JPH1029999A - 糖化アミノ化合物の製造方法 - Google Patents

糖化アミノ化合物の製造方法

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JPH1029999A
JPH1029999A JP8184976A JP18497696A JPH1029999A JP H1029999 A JPH1029999 A JP H1029999A JP 8184976 A JP8184976 A JP 8184976A JP 18497696 A JP18497696 A JP 18497696A JP H1029999 A JPH1029999 A JP H1029999A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 短時間で、簡便に行なうことができ、タンパ
ク質の変性の起こりにくい、糖化タンパク質の製造方法
を提供する。 【解決手段】 糖質とタンパク質とを混合する。例え
ば、前記糖質としてグルコースを、前記タンパク質とし
て血清を用い、両者を混合したグルコース添加血清を調
製する。この糖質とタンパク質との混合液(グルコース
添加血清)を減圧乾燥することにより、速やかに前記糖
質とタンパク質とが反応して糖化タンパク質が生成す
る。前記減圧乾燥は、温度(約−20℃)、圧力(約2
mmHg)、時間(約12時間)の条件下での凍結乾燥
が好ましい。その後、透析により未反応グルコースの除
去を行ない、目的の糖化タンパク質を得る。このように
すれば、従来では約7日間かかった糖化タンパク質の製
造が約1日間に短縮され、煩雑な無菌処理工程が除去で
き、タンパク質の変性も起こりにくくなる。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、糖化タンパク質を
はじめとする糖化アミノ化合物の製造方法に関するもの
である。
【0002】
【従来の技術】糖化アミノ化合物は、糖質とアミノ化合
物とが共有結合により結合したものである。このなかで
も糖化タンパク質は、産業的には、食品や医療の分野に
おいて製造されるものであり、特に最近では、臨床検査
の分野において、指標物質として注目されている。これ
は、糖化タンパク質の生体内での濃度が、過去のある一
定期間(当該タンパク質の平均寿命に依存する)にタン
パク質とともに共存した糖質の平均濃度に依存するから
である。
【0003】例えば、血中グルコースと血中ヘモグロビ
ンとの反応より生成される糖化ヘモグロビンの平均濃度
は、1〜2ケ月前の血中グルコースの平均濃度に依存し
ている。また、血中グルコースと血清アルブミンとの反
応より生成される糖化アルブミンの平均濃度は、1〜2
週間前の血中グルコースの平均濃度に依存している。こ
のため、糖尿病患者の過去の血糖値を知るために、患者
の血中の糖化ヘモグロビンおよび糖化アルブミンが測定
されている。
【0004】糖化タンパク質の測定検査を精度よく行な
う場合、精度管理用の標準試料となる糖化タンパク質が
必要である。このため、前記糖尿病患者に対する測定検
査においては、任意の濃度の糖化ヘモグロビンおよび糖
化アルブミンが人工的に生成されて、標準試料として使
用されている。
【0005】このような精度管理用の糖化タンパク質を
製造する方法は、糖質とタンパク質とを混合し、その混
合物を約7日間、約37度でインキュベーションして反
応させる方法が一般的である(例えば、Mark Re
ndell et al,J.Lab.Cli.Me
d.105 63−69 (1985) E.Schl
eicher and O.H.Wieland,J.
Cli.Chem.Cli.Biochem.19 8
1−87 (1981)等に記載の方法)。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
糖化タンパク質の製造方法は、約7日間という長期間の
インキュベーションの工程を必要とするという問題があ
る。また、製造に時間がかかると、タンパク質を含有し
た生体試料は、腐敗する恐れがあり、これを防止するた
めに、通常、生体試料を無菌処理する工程を設けるが、
この無菌処理は操作が煩雑である。また、インキュベー
ションを長時間行なうので、タンパク質の変性が起こり
やすくなるという問題もある。
【0007】本発明は、このような事情に鑑みなされた
もので、短時間で、簡便に行なうことができ、特にタン
パク質の変性が起こりにくい、糖化アミノ化合物の製造
方法の提供を目的とする。
【0008】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に、本発明の糖化アミノ化合物の製造方法は、糖質とア
ミノ化合物とを混合し、その混合物を減圧乾燥するとい
う構成をとる。
【0009】本発明者らは、前記問題を解決するため
に、一連の研究を重ねた。その過程で糖質とタンパク質
とを混合し、この混合物を減圧乾燥するだけで、前記両
者の反応が速やかに進行することを突き止めた。そし
て、このことは、タンパク質に限らず、アミノ酸やペプ
チド等にも適用できることも突き止めた。さらに、この
工程は、約1日以内の短時間で完了することから、腐敗
およびタンパク質等の変性の問題もなくなることを見い
出し、本発明に到達した。
【0010】本発明において、アミノ化合物とは、アミ
ノ基を有する化合物をいい、タンパク質、ペプチドおよ
びアミノ酸を含む広い概念である。本発明において、
「糖質」とは、単糖類、単糖類の縮合体であるオリゴ糖
類および多糖類等の「単純糖質」だけでなく、糖以外の
物質が結合してなる「複合糖質」をも含む趣旨である。
【0011】また、本発明において、「タンパク質」と
は、アミノ酸がペプチド結合により連結した高分子含窒
素化合物をいう。なお、後述するように、糖質とタンパ
ク質との結合はアミノ基とカルボニル基またはケトン基
との脱水縮合反応によると推察されることから、タンパ
ク質に限らずアミノ基を有するアミノ酸またはペプチド
等のアミノ化合物についても本発明の製造方法を適用で
きる。
【0012】そして、本発明において、減圧乾燥とは、
大気圧以下の減圧条件下で試料を乾燥させることをい
う。この条件は、通常、圧力0.05〜5mmHgであ
り、時間6〜18時間である。
【0013】前記減圧乾燥は、より短時間でできるとい
う理由から、凍結乾燥であることが好ましい。凍結乾燥
は、試料を凍結させ、その凍結物の水蒸気圧以下の減圧
条件下で乾燥させることをいう。この場合の温度は、通
常−10〜−50℃であり、圧力等の条件は、前述と同
様である。
【0014】さらに、本発明の糖化アミノ化合物の製造
方法は、必要に応じ、減圧乾燥後、未反応糖質の除去を
行なう。糖化タンパク質を製造する場合、未反応糖質が
存在すると、これと溶液中の未反応タンパク質との反応
が徐々に進み、糖化タンパク質の濃度の安定性がなくな
り、標準試料として使用する際に、測定に支障を及ぼす
からである。
【0015】また、本発明において、前記糖質は、単糖
類、オリゴ糖類、および多糖類からなる群から選択され
た少なくとも一つの糖質が好ましく、前記タンパク質
は、ヘモグロビン、アルブミン、フィブリノーゲン、フ
ィブリンおよびリポタンパクからなる群から選択された
少なくとも一つのタンパク質であることが好ましい。
【0016】また、本発明において、前記糖質が、糖質
のリン酸エステルであってもよい。
【0017】
【発明の実施の形態】つぎに、本発明を具体的に説明す
る。まず、糖質とタンパク質との一般的な反応機構を説
明する。
【0018】糖質とタンパク質とが共存すると、タンパ
ク質中のアミノ基と、糖質のアルデヒド基またはケトン
基との間で、脱水縮合が起こる。さらに、前記アルデヒ
ド基またはケトン基に隣接する水酸基が、異性化を起こ
し、安定性のあるケトース型アミンに変換された糖化タ
ンパク質が生成される。これらの反応は、全て非酵素的
に進行する。なお、この反応機構は、一般的なものであ
り、この反応機構が本発明の製造においても起こるもの
と推察される。また、同様の反応が、アミノ酸やペプチ
ド等の他のアミノ化合物についても生じるものと推察さ
れる。
【0019】つぎに、本発明の糖化アミノ化合物の製造
方法を、糖化タンパク質の製造方法を例にとり説明す
る。糖化タンパク質の製造方法は、例えば、以下のよう
にして行なわれる。
【0020】すなわち、まず、糖質とタンパク質とを混
合する。通常、この混合は、液体であるタンパク質試料
に糖質を添加することにより行なわれる。本発明におい
て、糖質およびタンパク質として好ましいのは、先に述
べた通りであるが、血糖値検査のための精度管理用の糖
化タンパク質を製造する場合は、糖質としてグルコース
を用い、タンパク質として血清タンパク質を用いるのが
一般的である。血清タンパク質は、一般に、血清からの
精製によって得られる標品を用いてもよいし、血清をそ
のまま使用してもよい。
【0021】前記タンパク質の濃度は、特に制限はない
が、生体成分検査のための精度管理用の糖化タンパク質
を製造する場合は、生体中の濃度と同じにするのが望ま
しい。例えば、血中のヘモグロビン濃度は120〜16
0mg/ml、また血清中のアルブミンの濃度は35〜
45mg/mlである。
【0022】前記タンパク質と共存させる前記グルコー
スとの重量割合は、特に制限はない。生成する糖化タン
パク質は、グルコース濃度に依存するので、目的とする
糖化タンパク質の濃度となるようにグルコース量を決定
すればよい。
【0023】そして、前記混合物(通常液体)を減圧乾
燥、好ましくは凍結乾燥する。この条件(温度、圧力、
および時間等)は、特に制限はなく、従来公知の条件を
適用するが、通常の圧力条件は前述のとおりである。こ
の減圧乾燥の工程で、混合液が濃縮されて糖質およびタ
ンパク質の濃度が上昇して反応速度が増大し、この結
果、前記縮合反応が速やかに起こると推測される。この
減圧乾燥処理は、通常6〜18時間で終了する。
【0024】そして、必要に応じ、未反応グルコースの
除去を行なう。その方法は、糖質とタンパク質との分子
サイズの差を利用した透析法、限外ろ過法、ゲル浸透ク
ロマトグラフィー法(GPC法)等の方法を採用するこ
とが好ましいが、これらの方法に制約されるものではな
い。
【0025】そして、糖化タンパク質を粉末として提供
する必要がある場合は、未反応グルコースの除去後、も
う一度凍結乾燥を行なってもよい。なお、前記タンパク
質に代えてアミノ酸またはペプチドを用いてもよく、こ
の場合も前述の方法で、糖化アミノ酸または糖化ペプチ
ドが得られる。
【0026】このようにして得られた糖化タンパク質
は、糖化工程が短時間であるため、腐敗の恐れがなく、
また変性の恐れもない、高品質のものである。
【0027】
【実施例】つぎに、実施例について比較例と併せて説明
する。健常人から採血した血清にグルコース(特級、ナ
カライ社製)を、下記の表1に示すように、100〜1
000mg/mlの濃度になるように添加し、混合液を
調製した。このグルコース添加血清を1mlずつバイア
ル瓶に分注し、冷却温度(−20℃)、圧力(2mmH
g)、時間(12時間)の条件下にて、凍結乾燥を行な
った。凍結乾燥後のグルコース添加血清を1ml蒸留水
で溶解し、その0.5mlを市販の透析チューブに分注
した。この透析チュ−ブを3リットルの生理食塩水
(0.9%NaCl水溶液)に、浸漬および攪拌(12
時間)し、透析により未反応グルコースを除去した。そ
の後、血清中のグルコース濃度をグルコースオ−ト&ス
タットGA−1120(京都第一科学社製)で測定した
ところ、いずれも0mg/mlであった。
【0028】これら透析後の血清について、糖化アルブ
ミン量を、全自動グルコアルブミン測定装置GAA−2
000(京都第一科学社製)を用いて測定した。一方、
比較例として、凍結乾燥を除く上記実施例と同じ操作を
施した血清についても、糖化アルブミン量を測定した。
これらの結果を、下記の表1に示す。
【0029】
【表1】
【0030】上記表1の実施例の結果から、12時間の
短時間の凍結乾燥により、グルコースとアルブミンが反
応し、糖化アルブミンが生成することがわかる。また、
グルコース添加濃度が増すにしたがい、凍結乾燥後に生
成した糖化アルブミンの濃度が高くなることがわかる。
これに対し、凍結乾燥しなかった比較例では、グルコー
ス添加濃度が増加しても血清中の糖化アルブミン量はほ
とんど変化せず、12時間の短時間では、グルコースと
アルブミンの反応による糖化アルブミンは生成しにくい
ことがわかる。
【0031】
【発明の効果】以上のように、本発明の糖化アミノ化合
物の製造方法は、糖質とアミノ化合物とを混合し、この
混合物を減圧乾燥することにより、短期間で糖化アミノ
化合物を製造する。
【0032】このように、アミノ化合物と糖質との反応
を短期間で行なうことができるので、例えば、糖化タン
パク質の製造において、腐敗防止のために行なっていた
タンパク質試料等の無菌処理操作等が省略可能となっ
て、製造が簡略化される。また、タンパク質の変性も防
止されるため、得られる糖化タンパク質が高品質とな
る。さらに、工程が短期間になることから、製造コスト
が低減され、この結果、得られる糖化タンパク質のコス
トの低減も期待できる。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 糖質とアミノ化合物とを混合し、この混
    合物を減圧乾燥する糖化アミノ化合物の製造方法。
  2. 【請求項2】 減圧乾燥が、凍結乾燥である請求項1記
    載の糖化アミノ化合物の製造方法。
  3. 【請求項3】 減圧乾燥後、未反応糖質の除去を行なう
    請求項1または2記載の糖化アミノ化合物の製造方法。
  4. 【請求項4】 アミノ化合物が、アミノ酸、ポリペプチ
    ドおよびタンパク質からなる群から選択された少なくと
    も一つのアミノ化合物である請求項1〜3のいずれか一
    項に記載の糖化アミノ化合物の製造方法。
  5. 【請求項5】 糖質が、単糖類、オリゴ糖類、および多
    糖類からなる群から選択された少なくとも一つの糖質で
    あり、タンパク質が、ヘモグロビン、アルブミン、グロ
    ブリン、フィブリノーゲン、フィブリンおよびリポタン
    パクからなる群から選択された少なくとも一つのタンパ
    ク質である請求項4に記載の糖化アミノ化合物の製造方
    法。
  6. 【請求項6】 糖質が、糖質のリン酸エステルである請
    求項5記載の糖化アミノ化合物の製造方法。
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