JPH09511490A

JPH09511490A - 環式ニューロキニンａ拮抗剤

Info

Publication number: JPH09511490A
Application number: JP7520264A
Authority: JP
Inventors: オーウェン，トーマス，ジェイ．; クドラクズ，エリザベス，エム．; バック，ステファン，エッチ．; ハーベソン，スコット，エル．
Original assignee: メレルファーマスーティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1994-02-03
Filing date: 1995-01-10
Publication date: 1997-11-18
Also published as: NZ279595A; CN1139931A; US5521156A; ATE172205T1; WO1995021187A1; NO963255L; AU1677195A; MX9603194A; HU9602157D0; EP0741743B1; JP2005089471A; FI963074A; EP0741743A1; FI963074A0; DK0741743T3; DE69505351T2; CA2182486C; ES2123234T3; AU691246B2; KR100378726B1

Abstract

(57)【要約】新規な環状のヘキサペプチド、及びオクタペプチド化合物であるニューロキニンＡの拮抗剤が記載される。慣用の競争的な結合及び生化学的検定、並びに慣用の生理学的な試験を用いて、その拮抗は確認され、そしてニューロキニンＡが関与する種々の症状に於けるそれらの誘導体の用途も記載される。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称環式ニューロキニンＡ拮抗剤発明の背景本発明は、ニューロキニンＡの拮抗剤である新規な環状ペプチド化合物に関し、そしてその製薬上受け入れられる塩に関する。従って、新規且つ有用な化合物及びその製薬上受け入れられる塩を提供することが、本発明の目的である。ニューロキニンＡ、及び関連するタキキニン類のサブスタンスＰ及びニューロキニンＢは、身体の組織内に広く分布すること及び、多くの生物学的な効果を生じることが示されている天然のペプチド群である。中枢神経系に於けるタキキニンの役割に対する証拠が存在するが、それらの効果の大多数は末梢の組織中で研究されてきた。例えば、ニューロキニンＡは、粘膜の分泌、血管拡張、及びミクロ血管の洩れに対する小さい影響を生じる一方で、強力に気道の平滑筋を収縮させ、これらの化合物の新規な抗気管支収縮剤としての主要な用途を示唆している。ニューロキニンＡが平滑筋収縮を生じることが示された他の組織は、光彩の活躍筋、胃腸の種々の部分、血管系、尿管、腎孟、及び膀胱を含めた性尿器系を含んでおり、タキキニン拮抗剤の抗痙攣剤としての用途を示唆しいる。本発明の更に一つの目的は、必要とする患者で、種々の病気の処置と予防のために、化合物類又は製薬上受入れられるその塩類を提供することである。タキキニン類は炎症及び免疫機能にも関与していると信じられているから、これらは喘息、アレルギー、気管支炎、鼻炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、リューマチ様関節炎、骨関節炎、片頭痛、膀胱炎、及び過感作反応を含めた炎症に関連する症状の処置に有用である可能性がある。タキキニン拮抗は、せき、痛み、末梢の神経病、ヘルペス後神経痛、免疫反応副作用、嘔吐、血管拡張による血流障害、結膜炎のような眼病、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹のような皮膚病等の処置に適した療法でもありうる。不安、うつ病、精神病、精神分裂症、及び痴呆症を含めた種々の中枢神経系障害も、タキキニン拮抗剤での処置を受け得る。発明のまとめ本発明は、式(1)(2)(3)及び(4)の化合物、及びそれらの水和物、立体異性体類、同配体（イソステレ）、及び製薬上受け入れられる塩に関する。特に、式Ｉの化合物は次式の環状のヘキサペプチド［式中、Ｒ₁はベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₂はベンジル、3-インドリルメチル、又は(CH₂)₂-CONH₂であり、Ｒ₃はＣ_1-4線状又は分枝鎖のアルキルでありかつＸはＨであるか、又はＲ₃とＸは一緒に結合して-(CH₂)₃-を形成し、Ｒ₄はＨ、ベンジル、3-インドリルメチル、又はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｒ₅はＨ、メチル、又は3-インドリルメチルであるが、但しＲ₂が-(CH₂)₂-CONH₂である時はＲ₁はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｒ₁が結合している炭素は（Ｒ）絶対立体配置である。］又はその水和物、同配体（イソステレ）又は製薬上受け入れられる塩から成る。また、本発明に従って次式の新規なペプチド又はそれらの水和物、同配体又は製薬上受け入れられる塩が提供される。［式中、Ｒ₁はp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₅はＨ又はメチルである。］同様に、次式の新規なペプチド又はその水和物、同配体、又は製薬上受け入れられる塩が提供される。［式中Ｂ₁はＣ_1-4線状又は分枝鎖アルキル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は 3-インドリルメチルであり、Ｂ₂は(CH₂)₄-NH₂、(CH₂)₃-NH₂、(CH₂)₃-NHC(=NH)NH₂、又は3-インドリルメチルであり、Ｂ₃はp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチルであり、Ｂ₄はＨ又は(CH₂)₂-CONH₂である。］同様に、次式の新規なペプチド、又はその水和物、同配体、又は製薬上受け入れられる塩が提供される。［式中、Ｒ₁はp-ヒドロキシベンジルで又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₅はＨ又はメチルであり、そしてＱはp-クロロベンジル、p-ニトロベンジル、p-NH₂-ベンジル、p-メトキシベンジル、3-インドリルメチル、又は式の基であり、Ｘ’はＨであり、ここでＱ及びＸ’は結合されることが出来て、それらがそれぞれ結合している炭素及び窒素と共に、式を形成することが出来る。］本発明は又、呼吸の病気にかかった患者に式［式中、Ｒ₁はベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₂はベンジル、3-インドリルメチル、又は(CH₂)₂−CONH₂であり、Ｒ₃はＣ_1-5線状又は分枝鎖のアルキルでありかつＸはＨであるか、又はＲ₃とＸは一緒に結合して-(CH₂)₃-を形成し、Ｒ₄はＨ、ベンジル、3-インドリルメチル、又はp-ヒドロキシベンジルであり、ＷはＨ、メチル又は3-インドリルメチルでありかつＺはＨであるか、又はＷとＺは一緒に結合して-(CH₂)₃-を形成するが、但しＲ₂が(CH₂)₂-COOHである時はＲ₁はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｒ₁が結合している炭素は（Ｒ）絶対立体配置である。］の化合物、又はその立体異性体、同配体、又は製薬上受け入れられる塩の治療上有効量を投与することから成る、呼吸の病気にかかった患者を処置する方法を提供している。更に本発明は、鎮痛効果を必要とする患者に式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物又はそれらの立体異性体、同配体、又は製薬上受け入れられる塩の、治療上有効な鎮痛量を投与することから成る、鎮痛効果を必要とする患者に鎮痛効果を与える方法を提供している。図面の簡単な記載図１は、SKLKB82#3細胞中に於て、NKA誘発ホスファチジルイノシール（PI）代謝率の投与に関係する拮抗を、環状ペプチドシクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly ］(MDL 102,882)が生じる能力を有することを説明する。そのデータは、基底水準を越える合計イノシトールホスフェート蓄積の刺激パーセントとして表現され、NKAによって生じる最大応答に対し正規化されている。データは４つ(4)の別々の実験からの値の平均±S.E.M.である。各投与量応答線が何を意味するかは、図１中及び以下に挙げられる。発明の詳細な記載本出願で使用される時、「Ｃ_1-5線状又は分枝鎖アルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表すことが意図される。それらの例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二ペンチル、シクロペンチル等が含まれる。「立体異性体」という用語は、空間中の原子の方向のみが異なる個々の分子の、全ての異性体に対する一般的な用語である。これは、鏡像異性（エナンチオマー類）、幾何（シストランス）異性、及び互いに鏡像ではない、一つを越えるキラル中心を有する化合物の異性体類（ジアステレオ異性体）を含んでいる。アミノ酸に対しては、D/L又はR/Sの記号が生化学命名に対するISUPAC-IUBジョイントコミッション、Eur.I．Biochem ．138: 9-37(1984)中に記載されるように使用できる。「（Ｒ）絶対立体配置」という用語は、この意昧でＲ₁が結合されている炭素を記載することを意昧している。グリシンを例外とて、天然のアミノ酸はキラル炭素原子を含有しでいる。別に特定して示されない限り、好ましい化合物はL-立体配置の光学活性アミノ酸であるが、出願人は式(1)、(2)、(3)、又は(4)化合物のアミノ酸がD-又はL-立体配置のいずれかであり得ること、又はラセミ混合物を含めてD-及びL-異性体の混合物であり得ることを含めるものと考える。この出願で使用されるは、立体化学が指定されていない結合を指している。式(2)及び(4)の２位のアミノ酸、及び式(3)の14位のアミノ酸に於ける「Ｄ」という記号は、それらの位置に存在するアミノ酸（それらのアミノ酸がグリシンである時は例外とする）が全てD-立体配置であることを意昧している。α-アミノ酸に対する認められた省略形が表１に述べられる。「同配体（イソステレ）」は、結合されたアミノ酸の間の正常なペプチド結合（-C(O)NH-）が、修正された形態の-CH₂NH-（還元形）、C(O)N(CH₃)（N-メチルアミド形）、-COCH₂-（ケト形）、-CH₂(OH)CH₂-（ヒドロキシ形）、-CH(NH₂)CH₂ -（アミノ形）、-CH₂CH₂-（炭化水素形）、又は逆になっている（-HN(C=O)-）であることを意味している。好ましくは、本発明の化合物は同配体形ではない。式(1)、(2)、(3)、(4)、及び(5)の化合物は、任意の無毒の有機又は無機酸と製薬上受け入れられる塩を形成できる。適当な塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム、及び硫酸水素カリウムを含んでいる。適当な塩を形成する有機酸の例は、モノ、ジ、及びトリカルボン酸を含む。そのような酸の例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２-フェノキシ安息香酸、及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸及び2-ヒドロキシスルホン酸を含んでいる。本発明の化合物の好ましい具体例は、次の式(1)、(2)、(3)、(4)、及び(5)の化合物中で最もよく実現される。Ｒ₁はベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、このＲ₁の値次のはD-又はL-アミノ酸：フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンからそれぞれ誘導される。Ｒ₂はベンジル、3-インドリルメチル、又は(CH₂)₂-CONH₂であり、このＲ₂の値は次のD-又はL-アミノ酸：フェニルアラニン、トリプトファン、又はグルタミンからそれぞれ誘導される。Ｒ₃はＣ_1-5線状又は分枝鎖アルキルでありＸはＨであるか、又はＲ₃とＸは一緒に結合されて-(CH₂)₃-を形成し、このＲ₃の値、又はＲ₃とＸを組合せた値は、次のD-又はL-アミノ酸：グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、バリン、ノルバリン、又はプロリンからそれぞれ誘導される。Ｒ₄はＨ、ベンジル、3-インドリルメチル、又はp-ヒドロキシベンジルであり、このＲ₄の値は次のD-又はL-アミノ酸：グリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、又はチロシンからそれぞれ誘導される。Ｒ₅はＨ、メチル、又は3-インドリルメチルであり、このＲ₅の値は次のD-又は L-アミノ酸：グリシン、アラニン、又はトリプトファンからそれぞれ誘導される。Ｂ₁はＣ_1-5線状又は分枝鎖アルキル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル又は3- インドリルメチルであり、このＢ₁の値は、次のD-又はL-アミノ酸：グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、バリン、ノルバリン、フェニルアラニン、チロシン又はトリプトファンからそれぞれ誘導される。Ｂ₂は(CH₂)₄-NH₂、(CH₂)₃-NH₂、(CH₂)₃-NHC(=NH)NH₂、又は3-インドリルメチルであり、このＢ₂の値は次のD-又はL-アミノ酸：リジン、オルニチン、アルギニン、又はトリプトファンからそれぞれ誘導される。Ｂ₃はp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチルであり、このＢ₃の値は次のD-又はL-アミノ酸：チロシン又はトリプトファンからそれぞれ誘導される。Ｂ₄はＨ又は(CH₂)₂-CONH₂であり、このＢ₄の値は次のD-又はL-アミノ酸：グリシン又はグルタミンからそれぞれ誘導される。Ｑはp-クロロベンジル、p-ニトロベンジル、p-NH₂-ベンジル、p-メトキシベンジル、又は式であり、そしてＸ’はＨであるか、又はＱ及びＸ’はそれらがそれぞれ結合している炭素及び窒素と共に結合されることが出来て、式の基を形成することが出来、上記のＱの値、又はＱとＸ’の組合せた値は、次のD-又はＬ-アミノ酸：p-クロロフェニルアラニン、p-ニトロフェニルアラニン、p-NH₂-ベンジル、メチルチロシン、ナフチルアラニン、フルオレニルグリシン、シフェニルアラニン、1,2, 3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、又は1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-ヒドロキシ-3-カルポン酸からそれぞれ誘導され、ＷはＨ、メチル、又は3-インドリルメチルでありかつＺはＨであるか、又はＷとＺは一緒に結合して-(CH₂)₃-を形成し、式(1)の好ましい化合物は、Ｒ₁がp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチル、Ｒ₂が3-インドリルメチル、Ｒ₃がCH₂CH(CH₃)₂、かつＸがＨ、Ｒ₄が3-インドリルメチル、Ｒ₅がＨ、又はメチルであるものである。式(1)の好ましい化合物を表現する省略記載法は、構造式：シクロ［AA¹-AA²-A A³-AA⁴-AA⁵-AA⁶］、又は環状の構造式：を含み、ここでAA¹〜AA⁶は、上に記載したアミノ酸残基に対する一般的な記号であって、式(1)に記載されるようにそれぞれＲ₁〜Ｒ₆ラジカルを生じるものである。式(1)のより好ましい化合物は、Ｒ₁がp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチル、Ｒ₂が3-インドリルメチル、Ｒ₃がCH₂CH(CH₃)₂でＸがＨ、Ｒ₄が3-インドリルメチル、Ｒ₅がＨであるものである。式(2)の化合物は、式(1)の化合物の一層好ましい群である。アミノ酸２〜５は全て固定された立体化学を有しており、アミノ酸２は（Ｄ）立体配置である一方、アミノ酸３〜５は全て（Ｌ）立体配置である。式(2)の化合物を表現するための短いフォーマットは、構造式：シクロ［AA¹-trp-Leu-Arg-Trp-AA⁶］、又は環状の構造：を含んでおり、ここでTrpはD-トリプトファンであり、LeuはL-ロイシンであり、 ArgはL-アルギニンであり、TrpはL-トリプトファンであり、AA¹及びAA⁶は上記のアミノ酸残基に対する一般的な記号であり、式(2)に記載されるようにＲ¹〜Ｒ⁶ ラジカルを生じるものである。ここで省略フォーマットで記載される式(1)及び(2)の新規なペプチトの代表的な例には次のものが含まれる。シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6 シクロ［Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID7 シクロ［tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID8 シクロ［Tyr-trp-Lru-Arg-Tyr-Gly］SEQ．ID9 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala］SEQ．ID10 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala］SEQ．ID11 シクロ［Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID12 シクロ［Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID13 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly］SEQ．ID14 シクロ［tyr-Gln-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID15 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Ala］SEQ．ID16 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Gly-Trp］SEQ．ID17 シクロ［Tyr-trp-Pro-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID18 シクロ［Phe-phe-Pro-Arg-Phe-Gly］SEQ．ID19 式(3)の好ましい化合物は、Ｂ₁がCH₂CH(CH₃)₂またはp-ヒドロキシベンジルであり、Ｂ₂が(CH₂)₃-NHC(=NH)NH₂、又は3-インドリルメチルであるものである。式(3)の好ましい化合物の省略構造は、構造式：シクロ［AA¹¹-AA¹²-AA¹³-AA¹⁴ -Leu-Arg-Trp-Gly］、又は環状の構造式：として記載され得る。式(3)のより好ましい化合物には、Ｂ₁がCH₂CH(CH₃)₂であり、Ｂ₂が(CH₂)₃-NHC(=NH)NH₂であり、Ｂ₃が3-インドリルメチルであり、Ｂ₄がＨであるか、又はＢ₁がp-ヒドロキシベンジル、Ｂ₂が3-インドリルメチル、Ｂ₃がp-ヒドロキシベンジル、そしてＢ₄が(CH₂)₂-COOHであるものが含まれる。ここで省略構造で描かれる新規な式(3)のペプチドの代表例には、シクロ［Leu-Arg-Trp-Gly-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID20 シクロ［Tyｒ-Tｒp-Tｒy-glu-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID21 が含まれる。式(4)の好ましい化合物は、Ｒ¹がp-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、Ｒ⁵がＨ又はメチルであり、Ｘ’がＨであり、Ｑがp-クロロベンジル、p-ニトロベンジル、p-NH₂-ベンジル、又は式の基であるものである。式(4)の新規なペプチドの省略構造で描かれる代表例には、シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Nal-Gly］SEQ．ID22 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NO₂-Phe)-Gly］SEQ．ID23 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NH₂-Phe)-Gly］SEQ．ID24 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(p-Cl-Phe)-Gly］SEQ．ID25 が含まれる。式(5)の好ましい化合物は、Ｒ₁がp-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₂が3-インドリルメチルであり、Ｒ₃がCH₂CH(CH₃)₂であり、ＸがＨであり、Ｒ₄が3-インドリルメチルであり、ＷがＨ又はメチルでありかつＺがＨであるか、又はＷとＺが一緒に-(CH₂)₃-を形成するものである。式(5)の好ましい化合物を表現する省略構造は、構造式：シクロ［AA¹-AA²-AA³ -AA⁴-AA⁵-AA⁶］、又は環状の構造式：を含んでおり、ここでAA¹〜AA⁶は、式(5)に記載されるようにそれぞれＲ₁〜Ｒ₆ ラジカルを生じる、上に記載したアミノ酸残基に対する一般記号である。式（5）の好ましい化合物は、Ｒ₁がp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチル、Ｒ₂が3-インドリルメチル、Ｒ₃がCH₂CH(CH₃)₂であり、ＸがＨであり、Ｒ₄が3-インドリルメチルであり、Ｒ₅がＨであるものである。式(5)のペプチドの代表例は、ここで省略構造で描かれるものには、シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6 シクロ［Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID7 シクロ［tyr-trp-Leup-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID8 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly］SEQ．ID9 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala］SEQ．ID10 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala］SEQ．ID11 シクロ［Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID12 シクロ［Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID13 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly］SEQ．ID14又はシクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Pro］SEQ．ID26 が含まれる。一般に、式(1)〜(5)の化合物は、この分野で知られているものと類似の標準の化学反応によって製造され、対応する線状のペプチドを環化することによって製造できる。反応経路Ａは、式(1)、(2)、(4)、および(5)の環状ヘキサペプチドを製造するための一般合成経路の概要を示すが、式(3)の環状オクタペプチドもこの経路に従って製造できる。反応経路Ａは、式(1)〜(5)の化合物を製造するための一般合成経路を与える。 AA¹、AA²、AA³、AA⁴、及びAA⁵基は、構造式(1)のアミノ酸誘導体の遊離アミノ基に対し結合できる。AA¹、AA²、AA³、AA⁴、及びAA⁵基は、よく知られたペプチド結合技術によって、保護されていない遊離アミノ酸化合物に対し結合できる。そのように結合された線状のペプチドを次に、よく知られたペプチド環化技術によって環化することが出来る。一般に、ペプチドはC-末端残基のα-アミンを脱保護して、そして上記の方法を用いて、次の適当に保護されたアミノ酸をペプチド結合を通じて結合させることによって延はされる。この脱保護と結合の手順は、所望の配列が得られるまで繰り返される。この結合は、反応経路Ａで描かれるように、段階的なやり方で構成アミノ酸と共に実施することが出来、又は断片（２乃至幾つかのアミノ酸）の縮合によって、又は両方の方法の組合わせによって、又はその開示を、参照により本明細書に含めるメリフィールド，J.Am．Chem．Soc.，1963，85，2149-2154 によって最初に記載される方法に従って、固相ペプチド合成によって実施することが出来る（上記）。固相合成方法が用いられる時は、C-末端カルボン酸は不溶担体（通常はポリスチレン）に結合される。これらの不溶担体は、鎖延長条件に対しては安定であるが、後に容易に解裂することの出来る結合を形成する為に、 α−カルボキシル基と反応する基を含有している。その例は、限定されるものではないが、クロロ-又はブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、及びアミノメチル樹脂である。これらの残基の多くは、所望のC-末端アミノ酸が既に組込まれているものとして市販されている。本発明で使用される適当に保護されたアミノ酸の多くは市販されている。アミノ酸、ジフェニルグリシン、及びフルオレニルグリシンは市販されてはいないが、これらはこの分野で知られた方法、例えばチャッサイング、ジョシエン、ラヴィエーユ「Proceedings of the Eleventh American Peptide Symposium」、及びマーティン・Ｊ・オドンネル及びロビン・Ｌ・ボルト、J.Org．Chem.，1982．47．26 63-2666によって合成することが出来る。別の方法として、本発明の化合物は自動化ペプチドシンセサイサー装置を用いて合成できる。前記の事に加えて、ペプチド合成は、スチュワート及びヤングの「固相ペプチド合成」第２編，ピアース・ケミカル・カンパニー(Pierce Chemic al Co.).イリノイ州ロックフォード,(1984年)、グロス,マイエンホーファー,ユーデンフレンド編「ザ・ペプチズ：アナリシス、シンセシス、バイオロジー(The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology)」第1,2,3,5,及び9巻，アカデミック・プレス（Academic Press),ニューヨーク,(1980-1987)、ボダンスキー「ペプチド化学：実際的なテキストブック」スプリンカー-ヴェーラグ(Springer-Verla g).ニューヨーク,(1988)、及びボダンスキー等「ザ・プラクティス・オブ・ペプチド・シンセシス」スプリンガー-ヴェーラグ(Springer-Verlag),ニューヨーク,(1984)中に記載されており、これらの開示は参照により本明細書に含める。二つのアミノ酸の間、アミノ酸とペプチドの間、又は二つのペプチド断片の間の結合は、アジド法、混合炭酸無水物（クロル蟻酸イソブチル）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、又は水溶性カルボジイミド）法、活性エステル（p-ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシ-琥珀酸イミドエステル）法、ウッドワード試薬Ｋ法、カルボニルジイミダゾール法、燐試薬、例えばBOP-Cl、又は酸化還元法等の標準の結合手順を用いて実施できる。これらの方法の幾つか（特にカルボジイミド法）は、1-ヒトロキシベンゾトリアゾールの添加によって強めることが出来る。これらの結合試薬は、溶液で（液相）又は固相で実施できる。構成アミノ酸の官能基は、望まれない結合の形成を避ける為に、結合反応の間保護されなければならない。使用できる保護基は、グリーン「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（Protective Groups in Organ ic Chemistry)」ジョン・ウイリー・アント・サンズ(John Wiley & Sons.),ニューヨーク,(1981)、及び「ザ・ペプチズ：アナリシス、シンセシス、バイオロジー(The Peptides: Analysis，Synthesis，Biology)」第３巻,アカデミック・プレス（Academic Press）,ニューヨーク,(1981)中に挙げられており、それらの開示は参照により本明細書に含める。 C-末端残基のα-カルボキシル基は、解裂してカルボン酸を与えることが出来るエステルによって、通常は保護されている。使用できる保護基には、1)アルキルエステル、例えばメチル及びt-ブチルエステル、2)アリールエステル、例えばベンジル及び置換ベンジルエステル、又は、3)温和な塩基処理又は温和な還元手段によって解裂することが出来るエステル類、例えばトリクロロエチル及びフェナシルエステル類、が含まれる。各アミノ酸のα-アミノ基は保護されねばならない。この分野で知られている任意の保護基を使用できる。その例には、1)ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、p-トルエンスルホニルのようなアシル型； 2)ベンジロキシカルボニル（Cbz又はZ）及び置換ベンジロキシカルボニル類、1-(p-ビフェニル)-1-メチルエトキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)のような芳香族カルバメート型； 3)第三ブチルオキシカルボニル（Boc）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、及びアリロキシカルボニルのような脂肪族カルバメート型； 4)シクロペンチロキシカルボニルやアダマンチロキシカルボニルのような環状アルキルカルバメート型： 5)トリフェニルメチル及びベンジルのようなアルキル型； 6)トリメチルシランのようなトリアルキルシラン；及び、7)フェニルチオカルボニル及びジチアスクシノイル等のチオール含有型が含まれる。好ましいα-アミノ保護基はBoc又はFmoc、好ましくはFmocである。ペプチド合成の為に適当に保護された多くのアミノ酸誘導体が市販されている。 α-アミノ保護基は、次のアミノ酸の結合に先立って解裂される。Boc基が使用される時は、選択される方法は、未希釈の又はシクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、又はジオキサン中のHClである。生じるアンモニウム塩を次に結合に先立って、又はその場でのいずれかで、塩基性溶液、例えば水性緩衝液又はジクロロメタン中の第３級アミン、又はジメチルホルムアミドで中和する。Fmoc基が使用される時は、選択される試薬はジメチルホルムアミド中のピペリジン又は置換ピペリジンであるが、第２級アミン又は塩基性水溶液も使用できる。脱保護は０℃ から室温の間の温度で実施される。側鎖官能基を有している全てのアミノ酸は、任意の上記の基を用いて、ペプチドの製造の間保護されねばならない。当業者は、これらの側鎖官能基に対する適当な保護基の選択及び使用がアミノ酸及びペプチト中の他の保護基の存在に依存することを認識する。そのような保護基の選択は、脱保護の間に、そしてα-アミノ基の結合の間に除かれてはならないと言う点に於いて重要である。例えば、Bocがα-アミノ保護基として使用される時は、p-トルエンスルホニル（トシル）部分はLys及びArg等のアミノ酸のアミノ側鎖保護に使用できる。Fmocが α-アミノ保護に選択される時は、通常は、第３級ブチルに基づく保護基が受入れられる。例えばBocはアルギニンについて使用できる。一旦ペプチドの伸長が完了したならば、全ての保護基は除去される。液相合成が使用される時は、保護基は保護基の選択によって支配されるいかなる方法によっても除去される。これらの手順は、当業者によく知られている。固相合成が使用される時は、ペプチドは保護基除去と同時に、通常は樹脂から解裂される。Boc保護計画が合成中で使用される時は、ジメチルスルフィド、アニソール、チオアニソール、又はp-クレゾール等の添加物を含有している無水HF での０℃に於ける処理が、樹脂からペプチドを解裂するための好ましい方法である。ペプチドの解裂は又、トリフルオロメタンスルホン酸／トリフルオロ酢酸混合物等の他の酸性試薬によって達成できる。もしFmoc保護計画が使用される時は、N-末端Fmoc基は、前に記載された試薬で解裂される。他の保護基及びペプチドは、トリフルオロ酢酸の溶液及びアニリール等の種々の添加物を用いて樹脂から解裂される。樹脂から線状ペプチドを除去し、望まれる任意の保護基を除去した後に、その線状ペプチドは慣用の手順、例えばジメチルホルムアミド中のトリエチルアミン及びジフェニルホスホリルアジドでの処理などを使用して環化される。クロマトグラフィーの使用による等、通常の方法に於ける粗製環状ペプチドの精製に先立って、任意の残っている保護及び官能基前駆体を、除去又は所望の基に変換する。次の実施例は、典型的な合成を示している。これらの実施例は、例示のみのものであって決して本発明の範囲を限定する意図ではない。ここで使用される次の用語は示された意昧を有する。「g」はグラム、「mmol」はミリモル、「mL」はミリリッター、「bp」は沸点、「℃」は摂氏の℃、「mm Hg」は水銀ミリメーター、「μL」はマイクロリットル、「μg」がマイクログラム、「μM」はミクロモル濃度、「BrZ」はブロモベンジロキシカルボニル、「Tos」はp-トルエンスルホニル、「Bzl」はベンジル、「NMP」はN-メチルピロリジノン、「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、「DCC」はN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、「DCM」はジクロロメタン、「DMF」はジメチルホルムアミド、「DPPA」はジフェニルホスホリルアジド、「TEA」はトリエチルアミンである。実施例１シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］の製造 SEQ．ID6 Ａ．線形ペプチドの合成実施例１のペプチドは、アプライド・バイオシステムズ430Ａ自動化ペプチド合成機、及び製造業者によって提供されるプロトコルを用いて、標準の固相法によって合成された。市販のBoc-アミノ酸は、次の側鎖保護を持つものが使用される。Tyr(BrZ)、Arg(Tos)、Glu(Bzl)。市販のBoc-Gly-PAM樹脂（0.5mmol、アプライド・バイオシステムズ社製）は、トリフルオロ酢酸（2%アニソール）で脱保護され、NMP中でBoc-アミノ酸のHOBtエステル（４当量）と結合される。Boc-アミノ酸のHOBtエステル類は、Boc-アミノ酸とDCC及びHOBtの反応によって形成される。結合は30分間実施され、樹脂は次にNMP及びDCMで洗浄される。任意の未反応アミンは、無水酢酸でアシル化される。脱保護と結合は、保護されたペプチド樹脂の完全な組み立てが達成されるまで繰り返される。線状ペプチドはアニソール（5%）の存在下で０℃で30分間、無水弗化水素（10ml）で樹脂から同時に脱保護及び除去される。このペプチドは、50%酢酸、水、及び水性アセトニトリルで抽出され、凍結乾燥される。Ｂ．線状ペプチドの環化粗製線状ペプチドは、DMF（〜5μmol/ml）中に溶解され、DPPAで環化され（５当量）、pHを９に調節するためにTEAを加える。反応の完了後（４〜48時間）、この溶媒を除去し、そして粗製環状ペプチドをアセトニトリル /水から凍結乾燥する。環状ペプチドをスペクトラゲル(Spectragel)GF05カラム（2.5×55cm）上で70％酢酸中のゲル濾過によって脱塩し、そして逆相分離用HPL C（ダイナマックスＣ₁₈、21.4×250mm、ライニン製）によって、0.1％水性TFAとアセトニトリルの種々の勾配を用いて精製する。精製したペプチドは、分析用HP LC(Vydac 218TP54、4.6×250mm）、FAB-MS、及びアミノ酸分析によって特性が決められる。分子量：861.4 AAA ：Tyr 0.95(1)、Leu 0.99(1)、Arg 1.01(1)、Gly 1.05(1) FAB-MS：862.4 実施例２〜29は、実施例１のものと同様の方法、又は類似の方法によって合成された。実施例２シクロ［Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］の製造 SEQ．ID7 分子量：884.4 AAA ：Leu 0.96(1)、Arg 0.99(1)、Gly 1.05(1) FAB-NS：885.4実施例３シクロ［tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］の製造 SEQ．ID8 分子量：861.4 AAA ：Tyr 1.00(1)、Leu 0.95(1)、Arg 1.00(1)、Gly 1.05(1) FAB-NS：862.3実施例４シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly］の製造 SEQ．ID9 分子量：838.4 AAA ：Tyr 1.91(2)、Leu 0.91(1)、Arg 1.01(1)、Gly 1.17(1) FAB-MS：839.4実施例５シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala］の製造 SEQ．ID10 分子量：875.4 AAA ：Tyr、 0.96(1)、Leu 0.94(1)、Arg 1.05(1)、Ala 1.05(1) FAB-MS：876.3実施例６シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala］の製造 SEQ．ID11 分子量：875.4 AAA ：Tyr 0.97(1)、Leu 0.95(1)、Arg 1.03(1)、Ala 1.04(1) FAB-MS：876.3実施例７シクロ［Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly］の製造 SEQ．ID12 分子量：861.4 AAA ：Tyr 0.97(1)、Leu 0.99(1)、Arg 0.98(1)、Gly 1.07(1) FAB-MS：862.4実施例８シクロ［Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly］の製造 SEQ．ID13 分子量：819.4 AAA ：Tyr 0.95(1)、Arg 0.99(1)、Gly 1.05(1)、Ala 1.02(1) FAB-MS：820.4実施例９シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly］の製造 SEQ．ID14 分子量：861.4 AAA ：Tyr 0.96(1)、Leu 0.99(1)、Arg 1.00(1)、Gly 1.06(1) FAB-MS：862.3実施例10 シクロ［tyr-Gln-Leu-Arg-Trp-Gly］の製造 SEQ．ID15 分子量：803.4 AAA ：Tyr 0.95(1)、Leu 1.01(1)、Arg 0.92(1)、Gly 1.07(1)、Glx 1.04(1) FAB-MS：804.5実施例11 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Ala］の製造 SEQ．ID16 分子量：852.4 AAA ：Tyr 1.98(2)、Leu 0.96(1)、Arg 1.05(1)、Ala 1.01(1) FAB-MS：853.4実施例12 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Gly-Trp］の製造 SEQ．ID17 分子量：861.4 AAA ：Tyr 0.83(1)、Leu 0.89(1)、Arg 1.10(1)、Gly 1.19(1) FAB-MS：862.3実施例13 シクロ［Tyr-trp-Pro-Arg-Trp-Gly］の製造 SEQ．ID18 分子量：845.4 AAA ：Tyr 0.90(1)、Arg 1.01(1)、Gly 1.10(1)、Pro 0.98(1) FAB-MS：846.3実施例14 シクロ［Phe-phe-Pro-Arg-Phe-Gly］の製造 SEQ．ID19 分子量：751.4 AAA ：Arg 1.03(1)、Gly 1.12(1)、Pro 1.02(1)、Phe 2.82(3) FAB-MS：752.3実施例15 シクロ［Leu-Arg-Trp-Gly-Leu-Arg-Trp-Gly］の製造 SEQ．ID20 分子量：1024.6 AAA ：Leu 2.00(2)、Arg 1.90(2)、Gly 2.10(2) FAB-MS：1025.4実施例16 シクロ［Tyr-Trp-Tyr-glu-Leu-Arg-Trp-Gly］の製造 SEQ．ID21 分子量：1152.5 AAA ：Tyr 1.94(2)、Leu 1.00(1)、Alg 0.97(1)、Gly 1.03(1)、Glx(1) FAB-MS：1153.5実施例17 シクロ［Try-trp-Leu-Arg-Nal-Glｙ］の製造 SEQ．ID22 分子量：872.5 AAA ：Tyr 0.94(1)、Leu 0.98(1)、Arg 1.01(1)、Gly 1.08(1) FAB-MS：873.4実施例18 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NO₂-Phe)-Gly］の製造 SEQ．ID23 分子量：867.4 AAA ：Tyr 0.95(1)、Leu 0.97(1)、Arg 1.02(1)、Gly 1.08(1) FAB-NS：868.4実施例19 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NH₂-Phe)-Gly］の製造 SEQ．ID24 分子量：837.4 AAA ：Tyr 0.97(1)、Leu 0.98(1)、Arg 1.00(1)、Gly 1.06(1) FAB-MS：838.4実施例20 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(p-Cl-Phe)-Gly］の製造 SEQ．ID25 分子量：857.4 AAA ：Tyr 0.97(1)、Leu 0.98(1)、Arg 1.00(1)、Gly 1.05(1) FAB-MS：857.3実施例21 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(Flg)-Gly］(I)の製造 SEQ．ID29 分子量：896.5 AAA ：Tyr 0.96(1)、Leu 0.99(1)、Gly 1.06(1) FAB-MS：897.5実施例22 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(Flg)-Gly］(II)の製造 SEQ．ID30 分子量：896.5 AAA ：Tyr 0.94(1)、Leu 1.01(1)、Gly 1.06(1) FAB-MS：897.5実施例23 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(Dpa)-Gly］(I)の製造 SEQ．ID31 分子量：898.5 AAA ：Tyr 0.97(1)、Leu 1.04(1)、Gly 1.00(1) FAB-MS：899.5実施例24 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(Dpa)-Gly］(II)の製造 SEQ．ID32 分子量：898.5 AAA ：Tyr 1.00(1)、Leu 1.04(1)、Gly 0.97(1) FAB-MS：899.4実施例25 シクロ［Tyr-Trp-Leu-Arg-(Me-Tyr)-Gly］の製造 SEQ．ID33 分子量：852.4 AAA ：Leu 0.97(1)、Arg 0.99(1)、Gly 1.04(1) FAB-MS：853.4実施例26 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(Tig)-Gly］の製造 SEQ．ID34 分子量：834.4 AAA ：Tyr 0.96(1)、Leu 0.98(1)、Arg 1.00(1)、Gly 1.06(1) FAB-MS：835.5実施例27 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(tig)-Gly］の製造 SEQ．ID35 分子量：834.4 AAA ：Tyr 0.91(1)、Leu 0.96(1)、Arg 1.03(1)、Gly 1.10(1) FAB-MS：835.5実施例28 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(Tig-OH)-Gly］の製造 SEQ．ID36 分子量：850.1 AAA ：Tyr 0.85(1)、Leu 0.97(1)、Arg 1.00(1)、Gly 1.18(1) FAB-MS：851.4実施例29 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Pro］の製造 SEQ．ID26 分子量：901.5 AAA ：Tyr 0.94(1)、Leu 0.94(1)、Arg 1.07(1)、Pro 1.04(1) FAB-MS：902.5 更に別の具体例で、本発明は式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物の治療上有効量を患者に投与することから成る、呼吸病にかかった患者の処置方法を提供する。「呼吸病」という用語は、気管支収縮、及び粘膜の分泌過剰によって特徴づけられる病気又は症状をさしている。式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物で処置するのが特に有用である呼吸病は、喘恩、気管支炎、鼻炎、咳、及び痰（喀出）である。式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物であって、呼吸病の処置に特に好ましいものは次のものである。シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID6 シクロ［Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID7 シクロ［tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID8 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly］ SEQ．ID9 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala］ SEQ．ID10 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala］ SEQ．ID11 シクロ［Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID12 シクロ［Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID13 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly］ SEQ．ID14 シクロ［tyr-Gln-Leu-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID15 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Ala］ SEQ．ID16 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Gly-Trp］ SEQ．ID17 シクロ［Tyr-trp-Pro-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID18 シクロ［Phe-phe-Pro-Arg-Phe-Gly］ SEQ．ID19 シクロ［Leu-Arg-Trp-Gly-Leu-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID20 シクロ［Tyr-Trp-Tyr-glu-Leu-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID21 シクロ［Tyy-trp-Leu-Arg-Nal-Gly］ SEQ．ID22 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NO₂-Phe)-Gly］ SEQ．ID23 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NH₂-Phe)-Gly］ SEQ．ID24 シクロ［Try-trp-Leu-Arg-(p-Cl-Phe)-Gly］ SEQ．ID25 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Pro］ SEQ．ID26 「治療上有効な量」という用語は、患者に単一又は複数投与した時に呼吸病と関連する症候の軽減を与えるのに有効な量をさしている。本明細書で使用する呼吸病の「症候の軽減」とは、処置をしない場合に期待されるものを越えて病気のひどさを減少することをさしており、病気の完全な除去又は治癒を必ずしも示さない。治療上有効な量を決定するには、限定はされないが、哺乳類の種；その体格、年齢及び全般的健康；関与している特定の病気；関与の程度、又は病気の程度；個々の患者の応答；投与される特定化合物；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；選ばれる最適投与計画；併用投薬の使用；及びその他関連状況を含めた幾つかの要因が考慮される。式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物の治療有効量は１日当たり体重kg当たり約0.1ミリグラムないし約100mg/kg/日の範囲で変わる。好ましい量は、約0. 5ミリグラムないし約10mg/kg/日の範囲で変わると予想される。更に、本発明は式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物の治療上有効鎮痛量を患者に投与することから成る、鎮痛を必要とする患者に鎮痛効果を与える方法を提供する。患者は、急性又は慢性の痛みにかかっているときに、、鎮痛効果を必要とする。当業者の能力と知識の範囲内で、鎮痛効果の必要のある患者がだれであるかを容易に同定できる。鎮痛効果を与える為に特に好ましい式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物は次のものである。シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID6 シクロ［Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID7 シクロ［tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID8 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly］ SEQ．ID9 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala］ SEQ．ID10 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala］ SEQ．ID11 シクロ［Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID12 シクロ［Try-trp-Ala-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID13 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly］ SEQ．ID14 シクロ［tyr-Gln-Leu-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID15 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Ala］ SEQ．ID16 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Gly-Trp］ SEQ．ID17 シクロ［Tyr-trp-Pro-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID18 シクロ［Phe-phe-Pro-Arg-Phe-Gly］ SEQ．ID19 シクロ［Leu-Arg-Trp-Gly-Leu-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID20 シクロ［Trr-Trp-Tyr-glu-Leu-Arg-Trp-Gly］ SEQ．ID21 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Nal-Gly］ SEQ．ID22 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NO₂-Phe)-Gly］ SEQ．ID23 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NH₂-Phe)-Gly］ SEQ．ID24 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(p-Cl-Phe)-Gly］ SEQ．ID25 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Pro］ SEQ．ID26 「治療上有効な鎮痛量」という用語は、患者に単一又は複数投与した時に鎮痛効果与えるのに有効な量をさしている。本明細書で使用する「鎮痛効果」とは、処置をしない場合に期待されるものを越えて痛みのひどさを減少することをさしており、痛みの完全な除去又は回復を必ずしも示さない。また、処置が成功することには、患者が近い将来急性又は慢性の痛みを受ける、例えば手術前の手順などの場合に患者を処置する予防の場合も含まれると理解される。治療上鎮痛有効量を決定するには、限定はされないが、哺乳類の種；その体格、年齢及び全般的健康；関与している特定の病気；関与の程度、又は病気の程度；個々の患者の応答；投与される特定化合物；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；選ばれる最適投与計画；併用投薬の使用；及びその他関連状況を含めた幾つかの要因が考慮される。式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物の治療上有効な鎮痛量は、１日当たり体重kg当たり約0.1ミリグラムないし約100mg/kg/日の範囲で変わる。好ましい量は、約0.5ミリグラムないし約10mg/kg/日の範囲で変わると予想される。更に本発明の化合物はそれらのタキキニン拮抗、特にニューロキニンＡ拮抗等の薬理活性のために有用である。本発明の一つの目的は、ニューロキニンＡの新規なそして有用な拮抗剤を提供することである。本発明の化合物はタキキニン拮抗剤であるから、これらは喘息、アレルギー、気管支炎、鼻炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、リューマチ様関節炎、骨関節炎、片頭痛、膀胱炎、及び過感作反応を含めた炎症に関連する症状の処置に有用である。タキキニン拮抗は、痛み、末梢の神経病、嘔吐、慢性の咳、ヘルペス後神経痛、免疫反応副作用、血管拡張による血流障害、結膜炎のような眼病、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹のような皮膚病等の処置に適した療法でもありうる。不安、うつ病、精神病、精神分裂症、及び痴呆症を含めた種々の中枢神経系障害も、タキキニン拮抗剤での処置を受け得る。本発明の化合物は、ニューロキニンＡの非常に強力な拮抗剤であって、ＮＫ₂ レセプーター対ＮＫ₁レセプターに対する作用の選択性を示す。本発明の化合物は、それらの抑制効果を、ＮＫ₂レセプターの拮抗を通じて発揮し、それによって、限定されるものではないが、急性及び慢性の痛み、並びに喘息及び他の肺の炎症症状を含めたニューロキニンＡで媒介される病気の軽減を与えると信しられる。しかしがら、本発明は末端用途に於いて、その効果を説明するためにどんな特定の理論又は提案機構によっても限定されないことが理解される。上記の病状にかかっている患者の処置を行なうには、式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物は、経口、エロゾル及び非経口経路を含めて、化合物を有効量で生物利用可能にするような任意の形式又は方式で投与できる。例えば、式(1)、(2)、 (3)、(4)、又は(5)の化合物類を経口、エロゾル化、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸経由、局所的等で投与できる。経口又はエロゾル投与が一般的に望ましい。処方剤調製の当業者は、選ばれる化合物の特定性状、処置すべき病状、病気の段階、及びその他関連の状況に応じて、適当な投与形式及び方式を容易に選択できる。「レミントン製薬科学」第18版、マック出版社、1990年。本発明化合物類は単独で投与されるか、又は製薬学的に受入れられる担体又は付形剤と組み合わせた薬剤組成物の形で投与でき、これらの担体や付形剤の割合と性質は、選択化合物の化学性状、選ばれる投与経路、及び標準的薬学実施法によって決定される。本発明化合物類は、それ自体有効であるが、安定性や結晶化の便宜、溶解度増加の目的で、酸付加塩類や塩基付加塩類のような製薬上受け入れられる塩類の形で処方され、投与できる。別の態様で、本発明は一つ以上の不活性担体と混合又はそれ以外の方法で組み合わせた式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物を含む組成物類を提供している。これらの組成物は、例えば検定標準として、ばら荷輸送の都合のよい手段として、又は製剤組成物として有用である。式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物の検定可能量は、当業者に認められた周知の標準的な検定手順及び手法によって容易に測定可能な量である。式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物の検定可能量は、一般に組成物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不活性担体は、式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物を分解しない又は分解でないとしても共有結合的にも反応しないような任意の材料でありうる。適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）分析に一般に有用な水性緩衝液；アセニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶媒；及び製薬上受け入れられる担体又は賦形剤である。より詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受け入れられる担体又は付形剤と混合ないしそれ以外の方法で組み合わせた式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物の治療有効量を含めてなる製剤組成物類を提供している。製剤組成物類は、製薬技術で周知の方法によって調製される。担体又は付形剤は、活性成分のビヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術で周知である。製剤組成物は経口、非経口、又は局所用に適合化され、錠剤、カプセル剤、エロゾル、溶液、懸濁液等の形で患者に投与できる。本発明化合物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与のためには、化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用できる。これらの製剤は少なくとも４％の活性成分である本発明化合物を含有すべきであるが、特定形式によって変わり、単位重量の４％〜約70％であるのが好都合である。組成物中に存在する化合物の量は、投与に適した単位適量が得られる量である。本発明による好ましい組成物と製剤は、経口投与単位が本発明の化合物5.0 〜300mgの間を含有するように製造される。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。すなわち結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；賦形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス；滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘昧剤、例えば蔗糖又はサッカリン；またフレーバー剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバーを添加できる。適量単位形式がカプセルであるときは、これは上の種類の材料に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール又は脂肪油を含有し得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は本発明の化合物のほか、甘味剤としての蔗糖、及びある種の防腐剤、染料及び着色剤及び香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造するのに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用される量において無毒であるべきである。非経口治療投与の目的には本発明化合物類を溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重量の0.1〜約50％の範囲に及びうる。このような組成物中に存在する式本発明の化合物の量は、適当な投与量が得られる量である。本発明に従う好ましい組成物と製剤は、非経口投与単位が5.0〜100mgの本発明化合物を含有するように製造される。本発明の式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物類はエロゾルによっても投与できる。エロゾルという用語は、コロイド状の性質のものから、加圧パッケージよりなる系まで、種々の系を意味する。薬剤を体に送ることは、液化又は圧縮ガスによるか、又は適当なポンプシステムにより行われ、これらが活性成分を小出しする。式１の化合物のエロゾルは、活性成分を体に送る為に、単相、二相、又は三相系で体に送られる。エロゾルにより薬剤を体に送ることは、必要な容器、アクチベーター（作動剤）、弁、サブ容器等を包含している。好ましいエロゾルは、当業者が決定できる。本発明の式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物類は、局所的にも投与でき、その場合、適当な担体は溶液、軟膏、又はゲル基剤を含む。基剤は例えば以下の一つ以上を含み得る。ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱油、水とアルコールのような増量剤、及び乳化剤と安定剤。局所処方剤は式１又はその製薬塩を約0.1〜約10％w/v（単位容量当たり重量）の濃度で含有しうる。溶液又は懸濁液は、一つ以上の以下の助剤を含有しうる。無菌増量剤、例えば注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールやメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸や重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えばアセテート、クエン酸塩、又はリン酸塩：及び塩化ナトリウムやテキストロースのような等張性の調整剤。非経口製剤はガラス製やプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は反復投与バイアルに封入できる。本明細書で使用される用語の「患者」とは、特定の炎症病症状にかかった哺乳類などの温血動物を指す。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツシ、及びヒトが、この用語の意味の範囲内の動物の例であると理解される。実施例29 推定上の拮抗剤によるNk₁及びNK₂レセプター類に対する沃素化タキキニン結合の拮抗レセプター結合検定は、粗製組織膜中で実施された。提案されたタキキニン拮抗剤のNK-1レセプター結合親和性は、モルモットの肺中で評価された（キーストン・バイオロジカルズ，オハイオ州クリーブランド，使用まで-80℃で凍結して保存）。NK-2レセプターに対する親和性は、ヒトの空腸のNk-2レセプターを発現するマウスの3T3繊維芽細胞であるHSKR-1細胞中で評価された。組織又は細胞を、120mM NaCl及び5mM KClを含有している、15容量の50mM Tris-HCl緩衝液（pH7. 4，4℃）中で、ポリポリトロンでホモジナイズし、4800×gで４℃で12分間遠心した。ペレットを10mM EDTA及び300mM KClを含有している50mM Tris-HCl緩衝液の15容量中に再懸濁し、次に30分間氷上で静置させた。懸濁液を上記のように遠心し、ペレットを再懸濁及び遠心によって更に２回、50mM Tris-HCl緩衝液（pH7 .4，4℃）中で洗浄した。最終ペレットを培養緩衝液中で20mg/mlの濃度で再懸濁し、次に使用前に少なくとも15分間室温で保った。二重に、250μl膜調製物（最終蛋白質濃度、肺＝286μg/試験管、HSKR-1細胞＝100μg/試験管）を、次の放射性リガンドの0.1nMに対し添加することによって、レセプター結合を開始させた。NK-1レセプター検定に対しては、¹²⁵I-ボルトン-ハンター Lys-3 標識化サブスタンスＰ（ニューイングランド・ニュークリアー製，比活性，2200 Ci/mmol）；NK-2レセプター検定に対しては、50mM Tris-HCl（室温でpH7.4）、0 .1%ウシ血清アルブミン、2mM MnCl₂、40μg/mlバシトラシン、４μg/mlロイペプチン、及びキモスタチン、１μMチオルファン、及び種々の投与量のタキキニン拮抗剤を含有している緩衝液500μl最終容量中の¹²⁵ヨードヒスチジル-1-ニューロキニンＡ（アマーシャム製．非活性，2000Ci/mmol）。培養は、室温で90分（N K-1レセプター検定）に於いて、又は２時間（NK-2レセプター検定）で実施し、結合は、50mMTris-HCl緩衝液（pH7.4，４℃）の添加、そして真空下での0.1％ポリエチレンイミン（NK-1レセプター検定）又は0.5％ウシ血清アルブミン（NK-2 レセプター検定）で予備浸漬したGF/Bフィルターを通す真空下での濾過によって停止させた。非特異的結合は、１μMサプスタンスＰ（NK-1レセプター検定）、又はニューロキニンＡ（NK-2レセプター検定）の存在下に於ける結合として定義される（ペプタイズ・インターナショナル・インコーポレーテッド製，ケンタッキー州ルイヴィル）。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引くことによって計算され、全結合の70〜90％に対応させた。データは分析され、そして反復性の曲線フィットプログラム（グラフパッド・インプロット製，カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、非線形回帰によってIC₅₀ 値を発生させた。蛋白質はロウリーの方法によって測定した。化合物のタキキニンレセプター結合親和性は、表２に示される。シクロ［Tyr- typ-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6を含んでいる、示された化合物の幾つかは、NK- 2レセプターに対する高い親和性と選択性を示した。実施例30 NK-2レセプターにより媒介されるホスファチジルイノシトール代謝率の拮抗培養されたSkLKB82#3（ウシの胃NK-2レセプターをマウス繊維芽細胞ライン中にトランスフェクションさせたもの）細胞を、125,000細胞／ウェルで、検定の２〜３日前に24個のウェルのプレート上に接種した。細胞を検定20〜24時間前に、0.5mlの0.2μMミオ［2-³H(N)］イノシトール（アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ・インコーポレーテッド製，比活性，20Ci/mmol）を細胞に付加させた。培養細胞を37℃で５％ CO₂環境中で維持した。検定の当日は、培地はアスピレーターで吸引され、細胞を40μg/mlのバシトラシン、各々４μg/mlのロイペプチン、及びチモスタチン、 0.1％のウシ血清アルブミン、及び１μMチオルファン、及び10mMのLiClを含有しているD-MEM/F-12培地中で培養した。15分後、シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gl y］SEQ．ID6（濃度範囲0.3nM-10μM）を、0.1mlの容量で細胞に添加した。NKA又は培養緩衝液（対照用）を、種々の濃度で(容量=0.1ml中、0.1ｎM-10μM)に於いて15分後に添加し、そして最終容量1mlで60分間培養した。反応を測定するために培地をアスピレーターで吸引し、0.1mlのメタノールを全てのウェルに添加した。0.5mlのメタノールの二つのアリコートをウェルに添加し、クロロホルム抵抗試験管中に細胞を収穫した。クロロホルム（1ml）をメタノール/細胞懸濁液を含有している各試験管に加え、続いて0.5mlのddH₂Oを加えた。次に試験管を15秒間渦巻き撹拌し、1700×gで10分間遠心した。0.9mlの水相のアリコートを取り除き、2mlのddH₂Oを含有しているクロロホルム抵抗性試験管中に入れた。試料を渦巻き撹拌し、1mlの50％ Bio-Rad AG 1-X8（ホルメート型、100〜200メッシュ）交換カラム（Bio-Radラボラトリーズ，カリフォルニア州ハーキュルス）に装填した。カラムを次に次の順序で洗った。1）10mlのddH₂O、2）5mlの5mMジナトリウムテトラボレート/60mM蟻酸ナトリウム、及び3）2mlの1M蟻酸アンモニウム0.1 M蟻酸。第三の溶出物を集め、9mlのシンチレーション流体中で係数した。50μlの有機相（下層）のアリコートを取り除いて、蛍光バイアル中で乾燥し、7mlの蛍光流体中で計数した。水相のアリコート（全イノシトールホスフェート類）中のDPMの50μlの有機相アリコート（全［³H］-イノシトール取込み）中のDPNに対する比を、各試料について計算した。データは基底水準を越えるアゴニスト誘発による［³H］-イノシトールホスフェートの蓄積のパーセントとして表現される。拮抗活性は、シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6の存在下に於ける、タキキニン類に対する投与量応答曲線の右へのシフトによって明らかであった。３又はそれ以上の拮抗剤濃度を用いるシルド回帰分析を、pA₂及び勾配地を誘導するために使用した。投与量応答曲線を作って、タキキニン誘発ホスファチジルイノシトール（PI）代謝率を抑制する試験化合物の能力を、ブリストー等．Br.J.Pharmacol.，90: 2 11-21(1987)の方法を使用して、コンピュータープログラムグラフパッド・インプロット(GraphPad Inplot)の助けを借りて測定した。図１はシクロ［Tyr-trp-L eu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6の、SKLKB82#3細胞中のNKA誘発PI代謝率の投与量に関係する拮抗を生じる能力を図解している。データは、基底水準を越える全イノシトールホスフェート蓄積の刺激％として表現され、そしてNKAによって生じる最大応答に対し正規化された。これらのデータは、シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6が、（PI代謝率を、化合物の高い投与量に於いてすら刺激することができないことによって示される通り）アゴニスト活性を有しておらず、そしてNK-2（SkLKB82#3上）レセプターに於いてNKAの作用を拮抗すること（pA₂=8.45（95％信頼限界=8.22〜8.69）及び勾配=-0.85（95 ％信頼限界=-0.94〜-0.75）を実証する。実施例31 意識のあるモルモット中のNKA及びカプサイシン誘発呼吸効果の拮抗ダンカン・ハートレー・モルモット（250〜350グラム）のオスを使用して、生体内実験を実施した。意識のある呼吸パターンの変化を、ヴァリダイン（Validy ne）DP 45-16ディファレンシャル圧力トランスジューサーを経由して、それ自身の参照箱にそれぞれ連結された４つの小さなフレキシガラス箱から成っている、全身容積描写装置(plethtsmography)の変更したものを用いて、同時に４つの動物をモニターした。４つの箱には、空気供給管（エロゾルの分配にも使用）及び排気管が備えられていた。吸気管及び排気管は、同じ長さ及び細い穴のものであって、共通の供給室から発生し、共通の排気室に排気されている。このシステムは、空気の供給の変動及び大気圧の変動が同期したままであって、ティファレンシャル圧力トランスジューサーによる正味の信号から取り除かれることを確実にするために使用された。アナログ圧力信号を、データトランスレーションDT2821A−Dボードを経てディジタル化した。データを100サンプル/ 秒/動物の速度で集めた。圧力変化の各々のサイクルは、次のパラメーターを用いて分析した。上昇及び下降スロープは最小及び最大圧力、下降スロープを越える上昇スロープの比、及び初期谷(trough)圧力及びピークサイクル圧力の間の変化の大きさを用いて分析した。これらの値を用いて（及び動物を観測することによって）、システムＶ UNIXオペレーティングシステムで走っているPCAT 286で、圧力サイクルは正常な呼吸、強いられた呼息（外見上の腹部の盛り上がり）、有意義な呼吸の出来事の発生（SIGNIFICANT RESPIRATORY EVENTS）（SRE、通常は咳、まれではあるがクシャミ又は喘ぎであって、一時的に極端に大きな圧力増加により特徴付けられノイズとは区別できるもの）、及び動き／ノイズに分けて特徴付けた。呼吸困難は、動物が呼吸するのに骨が折れることへの観測可能なシフトと関連する有意義な持続的な容積描写装置圧力に於ける増加として定義された。気道の種々の気管支収縮剤に対する応答性が調べられた、典型的な実験の過程の間に於いて、エロゾル類はデビルビスウルトラネブ99超音波ネブライザーを用いて19分間（0.33ml/分）分配され、そしてこの時間の間動物をモニターした。ネブライゼーション（霧化）に先立って、１分間の休息呼吸を、ベースライン圧力を確立するために集めた。予備実験中で気管支収縮剤の種々の濃度を評価し、そして呼吸困難を示す動物の数を最大限とするが、応答のひどさを最小にする濃度を選択した。従って、ニューロキニンＡは0.05％の最終濃度で分配され、カプサイシンは0.001％で分配された。全ての気管支収縮剤のネブライゼーションに対する賦形剤は、それ自体は呼吸に対する効果を生じない燐酸塩緩衝化食塩水（pH7.4）であった。シクロ［Tyr-trp-L eu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6は、エロゾル暴露の開始に先立つこと20分に投与された（静脈内投与）。表３はNKA又はカプサイシンエロゾルによって誘発される、種々の呼吸に対する影響に対する、シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6の効果を説明するものである。静脈内投与5mg/kgの投与量に於いて、化合物は意識のあるモルモット中に於けるNKAエロゾルによって誘発される呼吸効果を完全に抑制した。環状ペプチドのより低い投与量（0.5〜2.5mg/kg、静脈内投与）は、タキキニンによって生じた呼吸困難とSREの開始を遅らせた。これらのデータは、シクロ［Tyr -trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6が生体内でモルモット気道のNK-2レセプター拮抗剤であることを示唆している。また、環状ペプチドのシクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6はカプサイシンエロゾルによって放出された外来のタキキニン類に応答して生じる呼吸の効果を抑制した（表３）。シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6は、20％だけカプサイシン誘発呼吸困難の発生を減少したが、呼吸困難の開始はほとんど２倍遅れ、カプサイシンに応答して生じるSREの数も減少し、それらの開始も増加し、化合物の鎮咳性の性質を示唆している。実施例32 マウスに於ける酢酸で誘発された悶えの抑制本発明の化合物の鎮痛能力をホイットル（Br．J．Pharmacol．22:2246，1964 ）の方法の修正形を使用して測定した。５〜10匹のオスのマウスの群がシクロ［ Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6（0.013〜４μg）、又はエタノール/食塩水ピヒクル５μlの容量中の、髄腔内注射を受けた。５分後マウスは0.4mlの酢酸（ 0.25％ v/v）の腹腔内注射を受けた。５分後マウスは、悶え（腹部の盛り上がり）の様子について15分間観測され、そして悶えの数を各マウスについて計数した。ED₅₀（マウスの50％で鎮痛を生じる投与量）を計算するために、化合物の４又はそれ以上の投与量を試験し、そして結果を適当なコンピュータープログラムで量的な分析にかけた。環状ペプチドのシクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6は、ED₅₀=0.18μ g（95％信頼限界=0.03-0.58）でマウス中の酢酸誘発悶えを抑制した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年１月１０日【補正内容】明細書発明の名称環式ニューロキニンＡ拮抗剤発明の背景本発明は、ニューロキニンＡの拮抗剤である新規な環状ペプチド化合物に関し、そしてその製薬上受け入れられる塩に関する。従って、新規且つ有用な化合物及びその製薬上受け入れられる塩を提供することが、本発明の目的である。ニューロキニンＡ、及び関連するタキキニン類のサブスタンスＰ及びニューロキニンＢは、身体の組織内に広く分布すること及び、多くの生物学的な効果を生じることが示されている天然のペプチド群である。中枢神経系に於けるタキキニンの役割に対する証拠が存在するが、それらの効果の大多数は末梢の組織中で研究されてきた。例えば、ニューロキニンＡは、粘膜の分泌、血管拡張、及びミクロ血管の洩れに対する小さい影響を生じる一方で、強力に気道の平滑筋を収縮させ、これらの化合物の新規な抗気管支収縮剤としての主要な用途を示唆している。ニューロキニンＡが平滑筋収縮を生じることが示された他の組織は、光彩の活躍筋、胃腸の種々の部分、血管系、尿管、腎孟、及び膀胱を含めた性尿器系を含んでおり、タキキニン拮抗剤の抗痙攣剤としての用途を示唆している。ペプチドレセプターの拮抗剤としての、立体配座が制限されエキソプロテアーゼに対して安定化されている環状ペプチドの用途は、この分野でよく知られている。例えば、EP-A-0 190 946は、LH-RH-レセプターに対する拮抗剤として環状のヘキサペプチドを開示している。EP-A-0 528 312は、アンドセリンレセプターに対する拮抗剤として環状ヘキサペプチドを、そしてNK-2 レセプターに対する拮抗剤としてある種のペプチド群を開示している。更に、WO 92/02546号は、NK-2レセプターに対する阻害剤として有用な環状のヘプタペプチド、例えばシクロ［-Val-trp-trp-Arg-Asp-Tyr-trp］を開示している。同様に、ウィリアムズ等、J．Med．Chem.，36，2-10（1993）は、選択的なNK-2レセプター拮抗剤として、サブスタンスＰのＣ末端配列に基づくそして幾らかペプチド模倣物を含有する、20個の環状ペプチドを開示している。更に、ハーベソン等、J．Med．Chem. ．35，3949-3955（1992）は、[Leu¹⁰]NkA_4-10の拮抗剤の合成を開示しており、ここでは、各々のアミド結合は、NK-2拮抗に対する効果を決定するために、順次還元されたアミド結合であるΨ(CH₂NH)に置き換えられている。ペプチドの、Asp-Sep-Phe-Val-β-Ala-LeuΨ(CH₂N(CH₂)₂CH₃)-Phe-NH₂が、１nmのＩＣ₅₀を有するとして開示されている。本発明の目的は、必要とする患者で、種々の病気の処置と予防のために、化合物類又は製薬上受入れられるその塩類を提供することである。タキキニン類は炎症及び免疫機能にも関与していると信じられているから、これらは喘恩、アレルギー、気管支炎、鼻炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、リューマチ様関節炎、骨関節炎、片頭痛、膀胱炎、及び過感作反応を含めた炎症に関連する症状の処置に有用である可能性がある。タキキニン拮抗は、せき、痛み、末梢の神経病、ヘルペス後神経痛、免疫反応副作用、嘔吐、血管拡張による血流障害、結膜炎のような眼病、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹のような皮膚病等の処置に適した療法でもありうる。不安、うつ病、精神病、精神分裂症、及び痴呆症を含めた種々の中枢神経系障害も、タキキニン拮抗剤での処置を受け得る。ＷはＨ、メチル又は3-インドリルメチルでありかつＺはＨであるか、又はＷとＺは一緒に結合して-(CH₂)₃-を形成するか、但しＲ₂が(CH₂)₂-COOHである時はＲ₁はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｒ₁が結合している炭素は（Ｒ）絶対立体配置であることを条件とする］の化合物、又はその水和物、立体異性体、同配体、又は製薬上受け入れられる塩の呼吸病に対する薬剤製造の用途。 24．Ｒ₁はp-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₂は3-インドリルメチルであり、Ｒ₃はCH₂CH(CH₃)₂でありかつＸがＨであり、Ｒ₄は3-インドリルメチルであり、Ｒ₅はＨ、又はメチルでありかつＺがＨであるか、又はＲ₅とＺは一緒に結合して-(CH₂)₃-を形成する、請求項23に記載の化合物、又はその水和物、同配体（イソステレ）又は製薬上受け入れられる塩の用途。 25．化合物がシクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6 シクロ［Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID7 シクロ［tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID8 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly］SEQ．ID9 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala］SEQ．ID10 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala］SEQ．ID11 シクロ［Try-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID12 シクロ［Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID13 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly］SEQ．ID14 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Pro］SEQ．ID26 から成る群から選択される、請求項23に記載の用途。 26．呼吸道が喘息である、請求項23に記載の用途。 27．呼吸病の薬剤の製造の為の、請求項10〜13のいずれか一に記載の化合物の用途。 28．上記呼吸病が喘息である、請求項27に記載の用途。 29．呼吸病の為の薬剤製造に対する、請求項14〜16のいずれか一に記載の化合物の用途。 30．上記呼吸病が喘息である、請求項29に記載の用途。 31．式［式中、Ｒ₁はベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₂はベンジル、3-インドリルメチル、又は(CH₂)₂-COOHであり、Ｒ₃はＣ_1-5線状又は分枝鎖のアルキルでありかつＸはＨであるか、又はＲ₃とＸは一緒に結合して-(CH₂)₃-を形成し、Ｒ₄はＨ、ベンジル、3-インドリルメチル、又はp-ヒドロキシベンジルであり、ＷはＨ、メチル又は3-インドリルメチルでありかつＺはＨであるか、又はＷとＺは一緒に結合して-(CH₂)₃-を形成するか、但しＲ₂が(CH₂)₂-COOHである時はＲ₁はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｒ₁が結合している炭素は（Ｒ）絶対立体配置であることを条件とする］の化合物、又はその水和物、立体異性体、同配体、又は製薬上受け入れられる塩の鎮痛剤を製造する用途。 32．Ｒ₁はp-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₂は3-インドリルメチルであり、Ｒ₃はCH₂CH(CH₃)₂であり、かつＸがＨであり、Ｒ₄は3-インドリルメチルであり、Ｒ₅はＨ又はメチルでありかつＺがＨであるか、又はＲ₅とＺは一緒に結合して -(CH₂)₃-を形成する、又はその水和物、同配体（イソステレ）又は製薬上受け入れられる塩の、請求項31に記載の用途。 33．化合物がシクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6 シクロ［Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID7 シクロ［tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID8 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly］SEQ．ID9 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala］SEQ．ID10 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala］SEQ．ID11 シクロ［Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID12 シクロ［Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID13 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly］SEQ．ID14 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Pro］SEQ．ID26 から成る群から選択される、請求項31に記載の用途。 34．鎮痛剤を製造するための、請求項10〜13のいずれか一に記載の化合物の用途。 35．鎮痛剤を製造するための、請求項14〜16のいずれか一の化合物の用途。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者クドラクズ，エリザベス，エム. アメリカ合衆国 45242 オハイオ州シンシナチレイクテムズ 10856 (72)発明者バック，ステファン，エッチ. アメリカ合衆国 85718 アリゾナ州タクソンノースカミノエスプレンドラ 5764 (72)発明者ハーベソン，スコット，エル. アメリカ合衆国 02140 マサチューセッツ州ケンブリッジペバートンストリート 203，アパートメント５

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｒ₁はベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₂はベンジル、3-インドリルメチル、又は(CH₂)₂-CONH₂であり、Ｒ₃はＣ_1-4線状又は分枝鎖のアルキルでありかつＸはＨであるか、又はＲ₃とＸは一緒に結合して-(CH₂)₃-を形成し、Ｒ₄はＨ、ベンジル、3-インドリルメチル、又はp-ヒトロキシベンジルであり、Ｒ₅はＨ、メチル、又は3-インドリルメチルであるが、但しＲ₂が-(CH₂)₂-CONH₂である時はＲ₁はp-ヒドロキシベシジルであり、Ｒ₁が結合している炭素は（Ｒ）絶対立体配置であることを条件とする。］の化合物、又はその水和物、立体異性体、同配体（イソステレ）又は製薬上受け入れられる塩。２．Ｒ₁はp-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₂は3-インドリルメチルであり、Ｒ₃はCH₂CH(CH₃)₂でありかつＸがＨであり、Ｒ₄は3-インドリルメチルであり、Ｒ₅はＨ、又はメチルである、請求項１に記載の化合物、又はその水和物、同配体（イソステレ）又は製薬上受け入れられる塩。３．Ｒ₅がＨである請求項２に記載の化合物。４．式［式中、Ｒ₁はp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₅はＨ又はメチルである。］の化合物、又はその水和物、同配体（イソステレ）又は製薬上受け入れられる塩。５．化合物がシクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6 シクロ［Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID7 又はシクロ［tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID8 である、請求項１に記載の化合物。６．化合物がシクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly］SEQ．ID9 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala］SEQ．ID10 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala］SEQ．ID11 である、請求項１に記載の化合物。７．化合物がシクロ［Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID12 シクロ［Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID13 又はシクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly］SEQ．ID14 である、請求項１に記載の化合物。８．化合物がシクロ［tyr-Gln-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID15 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Ala］SEQ．ID16 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Gly-Trp］SEQ．ID17 である、請求項１に記載の化合物。９．化合物がシクロ［Tyr-trp-Pro-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID18 シクロ［Phe-phe-Pro-Arg-Phe-Gly］SEQ．ID19 である、請求項１に記載の化合物。 10．式［式中Ｂ₁はＣ_1-4線状又は分枝鎖アルキル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は 3-インドリルメチルであり、Ｂ₂は(CH₂)₄-NH₂、(CH₂)₃-NH₂、(CH₂)₃-NHC(=NH)NH₂、又は3-インドリルメチルであり、Ｂ₃はp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチルであり、Ｂ₄はＨ又は(CH₂)₂-CONH₂である。］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩。 11．Ｂ₁がCH₂CH(CH₃)₂、又はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｂ₂が(CH₂)₃-NHC( =NH)NH₂又は3-インドリルメチルである、請求項10に記載の化合物。 12．Ｂ₁がCH₂CH(CH₃)₂であり、Ｂ₂が(CH₂)₃-NHC(=NH)NH₂であり、Ｂ₃が3-インドリルメチルであり、Ｂ₄がＨであるか、又はＢ₁がp-ヒドロキシベンジルであり、Ｂ₂ が3-インドリルメチルであり、Ｂ₃がp-ヒドロキシベンジルであり、Ｂ₄が(CH₂)₂ -CONH₂である、請求項10に記載の化合物。 13．上記化合物がシクロ［Leu-Arg-Trp-Gly-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID20又はシクロ［Tyr-Trp-Tyr-glu-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID21 から選択される、請求項10に記載の化合物。 14．式［式中、Ｒ₁はp-ヒドロキシベンジルで又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₅はＨ又はメチルであり、そしてＱはp-クロロベンジル、p-ニトロベンジル、p-NH₂-ベンジル、p-メトキシベンジル、又は式の基であり、Ｘ’はＨであり、ここでＱ及びＸ’は、それらがそれぞれ結合している炭素及び窒素と共に結合されることが出来て、式を形成することが出来る。］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩。 15．Ｑがp-クロロベンジル、p-ニトロベンジル、p-NH₂-ベンジル、又は式の基である、請求項14に記載の化合物。 16．上記化合物がシクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Nal-Gly］SEQ．ID22 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NO₂-Phe)-Gly］SEQ．ID23 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NH₂-Phe)-Gly］SEQ．ID24 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(p-(Cl-Phe)-Gly］SEQ．ID25 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(Tig-OH)-Gly］SEQ．ID36 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(tig)-Gly］SEQ．ID35 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(Tig)-Gly］SEQ．ID34 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(Me-Tyr)-Gly］SEQ．ID33 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(Dpa)-Gly］(II)SEQ．ID32 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(Dpa)-Gly］(I) SEQ．ID31 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(Flg)-Gly］(II)SEQ．ID30 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-(Flg)-Gly］(I) SEQ．ID29 から選択される、請求項14に記載の化合物。 17．請求項１に記載の化合物、及び製薬上受け入れられる担体を含む製剤組成物。 18．請求項１に記載の化合物、及び担体を含む組成物。 19．請求項10に記載の化合物、及び製薬上受け入れられる担体を含む製剤組成物。 20．請求項10に記載の化合物、及び担体を含む組成物。 21．請求項14に記載の化合物、及び製薬上受け入れられる担体を含む製剤組成物。 22．請求項14に記載の化合物、及び担体を含む組成物。 23．式［式中、Ｒ₁はベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₂はベンジル、3-インドリルメチル、又は(CH₂)₂-COOHであり、Ｒ₃はＣ_1-5線状又は分枝鎖のアルキルでありかつＸはＨであるか、又はＲ₃とＸは一緒に結合して-(CH₂)₃-を形成し、Ｒ₄はＨ、ベンジル、3-インドリルメチル、又はp-ヒドロキシベンジルであり、ＷはＨ、メチル又は3-インドリルメチルでありかつＺはＨであるか、又はＷとＺは一緒に結合して-(CH₂)₃-を形成するが、但しＲ₂が(CH₂)₂-COOHである時はＲ₁はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｒ₁が結合している炭素は（Ｒ）絶対立体配置であることを条件とする］の化合物、又はその水和物、立体異性体、同配体、又は製薬上受け入れられる塩の呼吸病に対する薬剤製造の用途。 24．Ｒ₁はp-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₂は3-インドリルメチルであり、Ｒ₃はCH₂CH(CH₃)₂でありかつＸがＨであり、Ｒ₄は3-インドリルメチルであり、Ｒ₅はＨ、又はメチルでありかつＺがＨであるか、又はＲ₅とＺは一緒に結合して-(CH₂)₃-を形成する、請求項23に記載の化合物、又はその水和物、同配体（イソステレ）又は製薬上受け入れられる塩の用途。 25．化合物がシクロ［Tyr-trp-Leu-Arz-Ttp-Gly］SEQ．ID6 シクロ［Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID7 シクロ［tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID8 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Try-Gly］SEQ．ID9 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala］SEQ．ID10 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala］SEQ．ID11 シクロ［Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID12 シクロ［Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID13 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arp-trp-Gly］SEQ．ID14 シクロ［Tyr-trp-Leu-Trg-Trp-Pro］SEQ．ID26 から成る群から選択される、請求項23に記載の用途。 26．呼吸道が喘息である、請求項23に記載の用途。 27．呼吸病の薬剤の製造の為の、請求項10〜13のいずれか一に記載の化合物の用途。 28．上記呼吸病が喘息である、請求項27に記載の用途。 29．呼吸病の為の薬剤製造に対する、請求項14〜16のいずれか一に記載の化合物の用途。 30．上記呼吸病が喘息である、請求項29に記載の用途。 31．式［式中、Ｒ₁はベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₂はベンジル、3-インドリルメチル、又は(CH₂)₂-COOHであり、Ｒ₃はＣ_1-5線状又は分枝鎖のアルキルでありかつＸはＨであるか、又はＲ₃とＸは一緒に結合して-(CH₂)₃-を形成し、Ｒ₄はＨ、ベンジル、3-インドリルメチル、又はp-ヒドロキシベンジルであり、ＷはＨ、メチル又は3-インドリルメチルでありかつＺはＨであるか、又はＷとＺは一緒に結合して-(CH₂)₃-を形成するが、但しＲ₂が(CH₂)₂-COOHである時はＲ₁はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｒ₁が結合している炭素は（Ｒ）絶対立体配置であることを条件とする］の化合物、又はその水和物、立体異性体、同配体、又は製薬上受け入れられる塩の鎮痛剤を製造する用途。 32．Ｒ₁はp-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、Ｒ₂は3-インドリルメチルであり、Ｒ₃はCH₂CH(CH₃)₂であり、かつＸがＨであり、Ｒ₄は3-インドリル、メチルであり、Ｒ₅はＨ又はメチルでありかつＺがＨであるか、又はＲ₅とＺは一緒に結合して -(CH₂)₃-を形成する、又はその水和物、同配体（イソステレ）又は製薬上受け入れられる塩の、請求項31に記載の用途。 33．化合物がシクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID6 シクロ［Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID7 シクロ［tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID8 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly］SEQ．ID9 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala］SEQ．ID10 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala］SEQ．ID11 シクロ［Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID12 シクロ［Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly］SEQ．ID13 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly］SEQ．ID14 シクロ［Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Pro］SEQ．ID26 から成る群から選択される、請求項31に記載の用途。 34．鎮痛剤を製造するための、請求項10〜13のいずれか一に記載の化合物の用途。 35．鎮痛剤を製造するための、請求項14〜16のいずれか一の化合物の用途。