JPH10182626A - ピラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 骨吸収を強く抑制し、骨量の減少を抑えるこ
とにより骨粗鬆症の予防および治療を可能にする医薬組
成物を提供する。 【解決手段】 式（１）： 【化１】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₃は水素原子または低級アルキル
基、Ｒ₂は水素原子、低級アルキル基、水酸基または低
級アルコキシ基、そしてＲ₄は水素原子、低級アルキル
基または式（２）： 【化２】 で示されるアルキル置換基（式中、ｍは５から１０まで
の整数、ｎは０から３までの整数、ＡおよびＢはいずれ
か一方が水酸基または低級アルコキシ基で他方が水素原
子であるかまたはＡおよびＢが一緒になって隣接する炭
素原子と共にカルボニル基を形成する）である］で示さ
れるピラン誘導体を有効成分として用いる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は骨吸収抑制作用を示
すピラン誘導体およびそれらを含有してなる医薬組成物
に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、高齢者人口の増加とともに骨粗鬆
症の患者が急増している。骨粗鬆症等の骨疾患は、骨折
の多発並びに寝たきり老人の増加をもたらすため、その
予防と治療のための方法および薬剤の開発が望まれてい
る。骨粗鬆症は、骨の化学組成の変化を伴わずに骨量が
減少した病態を特徴とする。本症の骨量の減少は、骨吸
収と骨形成のアンバランスの結果起こり、骨が脆弱にな
るため骨の変形による腰痛等をもたらしたり、骨折を起
こしやすくする。従来、骨粗鬆症の治療薬としては、イ
プリフラボン［７−イソプロポキシ−３−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン］等のベンゾピラン誘
導体が知られている（薬理と治療、14巻、409頁、1986
年）。一方、植物（Podolepis hiera-cioides）の成分
として、３、５−ジアルキル−２−メトキシ−６−アル
キル−γ−ピロン類が知られているが（Phytochemistr
y、26巻、187頁、1986年）、骨吸収抑制作用あるいは骨
粗鬆症治療薬としての用途は知られていない。ドイツ特
許DE 4103094 A1には、ガンマピロン誘導体とその抗ウ
イルス作用について記載されているが、骨吸収抑制作用
あるいは骨粗鬆症治療薬としての用途は知られていな
い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、骨粗
鬆症治療剤を提供することである。より詳細には、骨吸
収を強く抑制し、骨量の減少を抑えることにより骨粗鬆
症の予防および治療を可能にする治療剤を提供すること
である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（１）：

【化１７】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₃は水素原子または低級アルキル
基、Ｒ₂は水素原子、低級アルキル基、水酸基または低
級アルコキシ基、そしてＲ₄は水素原子、低級アルキル
基または式（２）：

【化１８】 で示されるアルキル置換基（式中、ｍは５から１０まで
の整数、ｎは０から３までの整数、ＡおよびＢはいずれ
か一方が水酸基または低級アルコキシ基で他方が水素原
子であるかまたはＡおよびＢが一緒になって隣接する炭
素原子と共にカルボニル基を形成する）である］で示さ
れるピラン誘導体に関する。

【０００５】本発明のピラン誘導体の具体例としては、
Ｒ₁およびＲ₃が水素原子または低級アルキル基、Ｒ₂が
水素原子、低級アルキル基、水酸基または低級アルコキ
シ基、そしてＲ₄が式（２）で示される、水酸基、アル
コキシ基またはカルボニル基を含む直鎖アルキル基が挙
げられる。

【０００６】本発明において、低級アルキル基とは、炭
素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、
好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。好ましい
低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げら
れる。

【０００７】本発明における低級アルコキシ基とは、炭
素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキルに酸素原子が
結合した基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のアルコ
キシ基である。好ましい低級アルコキシ基の具体例とし
ては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ
−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。

【０００８】本発明の化合物は経口でも非経口でも投与
することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注
射剤の如き医薬製剤として、適宜使用することができ
る。

【０００９】本発明の化合物の投与量は、患者の性別、
年齢、体重、状態あるいは疾患の程度等により異なる
が、通常１日あたり、経口投与の場合に10〜100 mg/k
g、そして非経口投与の場合には0.1〜10 mg/kgが好まし
い。

【００１０】式（１）で示される本発明の化合物が不斉
炭素を有する場合には、純粋な光学活性体、その任意の
割合の混合物、あるいはラセミ体が存在するが、それら
のいずれもが本発明の範囲に属する。

【００１１】本発明の化合物は、例えば下記の製造工程
により製造することができる。しかしながら、本発明の
化合物の製造方法は、これらに限定されない。

【００１２】式（Ａ）：

【化１９】 で示されるカルボン酸エステルを塩基の存在下に、酢酸
の低級アルキルエステルとの炭素アシル化反応により式
（Ｂ）：

【化２０】 で示されるカルボン酸エステルに変換し、続いて化合物
（Ｂ）を塩基の存在下にＲ₇Ｘで示されるアルキルハラ
イドでアルキル化し、さらに酸処理して、式（Ｃ）：

【化２１】 で示される化合物とし、化合物（Ｃ）と末端に２重結合
を含むＣＨ₂＝ＣＨ（ＣＨ₂）_pＸで示されるアルケニル
ハライドとの反応により式（Ｄ）：

【化２２】 で示されるαピロン誘導体とし、αピロンからγピロン
への変換反応により式（Ｅ）：

【化２３】 で示されるγピロンとし、適当な触媒を存在させた酸化
反応により式（Ｆ）：

【化２４】 で示されるピラン誘導体とするか、あるいは、化合物
（Ｃ）とＲ₉ＣＨ（ＯＲ₁₀）−（ＣＨ₂）_qＸで示される
アルキルハライドとの反応で式（Ｇ）：

【化２５】 で示されるαピロン誘導体とし、αピロンからγピロン
への変換反応およびＲ₁₀の脱保護反応によりにより、式
（Ｈ）：

【化２６】 で示されるγピロン誘導体とし、酸化反応により式
（Ｉ）：

【化２７】 で示されるピラン誘導体とするか、あるいは化合物
（Ｆ）を還元反応により式（Ｊ）：

【化２８】 で示されるピラン誘導体とする［式中、Ｒ₅、Ｒ₆、
Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は低級アルキル基、Ｒ₁₀は低級アル
キル基または３個の低級アルキル置換基を有するシリル
基、Ｘはハロゲン原子、そしてｐおよびｑは４から９ま
での整数を表す］。

【００１３】上記製造工程をさらに詳述する。

【００１４】化合物（Ａ）から化合物（Ｂ）の製造：化
合物（Ａ）をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン、ジオキサン等の溶液に、１〜10当
量の水素化ナトリウム、ブチルリチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の塩基を加えた後、酢酸の低級アル
キルエステル（例えば、酢酸メチルエステル、酢酸エチ
ルエステル、酢酸プロピルエステル等）を化合物（Ａ）
の１〜10当量加え、室温ないしは冷却下にて反応させて
化合物（Ｂ）を得ることができる。

【００１５】化合物（Ｂ）から化合物（Ｃ）の製造：化
合物（Ｂ）のテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジクロルメタン、アセトン等の溶液に
１〜10当量の水素化ナトリウム、ブチルリチウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を加えた後、Ｒ₇の
ハライド（例えば、ヨウ化物、臭化物、塩化物等）を１
〜20当量加えて室温ないし加温下に反応する。さらに、
これに、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、塩化アルミ
ニウム、三フッ化ホウ素エーテル等の酸を加えて室温な
いし加温下に反応し、環状化した化合物（Ｃ）を得るこ
とができる。

【００１６】化合物（Ｃ）から化合物（Ｄ）の製造：化
合物（Ｃ）のテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジクロルメタン等の溶液にヘキサメチ
レンホスホラミド（ＨＭＰＡ）を加え、１〜10当量の水
素化ナトリウム、ブチルリチウム等の塩基をこれに加え
る。末端に二重結合を持つアルケニル基のハライド（例
えば、ヨウ化物、臭化物、塩化物等）と室温ないしは冷
却下にて反応させて化合物（Ｄ）を得ることができる。

【００１７】化合物（Ｄ）から化合物（Ｅ）の製造：化
合物（Ｄ）のテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジクロルメタン等の溶液に１〜10当量
のメチルフルオロスルホン酸、ジメチル硫酸、エチルフ
ルオロスルホン酸等のアルキル化剤を加え、室温ないし
は冷却下にて反応させて化合物（Ｅ）を得ることができ
る。

【００１８】化合物（Ｅ）から化合物（Ｆ）の製造：テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトン等の溶液あるいはそれらの水溶液のいずれ
かに化合物（Ｅ）を溶解して得られる溶液に塩化パラジ
ウムと塩化第一銅を加えた後に当該溶液中に酸素ガスを
導入し、室温ないし加温下に反応し化合物（Ｆ）を得る
ことができる。

【００１９】化合物（Ｃ）から化合物（Ｇ）の製造：化
合物（Ｃ）のテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジクロルメタン等の溶液にヘキサメチ
レンホスホラミド（ＨＭＰＡ）を加え、１〜10当量の水
素化ナトリウム、ブチルリチウム等の塩基をこれに加え
る。アルキル基のハライド（例えば、ヨウ化物、臭化
物、塩化物等）と室温ないしは冷却下にて反応させて化
合物（Ｇ）を得ることができる。

【００２０】化合物（Ｇ）から化合物（Ｈ）の製造：化
合物（Ｇ）のテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジクロルメタン、アセトン等の溶液に
１〜10当量のメチルフルオロスルホン酸、ジメチル硫
酸、エチルフルオロスルホン酸等のアルキル化剤を加
え、必要であれば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に、冷
却下ないしは加熱還流下に反応させて化合物（Ｈ）を得
るか、あるいは、さらに塩酸、硫酸、酢酸、塩化アルミ
ニウム、三フッ化ボランーエーテル等の酸あるいはテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド等の脱シリル
試薬等で水酸基の保護基を除去することにより化合物
（Ｈ）を得てもよい。

【００２１】化合物（Ｈ）から化合物（Ｉ）の製造：化
合物（Ｈ）のジクロルメタン、ピリジン、ジメチルスル
ホキシドの溶液に無水クロム酸等のクロム系酸化試薬あ
るいはジメチルスルホキシドを使う酸化試薬、二酸化マ
ンガン等のマンガン系酸化試薬等、通常のアルコールを
ケトンに変換する反応により化合物（Ｉ）を得ることが
できる。

【００２２】化合物（Ｆ）から化合物（Ｊ）の製造：化
合物（Ｆ）のメタノール、エタノール、水、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等の溶液に１〜20当量の水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤を
加え冷却下から加温の条件下に反応し、還元体（Ｊ）を
得る。

【００２３】これらの各工程で得られる化合物は、慣用
の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、
晶析、再結晶またはクロマトグラフィー等により単離精
製することができる。

【００２４】

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。

【００２５】実施例１ ３、５−ジメチル−２−メトキシ−６−（１０’−オキ
ソウンデシル）−４Ｈ−ピラン−４−オン

【化２９】 塩化パラジウム（30mg）および塩化第一銅（149mg）を
ジメチルホルムアミド−水混液（７：１）（10ml）に加
え、液中に酸素ガスを導入し、室温で１時間撹拌した。
この溶液に、３、５−ジメチル−２−メトキシ−６−
（１０’−ウンデセニル）−２Ｈ−ピラン−２−オン
（461mg）のジメチルホルムアミド−水混液（７：１）
（５ml）の溶液を滴下し、室温で19時間撹拌した。反応
液を希塩酸とエーテルの混液と混合した。エーテル層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水により順次洗浄
後乾燥し、濃縮乾固した残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー［Ｋｉｅｓｅｌ ｇｅｌ ６０（メルク）（以下同
様）、ｎ−ヘキサン−アセトン混液で溶離］にて精製し
て、目的物（262mg）を得た。 Ms：322（M⁺） IR（film，cm^-1）1715，1668，1590 NMR（CDCl₃，δ）1.26−1.35（10H，m）1.53−1.66（4
H，m）1.85（3H，s）1.94（3H，s）2.13（3H，s）2.41
（2H，t，J=7Hz）2.57（2H，t，J=7Hz）3.95（3H，s） 尚、原料は以下の方法により製造した。

【００２６】３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ
−３−ヘキセン酸エチルの製造 水素化ナトリウム（60％油分散剤）（2.01g）のテトラ
ヒドロフラン（160ml）溶液に窒素気流、氷冷下に２−
メチルアセト酢酸エチル（5.88g）のテトラヒドロフラ
ン（10ml）溶液を加え、20分間撹拌した。この溶液に、
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.69M，28ml）を
加え、さらに20分間撹拌した。この反応液に、酢酸メチ
ル（1.55g）を一度に加えて氷冷下にて20分撹拌し、再
度ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.69M，28ml）
と酢酸メチル（1.55g）を加えてさらに20分間撹拌を続
けた。反応液にエーテル（50ml）、水（50ml）、そして
濃塩酸（16ml）を順次加え、有機層を分取し、飽和炭酸
水素ナトリウム水、次いで飽和食塩水により洗浄後、溶
媒を濃縮し残渣を減圧下に蒸留して目的物（4.48g）を
得た。 沸点：82−85℃（0.3mmHg） IR（film，cm^-1）1738，1610

【００２７】４−ヒドロキシ−３，５，６−トリメチル
−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造 ３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−３−ヘキセ
ン酸エチル（3.50g）、炭酸カリウム（3.15g）およびヨ
ウ化メチル（4.03g）をアセトン（75ml）に加え、１時
間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮
して油状残渣を得た。残渣にポリリン酸（10.32g）を加
え、100℃において１時間加温した。反応液を氷水（30m
l）と混合し、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥そして
濃縮し油状残渣を得た。これにｎ−ヘキサン（20ml）を
加え、生じた不溶物を濾取し乾燥して目的物（891mg）
を得た。 Ms：154（M⁺） IR（KBr，cm^-1）1666，1639，1568

【００２８】３、５−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−
（１０’−ウンデセニル）−２Ｈ−ピラン−２−オンの
製造 ４−ヒドロキシ−３，５，６−トリメチル−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン（884mg）およびヘキサメチレンホスホラ
ミド（３ml）をテトラヒドロフラン（20ml）に加え、窒
素気流下に−70℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液（1.69M，7.5ml）を加え、氷冷下に２時間撹拌
した。この混合物に、９−ブロモ−１−デセン（1.25
g）のテトラヒドロフラン（２ml）溶液を加えた。冷却
下（−20〜−５℃）にて15時間撹拌し、反応液を氷水
（20ml）と混合した。水層をヘキサンで洗浄し、希塩酸
でｐＨ６に調整後、エーテル（15ml×３）と混合した。
エーテル層を水洗、乾燥、そして濃縮後にシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルムで溶離）にて精製し、
目的物（453mg）を得た。 Ms：292（M⁺） IR（KBr，cm^-1）1664，1641，1566

【００２９】３、５−ジメチル−２−メトキシ−６−
（１０’−ウンデセニル）−４Ｈ−ピラン−４−オンの
製造 ３、５−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−（１０’−ウ
ンデセニル）−２Ｈ−ピラン−２−オン（450mg）およ
びメチルフルオロスルホン酸（１ml）をジクロルメタン
（10ml）に加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧
下に濃縮し、残渣に４％水酸化ナトリウム水溶液と酢酸
エチルを加えた。有機層を水洗、乾燥後濃縮することに
より粉末として目的物（400mg）を得た。 Ms：306（M⁺） IR（KBr，cm^-1）1670，1602

【００３０】実施例２ ３、５−ジメチル−２−メトキシ−６−（９’−ヒドロ
キシウンデシル）−４Ｈ−ピラン−４−オン

【化３０】 ３、５−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−（９’−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシウンデシル）−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン（213mg）、炭酸カリウム（70mg）および
ジメチル硫酸（94mg）をアセトン（25ml）に加えて１時
間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、水と酢酸エ
チルを加えた。有機層を水洗、乾燥後濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル混液で溶離）で精製し、目的物（42mg）を得
た。 Ms：324（M⁺） IR（film，cm^-1）3390，1666，1585 NMR（CDCl₃，δ）0.94（3H，t，J=7Hz）1.25−1.70（16
H，m）1.84（3H，s）1.93（3H，s）2.57（2H，t，J=6H
z）3.52（1H，m）3.95（3H，s） 尚、原料は以下の方法により製造した。

【００３１】３、５−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−
（９’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシウンデシル）
−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造 ４−ヒドロキシ−３，５，６−トリメチル−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン（499mg）（実施例１の製造中間体）およ
びヘキサメチレンホスホラミド（２ml）をテトラヒドロ
フラン（25ml）に加え、窒素気流下に−70℃に冷却し、
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.69M，４ml）を
加え、氷冷下にて２時間撹拌した。この溶液に、１０−
ブロモ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシデカン
（1.05g）のテトラヒドロフラン（２ml）溶液を加え
た。冷却下（−20〜−５℃）にて12時間撹拌し、反応液
を氷水（25ml）と混合した。水層をヘキサンで洗浄し、
希塩酸でｐＨ６に調整後、エーテル（20ml×３）を加え
た。エーテル層を水洗、乾燥、そして濃縮後に、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルムで溶離）にて精
製し、目的物（359mg）を得た。 IR（film，cm^-1）1664，1564

【００３２】実施例３ ３、５−ジメチル−２−メトキシ−６−（９’−オキソ
ウンデシル）−４Ｈ−ピラン−４−オン

【化３１】 実施例２の化合物（３、５−ジメチル−２−メトキシ−
６−（９’−ヒドロキシウンデシル）−４Ｈ−ピラン−
４−オン）（24mg）のジクロルメタン（５ml）溶液にピ
リジニウムジクロメイト（36mg）を加え、室温で２時間
撹拌した。エーテル（50ml）を加え、不溶物を濾過によ
り除き、ろ液を濃縮乾固し、そしてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−アセトン混液で溶
離）により精製し、目的物（13mg）を得た。 Ms：322（M⁺） IR（film，cm^-1）1713，1668，1593 NMR（CDCl₃，δ）1.04（3H，t，J=7Hz）1.2−1.4（10
H，m）1.50−1.63（4H，m）1.83（3H，s）1.92（3H，
s）2.36−2.42（4H，m）2.56（2H，t，J=7Hz）3.93（3
H，s）

【００３３】実施例４ ２−メトキシ−６−（１０’−オキソウンデシル）−４
Ｈ−ピラン−４−オン

【化３２】 実施例１と同じ製法により、２−メトキシ−６−（１
０’−ウンデセニル）−２Ｈ−ピラン−２−オンから表
記化合物を得た。 Ms：294（M⁺） IR（film，cm^-1）1707，1663，1622，1583 NMR（CDCl₃，δ）1.25−1.4（10H，m）1.5−1.68（4H，
m）2.15（3H，s）2.45（2H，t，J=7Hz）2.50（2H，t，J
=7Hz）3.90（3H，s）5.50（1H，s）6.02（1H，s)

【００３４】実施例５ ３−エチル−２−メトキシ−５−メチル−６−（１０’
−オキソウンデシル）−４Ｈ−ピラン−４−オン

【化３３】 実施例１と同じ製法により、３−エチル−２−メトキシ
−５−メチル−６−（１０’−ウンデセニル）−２Ｈ−
ピラン−２−オンから表記化合物を得た。 Ms：336（M⁺） NMR（CDCl₃，δ）1.03（3H，t，J=7Hz）1.2−1.7（14
H，m）1.93（3H，s）2.13（3H，s）2.37−2.43（4H，
m）2.56（2H，t，J=7Hz）3.94（3H，s）

【００３５】実施例６ ３−エチル−２−メトキシ−５−メチル−６−（ ９’
−オキソウンデシル）−４Ｈ−ピラン−４−オン

【化３４】 実施例３と同じ製法により、３−エチル−２−メトキシ
−５−メチル−６−（９’−ヒドロキシウンデシル）−
４Ｈ−ピラン−４−オン）から表記化合物を得た。 Ms：336（M⁺） NMR（CDCl₃，δ）1.02−1.07（6H，m）1.26−1.67（12
H，m）1.93（3H，s）2.37−2.43（6H，m）2.56（2H，
t，J=7Hz）3.94（3H，s）

【００３６】実施例７ ３、５−ジメチル−２−メトキシ−６−（１０’−ヒド
ロキシウンデシル）−４Ｈ−ピラン−４−オン

【化３５】 実施例１の化合物（３、５−ジメチル−２−メトキシ−
６−（１０’−オキソウンデシル）−４Ｈ−ピラン−４
−オン）（207mg）のメタノール（30ml）溶液に水素化
ホウ素ナトリウム（101mg）を加え室温で５時間撹拌し
た。反応液にクロロホルム（80ml）を加え、クロロホル
ム層を分取した。希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水で順次洗浄後乾燥・濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製して、目的物（182mg）
を得た。 Ms：324（M⁺） IR（film，cm^-1）3442，1666，1587 NMR（CDCl₃，δ）1.17（3H，d，J=6Hz）1.20−1.71（16
H，m）1.84（3H，s）1.93（3H，s）2.57（2H，t，J=7H
z）3.77（1H，m）3.94（3H，s）

【００３７】実施例８ 薬理学的試験 以下に、本発明の化合物のインビトロにおける骨吸収抑
制作用（マウス頭蓋冠からのＰＴＨ誘発カルシウム遊離
抑制作用）に関する試験方法およびその結果を示す。

【００３８】［骨吸収抑制作用］生後５〜６日のｄｄＹ
系マウス新生仔の頭蓋冠を無菌的に切除してダルベッコ
修正リン酸緩衝生理食塩液（ギブコオリエンタル社製）
で洗浄し、中央縫合線に沿って分割した。頭蓋冠の半分
を、熱で不活性化（56℃、60分間）した馬血清 15％、
仔牛血清 2.5％を含むダルベッコ修正イーグル培養液
（ギブコオリエンタル社製）1.5ml 中 で培養した。

【００３９】各試験化合物は培養液中 0.3μg/mlとなる
ようにエタノール（最終濃度１％）に溶解し、また、Ｐ
ＴＨ（副甲状腺ホルモン）は培養液中 1×10^-8Ｍとなる
ように 0.15Ｍ食塩水（pH３）に溶解し、それぞれを培
養液に加えた。培養は、空気95％、二酸化炭素５％の雰
囲気中、37℃で48時間後に培養液を交換し、その後さら
に37℃で48時間、通算で96時間実施した。96時間後に、
採取した培養液中の総カルシウム濃度をカルシウムＣテ
ストワコー（和光純薬社製）を用いて測定した。各試験
化合物の骨吸収抑制率は、無添加群、ＰＴＨのみ添加し
た群、および試験化合物およびＰＴＨを共に添加した群
の総カルシウム濃度測定値を用いて、次式より算出し
た。

【００４０】 抑制率（％）=（Ｃ_P−Ｃ_D）／（Ｃ_P−Ｃ₀）×１００ Ｃ_D：試験化合物とＰＴＨとの両方を添加した培養液中
の総カルシウム濃度 Ｃ_P：ＰＴＨのみ添加した培養液中の総カルシウム濃度 Ｃ₀：無添加の培養液中の総カルシウム濃度 結果を表１に示す。

【００４１】

【表１】表１ 骨吸収抑制作用化合物（濃度μg/ml） 抑制率（％） 実施例１（０．３） ８７．３ 実施例３（０．３） ４１．６ 実施例４（０．３） １６．５ 実施例５（０．３） ８３．７ 実施例６（０．３） ７８．５ 実施例７（０．３） ９７．６

【００４２】

【発明の効果】本発明の化合物は、優れた骨吸収抑制作
用を有し、骨粗鬆症の予防および治療剤として有用であ
る。

フロントページの続き (72)発明者 金澤 勉 大阪府大阪市中央区北浜４丁目５番33号 住友金属工業株式会社内 (72)発明者 久田 孝 大阪府大阪市中央区北浜４丁目５番33号 住友金属工業株式会社内 (72)発明者 美濃部 安史 大阪府大阪市中央区北浜４丁目５番33号 住友金属工業株式会社内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１）： 【化１】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₃は各々独立に水素原子または低級
   アルキル基、Ｒ₂は水素原子、低級アルキル基、水酸基
   または低級アルコキシ基、そしてＲ₄は水素原子、低級
   アルキル基または式（２）： 【化２】 で示されるアルキル置換基（式中、ｍは５から１０まで
   の整数、ｎは０から３までの整数、ＡおよびＢはいずれ
   か一方が水酸基または低級アルコキシ基で他方が水素原
   子であるかまたはＡおよびＢが一緒になって隣接する炭
   素原子と共にカルボニル基を形成する）である］で示さ
   れるピラン誘導体。
2. 【請求項２】 式（１）において、Ｒ₁およびＲ₃が低級
   アルキル基、Ｒ₂が低級アルコキシ基であり、そして式
   （２）においてｍが７から９、ｎが０または１であり、
   そしてＡおよびＢが一緒になって隣接する炭素原子と共
   にカルボニル基を形成する置換基からなる、請求項１記
   載の化合物。
3. 【請求項３】 式（１）において、Ｒ₁がメチル基また
   はエチル基、Ｒ₂がメトキシ基、Ｒ₃がメチル基であり、
   そして式（２）においてｍが８、ｎが０または１であ
   り、そしてＡおよびＢが一緒になって隣接する炭素原子
   と共にカルボニル基を形成する置換基からなる、請求項
   ２記載の化合物。
4. 【請求項４】 式（１）： 【化３】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₃は各々独立に水素原子または低級
   アルキル基、Ｒ₂は水素原子、低級アルキル基、水酸基
   または低級アルコキシ基、そしてＲ₄は水素原子、低級
   アルキル基または式（２）： 【化４】 で示されるアルキル置換基（式中、ｍは５から１０まで
   の整数、ｎは０から３までの整数、ＡおよびＢはいずれ
   か一方が水酸基または低級アルコキシ基で他方が水素原
   子であるかまたはＡおよびＢが一緒になって隣接する炭
   素原子と共にカルボニル基を形成する）である］で示さ
   れるピラン誘導体を有効成分として含有することを特徴
   とする、医薬組成物。
5. 【請求項５】 式（１）において、Ｒ₁がメチル基また
   はエチル基、Ｒ₂がメトキシ基、Ｒ₃がメチル基であり、
   そして式（２）においてｍが８または９、ｎが０または
   １であり、そしてＡおよびＢが一緒になって隣接する炭
   素原子と共にカルボニル基を形成する置換基からなる、
   請求項４記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 式（１）： 【化５】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₃は各々独立に水素原子または低級
   アルキル基、Ｒ₂は水素原子、低級アルキル基、水酸基
   または低級アルコキシ基、そしてＲ₄は水素原子、低級
   アルキル基または式（２）： 【化６】 で示されるアルキル置換基（式中、ｍは５から１０まで
   の整数、ｎは０から３までの整数、ＡおよびＢはいずれ
   か一方が水酸基または低級アルコキシ基で他方が水素原
   子であるかまたはＡおよびＢが一緒になって隣接する炭
   素原子と共にカルボニル基を形成する）である］で示さ
   れるピラン誘導体の製造方法であって、式（Ａ）: 【化７】 で示されるカルボン酸エステルを塩基の存在下に、酢酸
   の低級アルキルエステルとの炭素アシル化反応により一
   般式（Ｂ）： 【化８】 で示されるカルボン酸エステルに変換し、そして化合物
   （Ｂ）を塩基の存在下にＲ₇Ｘで示されるアルキルハラ
   イドでアルキル化し、さらに酸処理して式（Ｃ）： 【化９】 で示される化合物を得て、化合物（Ｃ）と末端に２重結
   合を含むＣＨ₂＝ＣＨ（ＣＨ₂）_pＸで示されるアルケニ
   ルハライドとの反応により式（Ｄ）： 【化１０】 で示されるαピロン誘導体を得て、αピロンからγピロ
   ンへの変換反応により式（Ｅ）： 【化１１】 で示されるγピロンに変換し、酸化により式（Ｆ）： 【化１２】 で示されるピラン誘導体を得るか、または、化合物
   （Ｃ）とＲ₉ＣＨ（ＯＲ₁₀）−（ＣＨ₂）_qＸで示される
   アルキルハライドとの反応により式（Ｇ）： 【化１３】 で示されるαピロン誘導体を得て、αピロンからγピロ
   ンへの変換およびＲ₁₀の脱保護により式（Ｈ）： 【化１４】 で示されるγピロン誘導体を得て、酸化により式
   （Ｉ）： 【化１５】 で示されるピラン誘導体を得るか、または化合物（Ｆ）
   を還元することにより式（Ｊ）： 【化１６】 で示されるピラン誘導体を得る工程からなり、式中、Ｒ
   ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は低級アルキル基、Ｒ₁₀は
   低級アルキル基または３個の低級アルキル置換基を有す
   るシリル基、Ｘはハロゲン原子、そしてｐおよびｑは４
   から９までの整数を表す、製造方法。