JPH10204069A

JPH10204069A - ２−アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH10204069A
Application number: JP9009221A
Authority: JP
Inventors: Tomonori Matsunaga; 智徳松永; Fumiaki Iwasaki; 史哲岩崎
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 1997-01-22
Filing date: 1997-01-22
Publication date: 1998-08-04

Abstract

(57)【要約】【課題】セファロスポリン系抗生物質の中間体として有
用な２−アミノチアゾール酢酸誘導体の簡便な製造方法
を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）【化１】（但し、Ｒ¹はアミノ基の保護基であり、Ｘはアルカリ
金属あり、Ｔｒはトリフェニルメチル基である。）で示
される２−アミノチアゾール酢酸誘導体の塩を、酢酸エ
チル等の水に相溶しない有機溶媒とｐＨが７以下の水と
の懸濁液中で、下記式(II）【化２】（但し、Ｒ¹及びＴｒは上記と同じである。）で示され
る２−アミノチアゾール酢酸誘導体の結晶として析出さ
せ、該結晶を固液分離することを特徴とする２−アミノ
チアゾール酢酸誘導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、特定の２−アミノ
チアゾール酢酸誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記式（II）

【０００３】

【化３】

【０００４】で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導
体は、医薬品製造の中間体として有用な化合物であり、
例えば、セフェム系等の抗生物質の側鎖として用いられ
る重要な化合物である。上記化合物は、β−ラクタム系
化合物、例えば７−アミノセファロスポラン酸誘導体等
とアミド化反応によって結合され、抗生物質の基本骨格
を形成する。

【０００５】これらの化合物は、下記式（III）

【０００６】

【化４】

【０００７】（但し、Ｒ¹はアミノ基の保護基であ
る。）で示されるチアゾール誘導体を有機溶媒中、アル
カリ金属塩存在下トリフェニルハライド（以下、トリチ
ルハライドと称す。）と反応させた後、該反応液を酸水
溶液により中和し、得られた上記式（II）で示される２
−アミノチアゾール酢酸誘導体を水に相溶しない有機溶
媒で抽出、濃縮後、貧溶媒を加えて晶析する方法が一般
的であった（特開平５−５９０６６号公報）。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】ここで、上記方法にお
いて、反応溶媒としては、水に相溶性のある有機溶媒で
あるジメチルホルムアミドが使用されている。そうし
て、本発明者らがかかる方法を追試したところ、反応液
を酸水溶液に加えた際には、上記式（II）で示される２
−アミノチアゾール酢酸誘導体は粘性の固形物として液
中に析出し、このものは濾過等により、操作性良く分離
できるものではなかった。そして、また、この液から上
記式（II）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体
を、水に相溶しない有機溶媒として酢酸エチルを用いて
抽出し、貧溶媒を加えて再結晶させても、得られた結晶
は、晶析液からの結晶の濾過性及びそれに続く濾過され
た結晶の洗浄の操作性が極端に悪く、濾過時間が長くか
かる上に、濾過物がブロック状に固まって堅い塊となる
ものであった。従って、大量スケールで合成を行う場合
には、結晶の取り出し操作が、粉砕を伴う非常に煩雑な
ものとなり、工業的なプロセスとしては満足できるもの
ではなかった。

【０００９】こうしたことから、かかる課題を解決する
ために、特定のＸ線回折像を有する２−アミノチアゾー
ル酢酸誘導体が、濾過性の高い結晶として提案されてい
る（特開平８−１７６１２７号公報）。

【００１０】しかし、この２−アミノチアゾール酢酸誘
導体を得る方法は、前記のような方法で該２−アミノチ
アゾール酢酸誘導体が得られた反応液から、このものを
抽出し、濃縮後、これに特定の比誘電率を有する貧溶媒
を加えて結晶を析出させるものであり、晶析工程の操作
がかなり煩雑なものであった。また、この方法では、反
応溶媒に酢酸エチル等の水に相溶しない有機溶媒を用い
て前記反応を行うことも開示されているが、上記反応液
にはアルカリ金属ハロゲン化物が副性しており、こうし
た共存物を除去するために２−アミノチアゾール酢酸誘
導体は、すぐに抽出されて上記貧溶媒を用いた再結晶に
供されている。従って、この水に相溶しない有機溶媒中
で析出した２−アミノチアゾール酢酸誘導体の結晶が如
何なる濾過性等の性状を有するものであるかは、上記刊
行物からは何ら予測し得なかった。

【００１１】以上の背景から、晶析工程の操作性が簡便
でしかも濾過性の高い２−アミノチアゾール酢酸誘導体
の製造方法の開発が強く望まれていた。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
状に鑑み、課題を解決するため鋭意検討を続けてきた。
その結果、上記式（Ｉ）で示される２−アミノチアゾー
ル酢酸誘導体の塩が、水に相溶しない有機溶媒に対して
高い溶解度で溶解し、この有機溶媒溶液にｐＨが７以下
の水が懸濁されると容易にアルカリ金属とプロトンとが
交換反応を起こして、上記式（II）で示される２−アミ
ノチアゾール酢酸誘導体が析出することが判明した。し
かも得られた結晶は非常に濾過性の高い結晶であるた
め、結晶の分離が極めて容易である事も併せて見いだし
本発明を完成させるに至った。

【００１３】即ち、本発明は、下記式（Ｉ）

【００１４】

【化５】

【００１５】（但し、Ｒ¹はアミノ基の保護基であり、
Ｘはアルカリ金属あり、Ｔｒはトリフェニルメチル基で
ある。）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体の
塩を、水に相溶しない有機溶媒とｐＨが７以下の水との
懸濁液中で、下記式(II）

【００１６】

【化６】

【００１７】（但し、Ｒ¹及びＴｒは上記と同じであ
る。）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体の結
晶として析出させ、該結晶を固液分離することを特徴と
する２−アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法であ
る。

【００１８】上記式（Ｉ）において、Ｒ¹で示されるア
ミノ基の保護基としては、一般に使用される脱離容易な
アミノ基の保護基を何等制限なく採用することができ
る。例えば、アシル基、アルコキシカルボニル基、アル
コキシアルキルカルボニル基、置換アルキルカルボニル
基、置換アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカ
ルボニル基、置換アラルキルオキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基、アラルキルカルボニル基等を
挙げることができる。

【００１９】これらの基を具体的に説明すると、アシル
基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバ
レリル基、オキサリル基、ピバロイル基等の炭素数１〜
５の基が好適であり、アルコキシカルボニル基として
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｔ
−アミルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニ
ル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の
基が好適であり、アルコキシアルキルカルボニル基とし
ては、メトキシアセチル基、メトキシプロピオニル基等
が好適であり、置換アルキルカルボニル基としては、ク
ロロアセチル基が好適であり、置換アルコキシカルボニ
ル基としては、トリクロロエトキシカルボニル基等が好
適であり、アラルキルオキシカルボニル基は、ベンジル
オキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、
９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の炭素数
８〜１５の基が好適であり、置換アラルキルオキシカル
ボニル基としては、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基等の炭
素数８〜９の基が好適であり、アリールオキシカルボニ
ル基としては、ベンゾイル基、トルオイル基、ナフトイ
ル基、フタロイル基等の炭素数７〜１１の基が好適であ
り、アラルキルカルボニル基としては、フェニルアセチ
ル基、フェニルプロピオニル基等の炭素数８〜９の基を
好適に挙げることができる。

【００２０】上記式（１）において、Ｘで示されるアル
キル金属としては、通常のアルキル金属が何等制限なく
採用される。それらを具体的に例示すると、リチウム、
ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム等を挙げ
ることができる。

【００２１】このような上記式（Ｉ）で示される２−ア
ミノチアゾール酢酸誘導体の塩を具体的に例示すると、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸リチ
ウム、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢
酸ナトリウム、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノ酢酸カリウム、２−（２−アセチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸リチ
ルム、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸ナトリウム、２−
（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノ酢酸カリウム、２−（２−メトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチ
ルオキシミノ酢酸リチウム、２−（２−メトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキ
シミノ酢酸ナトリウム、２−（２−メトキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシミ
ノ酢酸カリウム、２−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイ
ミノ酢酸リチウム、２−（２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノ酢酸ナトリウム、２−（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノ酢酸カリウム、２−（２−トリクロロアセチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
ミノ酢酸リチウム、２−（２−トリクロロアセチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシミノ酢
酸ナトリウム、２−（２−トリクロロアセチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−トリチルオキシミノ酢酸カ
リウム等を挙げることができる。

【００２２】尚、上記式（Ｉ）で示される化合物の内、
トリチルオキシイミノ基に関して理論的にシン（Ｚ）体
及びアンチ（Ｅ）体の両異性体が存在しうるが、本発明
に於いてはシン体が好適に採用される。

【００２３】本発明に用いられる有機溶媒としては、水
に相溶しない有機溶媒とは、同一容積の水と混合した際
に、界面を生じて二層に分離するものをいう。これらの
溶媒を具体的に例示すると、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル等のエステル類；メチルイソブチル
ケトン等のケトン類；トルエン、キシレン、ベンゼン等
の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジメチルカーボネ
ート等のカーボネート類；ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン等の脂肪族３級アミン類；ピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルベンジルアミン等の芳香族アミン類を挙げるこ
とができる。このうち、上記式（１）で示される２−ア
ミノチアゾール酢酸誘導体の塩の溶解度が、上記式（I
I）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体の溶解
度に対してより大きいものが好ましく、その意味から、
２０℃においてこの溶解度が３倍以上異なる、前記酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類；ジ
クロロメタン、クロロホルム等の脂肪族ハロゲン化炭化
水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が特
に好ましい。これらの溶媒は、単独で使用しても２種類
以上混合して使用してもまったく差し支えない。

【００２４】本発明では、上記式（Ｉ）で示される２−
アミノチアゾール酢酸誘導体の塩を、この水に相溶しな
い有機溶媒とｐＨが７以下の水との懸濁液中で、上記式
(II）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体に変
換する。その際、有機溶媒に対する、上記式（Ｉ）で示
される２−アミノチアゾール酢酸誘導体の塩の懸濁液へ
の混合量としては、使用する有機溶媒における、目的物
である上記式（II）で示される２−アミノチアゾール酢
酸誘導体の溶解度以上であり、且つ該式（Ｉ）で示され
る２−アミノチアゾール酢酸誘導体の塩の溶解度以下の
量であれば特に限定されるものではないが、あまり濃度
が低いと１回の反応当たりの収量が少なくなるため経済
的ではないため、少なくとも１重量％以上の濃度がある
ことが好ましい。

【００２５】一方、水の量としては、上記式（Ｉ）で示
される２−アミノチアゾール酢酸誘導体の塩のアルカリ
金属と水のプロトンが交換反応を起こす量、即ち該２−
アミノチアゾール酢酸誘導体の塩に対して等量以上あれ
ば何等制限はないが、あまり量が少ないと交換反応に時
間がかかり、あまり量が多いとバッチあたりの収量が少
なくなるため、通常該２−アミノチアゾール酢酸誘導体
の塩に対して等量以上、用いる有機溶媒に対して３倍容
量以下の範囲から選択するのが好ましい。

【００２６】また、水のｐＨとしては、７以下であれば
特に制限はないが、あまり水溶液のｐＨが酸性側に片寄
りすぎるとトリチル基の切断反応が起きるため、通常は
０．１〜７、好ましくは１〜７の範囲から選択すると良
い。ここで、水のｐＨが７より大きい場合、結晶が析出
しない。

【００２７】ここで、酸性水溶液を調製する方法として
は特に制限はないが、塩酸、臭素酸、硫酸、亜硫酸、燐
酸、ほう酸等の鉱酸類；硫酸水素ナトリウム、硫酸水素
カリウム、硫酸水素リチウム、燐酸一カリウム、燐酸一
ナトリウム、燐酸二ナトリウム、燐酸二カリウム等の鉱
酸水素アルカリ金属塩類；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
蓚酸、くえん酸等の有機酸類を水に溶解させる方法等を
挙げることができる。これらの中でも、特に容易にｐＨ
が調製可能でしかも安価な塩酸及び硫酸が好適に使用で
きる。これらの酸は及び酸性塩は単独で使用しても、２
種類以上を混合して使用しても一向に差し支えない。

【００２８】懸濁液の温度としては特に制限はないが、
あまり温度が低いと交換反応に時間がかかり、あまり温
度が高いとトリチル基等の切断反応が起こるため、通常
０〜８０℃、好ましくは１０〜６０℃の範囲から選択す
ると良い。

【００２９】上記式（Ｉ）で示される２−アミノチアゾ
ール酢酸誘導体の塩を混合した後の懸濁時間としては、
用いる該塩の種類、水溶液のｐＨ及び量によって異なる
ため特に制限はないが、通常０．１〜２４時間もあれば
充分である。

【００３０】本発明において、上記式（Ｉ）で示される
２−アミノチアゾール酢酸誘導体の塩を、水に相溶しな
い有機溶媒とｐＨが７以下の水との懸濁液に混合する方
法は、特に制限されるものではなく、懸濁液と２−アミ
ノチアゾール酢酸誘導体の塩とを直接混合する方法で行
っても良いが、一般には、先に該２−アミノチアゾール
酢酸誘導体の塩が、水に相溶しない有機溶媒に溶解され
た溶液を調合し、次いで、これとｐＨが７以下の水とを
混合して懸濁させる方法により実施するのが効果的であ
る。

【００３１】その場合、かかる有機溶液の調製方法とし
ては、特に何等制限されず、上記塩を有機溶媒に直接溶
解させて調整したものでも良い。一般には、上記２−ア
ミノチアゾール酢酸誘導体の塩の反応液中に存在する該
化合物を用いて、上記溶液を調整するのが好ましい。そ
の際、上記反応液中には、通常、アルカリ金属ハロゲン
化物等の副性物が共存しているので、こうした共存物が
除去されたかたちで、上記溶液を調整するのが好まし
い。

【００３２】具体的な調整方法としては、例えば、上記
式（III）で示されるチアゾール誘導体を有機溶媒中、
アルカリ金属塩存在下、トリフェニルハライドと反応さ
せた（以下、反応Ａと称す。）後、反応溶液から析出し
ている結晶を濾別し、濾別した結晶を有機溶媒で洗浄す
ることによって、副生するアルカリ金属ハロゲン化物だ
けを取り除き、濾液と洗液を合わせて有機溶液とする方
法、或いは該有機溶液から溶媒を濃縮し、再結晶或いは
ヘキサン、ヘプタン等の貧溶媒を加えて晶析し、得られ
た結晶を再度有機溶媒に溶解する方法、反応溶媒に水に
相溶する有機溶媒を用いた場合は溶媒を可能な限り留去
し、その後に、ｐＨ８以上のアルカリ性水溶液を加えて
副生するアルカリ金属ハロゲン化物を溶解させ不溶の結
晶を濾取した後、必要に応じて乾燥を行い、再度有機溶
媒に溶解させる方法、反応溶媒に水に相溶しない有機溶
媒を用いた場合は、そのままｐＨ８以上のアルカリ性水
溶液を加えて副生するアルカリ金属ハロゲン化物を溶解
させ残液を有機溶液とする方法等を挙げることができ
る。

【００３３】反応Ａに用いられる、アルカリ金属塩の種
類としては、塩基性アルカリ金属塩であれば何等制限な
く用いることができる。それらのアルカリ金属塩を具体
的に例示すると、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメト
キサイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムｔ−ブ
トキサイド、カリウムメトキサイド、カリウムエトキサ
イド、カリウムｔ−ブトキサイド等のアルカリ金属アル
コキサイド、ナトリウムイハイドライド等を挙げること
ができる。

【００３４】これらのアルカリ金属塩の中でも特に、ト
リチルハライドとの副反応が起きにくい炭酸リチウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキサイド等のアルカリ金属アルコキサイド、
ナトリウムハライド等が好適に用いられる。

【００３５】用いられるアルカリ金属塩の量としては、
上記式（III）で示されるチアゾール誘導体に対して２
当量以上であれば特に制限はないが、あまり量が多いと
溶液粘度が上昇して攪拌等に支障をきたすため、通常は
該チアゾール誘導体に対して２．０〜６．０倍当量、さ
らに好ましくは２．０〜４．０倍当量の範囲から選択す
るのがよい。

【００３６】反応Ａに用いられるトリチルハライドの種
類としては通常のトリチルハライドを何等制限なく用い
ることができる。これらのトリチルハライドを具体的に
例示すると、トリチルクロライド、トリチルブロマイド
等を挙げることができる。

【００３７】トリチルハライドの量としては特に制限は
ないが、あまり量が多いと上記式（III）で示されるチ
アゾール誘導体の複素環内の窒素原子と反応する副反応
を助長し、あまり量が少ないと原料が残存して収率が低
下するため、該チアゾール誘導体に対して０．８〜２．
０倍当量、さらに好ましくは０．９〜１．５倍当量の
範囲から選択するのがよい。

【００３８】反応温度としては、本反応に用いるアルカ
リ金属塩の種類によって大きく異なるため特に制限され
ないが、あまり温度が高いと副反応を助長しあまり温度
が低いと反応速度が著しく落ちるため、通常、−７０〜
６０℃、好ましくは−７０〜５０℃の範囲から選択する
のがよい。

【００３９】反応時間としては、溶媒及びチアゾール誘
導体の種類によって異なるため特に制限はないが、１〜
５０時間の範囲で充分である。

【００４０】また、反応は、減圧、常圧、加圧のいずれ
の場合に於いても実施可能である。

【００４１】このようにして得られた有機溶液とｐＨが
７以下の水とを懸濁させる方法は、特に制限はないが、
上記式（Ｉ）で示される２−アミノチアゾール酢酸の塩
の有機溶液中に、該水を攪拌しながら添加してもよい
し、逆に水に有機溶液を添加してもよい。さらには、水
溶液と有機溶液とを同時に反応容器に添加し撹拌しても
一向に差し支えない。

【００４２】以上により、前記懸濁液中に、上記式（I
I）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導体が生成
し、このものは結晶として良好に析出する。晶析した結
晶の単離方法としては、公知の固液分離方法が何等制限
なく採用される。例えば、自然濾過、加圧濾過、吸引濾
過等の公知の濾過方法、デカンテーション或いは遠心分
離等の方法を採用することができる。

【００４３】

【発明の効果】本発明によれば、上記式（Ｉ）で示され
る２−アミノチアゾール酢酸誘導体の塩を、水に相溶し
ない有機溶媒ｐＨが７以下の水との懸濁液と混合し、析
出した結晶を固液分離する簡便な操作で、濾過性の高い
上記式（II）で示される２−アミノチアゾール酢酸誘導
体を得ることができる。また、濾過物は、堅く固化する
ことがなく、採取時の取扱い性が極めて良好である。そ
して、上記式（Ｉ）で示される２−アミノチアゾール酢
酸誘導体の塩は、水に相溶しない有機溶媒に良く溶ける
ので、高濃度で処理して、上記式（II）で示される２−
アミノチアゾール酢酸誘導体を多量に析出させて得るこ
とができる。

【００４４】

【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を説明するが、
本発明はこれら実施例に制限されるものではない。

【００４５】尚、実施例及び比較例において、結晶の性
状の評価は、得られた結晶が固化せず取り出しが容易な
るこのを○、濾過物が堅く固化したものを×として評価
した。

【００４６】実施例１２Ｌの四つ口フラスコに、温度計、冷却管、攪拌翼を取
り付け、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイ
ミノ酢酸５７．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、炭酸カリウム６
０．８ｇ（０．４４ｍｏｌ）、アセトニトリル１２００
ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。その後、トリチル
クロライド５８．５ｇ（０．２１ｍｏｌ）を添加し、さ
らに１２時間室温下で攪拌した。

【００４７】反応収量後、アセトニトリルを可能なかぎ
り留去した。反応残渣に酢酸エチル８００ｍｌ，水８０
０ｍｌを加え、有機溶媒への溶解成分を抽出した後、酢
酸エチル溶液を分液した。この酢酸エチル溶媒に、ｐＨ
１に調製した塩酸溶液２００ｍｌを加え１時間攪拌した
ところ、白色の結晶が得られたので、これを吸引濾過に
よって結晶を濾別し、さらに水４００ｍｌを用いて洗浄
した。濾過は、桐山ロート及び、５種Ｂ（Ｎｏ．５Ｂ，
寸法９５ｍｍ，厚さ０．２２ｍｍ）の桐山ロート用定量
セルロース濾紙（桐山製作所（有）製）を用い、水流ポ
ンプで吸引することにより行った。この時、反応液を移
し始めてから、ロートの結晶上に液状部分がなくなるま
での時間（以後この時間を濾過時間と称する）は、６分
３秒であった。また、得られた結晶の性状を評価したと
ころ○であった。

【００４８】その後結晶を取り出し真空乾燥を行ったと
ころ、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシ
イミノ酢酸を９７．７ｇ（収率９２．２％）得た。

【００４９】実施例２有機溶媒を塩化メチレンに変更した以外は実施例１と同
様の反応を行ったところ、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸を９６．０ｇ（収率
９０．６％）得た。

【００５０】また、得られた結晶の性状を評価したとこ
ろ○であった。

【００５１】実施例３〜６表１に示した有機溶媒及び各々のｐＨの水及び塩酸水を
使用した以外、実施例１と同様の操作を行った。その結
果を表１に示した。また、得られた結晶の性状を評価し
たところいずれの結晶も○であった。

【００５２】

【表１】

【００５３】実施例７〜８表２に示したアルカリ金属塩及び有機溶媒を使用した以
外は実施例１と同様の反応を行った。その結果を表２に
示した。また、得られた結晶の性状を評価したところい
ずれの結晶も○であった。

【００５４】

【表２】

【００５５】実施例９２Ｌの四つ口フラスコに、温度計、冷却管、攪拌翼を取
り付け、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイ
ミノ酢酸５７．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、炭酸カリウム６
０．８ｇ（０．４４ｍｏｌ）、アセトニトリル１２００
ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。その後、トリチル
クロライド５８．５ｇ（０．２１ｍｏｌ）を添加し、さ
らに１２時間室温下で攪拌した。

【００５６】反応終了後、アセトニトリルを留去し、水
１０００ｍｌを加え１時間攪拌し、析出した結晶を濾
過、水３００ｍｌで洗浄し、真空乾燥を行ったところ、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ
酢酸カリウム・３水和物が１０３．６ｇ（収率８３．３
％）得られた。

【００５７】得られたアルカリ金属塩を５００ｍｌに塩
化メチレンに再度溶解し、これにｐＨ１に調製した硫酸
水２００ｍｌを加えて１時間反応させたところ、白色の
結晶が析出してきたので、水流ポンプ吸引濾過で濾取、
水４００ｍｌで洗浄した。この時の濾過時間は６分３０
秒であった。得られた結晶の性状を評価したところ、○
であった。

【００５８】その後、真空乾燥によって結晶を乾燥した
ところ、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキ
シイミノ酢酸を、９０．４ｇ（収率８５．４％）得た。

【００５９】実施例１０〜１３表３に示した２−アミノチアゾール酢酸誘導体を用いた
以外は実施例９と同様の操作を行った。その結果を表３
に示した。また、得られた結晶の性状の評価したとこ
ろ、いずれの結晶も○であった。

【００６０】

【表３】

【００６１】比較例１実施例１と同様の反応を行った後、反応液を氷水１Ｌに
注ぎ、内温が１０℃以下になるように保ちながら濃塩酸
７４ｍｌを加えた。この時、反応液には固体が析出する
がこのものは非常に高い粘性を有するものであり、固液
分離操作で分離できるものではなかった。

【００６２】次に、酢酸エチル５００ｍｌで２回抽出
し、抽出液を水５００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液５００ｍｌ、２％塩酸水５００ｍｌ、及び食塩水５
００ｍｌの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、
濃縮した。残渣にジクロロメタン４００ｍｌを加えて結
晶化させた後、結晶を濾別した。この時の濾過時間は、
１６分５０秒もかかった。また、得られた結晶の性状を
評価したところ×であった。その後、ジクロロメタン２
００ｍｌで洗浄、次いで乾燥することによって、白色固
体９３．６ｇ（収率８８．４％）を得た。

【手続補正書】

【提出日】平成９年２月６日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００７

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００７】（但し、Ｒ¹はアミノ基の保護基であ
る。）で示されるチアゾール誘導体を有機溶媒中、アル
カリ金属塩存在下トリフェニルメチルハライド（以下、
トリチルハライドと称す。）と反応させた後、該反応液
を酸水溶液により中和し、得られた上記式（II）で示さ
れる２−アミノチアゾール酢酸誘導体を水に相溶しない
有機溶媒で抽出、濃縮後、貧溶媒を加えて晶析する方法
が一般的であった（特開平５−５９０６６号公報）。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２１】このような上記式（Ｉ）で示される２−ア
ミノチアゾール酢酸誘導体の塩を具体的に例示すると、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸リチ
ウム、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢
酸ナトリウム、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノ酢酸カリウム、２−（２−アセチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸リチ
ウム、２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸ナトリウム、２−
（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノ酢酸カリウム、２−（２−メトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチ
ルオキシイミノ酢酸リチウム、２−（２−メトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノ酢酸ナトリウム、２−（２−メトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ酢酸カリウム、２−（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノ酢酸リチウム、２−（２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ酢酸ナトリウム、２−（２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリ
チルオキシイミノ酢酸カリウム、２−（２−トリクロロ
アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ酢酸リチウム、２−（２−トリクロロアセ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ酢酸ナトリウム、２−（２−トリクロロアセチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノ酢酸カリウム等を挙げることができる。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３４】これらのアルカリ金属塩の中でも特に、ト
リチルハライドとの副反応が起きにくい炭酸リチウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキサイド等のアルカリ金属アルコキサイド、
ナトリウムハイドライド等が好適に用いられる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ）【化１】（但し、Ｒ¹はアミノ基の保護基であり、Ｘはアルカリ
金属あり、Ｔｒはトリフェニルメチル基である。）で示
される２−アミノチアゾール酢酸誘導体の塩を、水に相
溶しない有機溶媒とｐＨが７以下の水との懸濁液中で、
下記式(II）【化２】（但し、Ｒ¹及びＴｒは上記と同じである。）で示され
る２−アミノチアゾール酢酸誘導体の結晶として析出さ
せ、該結晶を固液分離することを特徴とする２−アミノ
チアゾール酢酸誘導体の製造方法。