に記載されているよう
な実験室的な合成経路のすべてを経て得ることに比較し
て、より便利な方法である。本発明においては、菌、好
ましくは卵菌類を所望のスフィンゴリピドの都合のよい
ソースとして使用する。所望のスフィンゴリピドを単離
した後、スフィンゴリピドは所望により、親スフィンゴ
リピドを加水分解条件下にし、もともとのヘッド基（he
ad group）および／または脂肪酸部分を取り除き、セラ
ミドまたはスフィンゴシンホスホリルエタノールアミン
を形成して、娘スフィンゴリピド（daughter sphingoli
pid）に変成することができる。親スフィンゴリピド、
セラミド、またはスフィンゴシンホスホリルエタノール
アミンを当業者に公知の方法により変成し、種々の娘ス
フィンゴシンに基づく化合物に変成することができる。
【０００３】F.K.Sparrow の "The Present Status of
Classification of Biflagellate Fungi", pp.213-222
(1976),Recent Advances in Aquatic Mycology,E.B.Gar
eth Jones 編、John Wiley(New York) 発行によれば、
卵菌はさらに Eurychasmales,Saprolegniales, Langeni
diales, Peronsoporales, Thraustochytriales, および
Labyrinthulales の６つの目に分類される。
【０００４】そのような卵菌は、たとえば "A Source B
ook of the Genus Phytophthora" O.K.Ribeiro 著、A.
R.Gantner Verlag, Vadus, ドイツ発行に記載されてい
るような、種々の天然または化学的な固体または液体成
長媒体を使用して培養することができる。そのような天
然培地の例としては、Ｖ−８ジュース培地、ライマビー
ン培地、ポテトデキストロース培地、えんばく培地、エ
ンドウ豆ジュース培地、変成人参培地、赤いんげん豆ミ
ール培地、コーンミール培地、菜種抽出培地、およびラ
イ麦種抽出培地があげられる。化学的培地の例は同じ文
献に、Ribeiro により記載されているものがあげられる
（ｐｐ．７９−９９）。
【０００５】本発明は、以下の構造式を有するスフィン
ゴリピド、
【化２３】 ［式中、Ｒ4aはＣ（Ｏ）Ｒ8aであり、Ｒ8aは（Ｃ13−Ｃ
23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）アルケニル、またはポリ
（Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであり、前記のすべては直鎖
または分岐鎖であることができる、Ｘは直鎖または分岐
鎖のアルキル、アルケニル、またはポリアルケニルであ
る］およびそれらの左右像および構造異性体の製造方法
であって、 ｉ）適当な菌を培養する工程、 ｉｉ）該菌から菌糸体を収穫する工程、および ｉｉｉ）該菌糸体からスフィンゴリピドを単離する工程
を含む、前記の方法に関する。
【０００６】好ましい態様においては、前記構造式
（Ｉ）のスフィンゴリピドを製造する方法であって、Ｘ
は（Ｃ10−Ｃ20）アルキル、（Ｃ10−Ｃ20）アルケニ
ル、またはポリ（Ｃ10−Ｃ20）アルケニルであり、前記
のすべては直鎖または分岐鎖であることができ、工程
ｉ）において適当な卵菌類を培養する、前記の方法を提
供する。
【０００７】さらに好ましい態様においては、前記構造
式（Ｉ）のスフィンゴリピドを製造する方法であって、
Ｘは（Ｃ10−Ｃ20）アルケニル、またはポリ（Ｃ10−Ｃ
20）アルケニルであり、前記のすべては直鎖または分岐
鎖であることができる、前記の方法を提供する。
【０００８】より好ましい態様においては、前記構造式
（Ｉ）のスフィンゴリピドを製造する方法であって、Ｘ
は分岐鎖の（Ｃ14−Ｃ18）アルカトリエニル（alkatrie
nyl）、または直鎖（Ｃ11−Ｃ15）アルケニルであり、
Ｒ8aは直鎖の（Ｃ13−Ｃ23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）
アルケニル、またはポリ（Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであ
る、前記の方法を提供する。
【０００９】以下の実施例はあくまでも例示であり、本
発明の範囲を何ら制限するものではない。 実施例１ Pythium ultimum からのスフィンゴリピドの
単離とキャラクタリゼーションPythium ultimum (ATCC26083)を、 American Type Cult
ure Collection から入手し、 Difco Laboratoriers 社
製のポテトデキストロース寒天培地上に保持した。２０
ミリリットルの液体アスパラギン−蔗糖培地(Erwin,D.
C. and Katznelson,K.,(1971),Canadian Journal of Mi
crobiology 7, page 15)を含む直径９ｃｍのペトリ皿
に、ポテトデキストロース寒天培地の株の成長の成長端
（growing edge）から採取した直径７ｍｍの菌糸プラグ
（mycelial plug）を接種した。ペトリ皿を２５℃で４
８時間、６０ｒｐｍで旋回振とう培養機により振とうし
てインキュベートした。ついでガラス繊維フィルターに
より濾過して、菌糸を収穫し、水で洗い、冷凍乾燥し
た。Pythium ultimum からのスフィンゴリピドの過半量
を、実施例４に記載した方法により抽出し、単離した。
これは構造式ＩＡを有していた。構造式（ＩＡ）のスフ
ィンゴリピドの構造は、当業者に公知の手法により、質
量スペクトルおよびＮＭＲにより決定された。スフィン
ゴリピドの脂肪酸成分中に不均一性（heterogeneity）
が見いだされた。 構造式（ＩＡ）のスフィンゴリピド
【００１０】
【化２４】
【００１１】実施例２ Phytophthora infestans から
のスフィンゴリピドの単離とキャラクタリゼーションPhytophthora infestans (A1 菌株)を、エンドウ豆ジュ
ース培地またはライＡ寒天培地（rye A agar）(C.E. Ca
ten and J.L.Jinks,(1968), Canadian Journalof Botan
y 46, page 329) 上に保持した。エンドウ豆ジュース培
地は、１リットルの蒸留水中に２８３ｇの冷凍エンドウ
豆を入れ、オートクレーブで処理し、処理された豆を激
しく攪拌し、チーズクロスで漉し、濾液に２０ｇの寒天
を加え、再度オートクレーブ処理して調製し、培養皿に
そそぎ入れた。２０ミリリットルの液体アスパラギン−
蔗糖培地を含む直径９ｃｍのペトリ皿に、エンドウ豆ジ
ュース培地またはライＡ寒天培地の株の成長の成長端か
ら採取した直径７ｍｍの菌糸プラグを接種した。ペトリ
皿を２５℃で２０日、６０ｒｐｍで旋回振とう培養機に
より振とうしてインキュベートした。ついでガラス繊維
フィルターにより濾過して菌糸を収穫し、水で洗い、冷
凍乾燥した。Phytophthora infestans からのスフィン
ゴリピドの過半量を、実施例４に記載した方法により抽
出し、単離した。これは構造式ＩＢを有していた。スフ
ィンゴリピドの脂肪酸成分中に不均一性が見いだされ
た。構造式（ＩＢ）のスフィンゴリピドの構造は、当業
者に公知の手法により、質量スペクトルおよびＮＭＲに
より決定された。 構造式（ＩＢ）のスフィンゴリピド
【００１２】
【化２５】
【００１３】実施例３ Phytophthora capsici からの
スフィンゴリピドの単離とキャラクタリゼーションPhytophthora capsici (ATCC15399)を、１リットルあた
り、Ｖ−８ジュース２００ミリリットル、炭酸カルシウ
ム４ｇ、寒天２０ｇを含む、ｐＨ７．０のＶ−８ジュー
ス寒天培地上に保持した。２０ミリリットルの液体アス
パラギン−蔗糖培地を含む直径９ｃｍのペトリ皿に、Ｖ
−８ジュース培地の株の成長の成長端から採取した直径
７ｍｍの菌糸プラグを接種した。ペトリ皿を２５℃で９
６時間、６０ｒｐｍで旋回振とう培養機により振とうし
てインキュベートした。ついでガラス繊維フィルターに
より濾過して菌糸を収穫し、水で洗い、冷凍乾燥した。
Phytophthora capsici から、実施例４に記載した方法
により、構造式ＩＡおよびＩＢを有する２種のスフィン
ゴリピドが得られた。
【００１４】実施例４ スフィンゴリピドの抽出とクロマトグラフィー単離手法 実施例１，２および３に記載したように調製された凍結
乾燥菌のセル（２００ｍｇ）から、クロロホルム（８ミ
リリットル）、メタノール（１６ミリリットル）、水
（４．６ミリリットル）を使用し、テフロン蓋を有する
２０×２００ｍｍのスクリュー管中で、Polytron ホモ
ジナイザー（Brinkman）で３０秒均一化し、スフィンゴ
リピドを抽出した。均一化後、クロロホルム（８ミリリ
ットル）と水（８ミリリットル）を加えた。抽出物を３
０回、回転して混合し、７０×ｇで１０分、２回遠心分
離して層を分離させた。下部のクロロホルム相を回収
し、窒素ガス流れの下に蒸発させ、再度１ミリリットル
のクロロホルム／メタノール（体積比８５／１５）に溶
解し、ガラスウールで濾過した。スフィンゴリピド抽出
物の全体（１ミリリットル中、６−２０ｍｇ）を、セミ
−分取ＨＰＬＣ(semi-preparative HPLC) で分離した。
カラム（１０×２５０ｍｍ）はＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ
シリカ、１０ミクロン、６０オングストロームを含み、
移動相グラディエント（mobile phase gradient）は
Ａ）ヘキサン、Ｂ）イソプロパノール、およびＣ）０．
０４％のトリエチルアミン水溶液であり、流量は５ミリ
リットル／分であった。直線状グラディエントのタイム
テーブルは以下の通りである。０分、１００／０／０；
８分、１００／０／０；１３分、９５／５／０；１８
分、８５／１５／０；２３分、４０／６０／０；６１
分、４０／５１／９；７６分、４０／５１／９；８１
分、４０／６０／０；８６分、１００／０／０；１００
分、１００／０／０；数値はそれぞれＡ％／Ｂ％／Ｃ％
である。４要素グラディエントＨＰＬＣシステムはヒュ
ーレットパッカード Ｍｏｄｅｌ１０５０である。イン
ジェクターは、１．０ミリリットルの固定ループ（fixe
d loop）を取り付けたＲｈｅｏｄｉｎｅモデル ７１２
５である。カラムからの流出液はＶａｌｃｏ ”Ｔ”で
分けられ、サンプルの９７％は試験管に採取され、３％
は４０℃で操作されるＶａｒｅｘ Ｍａｒｋ ＩＩ Ｅ
ｖａｐｏｒａｔｉｖｅ 光散乱検出機により、２０ｐｓ
ｉの窒素をネブライジングガス(nebulizing gas)として
使用して検出された。上記の条件で、ホスファチジルエ
タノールアミン(phosphatidylethanolamine)は保持時間
４８分、Phytophthora infestansからのセラミド−ＰＥ
（構造式ＩＢのスフィンゴリピド）は約４９分で採取さ
れ、Pythium ultimum からのセラミド−ＰＥ（構造式Ｉ
Ａのスフィンゴリピド）は約５０分で採取された。２つ
のセラミド−ＰＥピークを有する Phytophthora capsic
i からのスフィンゴリピドは、構造式ＩＢのものが４９
分で、構造式ＩＡのものが５０分で採取された。
【００１５】本発明の第２の態様は、上記の実施態様で
説明された製造方法により製造された新規なスフィンゴ
リピドからの、スフィンゴシン、スフィンゴシンホスホ
リルエタノールアミン、およびセラミドの製造方法に関
する。これらのスフィンゴシン、スフィンゴシンホスホ
リルエタノールアミン、およびセラミドは、新規なスフ
ィンゴリピドおよび公知のスフィンゴリピドの調製に使
用される化合物として特に有用である。すなわち、本発
明はその一態様として、スフィンゴシン、スフィンゴシ
ンホスホリルエタノールアミン、およびセラミドの製造
方法であって、 ｉ）適当な菌を培養する工程、 ｉｉ）該菌から菌糸体を収穫する工程、 ｉｉｉ）該菌糸体から以下の式のスフィンゴリピドを単
離する工程、
【００１６】
【化２６】
【００１７】［式中、Ｒ4aはＣ（Ｏ）Ｒ8aであり、Ｒ8a
は（Ｃ13−Ｃ23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）アルケニ
ル、またはポリ（Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであり、前記
のすべては直鎖または分岐鎖であることができる、Ｘは
直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニル、またはポリ
アルケニルである］ ｉｖ）前記スフィンゴリピドを選択的加水分解により変
成し、（ａ）以下の式（ＩＩ）のスフィンゴシン、
【００１８】
【化２７】
【００１９】［式中、Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキ
ル、アルケニル、またはポリアルケニルである］（ｂ）
以下の式（ＩＩＩ）のスフィンゴシンホスホリルエタノ
ールアミン、
【００２０】
【化２８】
【００２１】［式中、Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキ
ル、アルケニル、またはポリアルケニルである］、また
は（ｃ）以下の式（ＩＶ）のセラミド、
【００２２】
【化２９】
【００２３】［式中、Ｒ4aはＣ（Ｏ）Ｒ8aであり、Ｒ8a
は（Ｃ13−Ｃ23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）アルケニ
ル、またはポリ（Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであり、前記
のすべては直鎖または分岐鎖であることができる、Ｘは
直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニル、またはポリ
アルケニルである］を有する化合物、並びにそれらの左
右像および構造異性体を形成する工程を含む、前記の方
法に関する。
【００２４】好ましい実施態様においては、前記構造式
（ＩＩ）のスフィンゴシン、前記構造式（ＩＩＩ）のス
フィンゴシンホスホリルエタノールアミン、または前記
構造式（ＩＶ）のセラミドを製造する前記方法におい
て、Ｘは（Ｃ10−Ｃ20）アルキル、（Ｃ10−Ｃ20）アル
ケニル、またはポリ（Ｃ10−Ｃ20）アルケニルであり、
前記のすべては直鎖または分岐鎖であることができ、工
程ｉ）において適当な卵菌類を培養する方法を提供す
る。
【００２５】より好ましい態様において、前記構造式
（ＩＩ）のスフィンゴシン、前記構造式（ＩＩＩ）のス
フィンゴシンホスホリルエタノールアミン、または前記
構造式（ＩＶ）のセラミドを製造する前記の方法であっ
て、Ｘは（Ｃ10−Ｃ20）アルケニル、またはポリ（Ｃ10
−Ｃ20）アルケニルであり、前記のすべては直鎖または
分岐鎖であることができる方法を提供する。
【００２６】さらに好ましい態様において、前記構造式
（ＩＩ）のスフィンゴシン、前記構造式（ＩＩＩ）のス
フィンゴシンホスホリルエタノールアミン、または前記
構造式（ＩＶ）のセラミドを製造する前記の方法であっ
て、Ｘは分岐鎖の（Ｃ14−Ｃ18）アルカトリエニル、ま
たは直鎖（Ｃ11−Ｃ15）アルケニルであり、Ｒ8aは直鎖
の（Ｃ13−Ｃ23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）アルケニ
ル、またはポリ（Ｃ13−Ｃ23）アルケニルである、方法
を提供する。以下の化合物を製造することができ、これ
らは本発明の実施態様として含まれるが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
【００２７】構造式ＩＩＡのスフィンゴシン
【化３０】 構造式ＩＩＢのスフィンゴシン
【化３１】 構造式ＩＩＩＡのスフィンゴシンホスホリルエタノール
アミン
【化３２】 構造式ＩＩＩＢのスフィンゴシンホスホリルエタノール
アミン
【化３３】 構造式ＩＶＡのセラミド
【化３４】 構造式ＩＶＢのセラミド
【化３５】
【００２８】上記のＩＩＡおよびＩＩＢのスフィンゴシ
ン、ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢのスフィンゴシンホスホリ
ルエタノールアミン、ならびにＩＶＡおよびＩＶＢのセ
ラミドは以下の実施例５−１０記載の方法により、スフ
ィンゴリピドＩＡおよびＩＢから調製することができ
る。
【００２９】実施例５ ＩＡからＩＩＡへの転化 スフィンゴリピドＩＡを、Gaver,R.C.,and Sweeley,C.
C.(1965) J.Am.Oil Chem.Soc.42:294-298 の方法に従っ
て、メタノール性塩酸（１Ｎ）中のメタノリシス（meth
anolysis）によりスフィンゴシンＩＩＡに転化した。メ
タノリシスの後、メタノールと塩酸を窒素流れの下に室
温で蒸発除去した。スフィンゴシンＩＩＡを出発物質か
ら精製し、その他のすべての不純物は、加水分解生成物
をクロロホルム／メタノールの体積比８５／１５の混合
物１ミリリットルに溶解し、これをスフィンゴリピドＩ
Ａの初期精製に関して説明されたセミ−分取ＨＰＬＣシ
ステムに注入して精製した。このＨＰＬＣシステムにお
いては、スフィンゴシンＩＩＡの保持時間は約３４分で
あった。
【００３０】実施例６ ＩＢからＩＩＢへの転化 スフィンゴリピドＩＢを、Gaver,R.C.,and Sweeley,C.
C.(1965) J.Am.Oil Chem.Soc.42:294-298 の方法に従っ
て、メタノール性塩酸（１Ｎ）中のメタノリシスにより
スフィンゴシンＩＩＢに転化した。メタノリシスの後、
メタノールと塩酸を窒素流れの下に室温で蒸発除去し
た。スフィンゴシンＩＩＢを出発物質から精製し、その
他のすべての不純物は、加水分解生成物をクロロホルム
／メタノールの体積比８５／１５の混合物１ミリリット
ルに溶解し、これをスフィンゴリピドＩＡの初期精製に
関して説明されたセミ−分取ＨＰＬＣシステムに注入し
て精製した。このＨＰＬＣシステムにおいては、スフィ
ンゴシンＩＩＢの保持時間は約３６分であった。
【００３１】実施例７ ＩＡのＩＩＩＡへの転化 スフィンゴリピドＩＡを、Neuenhofer,S.,Schwarzmann,
G.,Egge,H.,Sandhoff,K.(1985) Biochemistry 24:525-5
29 の方法に従ったアルカリ性加水分解、または Ito,
M.,Kurita,T., and Kita,K(1995) J.Biol.Chem. 270:2
4:370-374 の方法に従ってスフィンゴリピドセラミド
Ｎ−デアシラーゼを酵素加水分解することにより、スフ
ィンゴシンホスホリルエタノールアミンＩＩＩＡに転化
した。スフィンゴシンホスホリルエタノールアミンＩＩ
ＩＡを出発物質から精製し、その他のすべての不純物
は、加水分解生成物をクロロホルム／メタノールの体積
比８５／１５の混合物１ミリリットルに溶解し、これを
スフィンゴリピドＩＡの初期精製に関して説明されたセ
ミ−分取ＨＰＬＣシステムに注入して精製した。このＨ
ＰＬＣシステムにおいては、スフィンゴシンホスホリル
エタノールアミンＩＩＩＡの保持時間は約５４分であっ
た。
【００３２】実施例８ ＩＢのＩＩＩＢへの転化 スフィンゴリピドＩＢを、Neuenhofer,S.,Schwarzmann,
G.,Egge,H.,Sandhoff,K.(1985) Biochemistry 24:525-5
29 の方法に従ったアルカリ性加水分解、または Ito,
M.,Kurita,T., and Kita,K(1995) J.Biol.Chem. 270:2
4:370-374 の方法に従ってスフィンゴリピドセラミド
Ｎ−デアシラーゼを酵素加水分解することにより、スフ
ィンゴシンホスホリルエタノールアミンＩＩＩＢに転化
した。スフィンゴシンホスホリルエタノールアミンＩＩ
ＩＢを出発物質から精製し、その他のすべての不純物
は、加水分解生成物をクロロホルム／メタノールの体積
比８５／１５の混合物１ミリリットルに溶解し、これを
スフィンゴリピドＩＡの初期精製に関して説明されたセ
ミ−分取ＨＰＬＣシステムに注入して精製した。このＨ
ＰＬＣシステムにおいては、スフィンゴシンホスホリル
エタノールアミンＩＩＩＢの保持時間は約５５分であっ
た。
【００３３】実施例９ ＩＡのＩＶＡへの転化 スフィンゴリピドＩＡは、Morrison,W.R.(1969) Biochi
m. Biophys. Acta. 176:537-546 の方法に従ってホスホ
リパーゼＣで処理することにより、セラミドＩＶＡに転
化した。セラミドＩＶＡを出発物質から精製し、その他
のすべての不純物は、加水分解生成物をクロロホルム／
メタノールの体積比８５／１５の混合物１ミリリットル
に溶解し、これをスフィンゴリピドＩＡの初期精製に関
して説明されたセミ−分取ＨＰＬＣシステムに注入して
精製した。このＨＰＬＣシステムにおいては、セラミド
ＩＶＡの保持時間は約２２分であった。
【００３４】実施例１０ ＩＢのＩＶＢへの転化 スフィンゴリピドＩＢは、Morrison,W.R.(1969) Biochi
m. Biophys. Acta. 176:537-546 の方法に従ってホスホ
リパーゼＣで処理することにより、セラミドＩＶＢに転
化した。セラミドＩＶＢを出発物質から精製し、その他
のすべての不純物は、加水分解生成物をクロロホルム／
メタノールの体積比８５／１５の混合物１ミリリットル
に溶解し、これをスフィンゴリピドＩＡの初期精製に関
して説明されたセミ−分取ＨＰＬＣシステムに注入して
精製した。このＨＰＬＣシステムにおいては、セラミド
ＩＶＢの保持時間は約２３分であった。
【００３５】本発明の第３の態様は、以下の構造式
（Ｖ）
【化３６】
【００３６】［式中、Ｒ5は水素原子、水酸基、メルカ
プト、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ基、たは
ジ置換アミノ基であって２つの置換基がそれらが結合し
ている窒素原子とともに窒素原子含有の３ないし７員の
複素環を形成したもの、ＯＣ（Ｏ）Ｒ6またはＯＲ6、ま
たはそれらが結合している炭素原子とともにケト基を形
成したものである；Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2
−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アルア
ルキルまたはヘテロシクリルアルキルである；Ｑは、任
意の有機基であり、ホスフェート、置換ホスフェート、
ホスホネート、置換ホスホネートなどでありうるが限定
されない、Ｒ3およびＲ4は独立に水素原子、低級アルキ
ル、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ8であるか、ま
たはそれらが結合している窒素原子とともにニトロ基、
または窒素原子含有の３ない７員の複素環を形成する、
Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ23）アルキル、（Ｃ2−Ｃ23）アルケニ
ル、ポリ（Ｃ4−Ｃ23）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ23）アル
キニル、アルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルで
あり、環状、分岐鎖または直鎖であることができ、１以
上の公知の薬学上許容される置換基、たとえばハロ、ニ
トロ、水酸基などで置換されることができる、］を有す
る二次スフィンゴリピド（secondary sphingolipids）
または娘スフィンゴリピド、並びにそれらの左右像およ
び構造異性体の製造方法であって、第２の実施態様にお
ける工程（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉ
ｖ）を含み、さらに、ｖ）構造式（ＩＩ）のスフィンゴ
シン、構造式（ＩＩＩ）のスフィンゴシンホスホリルエ
タノールアミン、または構造式（ＩＶ）のセラミドを１
以上の適当な有機反応体と反応させ、構造式（Ｖ）の所
望の娘スフィンゴリピドを形成する工程を含む、前記の
方法を提供する。
【００３７】好ましい態様においては、Ｒ5は水素原
子、水酸基、メルカプト、アミノ、モノ置換アミノ基、
ジ置換アミノ基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ6またはＯＲ6、またはそ
れらが結合している炭素原子とともにケト基を形成した
ものである；Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−
Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アルアル
キルまたはヘテロシクリルアルキルであり、環状、分岐
鎖または直鎖であることができ、１以上の公知の薬学上
許容される置換基、たとえばハロ、ニトロ、水酸基など
で置換されることができる；Ｑは、水素原子、水酸基、
メルカプト、ＮＲ1Ｒ2、ホルミル、アルカノイル、ＯＣ
（Ｏ）Ｒ6、ＯＲ6、ホスフェート、置換ホスフェート、
ホスホネート、置換ホスホネート、ヌクレオチド、ヌク
レオシド、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオシド、アミ
ノ酸、ペプチド、糖類、または多糖類である、Ｒ1およ
びＲ2は独立に水素原子、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ7、
もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ7であるか、またはそれらが結合
している窒素原子とともにニトロ基、または窒素原子含
有の３ない７員の複素環を形成する、Ｒ7はアルキル、
アルケニル、アルキニル、アルアルキルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、環状、分岐鎖または直鎖である
ことができ、１以上の公知の薬学上許容される置換基、
たとえばハロ、ニトロ、水酸基などで置換されることが
できる；Ｒ3およびＲ4は独立に水素原子、低級アルキ
ル、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ8であるか、ま
たはそれらが結合している窒素原子とともにニトロ基、
または窒素原子含有の３ない７員の複素環を形成する、
Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ23）アルキル、（Ｃ2−Ｃ23）アルケニ
ル、ポリ（Ｃ4−Ｃ23）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ23）アル
キニル、アルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルで
あり、環状、分岐鎖または直鎖であることができ、１以
上の公知の薬学上許容される置換基、たとえばハロ、ニ
トロ、水酸基などで置換されることができる、構造式
（Ｖ）を有する娘スフィンゴリピド、並びにそれらの左
右像および構造異性体を製造する、前記の方法を提供す
る。
【００３８】より好ましい態様においては、Ｑが水酸
基、グリシル、アルギニル、リシル、ガラクトシル、ス
ルホガラクトシル、グルコシル、イノシトール、ラクト
シル、トリヘキソシル（trihexosyl）、ホスホリルコリ
ン、ホスホリルエタノールアミン、ＧａｌＮＡｃ−Ｇａ
ｌ−Ｇｌｃ、Ｇａｌ−Ｇａｌ−Ｇｌｃ、Ｓｉａ−Ｇａｌ
−Ｇｌｃ、
【化３７】 からなる群から選択される、構造式（Ｖ）を有する娘ス
フィンゴリピドを製造する、前記の方法を提供する。
【００３９】さらに好ましい態様においては、Ｑがグル
コシルであり、Ｒ8がＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）ｎＣ
Ｈ3、ｎは１１−２１、である、構造式（Ｖ）を有する
娘スフィンゴリピドを製造する、前記の方法を提供す
る。
【００４０】ＧａｌＮＡｃはＮ−アセチルガラクトース
アミン、Ｇｌｃはグルコース、Ｇａｌはガラクトース、
Ｓｉａはシアリン酸を示す。トリヘキソシルは、たとえ
ばガラクトース、グルコース、マンノースなどのような
３つのヘクソースからなる多糖類をいう。ＤとＬの異性
体のいずれも本発明に包含される。
【００４１】本発明の最後の実施態様により調製するこ
とのできる化合物の例として以下があげられる。
【００４２】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【００４３】本発明の第４の実施態様としては、構造式
（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）
の化合物の薬学的有効量を哺乳類の細胞と薬学的に許容
可能なキャリアの存在下に接触させることを含む、プロ
テインキナーゼＣを阻害し、抗炎症効果、または抗悪性
腫瘍効果をもたらす方法が提供される。さらに本発明の
第５の実施態様として、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ
ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の農学的有効量
を植物と、農学的に許容可能なキャリアの存在下に接触
させることを含む、植物の病原性微生物に対する保護効
果をもたらす方法が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:645） (71)出願人 597061011 アメリカ合衆国 アメリカ合衆国ワシントン・ディー・シー 20250、ユナイテッド・ステイツ・デパー トメント・オブ・アグリカルチャー（番地 なし) (72)発明者 ロバート・アーサー・モロー アメリカ合衆国ペンシルバニア州18951、 クウェイカータウン、ヒルクレスト・ロー ド 2185 (72)発明者 デービッド・ハミルトン・ヤング アメリカ合衆国ペンシルバニア州19002、 アンブラー、デービス・ロード 917 (72)発明者 ロナルド・ロス・ジュニア アメリカ合衆国ペンシルバニア州18929、 ジェミソン、エリコ・ドライブ 2198

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造式を有するスフィンゴリピ
    ド、 【化１】 ［式中、Ｒ4aはＣ（Ｏ）Ｒ8aであり、Ｒ8aは（Ｃ13−Ｃ
    23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）アルケニル、またはポリ
    （Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであり、前記のすべては直鎖
    または分岐鎖であることができる、 Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニル、または
    ポリアルケニルである］およびそれらの左右像および構
    造異性体の製造方法であって、 ｉ）適当な菌を培養する工程、 ｉｉ）該菌から菌糸体を収穫する工程、および ｉｉｉ）該菌糸体からスフィンゴリピドを単離する工程
    を含む、 前記の方法。
  2. 【請求項２】 前記構造式（Ｉ）のスフィンゴリピドを
    製造する方法であって、Ｘは（Ｃ10−Ｃ20）アルキル、
    （Ｃ10−Ｃ20）アルケニル、またはポリ（Ｃ10−Ｃ20）
    アルケニルであり、前記のすべては直鎖または分岐鎖で
    あることができ、 工程ｉ）において適当な卵菌類を培養する、請求項１記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 前記構造式（Ｉ）のスフィンゴリピドを
    製造する方法であって、 Ｘは（Ｃ10−Ｃ20）アルケニル、またはポリ（Ｃ10−Ｃ
    20）アルケニルであり、前記のすべては直鎖または分岐
    鎖であることができる、 請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記構造式（Ｉ）のスフィンゴリピドを
    製造する方法であって、 Ｘは分岐鎖の（Ｃ14−Ｃ18）アルカトリエニル、または
    直鎖（Ｃ11−Ｃ15）アルケニルであり、 Ｒ8aは直鎖の（Ｃ13−Ｃ23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）
    アルケニル、またはポリ（Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであ
    る、 請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 構造式（Ｉ） 【化２】 ［式中、Ｒ4aはＣ（Ｏ）Ｒ8aであり、Ｒ8aは（Ｃ13−Ｃ
    23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）アルケニル、またはポリ
    （Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであり、前記のすべては直鎖
    または分岐鎖であることができる、 Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニル、または
    ポリアルケニルである］を有する化合物、並びにそれら
    の左右像および構造異性体。
  6. 【請求項６】 Ｘは（Ｃ10−Ｃ20）アルキル、（Ｃ10−
    Ｃ20）アルケニル、またはポリ（Ｃ10−Ｃ20）アルケニ
    ルであり、前記のすべては直鎖または分岐鎖であること
    ができる、請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘは（Ｃ10−Ｃ20）アルケニル、または
    ポリ（Ｃ10−Ｃ20）アルケニルであり、前記のすべては
    直鎖または分岐鎖であることができる、請求項６記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】 Ｘは分岐鎖の（Ｃ14−Ｃ18）アルカトリ
    エニル、または直鎖（Ｃ11−Ｃ15）アルケニルであり、 Ｒ8aは直鎖の（Ｃ13−Ｃ23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）
    アルケニル、またはポリ（Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであ
    る、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】スフィンゴシン、スフィンゴシンホスホリ
    ルエタノールアミン、およびセラミドの製造方法であっ
    て、 ｉ）適当な菌を培養する工程、 ｉｉ）該菌から菌糸体を収穫する工程、 ｉｉｉ）該菌糸体から以下の式のスフィンゴリピドを単
    離する工程、 【化３】 ［式中、Ｒ4aはＣ（Ｏ）Ｒ8aであり、Ｒ8aは（Ｃ13−Ｃ
    23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）アルケニル、またはポリ
    （Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであり、前記のすべては直鎖
    または分岐鎖であることができる、 Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニル、または
    ポリアルケニルである］ ｉｖ）前記スフィンゴリピドを選択的加水分解により変
    成し、（ａ）以下の式（ＩＩ）のスフィンゴシン、 【化４】 ［式中、Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニ
    ル、またはポリアルケニルである］（ｂ）以下の式（Ｉ
    ＩＩ）のスフィンゴシンホスホリルエタノールアミン、 【化５】 ［式中、Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニ
    ル、またはポリアルケニルである］、または（ｃ）以下
    の式（ＩＶ）のセラミド、 【化６】 ［式中、Ｒ4aはＣ（Ｏ）Ｒ8aであり、Ｒ8aは（Ｃ13−Ｃ
    23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）アルケニル、またはポリ
    （Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであり、前記のすべては直鎖
    または分岐鎖であることができる、 Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニル、または
    ポリアルケニルである］、並びにそれらの左右像および
    構造異性体を形成する工程を含む、前記の方法。
  10. 【請求項１０】 前記構造式（ＩＩ）のスフィンゴシ
    ン、前記構造式（ＩＩＩ）のスフィンゴシンホスホリル
    エタノールアミン、または前記構造式（ＩＶ）のセラミ
    ドを製造する請求項９記載の方法であって、 Ｘは（Ｃ10−Ｃ20）アルキル、（Ｃ10−Ｃ20）アルケニ
    ル、またはポリ（Ｃ10−Ｃ20）アルケニルであり、前記
    のすべては直鎖または分岐鎖であることができ、 工程ｉ）において適当な卵菌類を培養する、前記方法。
  11. 【請求項１１】 前記構造式（ＩＩ）のスフィンゴシ
    ン、前記構造式（ＩＩＩ）のスフィンゴシンホスホリル
    エタノールアミン、または前記構造式（ＩＶ）のセラミ
    ドを製造する請求項１０記載の方法であって、 Ｘは（Ｃ10−Ｃ20）アルケニル、またはポリ（Ｃ10−Ｃ
    20）アルケニルであり、前記のすべては直鎖または分岐
    鎖であることができる、前記の方法。
  12. 【請求項１２】 前記構造式（ＩＩ）のスフィンゴシ
    ン、前記構造式（ＩＩＩ）のスフィンゴシンホスホリル
    エタノールアミン、または前記構造式（ＩＶ）のセラミ
    ドを製造する請求項１１記載の方法であって、 Ｘは分岐鎖の（Ｃ14−Ｃ18）アルカトリエニル、または
    直鎖（Ｃ11−Ｃ15）アルケニルであり、 Ｒ8aは直鎖の（Ｃ13−Ｃ23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）
    アルケニル、またはポリ（Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであ
    る、前記の方法。
  13. 【請求項１３】 以下の構造式（Ｖ） 【化７】 ［式中、Ｒ5は水素原子、水酸基、メルカプト、アミ
    ノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ基、またはジ置換ア
    ミノ基であって２つの置換基がそれらが結合している窒
    素原子とともに窒素原子含有の３ないし７員の複素環を
    形成したもの、ＯＣ（Ｏ）Ｒ6またはＯＲ6、またはそれ
    らが結合している炭素原子とともにケト基を形成したも
    のである；Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）
    アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アラルキルまた
    はヘテロシクリルアルキルである；Ｑは、任意の有機基
    であり、ホスフェート、置換ホスフェート、ホスホネー
    ト、置換ホスホネートなどでありうるが限定されない、 Ｒ3およびＲ4は独立に水素原子、低級アルキル、Ｃ
    （Ｏ）Ｒ8、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ8であるか、またはそ
    れらが結合している窒素原子とともにニトロ基、または
    窒素原子含有３ない７員の複素環を形成する、 Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ23）アルキル、（Ｃ2−Ｃ23）アルケニ
    ル、ポリ（Ｃ4−Ｃ23）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ23）アル
    キニル、アルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルで
    あり、環状、分岐鎖または直鎖であることができ、１以
    上の公知の薬学上許容される置換基、たとえばハロ、ニ
    トロ、水酸基などで置換されることができる、］を有す
    る二次スフィンゴリピドまたは娘スフィンゴリピド、並
    びにそれらの左右像および構造異性体の製造方法であっ
    て、 ｉ）適当な菌を培養する工程、 ｉｉ）該菌から菌糸体を収穫する工程、 ｉｉｉ）該菌糸体から以下の式のスフィンゴリピドを単
    離する工程、 【化８】 ［式中、Ｒ4aはＣ（Ｏ）Ｒ8aであり、Ｒ8aは（Ｃ13−Ｃ
    23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）アルケニル、またはポリ
    （Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであり、前記のすべては直鎖
    または分岐鎖であることができる、 Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニル、または
    ポリアルケニルである］ ｉｖ）前記スフィンゴリピドを選択的加水分解により変
    成し、（ａ）以下の式（ＩＩ）のスフィンゴシン、 【化９】 ［式中、Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニ
    ル、またはポリアルケニルである］（ｂ）以下の式（Ｉ
    ＩＩ）のスフィンゴシンホスホリルエタノールアミン、 【化１０】 ［式中、Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニ
    ル、またはポリアルケニルである］、または（ｃ）以下
    の式（ＩＶ）のセラミド、 【化１１】 ［式中、Ｒ4aはＣ（Ｏ）Ｒ8aであり、Ｒ8aは（Ｃ13−Ｃ
    23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）アルケニル、またはポリ
    （Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであり、前記のすべては直鎖
    または分岐鎖であることができる、 Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニル、または
    ポリアルケニルである］並びにそれらの左右像および構
    造異性体を形成する工程、 ｖ）構造式（ＩＩ）のスフィンゴシン、構造式（ＩＩ
    Ｉ）のスフィンゴシンホスホリルエタノールアミン、ま
    たは構造式（ＩＶ）のセラミドを１以上の適当な有機反
    応体と反応させ、構造式（Ｖ）の所望の娘スフィンゴリ
    ピドを形成する工程を含む、前記の方法。
  14. 【請求項１４】 Ｒ5は水素原子、水酸基、メルカプ
    ト、アミノ、モノ置換アミノ基、置換アミノ、ＯＣ
    （Ｏ）Ｒ6またはＯＲ6、またはそれらが結合している炭
    素原子とともにケト基を形成したものである；Ｒ6は
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ
    2−Ｃ6）アルキニル、アルアルキルまたはヘテロシクリ
    ルアルキルであり、環状、分岐鎖または直鎖であること
    ができ、１以上の公知の薬学上許容される置換基、たと
    えばハロ、ニトロ、水酸基などで置換されることができ
    る；Ｑは、水素原子、水酸基、メルカプト、ＮＲ1Ｒ2、
    ホルミル、アルカノイル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、ＯＲ6、ホス
    フェート、置換ホスフェート、ホスホネート、置換ホス
    ホネート、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ポリヌクレオ
    チド、ポリヌクレオシド、アミノ酸、ペプチド、糖類、
    または多糖類である、 Ｒ1およびＲ2は独立に水素原子、低級アルキル、Ｃ
    （Ｏ）Ｒ7、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ7であるか、またはそ
    れらが結合している窒素原子とともにニトロ基、または
    窒素原子含有の３ない７員の複素環を形成する、 Ｒ7はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルアルキ
    ルまたはヘテロシクリルアルキルであり、環状、分岐鎖
    または直鎖であることができ、１以上の公知の薬学上許
    容される置換基、たとえばハロ、ニトロ、水酸基などで
    置換されることができる；Ｒ3およびＲ4は独立に水素原
    子、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、もしくはＣ（Ｏ）Ｏ
    Ｒ8であるか、またはそれらが結合している窒素原子と
    ともにニトロ基、または窒素原子含有の３ない７員の複
    素環を形成する、 Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ23）アルキル、（Ｃ2−Ｃ23）アルケニ
    ル、ポリ（Ｃ4−Ｃ23）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ23）アル
    キニル、アルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルで
    あり、環状、分岐鎖または直鎖であることができ、１以
    上の公知の薬学上許容される置換基、たとえばハロ、ニ
    トロ、水酸基などで置換されることができる、 構造式（Ｖ）を有する娘スフィンゴリピド、並びにそれ
    らの左右像および構造異性体を製造する、請求項１３記
    載の方法。
  15. 【請求項１５】 Ｑが水酸基、グリシル、アルギニル、
    リシル、ガラクトシル、スルホガラクトシル、グルコシ
    ル、イノシトール、ラクトシル、トリヘキソシル、ホス
    ホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ＧａｌＮ
    Ａｃ−Ｇａｌ−Ｇｌｃ、Ｇａｌ−Ｇａｌ−Ｇｌｃ、Ｓｉ
    ａ−Ｇａｌ−Ｇｌｃ、 【化１２】 からなる群から選択される、構造式（Ｖ）を有する娘ス
    フィンゴリピドを製造する、請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 Ｑがグルコシルであり、Ｒ8がＣＨ
    （ＯＨ）−（ＣＨ2）ｎＣＨ3、ｎは１１−２１、であ
    る、構造式（Ｖ）を有する娘スフィンゴリピドを製造す
    る、請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 （ｉ）以下の構造式（Ｉ）の化合物 【化１３】 ［式中、Ｒ4aはＣ（Ｏ）Ｒ8aであり、Ｒ8aは（Ｃ13−Ｃ
    23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）アルケニル、またはポリ
    （Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであり、前記のすべては直鎖
    または分岐鎖であることができる、 Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニル、または
    ポリアルケニルである］、並びにそれらの左右像および
    構造異性体、（ｉｉ）以下の構造式（ＩＩ）の化合物、 【化１４】 ［式中、Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニ
    ル、またはポリアルケニルである］、並びにそれらの左
    右像および構造異性体、（ｉｉｉ）以下の構造式（ＩＩ
    Ｉ）の化合物、 【化１５】 ［式中、Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニ
    ル、またはポリアルケニルである］、並びにそれらの左
    右像および構造異性体、（ｉｖ）以下の構造式（ＩＶ）
    の化合物、 【化１６】 ［式中、Ｒ4aはＣ（Ｏ）Ｒ8aであり、Ｒ8aは（Ｃ13−Ｃ
    23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）アルケニル、またはポリ
    （Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであり、前記のすべては直鎖
    または分岐鎖であることができる、 Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニル、または
    ポリアルケニルである］、並びにそれらの左右像および
    構造異性体、または（ｖ）以下の構造式（Ｖ）を有する
    化合物、 【化１７】 ［式中、Ｒ5は水素原子、水酸基、メルカプト、アミ
    ノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ基、たはジ置換アミ
    ノ基であって２つの置換基がそれらが結合している窒素
    原子とともに窒素原子含有の３ないし７員の複素環を形
    成したもの、ＯＣ（Ｏ）Ｒ6またはＯＲ6、またはそれら
    が結合している炭素原子とともにケト基を形成したもの
    である；Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）ア
    ルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アルアルキルまた
    はヘテロシクリルアルキルである；Ｑは、任意の有機基
    であり、ホスフェート、置換ホスフェート、ホスホネー
    ト、置換ホスホネートなどでありうるが限定されない、 Ｒ3およびＲ4は独立に水素原子、低級アルキル、Ｃ
    （Ｏ）Ｒ8、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ8であるか、またはそ
    れらが結合している窒素原子とともにニトロ基、または
    窒素原子含有の３ない７員の複素環を形成する、 Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ23）アルキル、（Ｃ2−Ｃ23）アルケニ
    ル、ポリ（Ｃ4−Ｃ23）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ23）アル
    キニル、アルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルで
    あり、環状、分岐鎖または直鎖であることができ、１以
    上の公知の薬学上許容される置換基、たとえばハロ、ニ
    トロ、水酸基などで置換されることができる、］、並び
    にそれらの左右像および構造異性体、の薬学的有効量を
    細胞と薬学的に許容可能なキャリアの存在下に接触させ
    ることを含む、プロテインキナーゼＣを阻害し、抗炎症
    効果、または抗悪性腫瘍効果をもたらす方法。
  18. 【請求項１８】 （ｉ）以下の構造式（Ｉ）の化合物 【化１８】 ［式中、Ｒ4aはＣ（Ｏ）Ｒ8aであり、Ｒ8aは（Ｃ13−Ｃ
    23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）アルケニル、またはポリ
    （Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであり、前記のすべては直鎖
    または分岐鎖であることができる、 Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニル、または
    ポリアルケニルである］、並びにそれらの左右像および
    構造異性体、（ｉｉ）以下の構造式（ＩＩ）の化合物、 【化１９】 ［式中、Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニ
    ル、またはポリアルケニルである］、並びにそれらの左
    右像および構造異性体、（ｉｉｉ）以下の構造式（ＩＩ
    Ｉ）の化合物、 【化２０】 ［式中、Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニ
    ル、またはポリアルケニルである］、並びにそれらの左
    右像および構造異性体、（ｉｖ）以下の構造式（ＩＶ）
    の化合物、 【化２１】 ［式中、Ｒ4aはＣ（Ｏ）Ｒ8aであり、Ｒ8aは（Ｃ13−Ｃ
    23）アルキル、（Ｃ13−Ｃ23）アルケニル、またはポリ
    （Ｃ13−Ｃ23）アルケニルであり、前記のすべては直鎖
    または分岐鎖であることができる、 Ｘは直鎖または分岐鎖のアルキル、アルケニル、または
    ポリアルケニルである］、並びにそれらの左右像および
    構造異性体、または（ｖ）以下の構造式（Ｖ）を有する
    化合物、 【化２２】 ［式中、Ｒ5は水素原子、水酸基、メルカプト、アミ
    ノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ基、またはジ置換ア
    ミノ基であって２つの置換基がそれらが結合している窒
    素原子とともに窒素原子含有の３ないし７員の複素環を
    形成したもの、ＯＣ（Ｏ）Ｒ6またはＯＲ6、またはそれ
    らが結合している炭素原子とともにケト基を形成したも
    のである；Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）
    アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アルアルキルま
    たはヘテロシクリルアルキルである；Ｑは、任意の有機
    基であり、ホスフェート、置換ホスフェート、ホスホネ
    ート、置換ホスホネートなどでありうるが限定されな
    い、 Ｒ3およびＲ4は独立に水素原子、低級アルキル、Ｃ
    （Ｏ）Ｒ8、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ8であるか、またはそ
    れらが結合している窒素原子とともにニトロ基、または
    窒素原子含有の３ない７員の複素環を形成する、 Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ23）アルキル、（Ｃ2−Ｃ23）アルケニ
    ル、ポリ（Ｃ4−Ｃ23）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ23）アル
    キニル、アルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルで
    あり、環状、分岐鎖または直鎖であることができ、１以
    上の公知の薬学上許容される置換基、たとえばハロ、ニ
    トロ、水酸基などで置換されることができる、］、並び
    にそれらの左右像および構造異性体、 の農学的有効量を植物と、農学的に許容可能なキャリア
    の存在下に接触させることを含む、植物の病原性微生物
    に対する保護効果をもたらす方法。
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