JPS6339810A - リポソ−ムの製造法 - Google Patents

リポソ−ムの製造法

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JPS6339810A
JPS6339810A JP62079512A JP7951287A JPS6339810A JP S6339810 A JPS6339810 A JP S6339810A JP 62079512 A JP62079512 A JP 62079512A JP 7951287 A JP7951287 A JP 7951287A JP S6339810 A JPS6339810 A JP S6339810A
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伊賀　勝美
Sunao Hamaguchi
浜口　直
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泰亮 小川
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はリポソームの製造法に関する。さらに詳しくは
、本発明は薬物封入率の高いリポソームを実用的有利に
提供しようとするものである。
従来の技術 従来、リポソームの種類としてはＭ　Ｌ　Ｖ　（マルチ
ラメラ−ベシクル”ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ　ｖｅ
ｓｉｃｌｅ”）、５ＵＶ（スモールユニラメラ−ベシク
ル“ｓｍａｌｌ−ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ　ｖｅｓｉｃ
ｌｅ”）あるいはＬ　Ｕ　Ｖ　（、ラージユニラメラ−
ベシクル“ｌａｒｇｅｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ　ｖｅｓ
ｉｃｌｅ”。
ＲＥＶ：リバース・フェイズ　エバポレーションベシク
ル”ｒｅＶｅｒＳｅ−ｐｈａｓｅ　ｅｖａｐｏｒａｔｉ
ｏｎ　ｖｅｓｉｃｌｅ”とも呼ばれる）が知られており
、その特徴と製造法については、たとえば「細胞工学、
Ｖｏｌ、　２　、Ｎｏ。
９．１１３６（１９８３）Ｊに紹介されている。最近、
これら３種のリポソームとは異なる乙のとして安定なプ
ルリラメラベシクル（ｓｔａｂｌｅ　ｐｌｕｒｉｌａｍ
ｅ　−１１ａｒ　ｖｅｓｉｃｌｅ、　Ｓ　Ｐ　Ｌ　Ｖ　
）と呼ばれるリポソームも知られている（特許出願公表
　昭５９−５００９５２号）。
発明が解決しようとする問題久 従業の製造法により得たリポソームには利用面あるいは
その製造法自体に次のような欠点が認められる。ＭＬＶ
は、薬物のマイクロカプセルとして利用しようとする場
合、薬物の封入能が低く安定性も悪い点が指摘される。
ＳＵｖも薬物の保持効率・容量が小さいことや薬物の種
類によって保持されにくいものがある。一方、ＲＥＶは
比較的、薬物封入率の高いリポソームとして知られてい
るが、この製法は、リン脂質を有機溶媒に溶解させた後
に、水層を加えて、Ｗ１０型エマルジョンとして、さら
にそのエマルジョン中の有機溶媒を蒸発させることによ
り行なわれる（特開昭５５＝１１８・１１５）。従って
、この方法では、有機溶媒を用いて微細なＷ１０型エマ
ルジョンを作製する必要があり、そのために、１）超音
波による乳化工程が必要であること、２）多量の有機溶
媒が必要となること、３）溶媒蒸発時の真空度の微調整
が必要で一度に多量のリポソームを製造することが困難
であること、などの問題点が指摘される。さらに、５Ｐ
ＬＶ法は、調製時に脂質に対し量的に多い有機溶媒を用
いる必要があること、用いる脂質は相転移ｌＦＡ度の低
いもの、たとえば卵黄レシチンなどに限られるなどの問
題点がある。
問題点を解決するための手段 上記のように、従来の製造法によるリポソームには、そ
の製造法自体や薬物のマイクロカプセルとしての利用面
から末だ問題点が多い。そこで、本発明者らは、種々研
究を重ねた結果、公知の方法で作製されるＭＬＶもしく
はその超音波照射によって得られるＳＵＶに少量の易揮
発性の有機溶媒を加え、それによってできるゲル形成体
中の有機溶媒を通常の減圧下あるいは、Ｎ２ガス気流下
で蒸発除去することにより、少量多量のスケールにかか
わらず、再現性よく、安定でかつ薬物の封入率の高いリ
ポソームを製造する方法を見い出し、さらに研究を重ね
て本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明はリポソームを分散させた薬物液に易
揮発性有機溶媒を加えてゲルを形成させ、次いで該有機
溶媒を蒸発除去することを特徴とする薬物封入率の向上
したリポソームの製造法である。
本発明の製造法で用いる「リポソームを分散させた薬物
液」とは、薬物が封入されたまたは封入されないリポソ
ームが薬物液に分散された状態のものをいう。この場合
のリポソームは、従来公知の方法で製造されたものが使
用でき、特にＭＬＶあるいはＳＵＶのリポソームが有利
に用いられる。
本発明に用いられるＭＬＶは、公知の方法、たとえばフ
ィルム法によって一定虫の脂質を有機溶媒に溶解させた
後、有機Ｋｇ媒を蒸発除去して得た脂質薄膜に、脂質１
重量部に対して、薬物水溶液を５〜１００容量部の量比
で加えて、ポルテックスミキサーで攪拌することにより
得られる。この場合、薬物の濃度はその種類によって適
宜にきめられる。また、ＳＵＶは上記Ｍ　Ｌ　Ｖを、た
とえばプローブ型超音波振盪器（２０ＫＨ２）で処理し
、微細化することによって得られる。このようにして得
られたＭ　Ｌ　ＶまたはＳＵＶは、そのまま本発明のリ
ポソームの製造の原料として用いることが出来る。また
、このようなものとは別に、脂質二重膜を形成するもの
であれば、たとえ、薬物の封入率の低いしのであれ、ま
た不安定なものであっても、上述のＭ　Ｌ　ＶやＳＵＶ
と同様に本発明のリポソームの製造の原料として用いる
ことが出来る。
そのようなものとしては、たとえば、エーテル注入法に
よって得られるリポソーム［バイオケミ力・工・バイオ
フィジカ・アクタ、、４４３巻。
６２９頁（１９７６）］、凍結乾燥物を水に分散させる
方法によって得られるリポソーム（特開昭５３−１４２
５１４）、凍結解凍法によって得られるリポソーム（特
開昭５ｌ−８６１１７）などがあげられる。
一方、上記のリポソームの製造において、薬物液の代り
に単に水を用いて薬物の封入されていないリポソームを
調製し、該リポソームを薬物液に分散させたものであっ
ても本発明では用いることができる。また、本発明にお
いてはリポソームを分散させた薬物液中に、必要に応じ
て、ｐＨ凋整剤、抗酸化剤、保存剤あるいは等張化剤な
どを適宜添加してもよい。
本発明に用いられる薬物は、特に限定されず、親水性薬
物たとえば水溶性薬物であってもよいし、また親油性薬
物であってもよいが、親水性薬物に特に好ましく適用で
きる。親水性薬物としてはオクタツール／水の分配係数
が対数値でＩＯ以下のものがあげられる。薬物としては
、たとえばインターロイキン■のようなリンホカイン類
、マンガンースーパーオキザイドディスムターゼ（ＳＯ
Ｄ）、あるいはその誘導体であるスーパーオキシディス
ムターゼ−ＰＥＧ（ＳＯＤ−ＰＥＧ）（特開昭５８−１
６６８５）、リボモジュリンのようなベプチド消炎鎮痛
剤、シスプラチン、マイトマイシンＣ，５−ＦＵ　、ア
ドリアマイシン、アクチノマイノン、プレオマイシンの
ような抗癌剤、ムラミルジペプチド、ムラミルトリペプ
チド、のような免疫賦活剤、タイロイドリリージングホ
ルモン（ＴＲＨ）、リュウプロライド、インスリン、Ｄ
Ｎ−１４１７（特開昭５７−１３２６５８）のような生
理活性ペプチド類、スルヘニンリン、セフォチアム、セ
フメツキシム、スルフアゼシンのようなβ−ラクタム系
抗生物質、ゲンタミシン、ストレプトマイシン、カナマ
イシンのようなアミノ配糖体系抗生物質、ジアノコバラ
ミンのようなビタミン類、アンチモン酸メグルミンのよ
うな抗原虫薬、アルカリホスファターゼ等の酵素剤、ヘ
パリン等の抗血液凝固剤、その他グルタチオンのような
一般薬があげられる。
本発明に用いられる脂質の材料としては、脂質二重膜を
形成する乙のであれば、どのようなものでもよく、例え
ば、卵黄、大豆その他の動物植物の組織に由来するフォ
スファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミ
ン、フォスファチジルイノシトール、フォスファチノル
セリン、スフィンゴミエリン等、または、これらの混合
物である卵黄レシチン、または、それらのレシチンの水
素添加物、あるいは、ジパルミトイルフォスファチジル
コリン、あるいは、半合成により得られるノステアロイ
ルフォスファチジルコリン等あるいは、上記リン脂質以
外の、コレステロール、モノグリセライド、ジグリセラ
イド、トリグリセライド等の脂質があげられ、これらは
単一で用いても、混合して用いてもよい。
次に、本発明においては上記のような「リポソームを分
散させた薬物液」に易揮発性有機溶媒を加えてゲルを形
成させる。
ここで用いられる易揮発性有機溶媒としては、脂質との
親和性が高く、水よりら容易に揮発するものであれば、
水との混合性の有無を問わず用いることができ、通常、
沸点が１００℃以下の溶媒が有利に用いられる。例えば
、エーテル類（例、ジエチルエーテル、イソプロピルエ
ーテル）、クロロホルム、アセトン、アルコール類（例
、メチルアルコール、エヂルアルコール）などがあげら
れる。この中でも、特に、ジエチルエーテルおよびアセ
トンが好ましく用いられる。これらの有機溶媒は単独で
もよいし混合して用いてもよい。
易揮発性有機溶媒は、一般にリポソームを分散させた薬
物液の１０容量部に対し、約１〜３０容示部の範囲、好
ましくは、３〜１０容量部の範囲で加えられる。次いで
、ポルテックスミキサーあるいはその他の方法で通常数
１０秒ないし数分間、攪拌振盪することにより均一なゲ
ルが形成される。
すなわち、この処理によって原料として用いたリポソー
ムはそのベシクル構造が有機溶媒により緩和あるいは崩
壊された状態になり、均一なゲル状態を呈する。
次いで、易揮発性有機溶媒を蒸発除去する。この蒸発除
去の方法としては、通常用いられるローターリ−エバポ
レーター、あるいは振動型減圧エバポレーターを用いた
減圧蒸発除去法、あるいは、Ｎ、ガス気流をふきつける
ことによる蒸発除去法があげられろ。特に、Ｎ、ガス気
流による方法においては、ポルテックスミキサーあるい
はバス型ソニケーター等を用いて外部からの振動を加え
ることにより、より効果的に有機溶媒を除去できる。
ゲル形成および有機溶媒の蒸発除去の温度は、脂質の相
転移温度以上が好ましく、たとえば卵黄レシチンや大豆
レシチンでは室温以上で、また、ジパルミトイルフォス
ファチジルコリンでは５０６Ｃ以上、ジステアロイルフ
ォスファヂジルコリンでは６０℃以上が好ましい。
この有機溶媒の除去により、リポソームが再購成され、
その際に原料として用いたＭＬＶやＳＵＶ等よりも薬物
の封入率が高くなり、本発明の目的とする薬物封入率の
向上したリポソームが得られる。本発明において、リポ
ソーム中の薬物封入率は、たとえば次式によって表わさ
れる。
封入率（％）＝ カくシて得られる薬物を封入したリポソームは必要とあ
らば、超音波ホモジナイザーあるいは他のホモジナイザ
ー等により微粒化してもよいしまｆニフィルターで濾過
することによって好ましい粒子サイズに調製することが
できる。このリポソームはそのまま使用してもよいが、
例えば、遠心分離、ゲル濾過あるいは、透析によって封
入されないで水溶液中に存在する遊離の薬物を分離除去
した後に、注射剤、経口投与剤、坐剤などの網形とする
ことがきる。
実施例 以下に実施例および実験例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明する。
実施例１ ジバルミトイルフォスファチジルコリンとジステアロイ
ルフォスファチジルコリンの９対１（ｗ／Ｗ）の混合物
を１％含有するクロロホルム溶液１０滅を用いて、５０
成用ナス型コルベンのガラス壁に形成させた脂質薄膜に
ｐＨ７に調製した５０ｍＭの６−カルポキシフロルエツ
セイン（６−ＣＦ）を３蔵加え、５５℃に保ったバス型
ソニケーター内で、よく攪拌振盪しなから６−ＣＦを封
入し、６−ＣＦ液に分散され１こＭＩ、■を作製した。
そのようにして得たＭ　Ｌ　Ｖ分散液に同様の温度下で
、エチルエーテルを３成加えて、ポルテックスミキザー
で約１分間攪拌振盪することにより均一なゲルを形成さ
せ、さらにソニケーターによる振動を加えながら、Ｎ、
ガスをふきつけ、ゲル中に存在するエチルエーテルを蒸
発除去し、６−ＣＦを封入したリポソームの分散液約３
成を得た。これに２戒の生理食塩液を加え希釈後、１．
２ミクロンの７　イ）Ｌｔｌ−（Ａｃｒｏｄｉｓｃ”、
Ｇｅｌｍａｎ社）７濾過し、ｇｅｌ：透析膜（８，。。
ｔｒａｐｏｒｏ、Ｓｐｅ。４、。。Ｍｅｄｉｃａ１社）
を用いて、ｔ　ｏ　ｏ　ｏｙ生理食塩溶液下で２４時間
透析することにより６−ＣＦ封入率が２８９％のリポソ
ームを得た。
実施例２ ジバルミトイルフォスファチジルコリンとノステアロイ
ルフオスファチジルコリンの７対３（ｗ／Ｗ）の混合物
を１％含有するクロロホルム溶液を用いて、作製時の温
度を６０℃として、実施例１と同様の方法で６−ＣＦ封
入率３２．２％のリポソームを得た。
実施例３ ジステアロイルフォスファヂジルコリンを１％含有ずろ
クロロホルム溶液を用いて、作製時の温度を７０℃とし
て、実施例１と同様の方法で６＝ＣＦ封入率３７．７％
のリポソームを得た。
実施例４ 実施例１で用いられる半合成レシチンの代りに、卵黄レ
シチンｌＯ％を含有するクロロホルム溶液１　ｒｎｌを
用い、さらに用いるエチルエーテルの量はｌ旋とし、作
製時の温度は室温として、実施例１と同様の方法で６−
ＣＦ封入率３０．１％のリポソームを得た。
実施例５ 実施例４の方法で作製されるＭＬＶを敗バッチ作製し、
それろを合せ得たＭ　Ｌ　Ｖ　３０　；ｔ＋Ｉｌにエチ
ルエーテルＩＯ雁を加えて、実施例４と同様の方法で６
−ＣＦ封入率の向上したリポソームを得た。
実施例６ 実施例４で用いられるエチルエーテルの代りにアセトン
３成を用いて、実施例４と同様の方法で６−ＣＦ封入率
の向上したリポソームを得た。
実施例７ 実施例４で作製されるＭＬＶをプルーブ型超音波振盪器
で微細化することにより得られるＳＵＶを用いて、実施
例４と同様の方法で６−ＣＦ封入率の向上したリポソー
ムを得た。
実施例８ ジバルミトイルフｔスファチジルコリンとジステアロイ
ルレフ十スファチジルコリンの９対１　（ｗ／Ｗ）の混
合物を１％含有するクロロホルム溶液１．５１ｎ１．を
用いて、５０成用ナス型コルベンのガラス壁に形成させ
た脂質薄膜にインターロイキン２水溶液（含量：３０８
μｇプロティン／轍、溶液の種類二ヒューマンンーラム
アルブミンを含有する５ｍＭの酢酸アンモニウム溶液ｐ
Ｈ５，０）を０．　５成加えて、５５°Ｃに保ったバス
型ソニケーター内でよく攪拌振盪しながらインターロイ
キン２を封入し、該薬液に分散されたＭＬＶを得た。次
いで、このＭＬＶ分散液に同様の温度下でエチルエーテ
ル０．５ｄを加え、ポルテックスミキサーで約１分間攪
拌振盪することにより均一なゲルを形成さけ、さらにソ
ニケーターによる振動を加えながら、Ｎ、ガスをふきつ
け、ゲル中に存在するエチルエーテルを蒸発除去し、イ
ンターロイキン２を封入しｆこリポソームの分散液約３
鑓を得た。これにさらに上述のインターロイキン２水溶
液に用いられるインターロイキン２を含まない溶液（イ
ンターロイキン２リポソームの分散液）をＩＯｄ加え希
釈後、超遠心分離機（Ｓｏｒｖａｌｌ　　、　Ｓｏｒｖ
ａｌｌ社）で３０．００　Ｏｒ、Ｉ）、ｍ、３０分間遠
心分離処理をしてインターロイキン２の封入率の向上し
たリポソームを得た。
実施例９ ノパルミトイルフオスファチジルコリンとジステアロイ
ルフオスファチジルコリンの９　対１　ｈ／Ｗ）の混合
物を１％含有するクロロホルム溶液ｌＯ藏を用いて、５
０成用ナス型コルベンのガラス壁に形成させた脂質薄膜
にマンガン−９ＯＤ水溶液（含！ｉｔ　；　６　ｍｇプ
ロティン／顧、溶液の種類；６７ｍＭリン酸緩衝液ｐｒ
＋７．ｏ）を３藏加え、５５℃に保ったバス型ソニケー
ター内で、よく攪拌振盪しながらマンガン−５ＯＤが封
入され、該薬液に分散されたＭＬＶを作製した。そのよ
うにして得たＭＬＶ分散液に同様の温度下でエチルエー
テルを３滅加えて、ポルテックスミキサーで約１分間攪
拌振盪することにより均一なゲルを形成させ、さらにソ
ニケーターによる振動を加えながら、Ｎ２ガスをふきつ
け、ゲル中に存在するエチルエーテルを蒸発除去し、マ
ンガン−５ＯＤを封入したリポソームの分散液約３鑓を
得た。これにさらに生理食塩液を１０威加え希釈後、超
遠心分離機（Ｓ　ｏｒｖａｌｌｏ、　Ｓ　ｏｒｖａｌＨ
ｆ）Ｔ　３０　、００　Ｏｒ、ｐ、ｍ。
３０分間遠心分離処理をしてマンガン−３ＯＤ封入率が
２５．３％のリポソームを得た。
Ｘ籠匠上ｌ ジパルミトイルフ十スファチジルコリンとジステアロイ
ルフォスファチジルコリンの９対＋　（ｗ／Ｗ）の混合
物を１％含有するクロロホルム溶液１０−を用いて、５
０成用ナス型コルベンのガラス壁に形成させた脂質薄膜
にマンガン−３ＯＤ−ＰＥＧ（５０００）水溶液（含ｆ
ｆｉ；０．５ｍｇプロティン／滅、溶液の種類；６７ｍ
Ｍリン酸緩衝液ｐＭ７．２）を３威加え、５５℃に保っ
たバス型ソニケーター内で、よく攪拌振盪しながらマン
ガン−９ＯＤ−ＰＥＧ（５０００）が封入されたＭＬＶ
分散液を作製した。そのようにして得たＭＬＶ分散液に
同様の温度下でエチルエーテルを３屁加えて、ポルテッ
クスミキサーで約１分間攪拌振盪することにより均一な
ゲルを形成させ、さらにソニケーターによる振動を加え
ながら、Ｎ、ガスをふきつけ、ゲル中に存在するエチル
エーテルを蒸発除去し、マンガン−９ＯＤ−ＰＥＧ（５
０００）を封入したリポソームの分散液約３蔵を得た。
これにさらに生理食塩液をｌｏｄ加え希釈後、実施例８
と同じ方法で遠心分離処理をしてマンガン−５ＯＤ−Ｐ
ＥＧ（５００Ｑ）の封入率が２７．０％のリポソームを
得た。
実施例１１ ジバルミトイルフォスファチジルコリンとジステアロイ
ルフォスファチジルコリンの９対１　（ｗ／Ｗ）の混合
物を１％含有するクロロホルム溶液１〇−を用いて、５
０７１１１２用ナス型コルベンのガラス壁に形成させた
脂質薄膜にシスプラチン水溶液（含ｆｌ；０．５ｍｇ／
ｄ、溶液の種類；生理食塩液）を３滅加え、５５℃に保
っｆこバス型ソニケーター内で、よく攪拌振盪しなから
シスプラチン水溶液が封入され、該薬液に分散されたＭ
ＬＶを作製した。このようにして得たＭＬＶに同様の温
度下でエチルエーテルを３社加えて、ポルテックスミキ
サーで約１分間攪拌振盪することにより均一なゲルを形
成させ、さらにソニケーターによる振動を加えながら、
Ｎ、ガスをふきつけ、ゲル中に存在するエチルエーテル
を蒸発除去し、シスプラチンを封入したリポソームの分
散液約３戒を得た。これに２戒の生理食塩液を加え希釈
後、１．２ミクロンのライ２．ター（Ａ　ｃｒｏｄｉｓ
ｃ’、　Ｇ　ｅ１ｍａｎ社）７濾過し、８９＋＝透析膜
（Ｓｐｅ。ｔｒａｐｏｒ”、　Ｓ　ｅｐｅｃｔｒｕｍＭ
ｅｄｉｃａ１社）を用いて、ｌ０００ｄ生理食塩溶液下
で２４時間透析することによりシスプラチン封入率が２
９．８％のリポソームを得た。
実施例１２ ジパルミトイルフォスファチジルコリンとジステアロイ
ルフォスファチジルコリンの７対３（ｗ／Ｗ）の混合物
を１％含有するクロロホルム溶液を用いて、作製時の温
度を６０°Ｃとして、実施例１１と同様の方法でシスプ
ラチン封入率３２．４％のリポソームを得た。
実施例１３ ノステアロイルフォスファチジルコリンを１％含有する
クロロホルム溶液を用いて、作製時の温度を７０℃とし
て、実施例１１と同様の方法でシスプラチン封入率３５
．２％のリポソームを得た。
実施例１４ 実施例１と同様の方法で脂質薄膜に生理食塩水を２７Ｉ
ｄｌ加え、薬物を封入しないＭＬＶを作製し、さらにそ
のＭＬＶに、５０ｍＭの６−ＣＦ溶液（ｐＨ７）を１成
加え、６−ＣＦを封入しない６−ＣＦ液に分散されたＭ
Ｌｖを作製した。そのようにして得ｆこＭＬＶ分散液を
用いて、実施例Ｉと同様の方法で６−ＣＦ封入率２１．
３％のリポソームを得た。
実施例１５ ジバルミトイルフォスファチジルコリンとジステアロイ
ルフォスファチジルコリンの９対１（ｗ／Ｗ）の混合物
を１％含有するクロロホルム溶液ｌＯ成を用いて、５０
成用ナス型コルベンのガラス壁に形成させた脂質薄膜に
ｐＨ７に調製した５０ｍＭの６−カルポキシフロルエツ
セイン（６−ＣＦ）を３蔵加え、５５℃に保ったバス型
ソニケーター内で、よく攪拌振盪しなから６−ＣＩ”’
を封入し、６−ＣＦ液に分散されたＭＬＶを作製した。
そのようにして得たＭ　Ｌ　Ｖ分散液に同様の温度下で
、エチルアルコールを１戒加えて、ポルテックスミキサ
ーで約１分間攪拌振盪することによりゲルを形成させ、
さらにソニケーターによる振動を加えながら、Ｎｔガス
をふきつけ、ゲル中に存在するエチルアルコールを蒸発
除去した。この蒸発除去中、水分の蒸発による濃縮を防
ぐために、経時的に蒸留水を０．２蔵ずつ、総量で約２
−を加えた。かくして、６−ＣＦを封入したリポソーム
の分散液約３蔵を得た。これに２−の生理食塩液を加え
希［Ｆ］ 釈後、１．２ミクロンのフィルター（Ａ　ｃｒｏｄｉｓ
ｃ　　。
Ｇ　ｅ１ｍａｎ社）で濾過し、さらに透析膜（６，。。
５，３．。ｒｏ、　Ｓ　ｐｅｃｔｒｕｍ　　Ｍｅｄｉｃ
ａ□社）を用いて、１０００ｄ生理食塩溶液下で２４時
間透析することにより６−ＣＦ封入率が１３，５％のリ
ポソームを得た。
実験例１ 実施例４で示される方法で作ったＭＬＶ分散液３轍に対
してエチルエーテルをＯ，ｌｄ〜１．０轍の範囲で加え
て、エチルエーテルの使用量に対するゲル形成およびエ
チルエーテル蒸発除去によって得られるリポソームの形
成能を調べた。その結果表１に示すように、ゲル形成お
よび本発明のリポソームを得るに必要なエチルエーテル
の最少使用量は０．３ｄであることがわかった。
表１　エチルエーテルの使用量とゲル −・・・ゲル形成なし ±・・・部分的にゲルを形成 ＋・・・ゲル形成良好 実験例２ 実施例１，２．３および４で製造された６−ＣＦを封入
する本発明のリポソームを用いて、リポソーム中の６−
ＣＦ含量を６−・ＣＦの蛍光強度を測定することにより
求め（１）、それから計算される６−ＣＦの封入率　を
それぞれの実施例で製造されたＭＬＶおよびそれらとは
別に脂質組織が同じとなるＲＥＶ法で調製された６−Ｃ
Ｆを封入するリポソーム（３）の封入率と比較した。そ
の結果、表２に示すように、本発明のリポソームはいず
れも高い封入率を示した。
（１）　　リポソーム中の６−ＣＦ含量の測定；リポソ
ーム０．１滅をリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）で１０
０倍希釈後、さらにその０．１ｄを０．０２％トリトン
ｘ−ｔｏｏを含有するＰＢＳで１００倍希釈し、６０°
０．３０分加温して、リポソームを破壊し、その溶液の
蛍光強度を測定（日立、Ｆ３０００蛍光スペクトロメー
ター、励起波長４９４　ｎｍ。
測定波長５１５　ｎｍ）することにより、リポソーム分
散液中に存在する総６−ＣＦ量（リポソームに封入され
ないで存在する遊離の６−ＣＦを含む）を求めた。また
それとは別に、リポソーム０．１旋をＰＢＳで１０，０
００倍希釈し、その２．５−を遠心分離型、イ２．ター
（。。。ｔｒｉｓａｒｔ’　、　Ｓ　Ｍｌ　３２４９　
Ｅ　、　Ｓ　ａｒｔｏｒｉｕｓ）で濾過し、その濾液の
蛍光強度を測定することにより封入されないでリポソー
ム分散液中に存在する遊離の６−ＣＦ量を求めた。
（２）ＲＥＶの作製法； 実施例１，２．３および４で用いられる脂質１００ｍｇ
を１００滅のナス型コルベンにとり、クロロホルムＩＯ
ｄおよびイソプロピルエーテル１０ｄを加えて溶解させ
、さらに実施例で用いられる６−ＣＦ溶液を３威を加え
、プローブ型超音波振盪器（２０ＫＨｚ）で乳化させた
後、ロータリーエバポレーターで有機溶媒を蒸発除去（
温度条件；各実施例で用いられるものと同じ）し、さら
に実施例と同様の透析処理をすることにより６−ＣＦを
封入したＲＥＶを作製した。
（３）封入率の計算； 封入率（％）− 表２　６−ＣＦリポソームの封入率の比較（単位：％） ａ）実施例Ｉで作製されたもの ｂ）〃２〃 Ｃ）〃３〃 ｄ）〃４〃 ｅ）　ジパルミトイルフオスファチジルコリンｆ）　ジ
ステアロイルフォスファチジルコリン実験例３ 実施例Ｉｔ、１２．および１３で製造されたシスプラチ
ンを封入する本発明のリポソームを用いて、リポソーム
中のシスプラチン含量をジエチルジチオカルバ−メート
（ＤＤＴＣ）との反応により形成されるアダクトをＨＰ
ＬＣ（カラム；　Ｚ　ｏｒｂａｘ■ ＣＮ　　　、溶離液；ｎ−ヘキサン／イソプロピルアル
コール＝８／２；ＵＶ＝２５４ｎｍ）で定爪することに
より求め　、それから計算されるシスプラチンの封入率
をそれぞれの実施例で製造されたＭＬＶおよびそれとは
別に脂質組成が同じとなるＲＥＶ法で調製されたシスプ
ラチンを封入するリポソームの封入率と比較した。表３
にその結果を示す。
本発明のリポソームはいずれも高い封入率を示した。
（１）　　リポソーム中のシスプラチン含量の：！ＩＩ
Ｉ定；リポソームＯ，Ｉｄを５轍の生理食塩液に分散さ
せ、その２．５成を凍結ならびに加温処理し、得られた
リポソームの破壊夜釣２．　５１ｎ１．を。。ｎｔｒｉ
ｚａｒｔ■７濾過０、お。、工。、１，１゜ＤＤＴＣを
１０％含有するＯ　、　Ｉ　Ｎ　　ＮａＯＩ−１溶液を
２成加え、３０分間室温下で放置役得られるアダクトを
ｎ−ヘキサン５威で抽出して、その抽出液を上記１−（
Ｐ　Ｌ　Ｃ条件下て定量し、リポソーム分散液中の総シ
スブラヂン量を求めた。また、それとは別に、リポソー
ムの生理食塩液の残り約２．５蔵を、。。。ｔｒｉｚａ
ｒ−ｖ濾過し、同」、。条件、アダクトとして、リポソ
ーム分散液中のリポソームに封入されないで存在するａ
離のシスプラチン債を定量した。
表３　シスブラヂンリポソームの封入率の比較（単位二
％） ａ）実施例１１で作製されたもの ｂ）〃１２　　　　　” 発明の効果 本発明の製造法で得られるリポソームは、従来法のＭＬ
Ｖ、ＳＵＶあるいはＲＥＶ法に比較して、薬物の封入率
が高く、マイクロカプセルとして利用する場合、実用的
に有利である。さらに本発明法は従来の製造法に比較し
て次のような特徴を有する。
ａ）　　ＲＥＶ法のように、ｗ１０型エマルジョンの調
製を必ずしも要しない。
ｂ）ＲＥＶ法のような有機溶媒の留去における真空度の
微量調節がいらない。
ｃ）ＲＥＶ法ではｌバッチでのリポソームの製造量に限
度があるが、末法ではスケールアップが容易である。
ｄ）　　ＲＥＶや５ＰＬＶなどのように多重の有機溶媒
を用いる必要がない。
ｅ）数多くの有機溶媒が使用可能で、有機溶媒によって
失活するような薬物に関しても、アセトンやエチルアル
コールのような親水性の有機溶媒を用いて失活をふせぐ
ことができるなど、封入される薬物の特性を考慮した有
機溶媒の選択が可能である。
ｆ）一般に相転移温度の高い脂質（特に飽和型の脂質、
例えばＤＰＰＣやＤＳＰＣなど）のように有機溶媒に対
しても比較的溶解度の低い脂質を用いる場合には、ＲＥ
Ｖ法のように脂質を溶解させる多量の有機溶媒が必要と
なるが、末法では、どのような脂質にも適用できかつ少
量の有機溶媒の使用ですむ。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. リポソームを分散させた薬物液に易揮発性有機溶媒を加
    えてゲルを形成させ、次いで該有機溶媒を蒸発除去する
    ことを特徴とする薬物封入率の向上したリポソームの製
    造法。
JP62079512A 1986-04-02 1987-03-30 リポソ−ムの製造法 Expired - Fee Related JPH0751496B2 (ja)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014034669A1 (ja) * 2012-08-28 2014-03-06 国立大学法人北海道大学 非極性溶媒に分散性を有する細菌菌体成分を内封する脂質膜構造体およびその製造方法
CN109640951A (zh) * 2016-08-30 2019-04-16 博莱科瑞士股份有限公司 粒度受控的微粒的制备

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916588A (en) * 1984-04-12 1999-06-29 The Liposome Company, Inc. Peptide-containing liposomes, immunogenic liposomes and methods of preparation and use
US6090406A (en) * 1984-04-12 2000-07-18 The Liposome Company, Inc. Potentiation of immune responses with liposomal adjuvants
US5059421A (en) * 1985-07-26 1991-10-22 The Liposome Company, Inc. Preparation of targeted liposome systems of a defined size distribution
US6406713B1 (en) * 1987-03-05 2002-06-18 The Liposome Company, Inc. Methods of preparing low-toxicity drug-lipid complexes
JPS63290824A (ja) * 1987-05-22 1988-11-28 Sumitomo Chem Co Ltd ウイルス感染症治療剤
US5000886A (en) * 1987-05-26 1991-03-19 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same
DE3853079T3 (de) * 1987-12-04 2000-11-09 Liposome Co Inc Liposome hoher stabilität und verfahren zur herstellung und verwendung.
JPH01238537A (ja) * 1988-03-18 1989-09-22 Toyo Jozo Co Ltd 肝障害治療剤
WO1990004412A1 (en) * 1988-10-27 1990-05-03 Regents Of The University Of Minnesota Liposome immunoadjuvants containing il-2
US20020150539A1 (en) 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US6146657A (en) * 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5352435A (en) * 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US5656211A (en) * 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5705187A (en) * 1989-12-22 1998-01-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Compositions of lipids and stabilizing materials
US5922304A (en) * 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5580575A (en) * 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5542935A (en) * 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US6001335A (en) * 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5773024A (en) * 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5469854A (en) * 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5305757A (en) * 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5776429A (en) * 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
WO1991010422A1 (en) * 1990-01-12 1991-07-25 The Liposome Company, Inc. Interdigitation-fusion liposomes and gels
US5820848A (en) * 1990-01-12 1998-10-13 The Liposome Company, Inc. Methods of preparing interdigitation-fusion liposomes and gels which encapsulate a bioactive agent
US5741513A (en) * 1990-02-08 1998-04-21 A. Natterman & Cie. Gmbh Alcoholic aqueous gel-like phospholipid composition, its use and topical preparations containing it
US5665379A (en) * 1990-09-28 1997-09-09 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof
AR244546A1 (es) * 1990-10-30 1993-11-30 Gador Y Cia S A C I Lab Dr Procedimiento para la preparacion de liposomas de drogas insolubles en aceite en capsulas blandas de gelatina enterosolubles.
MX9200161A (es) * 1991-01-16 1992-07-01 Schering Corp Uso de interleucina-10 en inmunoterapia adoptiva de cancer
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5874062A (en) * 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
AU3423493A (en) * 1991-12-31 1993-07-28 Zymogenetics Inc. Methods and compositions for reducing blood loss
SE9200951D0 (sv) * 1992-03-27 1992-03-27 Kabi Pharmacia Ab Pharmaceutical composition containing a defined lipid system
ES2041597B1 (es) * 1992-05-05 1994-06-01 Bazaco Joan Freixas Nuevo procedimiento para la preparacion de liposomas que encapsulan productos farmaceuticos y cosmeticos.
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
US5736121A (en) * 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
US6156337A (en) * 1994-07-08 2000-12-05 Opperbas Holding B.V. Method for high loading of vesicles with biopolymeric substances
DE4430592A1 (de) 1994-08-20 1996-02-22 Max Delbrueck Centrum Liposomale Zubereitung, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US6743779B1 (en) 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US5830430A (en) * 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5997898A (en) * 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US6033645A (en) * 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US6139819A (en) * 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US6447800B2 (en) 1996-01-18 2002-09-10 The University Of British Columbia Method of loading preformed liposomes using ethanol
EP0935415B1 (en) 1996-05-01 2006-11-22 Imarx Pharmaceutical Corp. In vitro methods for delivering nucleic acids into a cell
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
ES2289188T3 (es) * 1996-09-11 2008-02-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Procedimiento para la obtencion de imagenes para el diagnostico usando un agente de contraste y un vasodilatador.
US5846517A (en) * 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6143276A (en) * 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6537246B1 (en) 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6090800A (en) * 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US7452551B1 (en) 2000-10-30 2008-11-18 Imarx Therapeutics, Inc. Targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US20050171198A1 (en) * 1997-06-20 2005-08-04 Metaphore Pharmaceuticals, Inc. SODm therapy for treatment, prevention, inhibition and reversal of inflammatory disease
US6180620B1 (en) 1997-06-20 2001-01-30 G.D. Searle & Co. Analgesic methods using synthetic catalysts for the dismutation of superoxide radicals
US20020128248A1 (en) * 1997-06-20 2002-09-12 Metaphore Pharmaceuticals, Inc SODm therapy for prevention and/or treatment of inflammatory disease
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
AU735588B2 (en) 1997-09-18 2001-07-12 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release liposomal anesthetic compositions
ES2384094T3 (es) 1997-11-14 2012-06-29 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Producción de liposomas multivesiculares
US6123923A (en) * 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
JP2002520120A (ja) 1998-07-17 2002-07-09 スカイファーマ インコーポレーテッド 封入物質の制御放出のための生分解性組成物
EP1379674B1 (en) * 2001-04-17 2011-12-21 Danisco US Inc. Method to bind enzyme to carrier using cationic copolymers and product produced thereby
JP2004532252A (ja) * 2001-05-31 2004-10-21 スカイファーマ インコーポレーテッド リポソームおよびミクロスフェア中のナノ懸濁物のカプセル化
US7125568B2 (en) 2001-08-23 2006-10-24 Sung Michael T Lipophilic drug compositions
IL161187A0 (en) * 2001-10-03 2004-08-31 Celator Technologies Inc Liposome compositions containing metal ions and therapeutic agents
AU2002357396A1 (en) * 2001-12-31 2003-07-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Efficient liposomal encapsulation under mild conditions
US20090191259A1 (en) * 2002-01-09 2009-07-30 Transave, Inc. Efficient liposomal encapsulation
WO2003059279A2 (en) * 2002-01-09 2003-07-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Efficient liposomal encapsulation under mild conditions
DE10203923B4 (de) * 2002-01-31 2011-06-01 Klinipharm Gmbh Verfahren zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit lipophiler Wirkstoffe, Herstellung von hochkonzentrierten wässrigen Zusammensetzungen dieser Wirkstoffe, derartige Produkte und ihre Verwendung
JP2008523151A (ja) * 2004-12-14 2008-07-03 トランセイブ， インク． 生理活性物質を含む脂質粒子、その調製法及び使用法
US20080045575A1 (en) * 2004-12-29 2008-02-21 Van Dyke Thomas E Delivery of H2 Antagonists
KR100831627B1 (ko) 2006-05-11 2008-05-22 (주)아모레퍼시픽 수용성 생리활성 성분을 포집한 역상 다중층 베시클
TW201208716A (en) * 2010-08-05 2012-03-01 Piramal Lifesciences Ltd Microparticle formulation for pulmonary drug delivery of anti-infective molecule for treatment of infectious diseases
CA2857604A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Nuvo Research Gmbh Liposomal chlorite or chlorate compositions
CA2893342A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 D & J Rosee Inc. Topical liposome compositions containing phenolic anti-inflammatory agents and their methods of preparation
US11278494B1 (en) 2021-01-22 2022-03-22 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US11033495B1 (en) 2021-01-22 2021-06-15 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US11357727B1 (en) 2021-01-22 2022-06-14 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55118415A (en) * 1979-02-28 1980-09-11 Pii Papahadojiyopo Dometoriosu Method of encapsulating biologically active substance in lipoid cell

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4217344A (en) * 1976-06-23 1980-08-12 L'oreal Compositions containing aqueous dispersions of lipid spheres
CH624011A5 (ja) * 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4394448A (en) * 1978-02-24 1983-07-19 Szoka Jr Francis C Method of inserting DNA into living cells
US4241046A (en) * 1978-11-30 1980-12-23 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
JPS5782310A (en) * 1980-11-11 1982-05-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of liposome preparation
JPS5782311A (en) * 1980-11-11 1982-05-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of liposome preparation
EP0069307B1 (de) * 1981-07-02 1986-03-05 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Liposomenlösungen
WO1983003383A1 (en) * 1982-03-29 1983-10-13 Liposome Co Inc Stable plurilamellar vesicles
US4515736A (en) * 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4565696A (en) * 1983-08-03 1986-01-21 The Regents Of The University Of California Production of immunogens by antigen conjugation to liposomes
FR2561101B1 (fr) * 1984-03-13 1986-10-31 Paris Sud Universite Procede de preparation de liposomes et liposomes ainsi obtenus
JPS6150912A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Shionogi & Co Ltd リポソ−ム製剤の製造法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55118415A (en) * 1979-02-28 1980-09-11 Pii Papahadojiyopo Dometoriosu Method of encapsulating biologically active substance in lipoid cell

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014034669A1 (ja) * 2012-08-28 2014-03-06 国立大学法人北海道大学 非極性溶媒に分散性を有する細菌菌体成分を内封する脂質膜構造体およびその製造方法
JPWO2014034669A1 (ja) * 2012-08-28 2016-08-08 国立大学法人北海道大学 非極性溶媒に分散性を有する細菌菌体成分を内封する脂質膜構造体およびその製造方法
US9717687B2 (en) 2012-08-28 2017-08-01 National University Corporation Hokkaido University Lipid membrane structure including bacterial cell component having dispersibility in non-polar solvent, and method for producing same
CN109640951A (zh) * 2016-08-30 2019-04-16 博莱科瑞士股份有限公司 粒度受控的微粒的制备
KR20190042681A (ko) * 2016-08-30 2019-04-24 브라코 스위스 에스.에이. 크기-제어 미소입자의 제조
JP2019526551A (ja) * 2016-08-30 2019-09-19 ブラッコ・スイス・ソシエテ・アノニム サイズが制御された微粒子の調製
CN109640951B (zh) * 2016-08-30 2023-08-25 博莱科瑞士股份有限公司 粒度受控的微粒的制备

Also Published As

Publication number Publication date
EP0240346B1 (en) 1990-08-16
DE3764290D1 (de) 1990-09-20
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JPH0751496B2 (ja) 1995-06-05
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EP0240346A2 (en) 1987-10-07
GR3001049T3 (en) 1992-01-20
ATE55542T1 (de) 1990-09-15
US4877561A (en) 1989-10-31
CA1291425C (en) 1991-10-29

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