JPH0995438A - リポソーム性の水中分散する経口投与可能な固体乾燥治療用処方の製造方法 - Google Patents

リポソーム性の水中分散する経口投与可能な固体乾燥治療用処方の製造方法

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JPH0995438A
JPH0995438A JP8081137A JP8113796A JPH0995438A JP H0995438 A JPH0995438 A JP H0995438A JP 8081137 A JP8081137 A JP 8081137A JP 8113796 A JP8113796 A JP 8113796A JP H0995438 A JPH0995438 A JP H0995438A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 リポソーム性の水中分散する経口投与可能な
固体乾燥治療用処方及びその製造方法の提供。 【解決手段】 生物活性を持つ少なくとも一つの親油性
活性成分、小胞を形成する少なくとも一つの脂質、及び
その小胞構造を安定化させ且つ／又は安定化剤として作
用する少なくとも一つの成分を、少なくとも一つの有機
溶媒中に溶解し、得られた均一溶液から有機溶媒（類）
を除去し、上で得られた均一混合物を水和し、上で得ら
れた懸濁液を、形成されるリポソーム性粒子中に前記活
性成分が完全に包含されて均一に分布するまで長時間機
械的に処理し、スプレー乾燥又は顆粒化プロセスによっ
て水分を除去し粉末形態又は顆粒形態の固体が得られる
方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、リポソーム性の水
中分散する経口投与可能な固体乾燥治療用処方の製造方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】生物活性を持つ親油性の活性成分は経口
投与された場合に胃腸管内における吸収が悪く、それに
対応して低く且つ一定しないバイオアベイラビリティー
を示すことは事実である。経口投与される親油性の活性
成分は大抵の場合、濃縮油溶液、エマルジョン又はミク
ロエマルジョンとして処方されている。このような処方
は胃腸内液に十分に分散しないという欠点を持つ。この
欠点は相対的に多量の界面活性剤によって補正される。
このような処方のバイオアベイラビリティーはさらに胃
腸管内に存在する胆汁酸の濃度に強く依存する。この問
題の例として知られているものに、シクロスポリンＡの
処方としての提供がある。例えば DE OS 39 30 928及び
EP 0 589 843 A1を参照のこと。
【０００３】
【発明の要約】生物活性を持つ親油性の活性成分の新規
経口処方を提供し、またこの処方を製造するための単純
で費用がかからず工業的に実行可能な方法を提供するこ
とが本発明の目的である。前記親油性活性成分の水中に
おける高度の分散投薬量を可能にする固体の安定な処方
が提供される。この処方はバイオアベイラビリティーの
改善されたパラメーターを有する。この処方は、最適な
投与特性を伴って、粉末形態又は顆粒形態で提供され
る。上記の目的は、生物活性を持つ親油性の活性成分を
リポソーム粒子に埋め込むことによって達成できること
が見いだされた。
【０００４】リポソーム及びその製造方法は非常に一般
的に記述されており、例えば“リポソーム：実践的アプ
ローチ (Liposomes, a practical approach)", RRC Ne
w, IRL Press, Oxford University Press, Walton Stre
et, Oxford OX2 6DP, 1990,がある。米国特許 4 830 85
8には、プレリポソーム状態の成分が安定化を目的とし
てスプレー乾燥されることが記載されている。これらの
製品の使用に際しては、水に不溶性の活性成分が膜成分
中において均一に分布する保証はない。ミハイロバら
(S. Mihailova et al., Congr. Int. Technol. Pharm.,
6thAssoc. Pharm. Galenique Ind., Chatenay Malabry
(FR), pages 346-353,1992)はシクロホスファミドのリ
ポソーム性懸濁液の製造を記載している。この方法は濾
過プロセスを含むが、それによって活性成分の一部が失
われる。この製品は乾燥させた形態ではない。
【０００５】リポソーム性の水中分散する経口投与可能
な固体乾燥治療用処方を製造するための本発明の方法は
以下の特徴を持つ： − 第一工程において、生物活性を持つ少なくとも一つ
の親油性活性成分、小胞を形成する少なくとも一つの脂
質、及びその小胞構造を安定化させ且つ／又は安定化剤
として作用する少なくとも一つの成分を、少なくとも一
つの有機溶媒中に溶解し、次いで − 第二工程において、得られた均一溶液から有機溶媒
（類）を除去し、次いで − 第三工程において、上で得られた均一混合物を水和
し、次いで − 第四工程において、上で得られた懸濁液を、形成さ
れるリポソーム性粒子中に前記活性成分が完全に包含さ
れて均一に分布するまで長時間機械的に処理し、次いで − 第五工程において、スプレー乾燥又は顆粒化プロセ
スによって水分を除去し粉末形態又は顆粒形態の固体が
得られる。
【０００６】本発明のリポソーム性の水中分散する経口
投与可能な固体乾燥治療用処方は、この処方がリポソー
ム性粒子中に均一に分布している生物活性を持つ少なく
とも一つの親油性活性成分を含み、それによって、これ
らのリポソーム性粒子が小胞を形成する少なくとも一つ
の脂質とこの小胞構造を安定化させ且つ／又は安定化剤
として作用する少なくとも一つの成分からできているこ
と、及びこの処方が粉末又は顆粒の形態を取ることを特
徴とする。
【０００７】
【好ましい態様の説明】以下に本発明の利点と本質的な
局面及び本発明の好ましい態様を詳細に説明する。但
し、特許請求の範囲の従属項に記載される態様について
は、原則として繰り返し説明しない。リポソームは公知
のように水の核を包み込む親油性の膜から成る。本発明
においては本質的に、生物活性を持つ親油性活性成分は
親油性膜から吸着されており、水の核中に固体形態とし
て含まれない。前記均一混合物はフィルム又は粉末の形
態を取ってもよい。スプレー乾燥によって製造される粉
末が好ましい。この粉末に、その後の工程で水による最
適な湿潤化が行われる。特許請求の範囲の従属項に記載
されるように、一定のモル及び重量比が個々の成分間で
選択された場合に、特に良好な結果が得られる。前記活
性成分の均一な分布は、リポソーム粒子が主にユニラメ
ラ構造を持つ場合であり、かつリポソーム粒子の平均直
径の範囲が可能な限り狭い場合に、特に達成される。こ
のためには再現性のある機械処理が不可欠である。高圧
ホモジナイザーが特に適している。400 バールから 100
0 バールの範囲の圧力が適している。少量の場合は超音
波処理することもできる。その後のスプレー乾燥又は顆
粒化プロセスによる水分の除去によって、流動性のある
固体の安定な乾燥製品が製造できる。
【０００８】この製品は小袋又はカプセル、特に硬質ゼ
ラチンカプセル中に充填してもよく、単純且つ容易に投
薬できる。本発明の方法は不活性ガス雰囲気下、例えば
窒素又はアルゴン下で実行してもよい。本発明で使用し
できる合成脂質は、例えばシゲナ社 (Sygena Ltd.)、 C
H-4410リエスタール (Liestal)から入手できる。本発明
の方法は、技術的な大規模でのこの方法の実施を妨げる
ような工程を含まない。
【０００９】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
る。実施例１ 5 g のシクロスポリンＡを 300 ml の無水エタノールに
室温で攪拌しながら溶解した。次いで 50 g の大豆レシ
チン及び 8 gのコレステロールを同時に加え、温度を50
℃まで上げて溶解した。透明なオレンジ色の溶液が得
られ、これを室温まで冷却した。この溶液にアルゴンを
通気した。この溶液をビュッチ190 スプレー乾燥装置中
でスプレー乾燥し、得られた粉末を直接 300 ml のバッ
ファー溶液に攪拌しながら加えた。このバッファー溶液
は塩化ナトリウムが 130 mmol 及びリン酸二水素ナトリ
ウムが 10 mmolであり、20% 水酸化ナトリウム溶液を加
えることによって pH 値を7.4に上げた。得られた乳状
懸濁液を最初に１分間、外部氷浴によって冷却しながら
イストラル (Ystral) X 10/20 ホモジナイザーで毎分 8
000 回転で処理した。最高レベルにはモデル 21/G を使
用した。得られた生成物にアルゴンを通気した。この生
成物を 400から 500バールの圧力で M-110 T 実験用ミ
クロ流動化装置 (laboratory microfluidizer)に３回通
した。こうして得られた生成物 33 g にマルトデキスト
リン 18 g を室温で攪拌しながら溶解した。得られた生
成物をビュッチ 190 スプレー乾燥装置中でスプレー乾
燥した。得られたわずかにクリーム色の粉末 28 g を 5
8 mgのドデシル硫酸ナトリウムと混合した。この混合物
を USP 23 に記載されている HPLC 法によって分析し
た。5.15 %のシクロスポリンＡ値が測定された（理論
値：4.78 %）。
【００１０】上記の両スプレー乾燥では以下のパラメー
ターを使用した： スプレー乾燥１ スプレー乾燥２ 入口温度 54℃ 141℃ 出口温度 45℃ 93℃ スプレー流速 4.8 ml／分 5.4 ml／分 （スプレー速度） 空気流 750 リットル／時間 750 リットル／時間 （圧縮空気） 圧縮空気圧 5 バール 5 バール ノズル直径 0.7 mm 0.7 mm
【００１１】実施例２ ミクロ流動化装置での処理までは実施例１と同様に行っ
た。44 gのマルトデキストリンを旋回ベッド (whirl be
d)型のエアロマティックラボラトリーユニットシリー１
(Aeromatic Laboratory Unit Serie 1)に入れ、そこに
上記で得られた生成物をスプレーした。このスプレーで
は、以下のパラメーターを使用した： 入口温度 68℃〜 75 ℃ 出口温度 47℃〜 51 ℃ スプレー流速 0.8 ml／分 （スプレー速度） 空気流 130 立方メートル／時間 （圧縮空気） 圧縮空気圧 1.4 バール ノズル直径 1.1 mm 旋回ベッドの導出圧 2 バール 80 gのクリーム色顆粒が得られた。実施例１と同様にし
て 3.12%のシクロスポリンＡ含有量が測定された。
【００１２】本発明の好ましい態様を記述しているが、
本発明はそれらに限定されるものではなく、上記の特許
請求の範囲内で他に多様な態様をとり実施できることを
明確に理解すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/71 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/71 ＡＤＵ 38/00 ＡＤＵ 47/24 Ｄ 47/24 47/28 Ｊ 47/28 9/127 Ａ // Ａ６１Ｋ 9/127 37/02 ＡＤＵ (72)発明者 ファブリジオ マラッツァ スイス、ＣＨ−6986 ノバッジョ、ロンボ スコ

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 リポソーム性の水中分散する経口投与可
    能な固体乾燥治療用処方を製造するための方法であっ
    て： − 第一工程において、生物活性を持つ少なくとも一つ
    の親油性活性成分、小胞を形成する少なくとも一つの脂
    質、及びその小胞構造を安定化させ且つ／又は安定化剤
    として作用する少なくとも一つの成分を、少なくとも一
    つの有機溶媒中に溶解し、次いで − 第二工程において、得られた均一溶液から有機溶媒
    （類）を除去し、次いで − 第三工程において、上で得られた均一混合物を水和
    し、次いで − 第四工程において、上で得られた懸濁液を、形成さ
    れるリポソーム性粒子中に前記活性成分が完全に包含さ
    れて均一に分布するまで長時間機械的に処理し、次いで − 第五工程において、スプレー乾燥又は顆粒化プロセ
    スによって水分を除去し粉末形態又は顆粒形態の固体が
    得られること を特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 活性成分がペプチド類、好ましくはシク
    ロスポリン、例えばシクロスポリンＡと呼ばれるシクロ
    スポリン；ムラミル−ペプチド類；プレドニゾン、デキ
    サメタゾンのような抗炎症ステロイド性活性成分類；イ
    ンドメタジンのような抗炎症非ステロイド性活性成分
    類；ドキソルビシンのような抗腫瘍剤類；ミコナゾー
    ル、アムホテリシンＢのような抗真菌剤類から成る群か
    ら選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 脂質が合成又は天然の原料によるもの
    で、特にホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノ
    ールアミン、ホスファチジルグリセロールのようなリン
    脂質であることを特徴とする、請求項１〜２のうちの１
    つに記載の方法。
  4. 【請求項４】 小胞構造を安定化させ且つ／又は安定化
    剤として作用する成分がコレステロール又はスチグマス
    テロールのようなステロールであることを特徴とする、
    請求項１〜３のうちの１つに記載の方法。
  5. 【請求項５】 有機溶媒がエタノール若しくはイソプロ
    パノールのようなアルコール、又はクロロホルムである
    ことを特徴とする、請求項１〜４のうちの１つに記載の
    方法。
  6. 【請求項６】 第二工程において、水で湿潤化できる粉
    末が形成されるような方法で、スプレー乾燥によって有
    機溶媒（類）が除去されることを特徴とする、請求項１
    〜５のうちの１つに記載の方法。
  7. 【請求項７】 第三工程において、水和がバッファー溶
    液、好ましくは５から８の pH 値を持つバッファー溶液
    中で実施されることを特徴とする、請求項１〜６のうち
    の１つに記載の方法。
  8. 【請求項８】 第四工程において、機械的処理がホモジ
    ナイゼーションによって又は超音波処理によって、特に
    ５℃から60℃までの範囲の温度で実施されることを特徴
    とする、請求項１〜７のうちの１つに記載の方法。
  9. 【請求項９】 機械的処理の後で水分除去の前に、さら
    に少なくとも１つの担体物質、特にグルコースのような
    モノサッカライド、ラクトースのようなジサッカライ
    ド、若しくはポリサッカライド、又はマルトデキストリ
    ンのようなそれらの混合物が加えられることを特徴とす
    る、請求項１〜８のうちの１つに記載の方法。
  10. 【請求項１０】 例えばシクロスポリンＡのような活性
    成分と例えばレシチンのような脂質の間のモル比が、リ
    ポソームにおける活性成分の吸収能力を超えないように
    選択されることを特徴とする、請求項１〜９のうちの１
    つに記載の方法。
  11. 【請求項１１】 例えばシクロスポリンＡのような活性
    成分と例えばコレステロールのような小胞構造を安定化
    させ且つ／又は安定化剤として作用する成分の間の重量
    比が１対１から１対２までの範囲にあることを特徴とす
    る、請求項１〜10のうちの１つに記載の方法。
  12. 【請求項１２】 脂質と、小胞構造を安定化させ且つ／
    又は安定化剤として作用する成分の間の重量比が５対１
    から10対１までの範囲にあることを特徴とする、請求項
    １〜11のうちの１つに記載の方法。
  13. 【請求項１３】 得られた粉末又は顆粒が３から10重量
    % 、特に５から７重量%の活性成分を含むことを特徴と
    する、請求項１〜12のうちの１つに記載の方法。
  14. 【請求項１４】 得られた粉末又は顆粒が20から80重量
    % 、特に30から60重量%の担体物質を含むことを特徴と
    する、請求項１〜13のうちの１つに記載の方法。
  15. 【請求項１５】 得られた粉末又は顆粒が少なくとも１
    つの粉末状湿潤剤、例えばドデシル硫酸ナトリウム、セ
    チルステアリル硫酸ナトリウムと特に１対1000から１対
    500までの範囲の重量比で混合されることを特徴とす
    る、請求項１〜14のうちの１つに記載の方法。
  16. 【請求項１６】 リポソーム性の水中分散する経口投与
    可能な固体乾燥治療用処方であって、この処方が、リポ
    ソーム性粒子中に均一に分布している生物活性を持つ少
    なくとも一つの親油性活性成分を含むこと、それによっ
    て、これらのリポソーム性粒子が、小胞を形成する少な
    くとも一つの脂質とこの小胞構造を安定化させ且つ／又
    は安定化剤として作用する少なくとも一つの成分とから
    できていること、及び前記処方が粉末又は顆粒の形態を
    取ることを特徴とする処方。
  17. 【請求項１７】 活性成分がペプチド類、好ましくはシ
    クロスポリン、例えばシクロスポリンＡと呼ばれるシク
    ロスポリン；ムラミル−ペプチド類；プレドニゾン、デ
    キサメタゾンのような抗炎症ステロイド性活性成分類；
    インドメタジンのような抗炎症非ステロイド性活性成分
    類；ドキソルビシンのような抗腫瘍剤類；ミコナゾー
    ル、アムホテリシンＢのような抗真菌剤類から成る群か
    ら選択されることを特徴とする、請求項16に記載の処
    方。
  18. 【請求項１８】 脂質が合成又は天然の原料によるもの
    で、特にホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノ
    ールアミン、ホスファチジルグリセロールのようなリン
    脂質であることを特徴とする、請求項16〜17のうちの１
    つに記載の処方。
  19. 【請求項１９】 小胞構造を安定化させ且つ／又は安定
    化剤として作用する成分がコレステロール又はスチグマ
    ステロールのようなステロールであることを特徴とす
    る、請求項16〜18のうちの１つに記載の処方。
  20. 【請求項２０】 少なくとも１つの担体物質、特にグル
    コースのようなモノサッカライド、ラクトースのような
    ジサッカライド、若しくはポリサッカライド、又はマル
    トデキストリンのようなそれらの混合物をさらに含むこ
    とを特徴とする、請求項16〜19のうちの１つに記載の処
    方。
  21. 【請求項２１】 例えばシクロスポリンＡのような活性
    成分と例えばレシチンのような脂質の間のモル比が、リ
    ポソームにおける活性成分の吸収能力を超えないように
    選択されることを特徴とする、請求項16〜20のうちの１
    つに記載の処方。
  22. 【請求項２２】 例えばシクロスポリンＡのような活性
    成分と例えばコレステロールのような小胞構造を安定化
    させ且つ／又は安定化剤として作用する成分の間の重量
    比が１対１から１対２までの範囲にあることを特徴とす
    る、請求項16〜21のうちの１つに記載の処方。
  23. 【請求項２３】 脂質と、小胞構造を安定化させ且つ／
    又は安定化剤として作用する成分の間の重量比が５対１
    から10対１までの範囲にあることを特徴とする、請求項
    16〜22のうちの１つに記載の処方。
  24. 【請求項２４】 得られた粉末又は顆粒が３から10重量
    % 、特に５から７重量%の活性成分を含むことを特徴と
    する、請求項16〜23のうちの１つに記載の処方。
  25. 【請求項２５】 20から80重量% 、特に30から60重量%
    の担体物質を含むことを特徴とする、請求項16〜24のう
    ちの１つに記載の処方。
  26. 【請求項２６】 少なくとも１つの粉末状湿潤剤、例え
    ばドデシル硫酸ナトリウム、セチルステアリル硫酸ナト
    リウムを特に１対1000から１対 500までの範囲の重量比
    でさらに含むことを特徴とする、請求項16〜25のうちの
    １つに記載の処方。
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