JPH09509168A

JPH09509168A - 痛みの処置のための新規なオピオイドペプチドおよびその使用

Info

Publication number: JPH09509168A
Application number: JP7521753A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，ウイリアム; デイマイオ，ジヨン; シラー，ピーター; マルテル，レネー
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1994-02-21
Filing date: 1995-02-15
Publication date: 1997-09-16
Also published as: BR9506847A; ATE217011T1; FI963252A; NO963464L; EP0746567B1; HUT74731A; PL315947A1; MX9603489A; EP0746567A1; HRP950413A2; SK93596A3; AU690648B2; TW408131B; EE03265B1; WO1995022557A1; HU9602281D0; NZ281742A; DE69526577D1; PL181092B1; CZ288523B6

Abstract

(57)【要約】本発明は痛みの処置のための一連の新規なオピオイドペプチドおよびそれらのペプチドからなる医薬的に許容される組成物に関する。本発明はまた本発明の組成物を用いて患者の痛みを制御する方法を教示する。本発明のペプチドはμ−オピオイド受容体に対する高度な選択性を有する。これらのペプチドは高度に親油性である。それらの親油性特性にもかかわらず、それらは血液脳関門(BBB)を容易に通過することはない。本発明のペプチドは実質的に末梢性μ−オピオイド受容体に作用する鎮痛薬としてとくに適している。これらのペプチドは末梢性に作用するので中枢性鎮痛作用に通常伴う副作用の発症は実質的に回避される。

Description

【発明の詳細な説明】痛みの処置のための新規なオピオイドペプチドおよびその使用発明の背景哺乳類および両生類起源の多くの内因性ペプチドが特異的オピオイド受容体に結合し、古典的な麻薬性オピエートに類似の鎮痛応答を誘導する。高等動物では多くの様々なタイプのオピオイド受容体の共存することが明らかにされてきた。たとえばW．Martinら，J．Pharmacol．Exp．Ther.，197：517(1975)およびJ．Lo rdら，Nature(London)。257: 495(1977)参照。３つの異なるタイプのオピオイド受容体がこれまでに確認されている。第一のδはエンケファリン様ペプチドに対して識別親和性を示す。第二のμはモルヒネおよび他の多環式アルカロイドに対して高い選択性を示す。第三のκは上記リガンドのいずれのグループにも同等な親和性とダイノルフィンに対する選択親和性を発揮する。一般的に、μ−受容体が鎮痛作用に最も関与しているように思われる。δ−受容体は行動作用に関連しているように見えるが、δおよびκ−受容体も鎮痛作用を仲介する。各オピオイド受容体は、オピエートとカップリングした場合、その受容体タイプに独特な特異的生物学的応答を生じる。オピエートが２種類以上の受容体を活性化する場合には、各受容体の生物学的応答が影響し合い、それによって副作用が起こる。オピエートの特異性および選択性が低い程、そのオピエートの投与による副作用が増大する可能性は大きくなる。従来技術では、オピエート、オピオイドペプチドおよびそれらの類縁体には、それらが結合する１種または２種以上の受容体タイプに対する特異性および選択性は全く証明されないか、されても限界があった。鎮痛性オピオイドの主たる作用部位は中枢神経系（CNS）である。慣用の麻薬性鎮痛薬は通常、極めて疎水性であり、したがって、血液脳関門のような脂質膜の透過にきわめて適している。この物理的特性により、鎮痛薬は脳の中枢神経系内のオピオイド受容体に結合する傾向を有する。しかしながらそれらは必ずしも均一の受容体サブタイプに結合しない。この結合が医学的に望ましくない副作用を起こす原因となる。オピエートは、重篤な、致命的になる可能性もある副作用を引き起こすことがあり得る。呼吸抑制、耐性、身体的依存の形成および急性離脱症状のような副作用が中枢神経系受容体との非特異的相互作用によって引き起こされる。K．Budd ，International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics；N.E．Will iams & H．Wilkinson編，Pergammon（Oxford），112，51頁(1983)参照。したがって主として末梢神経系におけるオピオイド受容体を介して作用するオピオイド鎮痛薬であれば、中枢神経系に影響するオピオイド鎮痛薬に伴う副作用に類似の望ましくない副作用は起こらないことが期待される。本発明のオピオイドペプチドは実質的に末梢神経系に作用し、したがって、慣用のオピエートの欠点の一部を、望ましくない副作用を実質的に防止することによって克服する。現在までに、末梢性鎮痛作用を発揮することが知られている薬物の種類はわずかで、その一つに非ステロイド性抗炎症剤、たとえばアスピリン、イブプロフェン、およびケトロラックがある。これらの薬物はオピオイド受容体とは相互作用しないが、シクロオキシゲナーゼを阻害し、プロスタグランジンの合成を低下させる。これらの弱い鎮痛薬には中枢系を介した副作用はないが、それらは他の副作用たとえば胃腸管の潰瘍形成を起こすことがある。本発明の目的は、末梢系に作用するが慣用の末梢作用性鎮痛薬に伴う望ましくない副作用が実質的に回避されたオピオイド様ペプチドを提供することにある。従来技術においては最近、オピエート薬物に有意な末梢性鎮痛活性のあることが明らかにされた。A．Barber & R．Gottschlich，Med．Res．Rev.，12，525(19 92)およびC．Stein，Anasth．Analg.，76，182(1993)参照。既知の中枢作用性オピオイドアルカロイドの四級塩は末梢および中枢鎮痛反応を識別するための薬理学的プローブとして使用されてきた。強力なオピエートの四級塩は永久陽電荷を有し、血液脳関門の透過性は限定されている。T.W．Smithら、Life Sci.，31，1 205(1982)，T.W．Smithら，Int．J．Tiss．Reac.，7，61(1985)，B.B．orenzett i & S.H．Ferreira，Braz．J．Med．Biol．Res.，15，285(1982)，D．R．Brown & L.I．Goldberg，Neuropharmacol.，24，181(1985)，G．Bianchiら，Life Sci. ，30，1875(1982)およびJ．Russelら，Eur．J．Pharmacol.，78，255(1982)参照。強力な抗侵害受容活性は維持するが、中枢神経系への透過性は制限されているエンケファリンおよびデルモルフィンの高度に極性の類縁体が製造されている。 R.L．Follenfantら，Br．J．Pharmacol.，93，85(1988)，G.W．Hardyら，J．Med ．Chem.，32，1108(1989)参照。逆に親油性オピオイドペプチドは、従来技術では血液脳関門を透過しやすいと考えられていた。驚くべきことに本発明のオピオイドペプチドは高度に親油性であるが、血液脳関門の有意な透過性は示さない。慣用のオピエートとは異なり、オピオイドペプチドは疎水性である。これらの疎水性は哺乳類の体内からのそれらの消失速度を高める傾向がある。疎水性は、これらのペプチドの上皮関門通過能を増大させる。それにもかかわらず、オピオイドペプチドの哺乳類動物の体内への投与は、中枢神経系に影響することが示されてきた。したがって、これらの化合物の吸収性の改善には多大な努力が払われたきた。これらの化学物質への生体の長期間にわたる暴露が望ましくない副作用さらには中毒を生じる可能性がある場合には、科学者達はとくに、ペプチドの中枢神経系への透過を低下させることを試みてきたのである。非極性ペプチドは血液脳関門を通過することにより極性ペプチドより容易に中枢神経系に入ると考えられていた。TAPP（H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH₂）は、末梢および中枢のいずれにおいても、抗侵害受容活性を示すことが発表されている（ P．Schillerら、Procee-dings of 20th European Peptide Symposium，1988）。これに反して、本発明者らはこのテトラペプチドTAPP(H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH₂ )が中枢系には作用しないことを見出したのである。この結果はマウス熱板法において用量100mg／kgでも鎮痛作用を欠くことによって示された。この試験法は標準方法であり、本技術分野の熟練者には知られている。この試験では中枢性に誘発される鎮痛反応を示す化学物質が検出される。本出願において用いられる「特異性」の語は、他のオピオイド受容体にまさって一つの特定のオピオイド受容体に対するオピエートまたはオピオイドペプチドの特定のまたは限定的な結合を意味する。オピオイドペプチドの特異性は結合阻害定数K_iで示される。「選択性」の語は、オピエートまたはオピオイドペプチドが数種のオピオイド受容体を識別してただ１種の特定の受容体にのみ結合する能力を意味する。μ−受容体に対するオピオイドペプチドの選択性は結合阻害定数の比で指示される。たとえば結合阻害定数の比、K_iδ／K_iμは選択性の尺度として使用できる値である。この比はμおよび δ受容体に結合する親和性の関係を表わす。この比の値が高いほど、δ受容体に比しμ−受容体に結合するリガンドの優先性が大きいことを指示する。慣用のオピオイドペプチド類縁体の１種、H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe(NMe)-Gly-ol(DAGO)は、最もμ選択性の高いオピオイドペプチド類縁体の一つとして知られている。このペプチドは1050のK_iδ／K_iμ値を示す。他方、Leu−エンケファリンは0.2のK_iδ ／K_iμ値を示す。この低値はμ受容体と比べてδ受容体に対する著しい親和性を反映するものである。ペプチドは、医薬的に有用であるためには、ある性質をもっていなければならない。第一に、ペプチドは蛋白分解的減成に対して抵抗性でなければならない。第二に、ペプチドは増強された生物学的反応を生じなければならない。第三に、ペプチドはヒトが摂取しても安全でなければならない。第四に、ペプチドはその毒性およびその後の商品化に関連した臨床試験に用いるのに十分大量の合成が可能でなければならない。本発明の場合はまた、低い脂質溶解性および高い水溶性が、血液脳関門の透過を防止し、過剰に投与されてもペプチドおよびその代謝物の迅速な排泄を可能にするため、そのペプチドがもつべき望ましい性質である。さらに、副作用の可能性を最小限にするために、ペプチドは選択的かつ特異的な受容体結合活性を誘発することが望ましい。単一の特異的オピオイド受容体とくにμ受容体に作用するペプチドが求められている。血液脳関門を突破しないように、慣用のオピエートの場合よりも低い脂質溶解性をもつペプチドを見出すことが望まれる。さらに、極性の高いペプチドは通常、生理的pHの水性媒体中の方が溶解性が高く、それにより、それらの排泄およびそれらの代謝産物の排泄は促進される。発明の概要本発明は実質的に単一のオピオイド受容体に対する選択性および特異性を有する新規な化合物を提供する。本発明はμ−オピオイド受容体に対して優先的な選択性および特異性を示すペプチドを提供する。本発明はまた、主として末梢神経末端におけるオピオイド受容体と相互作用し、血液脳関門を実質的に通過しないペプチドを提供する。本発明は、したがって、現在まで報告されている慣用のオピエートおよびオピオイドペプチドに伴う副作用に比べて副作用の重篤度および頻度を低下させる。本発明の化合物は式（１）：（式中、ＸはＨおよびC_1〜6アルキルからなる群より選ばれ、ＹおよびＺは独立に、Ｈ、環状アラルキルおよびC_1〜6アルキルからなる群より選ばれ、 R₁はチロシル残基、2′,6′−ジメチルチロシル残基、またはその類縁体もしくは誘導体であり、 R₃は芳香族アミノ酸であり、 R₄は芳香族アミノ酸残基であり、 R₂はＲ−配置を有するアミノ酸である。ただし、R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨ、R₃がフェニルアラニンである場合には、R₄は置換されていないまたは4NO₂もしくは4N₃ で置換されたフェニルアラニンではなく、 R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨ、R₄がフェニルアラニンである場合には、R₃は置換されていないまたは4NO₂で置換されたフェニルアラニンではなく、 R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨ、R₄が1′−ナフチルアラニンである場合には、R₃は1′−ナフチルアラニンまたは2′−ナフチルアラニンではなく、そして R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨである場合、R₃およびR₄の両者がトリプトファンではない。そしてＱはアミド結合または介在擬似アミド結合である）によって表される化合物ならびにそれらの誘導体および類縁体である。本発明はまた、痛みの処置に使用するためのそれらのペプチドからなる医薬的に許容される組成物を提供する。本発明はまた、痛みの処置用の末梢性鎮痛剤の製造のためのそれらのペプチドの使用を提供する。本発明はさらに、痛みの処置用の末梢性鎮痛剤の製造のための式、H-Tyr-D-Al a-Phe-Phe-NH₂のペプチドの使用を提供する。表および図表１には、疎水性デルモルフィン関連テトラペプチドのインビボおよびインビトロ活性を掲げる。図１はモルフィン（10mg／kg）（図Ａ）、および例示的な試験化合物（図Ｂ： BCH 2463、Ｃ：BCH 2462、Ｄ：BCH 2687）の鎮痛効果の時間的経過を指示する。図２には、フェニルキノン誘発ライジングアッセイ（マウス、皮下）における BCH 2643の用量反応曲線を示す。投与20分後におけるED₅₀＝0.5mg／kg。図３には、フェニルキノン誘発ライジングアッセイ（マウス、皮下）における BCH 1774およびBCH 2463の比較鎮痛時間経過を示す。発明の説明以下の一般的な略号が明細書および請求範囲を通して用いられる。 Abu− アミノ酪酸 Abi− アミノイソ酪酸 Ala− アラニン Chl− シクロホモロイシン Arg− アルギニン Cys(Bzl)− システイン（ベンジル） Cle− シクロロイシン Dmt− 2′,6′−ジメチルチロシル Gln− グルタミン Glu− グルタミン酸 Gly− グリシン GPI− モルモット回腸 His− ヒスチジン Ile− イソロイシン Hph− ホモフェニルアラニン Met− メチオニン Leu− ロイシン MVD− マウス輸精管 Nle− ノルロイシン Nva− ノルバリン Phe− フェニルアラニン Pro− プロリン Phg− フェニルグリシン Ser− セリン Thr− トレオニン Trp− トリプトファン Tyr− チロシン Nal− 1′−または2′−ナフチルアラニン PBQ− フェニル−ｐ−ベンゾキノン Tic− テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 TAPP− H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH₂ TSPP− H-Tyr-D-Ser-Phe-Phe-NH₂ 本明細書中で用いられる「アミノ酸」および「芳香族アミノ酸」の語には天然に存在するアミノ酸ならびに化学合成およびペプチド化学の技術分野の熟練者によって一般的に利用されるそれらの誘導体および類縁体が包含される。TAPPのフェニルアラニンが４位でニトロまたはアジド残基によりパラ置換されている類縁体もまた包含される。非天然および非蛋白由来アミノ酸は、“The Peptide”，５巻，1983，A cademic Press，６章，D.C．Roberts & F．Vellaccio著に見出される（引用により本明細書に導入される）。芳香族アミノ酸の例には、チロシン、トリプトファン、フェニルグリシン、ヒスチジン、ナフチルアラニン、テトラヒドロイソキニリン−３−カルボン酸およびベンジルシステインが包含される。芳香族アミノ酸の他の例には、その芳香環がたとえばCH₃、C₂H₅、Ｆ、Cl、Br、NO₂、OH、SH、CF₃ 、CN、COOHおよびCH₂COOHで置換されているかまたはβ−炭素が低級アルキル基、OH、SHもしくはベンゼン基で置換されているフェニルアラニンが包含される。芳香環は多置換されてもよい。芳香族アミノ酸にはまたフェニルグリシンの芳香環がCH₃、C₂H₅、Ｆ、Cl、Br、NO₂、OH、SH、CF₃、CN、COOHおよびCH₂COOHで置換されたフェニルグリシン型芳香族炭素環化合物も包含される。以上の例は例示のみを意図し、いかなる意味においても本発明を限定するものではない。 PBQライジングアッセイに関して表１に示す「ED₅₀」の記号は、対照との比較で観察されるライジング数の50％低下を誘発する薬物の用量として定義される。熱板法において用いられる「ED₅₀」の記号は、対照と比べて、反応の潜時を２倍に増大させるのに必要な薬物の用量として定義され、平行−線プロビット分析によって決定された。「介在擬似アミド結合」の語は、アミド結合のカルボニル基とNH基が交換された結合である。「K_i」の記号は結合阻害定数である。「K_iδ／K_iμ」の記号は選択性の評価に使用できる値である。この比はμ−およびδ−受容体に結合するオピオイドペプチドの親和性の関係を表す。「Ｒ−配置」の語は、キラル元素の周囲の置換基の三次元配置を意味する。絶対的な配置を表示するための一般的体系は、本技術分野の熟練者によく知られていて、以下に簡単に説明する順位体系に基づくものである。キラル中心に結合している各基に順位規則に従って番号を付す。分子を順位最下位の基の反対側から観察する。順位最高位の基から順位最下位の基まで順番に移動する場合、目が時計回りに動けば、その配置は「Ｒ」と特定される。アミノ酸に適用された場合の「残基」の語は、相当するアミノ酸からカルボキシル基のヒドロキシル基およびアミノ基から１個の水素を除去することによって誘導される基を意味する。本発明の化合物は式（１）：（式中、ＸはＨおよびC_1〜6アルキルからなる群より選ばれ、ＹおよびＺは独立にＨ、環状アラルキルおよびC_1〜6アルキルからなる群より選ばれ、 R₁はチロシル残基、2′,6′−ジメチルチロシル残基、またはその類縁体もしくは誘導体であり、 R₃は芳香族アミノ酸からなる群より選ばれるアミノ酸残基であり、 R₄は芳香族アミノ酸残基であり、 R₂はＲ−配置を有するアミノ酸である。ただし、R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨ、R₃がフェニルアラニンである場合には、R₄は4NO₂または4N₃で置換されていないフェニルアラニンではなく、 R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨ、R₄がフェニルアラニンである場合には、R₃は置換されていないまたは4NO₂で置換されたフェニルアラニンではなく、 R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨ、R₄が1′−ナフチルアラニンである場合には、R₃は1′−ナフチルアラニンまたは2′−ナフチルアラニンではなく、そして R₂がＤ−アラニン、R₁がチロシル残基、Ｘ、ＹおよびＺがＨである場合、R₃およびR₄の両者がトリプトファンではない。そしてＱはアミド結合または介在擬似アミド結合である）によって表される化合物ならびにそれらの誘導体および類縁体である。好ましい化合物は、式（１）中ＸがＨである式によって表される化合物ならびにそれらの誘導体および類縁体である。他の好ましい化合物は、式（１）中、R₂はＲ−配置を有するアミノ酸であるが、R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨである場合、R₃およびR₄は互いに異なり、フェニルアラニンおよびトリプトファンからなる群より選ばれる式によって表される化合物ならびにそれらの誘導体および類縁体である。他の好ましい化合物には、式（１）中、Ｑがアミド結合または式Q₁-Q₂(式中Q₁ はCH₂、CHOH、C=O、C=SおよびCH=からなる群より選ばれ、Q₂はCH₂、NH、Ｓ、SO 、SO₂、ＯおよびCH=からなる群より選ばれ、ただしQ₁がCH=の場合にはQ₂はCH=である）の介在擬似アミド結合である化合物ならびにそれらの誘導体および類縁体が包含される。さらに好ましい化合物は式（１）において、ＹおよびＺがＨであり、R₃および R₄は独立に芳香族アミノ酸であり、R₂はＲ−配置を有するアミノ酸であるが、R₁ がチロシル残基、R₂がＤ−アラニンの場合には、R₃およびR₄は互いに異なり、フェニルアラニンおよびトリプトファンからなる群より選ばれる式によって表される化合物、ならびにそれらの誘導体および類縁体である。さらに好ましい化合物は、式（１）において、R₂がＲ−配置を有するアミノ酸であるが、R₂はＤ−アラニンではなく、R₃およびR₄はフェニルアラニル残基である式によって表される化合物、ならびにそれらの誘導体および類縁体である。またさらに好ましい化合物は、式（１）においてR₁はチロシル残基であり、R₂ はＤ−ノルバリン、Ｄ−セリン、およびＤ−アルギニンからなる群より選ばれ、 R₃およびR₄はフェニルアラニル残基であり、Ｑはペプチド結合である式によって表される化合物、ならびにそれらの誘導体および類縁体である。より好ましい化合物は、式（１）においてＸはＨであり、ＹおよびＺは独立にＨ、アラルキルおよびC_1〜6アルキルからなる群より選ばれ、R₁はチロシル残基、2′,6′−ジメチルチロシル残基またはそれらの類縁体もしくは誘導体であり、R₃は芳香族酸であり、R₄は独立に芳香族および脂肪族アミノ酸からなる群より選ばれ、R₂はＲ−配置を有するアミノ酸であるが、ただしR₂がＤ−アラニン、R₁ がチロシル残基、ＹおよびＺがＨである場合には、R₃およびR₄は独立にフェニルアラニンおよびトリプトファンからなる群より選ばれるが同一ではなく、Ｑは、アミド結合または式Q₁-Q₂（式中、Q₁は、CH₂、 CHOH、C=O、C=SおよびCH=からなる群より選択され、Q₂はCH₂、NH、Ｓ、SO、SO₂ 、ＯならびにCH=からなる群より選択されるが、Q₁がCH=の場合にはQ₂はCH=である）の介在擬似アミド結合である化合物ならびにそれらの誘導体および類縁体である。より好ましい化合物は、式（１）においてＸはＨであり、ＹおよびＺはＨであり、R₁はチロシル残基、2′,6′−ジメチルチロシル残基またはそれらの類縁体もしくは誘導体であり、R₃およびR₄は独立に芳香族アミノ酸であり、R₂はＲ−配置を有するアミノ酸であるが、ただしR₂がＤ−アラニン、R₁がチロシル残基である場合には、R₃およびR₄は独立にフェニルアラニンおよびトリプトファンからなる群より選ばれるが互いに同一ではなく、Ｑはアミド結合、または式Q₁-Q₂(式中、Q₁はCH₂、CHOH、C=O、C=SおよびCH=からなる群より選択され、Q₂はCH₂、NH、Ｓ、SO、SO₂、ＯおよびCH=からなる群より選択されるが、Q₁がCH=の場合Q₂はCH= である)の介在擬似アミド結合である化合物、それらの誘導体および類縁体である。さらに好ましい化合物は、式（１）においてＸはＨであり、ＹおよびＺはＨであり、R₁はチロシル残基、2′,6′−ジメチルチロシル残基またはそれらの類縁体もしくは誘導体であり、R₂は、アラニンではないことを条件に、Ｒ−配置を有するアミノ酸であり、R₃およびR₄はフェニアラニル残基であり、Ｑはアミド結合または式Q₁-Q₂（式中Q₁はCH₂、CHOH、C=O、C=SおよびCH=からなる群より選択され、Q₂は、CH₂、NH、Ｓ、SO、SO₂、ＯおよびCH=からなる群より選択されるが、Q₁ がCH=の場合Q₂はCH=である）の擬似アミド結合である化合物ならびにそれらの誘導体および類縁体である。とくに好ましい化合物は、式（１）においてＸはＨであり、ＹおよびＺはＨであり、R₁はチロシル残基であり、R₂はＤ−ノルバリン、Ｄ−セリンおよびＤ−アルギニンからなる群より選択され、R₃およびR₄はフェニアラニル残基であり、Ｑはペプチド結合である化合物ならびにそれらの誘導体および類縁体である。本発明の好ましい化合物を以下に掲げる。 H-Tyr-D-Phe-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-Aib-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Nle-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Ala-Phe-2′-Nal-NH₂ H-Tyr-D-Ala-D-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Ala-Phe(4NO₂)-Phe(4NO₂)-NH₂ H-Tyr-D-Ala-Phe-Tic-NH₂ H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(NMe)-NH₂ H-Tyr-D-Ala-Phe-1′Nal-NH₂ H-Tyr-D-Ala-Trp-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Ala-Phe-Trp-NH₂ H-Tyr-▽Ala-Phe-Phe-NH₂ ▽CH₂-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Nle-Phe-Trp-NH₂ H-Tyr-D-Nle-Phe-2′-Nal-NH₂ H-Tyr-D-Nle-Trp-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Ala-Trp-2′-Nal-NH₂ H-Tyr-D-Nle-Trp-2′-Nal-NH₂ H-Tyr-D-Nle-Trp-Trp-NH₂ H-Tyr-D-Nva-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Ser-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Val-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Leu-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Ile-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Abu-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-Chl-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-Cle-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Cys-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Thr-Phe-Phe-NH₂ H-DMT-D-Ser-Phe-Phe-NH₂ Tyr-D-Ala-Phe-Phe-OH トリフルオロ酢酸塩 H-Tyr-D-Ala-Phe-Phg-NH₂ トリフルオロ酢酸塩 H-Tyr-D-Arg-Phe-Hph-NH₂ 二トリフルオロ酢酸 H-DMT-D-Ala-Phe-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸 H-D-DMT-D-Ala-Phe-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸塩 H-Tyr-D-Ala-Phe-Hph-NH₂ トリフルオロ酢酸塩 H-Tyr-D-Ala-Phe-Cys(Bzl)-NH₂ トリフルオロ酢酸塩 H-Tyr-D-Arg-Hph-Phe-NH₂ 二トリフルオロ酢酸塩 H-Tyr-D-Arg-Phg-Phe-NH₂ 二トリフルオロ酢酸塩 Tyr-D-Ala-Phe-Phe-CH₂OH 塩酸塩 H-Tyr-D-Ala-Hph-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸塩 H-Tyr-D-Met-Phe-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸塩 H-Tyr-D-Arg-Phe-D-Phe-NH₂ 二トリフルオロ酢酸塩 H-Tyr-D-Ala-Phg-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸塩 H-Tyr-(D)-Ala-(D)-Phg-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸塩 H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe(pf)-NH₂ 二トリフルオロ酢酸塩 H-Tyr-D-Arg-Phe-D-Phe(pf)-NH₂ ジトリフルオロ酢酸塩 H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(pf)-NH₂ トリフルオロ酢酸塩 H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Phe(pf)-NH₂ トリフルオロ酢酸塩本発明のさらに好ましい化合物を以下に挙げる。 H-Tyr-D-Nva-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Ser-Phe-Phe-NH₂ H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH₂ 本発明を実施するための現時点で既知の最良の様式は、化合物H-Tyr-D-Arg-Ph e-Phe-NH₂を用いるものである。本発明はまた末梢性鎮痛薬としての化合物TAPP、H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH₂の使用を包含する。一般式１に基づく多数のテトラペプチドを調製し、オピオイド受容体リガンドおよび全身作用性鎮痛薬として評価した。これらの化合物をそれらの各結合阻害定数および受容体選択比とともに表１に掲げる。オピオイドペプチド化合物中のチロシンは2′,6′−ジメチルチロシン(Dmt)で置換してもよい。一般式１中の第一アミノ酸残基であるR₁の位置におけるチロシンのDmtによる置換は、μ−受容体におけるオピオイドペプチドの効力の大きさを２オーダーまで上昇させることが明らかにされた。μ−受容体に対する選択性は、その化合物がR₁の位置にDmtを包含させると上昇する。この置換はμ−受容体の選択性の上昇を反映をもたらす。結合阻害定数の比における相当するシフトを生じる。表１に掲げた化合物の多くは良好なμ−受容体結合を示すが、マウスライジングアッセイでは弱い鎮痛効果しか示さない。この矛盾は迅速な蛋白分解、迅速なクリアランス、またはその両者によるものであろう。たとえば、プロトタイプの親油性デルモルフィンペプチドTAPP（BCH 1774）を刷子縁腎膜に暴露すると15〜 30分以内の迅速な減成が観察された。表１に掲げたペプチド中、TAPP自体以外の３つの好ましい化合物がインビボにおいて増強された鎮痛効果を示した。これらの３種の化合物は、H-Tyr-D-Nva-Phe-Phe-NH₂（BCH 2462）、H-Tyr-D-Ser-Phe-P he-NH₂（BCH 2463）ならびにH-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH₂（BCH 2687）である。BCH 2462、BCH 2463、およびBCH 2687は、末梢性鎮痛作用を示すことが明らかにされた。これらのペプチドはマウス熱板法では100mg／kg の用量で用いても、中枢性の鎮痛作用は観察されなかった。表１に示すようにTAPP(BCH 1774)のED₅₀値は1,4である。H-Tyr-D-Nva-Phe-Phe -NH₂（BCH 2462）、H-Tyr-D-Ser-Phe-Phe-NH₂(BCH 2463)およびH-Tyr-D-Arg-Phe -Phe-NH₂（BCH 2687）の相当する値はそれぞれ2.7、0.5および0.5である。表１の残りの化合物のED₅₀値はこれらの数字よりも高い。BCH 2813のED₅₀値はわずか 0.15であったが、熱板法においては約40mg／kgの用量で中枢系に作用することが見出された。これらの結果は、化合物BCH 1774、BCH 2462およびBCH 2463がなお蛋白分解を受けるものの、これらはより長い半減期を有し、したがって、鎮痛薬としてより有効であることを示している。図３には、BCH 1774（TAPP）およびBCH 2463（TS PP）によって惹起される鎮痛効果のインビボにおける作用持続を比較した。30mg／kg（皮下）のBCH 2463と20 mg／kg（皮下）のBCH 1774を用いた場合、BCH 1774の鎮痛効果がBCH 2463の場合よりも長く持続することを図３は示している。これは多分、BCH 2463のインビボにおける蛋白分解が、BCH 1774の場合よりもわずかに加速されたことを指示するものと考えられる。図１Ａ〜Ｄにはモルヒネ、BCH 2463（TSPP）、BCH 2462（TNPP）およびBCH 26 87のマウスにおける作用を、熱板試験法でのマウスの反応を評価することによって示す。図１Ａに示すように、10mg／kgのモルヒネで処置したマウスの反応時間は約17秒である。100mg／kgのBCH 2463で処置したマウスの反応時間（図１Ｂ）は約９秒で、これに対して対照値は約７秒である。これらの結果は、侵害受容的熱刺激をモルヒネは阻害するのに対し、BCH 2463は阻害しないが、BCH 2463は化学的に誘発されるライジングの阻害（図２）によって明らかなように、強力な鎮痛薬であることを指示している。BCH 2462およびBCH 2687によって処置されたマウスの反応時間（図１Ｃ、１Ｄ）は約８秒であり、BCH 2463の場合と類似の結果を示す。阻害剤DL−チオルファンによるBCH 2463の蛋白分解性代謝の阻害効果が試験され、また刷子縁腎膜により仲介されるBCH 2463の代謝的分解も試験された。得られたデータは腎臓が化合物BCH 2463のクリアランスおよび代謝の主要部位である可能性を指示している。図２から、DL−チオルファンによって阻害されるエンドペプチダーゼ酵素EC24-11が刷子縁腎抽出物によるBCH 2463蛋白分解の予備的メディエーターであるように思われる。 BCH 1774（TAPP）およびBCH 2462（TNPP）の両者は、マウスにおいて、薬物１〜５mg／kg（静脈内）の１回投与により致死効果を示した。これに対し、BCH 2463（TSPP）は驚くべきことに、20mg／kg（静脈内）までの用量で全く致死効果を示さなかった。さらに、ペプチドは100mg／kgを超える用量で皮下投与しても安全であった。したがって、これらの化合物の望ましい投与経路は皮下である。すなわち、BCH 1774によって例示される構造モデルは100mg／kg（皮下）の高用量でも中枢神経系からの排除を維持しながら修飾することが可能で、有害な静脈内毒性を最小限にすることができる。すなわちBCH 2463は少なくとも 20mg／kg（静脈内）の用量でマウスに致死性ではない。本発明のペプチドの医薬的に許容される塩は適当な酸との反応により慣用方法で形成させることができる。適当な酸付加塩は、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、および本技術分野の熟練者に知られた他の適当な酸のような酸の付加によって形成させることができる。本発明はまた医薬組成物を提供する。適当な組成物は、本発明のペプチドまたはその医薬的に許容される塩の医薬的有効量、および医薬的に許容される担体または補助剤を含有する。本発明はまた、動物たとえばヒトを含む哺乳類動物における痛みの処置方法を提供する。この方法は、式１のペプチドまたはその医薬的に許容される塩の医薬的有効量を患者に投与する手順からなる。上述の医薬組成物も使用できる。本発明は以下の実施例によりさらに詳細に説明する。これらの実施例は例示のみを目的とするものであり、いかなる様式においても、本発明を限定するものではない。実施例ペプチドのオピオイド活性はモルモット回腸（GPI）縦方向筋肉プレパレーションを用いてインビトロで評価し、それらの抗侵害受容活性は齧歯類動物においてPBQ誘発ライジングモデル（末梢活性）および熱板試験法（中枢活性）を用いて測定した。末梢性オピオイドアンタゴニストＮ−メチルナロルフィンによる抗侵害受容活性に対する拮抗、ならびにライジングおよび熱板法試験における活性の比較から、鎮痛効果は末梢系において支配的に誘発されたことが証明された。末梢鎮痛作用は、ライジング試験における高い効力と熱板試験法における低い効力との組合せによって示された。マウスにおけるPBQ（フェニル−ｐ−ベンゾキノン）誘発ライジングは中枢性および末梢性鎮痛作用、両者の評価法である。実験プロトコルはSigmundら，Pro c．Soc．Exp．Biol．Med.，95，729(1957)参照（引用により本明細書に導入）。中枢性鎮痛作用はマウスにおける熱板反応の阻害によって測定した。実験プロトコルはG．Woolfe & A．Macdonald，J．Pharmacol．Exp．Ther.，80，300(1944) 参照（引用により本明細書に導入）。μおよびδ受容体に対するオピオイド受容体結合親和性を評価するアッセイならびにGPIおよびMVDアッセイはSchillerら， Biophys．Res．Commun.，85，1322(1975)（引用により本明細書に導入）に記載された実験プロトコルによって測定した。本発明の化合物は、以下に概述する一般的には本技術分野の熟練者に既知の固相合成法を用いて製造された。例１オピオイドペプチドの固相ペプチド合成合成ペプチドはRink（登録商標）樹脂、４−(2′,4′−ジメトキシフェニル− Fmoc−アミノメチル)−フェノキシ樹脂(NovabiochemまたはAdvanced Chemtech) および合成される各ペプチドの関連Ｃ−末端Ｎα−Fmoc−Ｌ−アミノ酸残基を用いて製造された。Ｌ−およびＤ−アミノ酸(NovabiochemまたはAdvanced Chemtech)はすべてそれらのα基がFmoc（９−フルオレニル−メチルオキシカルボニル）−保護され、以下の側鎖保護基：セリン、スレオニンおよびチロシンについてはｔ−ブチルエーテル(tBu)；アスパラギン酸およびグルタミン酸についてはｔ−ブチルエステル（OtBu）；リジンはｔ−ブチルオキシカルボニル（tBoc）、アルギニンについては2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（pmc）ならびにシステインについてはトリチル（trt）で保護された。ジメチルホルムアミド(Anachemia)はジメチルアミンを含まない純度とし、活性化４Åモレキュラーシーブで処理した。ピペリジン（Advanced Chemtech）はさらに精製しないでそのまま使用した。DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）およびHOBt（ヒドロキシベンゾトリアゾール）はそれぞれFlukaおよびAdvance d Chemtechから入手した。固相ペプチド合成はRink（登録商標）樹脂上で手動により実施した。負荷は約 0.6mmole／ｇとした。ペプチド縮合は、1)カップリング：DMF中各２当量のFmoc −アミノ酸、HOBtおよびDCC、１〜４時間、室温。2)再カップリング：各１当量のFmoc−アミノ酸、HOBtおよびDCC。3)アセチル化：20％（v/v）(CH₃CO)₂O／DCM 、１時間、室温。 4)Ｎ−α−Fmoc脱保護：DMF中20％（v/v）ピペリジン、25分、の条件で行った。側鎖保護基（tBu、Boc、Trt、Pmc）の除去および樹脂からのペプチドの切断は、N₂下室温において90分間、TFA含有カクテル（v/v）55／５／40 TFA／Anisole ／DCMにより行われた。ペプチドをジエチルエーテルで沈澱させ、濾過し、乾燥した。粗製ペプチドを精製して、逆相カラム上0.06％ TFA／H₂Oおよび0.06％TFA ／アセトニトリルを用いて勾配溶出するHPLCによって分析した。例２熱板法アッセイ鎮痛活性の測定この試験には、体重20〜25ｇのCD＃１雄性マウスを用いた。マウスの体重を測定し、マークを施して10匹の群に分けた。通常、マウスは、0.1ml／10ｇ p.c.（10ml／kg）に相当する注射容量で化合物（または標準もしくは媒体）の皮下注射により処置した。ナロキサンまたはＮ− メチルレバロルファンのようなアンタゴニストを用いた場合は、化合物（または標準もしくは媒体）の投与20分前に、腹腔内に投与した。注射容量は同じく0.1m l／10ｇ p.c.とした。アンタゴニストの用量は10mg／kgとした。マウスは個別に熱板上での反応時間を評価した。熱板(Sorel、DS37型)の温度は55℃にセットした。マウスは、不快の徴候たとえば肢部のリッキング(licking )もしくは振動、逃避の試み（プレートからの跳躍）または身震いを観察した。これらの徴候の一つが現れた場合、反応時間をカウントして秒で記録した。足蹠組織に対する損傷を防止するために、各マウスについての最大観察期間は30秒とした。マウスは、化合物（または媒体もしくは標準）の投与後、様々な時間間隔で観察することができる。時間間隔は30、60または120分（またはその他）とすることができる。各時間記録毎に、対照群の平均反応時間に1.5を乗じた。各処置マウスの反応時間を「対照平均×1.5」と比較した。反応時間が「対照平均×1.5」を下回る場合には、マウスに鎮痛効果は認められないと判定した。反応時間が「対照平均× 1.5」を上回る場合には、マウスに鎮痛効果があったとみなした。群中の鎮痛マウスの数からこの測定での化合物の鎮痛百分率を求めた。鎮痛百分率が30％を下回った場合には化合物を不活性と判定した。例３ライジングアッセイ捻転の測定試験には、体重18〜22ｇのCD＃１雄性マウスを用いた。マウスは体重を測定しマークを付した。それらに、0.02％フェニルキノン溶液 0.3ml／20ｇ体重を腹腔内経路で注射した。注射後15分の期間内に起こる捻転をカウントした。フェニルキノンは、化合物（または媒体もしくは標準）の皮下経路での投与後５、20または60分の時間間隔で注射した。化合物（または媒体もしくは標準）の経口経路による投与後には60分の時間間隔で注射した。 0.02％フェニルキノン(２−フェニル−1,4−ベンゾキノン、Sigma)溶液は次の要領で調製した。20mgのフェニルキノンを５mlのエタノール90％(Sigma、試薬、アルコール)中に溶解した。溶解したフェニルキノンを、絶えず振盪し予め加熱した（沸騰させない）95mlの蒸留水に徐々に加えた。フェニルキノン溶液は常に光から保護し、試験用には毎日新しい溶液を調製した。フェニルキノン溶液は使用前に２時間待つことが勧められる。試験は同時に５匹のマウスで実施できる。各群には通常10匹のマウスを包含させた。ナロキソンのようなアンタゴニストを使用する場合には、化合物（または媒体もしくは標準）投与の20分前に腹腔内経路によって投与された。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年４月２６日【補正内容】請求の範囲１．式（１）：〔式中、ＸはＨおよびC_1〜6アルキルからなる群より選ばれ、ＹおよびＺは独立にＨ、環状アラルキルおよびC_1〜6アルキルからなる群より選ばれ、 R₁はチロシル残基、2′,6′−ジメチルチロシル残基、またはそれらの類縁体もしくは誘導体であり、 R₃は芳香族アミノ酸であり、 R₄は芳香族アミノ酸残基であり、 R₂はＲ−配置を有するアミノ酸であり、ただし、R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨ、R₃がフェニルアラニンである場合には、R₄は置換されていないまたは4NO₂もしくは4N₃ 置換フェニルアラニンではなく、 R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨ、R₄がフェニルアラニンである場合には、R₃は置換されていないまたは4NO₂で置換されたフェニルアラニンではなく、 R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨ、R₄が1′−ナフチルアラニンである場合には、R₃は1′−ナフチルアラニンまたは2′−ナフチルアラニンではなく、そして R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨである場合、R₃ およびR₄の両者がトリプトファンではない。そしてＱはアミド結合または介在擬似アミド結合であり、この場合、 H-Tyr-D-Phe-Phe-Phe-NH₂、 H-Tyr-D-NMePhe-Phe-Phe-NH₂、 H-Tyr-D-Tic-Phe-Phe-NH₂、 H-Tyr-Pro-Phe-Thr(Bzl)-NH₂、 H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH₂、 H-Tyr-Pro-Phe-Apb-NH₂、 H-Tyr-Pro-Phe-App-NH₂、 H-Tyr-Pro-Phe-Aph-NH₂、 H-Tyr-Pro-Apb-Phe-NH₂ （式中、Apbは２−アミノ−４−フェニル酪酸、Appは２−アミノ−５−フェニルペンタン酸、Aphは２−アミノ−６−フェニルヘキサン酸を意味する）を除く〕によって表される末梢性鎮痛作用を有する化合物ならびにそれらの誘導体および類縁体。２．式（１）においてＸがＨである請求項１記載の化合物。３．式（１）において、R₂はＲ−配置を有するアミノ酸であるが、R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨである場合には、R₃およびR₄は互いに異なり、フェニルアラニンおよびトリプトファンからなる群より選ばれる請求項１または２記載の化合物。４．式（１）において、Ｑがアミド結合または式Q₁-Q₂（式中Q₁はCH₂、CHOH、C= O、C=SおよびCH=からなる群より選ばれ、Q₂は、CH₂、NH、Ｓ、SO、SO₂、ＯおよびCH=からなる群より選ばれ、ただし、Q₁が CH=の場合にはQ₂はCH=である）の介在擬似アミド結合である請求項１または２記載の化合物。５．式（１）において、Ｑがアミド結合または式Q₁-Q₂（式中Q₁はCH₂、CHOH、C= O、C=SおよびCH=からなる群より選ばれ、Q₂は、CH₂、NH、Ｓ、SO、SO₂、ＯおよびCH=からなる群より選ばれ、ただし、Q₁がCH=の場合、Q₂はCH=である）の介在擬似アミド結合である請求項３記載の化合物。６．式（１）において、ＹおよびＺがＨであり、R₃およびR₄は独立に芳香族アミノ酸であり、R₂はＲ−配置を有するアミノ酸であるが、R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニンの場合には、R₃およびR₄は互いに異なりフェニルアラニンおよびトリプトファンからなる群より選ばれる請求項１、２または５記載の化合物。７．式（１）において、ＹおよびＺがＨであり、R₃およびR₄は独立に芳香族アミノ酸であり、R₂はＲ−配置を有するアミノ酸であるが、R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニンの場合には、R₃およびR₄は互いに異なりフェニルアラニンおよびトリプトファンからなる群より選ばれる請求項４記載の化合物。８．式（１）において、R₂はＲ−配置を有するアミノ酸であるが、R₂はＤ−アラニンではなく、R₃およびR₄はフェニルアラニル残基である請求項６記載の化合物。９．式（１）において、R₂はＲ−配置を有するアミノ酸であるが、R₂はＤ−アラニンではなく、R₃およびR₄はフェニルアラニル残基である請求項７記載の化合物。 10．R₁はチロシル残基であり、R₂はＤ−ノルバリン、Ｄ−セリン、およびＤ−アルギニンからなる群より選ばれ、R₃およびR₄はフェニルアラニル残基であり、Ｑはアミド結合である請求項６記載の化合物。 11．R₁はチロシル残基であり、R₂はＤ−ノルバリン、Ｄ−セリン、およびＤ−アルギニンからなる群より選ばれ、R₃およびR₄はフェニルアラニル残基であり、Ｑはアミド結合である請求項７記載の化合物。 12．H-Tyr-D-Phe-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-Aib-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Nle-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Phe-2′-Nal-NH₂； H-Tyr-D-Ala-D-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Phe(4NO₂)-Phe(4NO₂)-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Phe-Tic-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(NMe)-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Phe-1′-Nal-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Trp-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Phe-Trp-NH₂； H-Tyr-▽Ala-Phe-Phe-NH₂； ▽CH₂-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Nle-Phe-Trp-NH₂； H-Tyr-D-Nle-Phe-2′-Nal-NH₂； H-Tyr-D-Nle-Trp-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Trp-2′-Nal-NH₂； H-Tyr-D-Nle-Trp-2′-Nal-NH₂； H-Tyr-D-Nle-Trp-Trp-NH₂； H-Tyr-D-Nva-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Ser-Phe-Phe-NH₂； N-Tyr-D-Val-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Leu-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Ile-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Abu-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-Chl-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-Cle-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Cys-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Thr-Phe-Phe-NH₂； H-DMT-D-Ser-Phe-Phe-NH₂； Tyr-D-Ala-Phe-Phe-OH トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Ala-Phe-Phg-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Arg-Phe-Hph-NH₂ 二トリフルオロ酢酸； H-DMT-D-Ala-Phe-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸； H-D-DMT-D-Ala-Phe-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Ala-Phe-Hph-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Ala-Phe-Cys(Bzl)-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Arg-Hph-Phe-NH₂ 二トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Arg-Phg-Phe-NH₂ 二トリフルオロ酢酸塩； Tyr-D-Ala-Phe-Phe-CH₂OH 塩酸塩； H-Tyr-D-Ala-Hph-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Met-Phe-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Arg-Phe-D-Phe-NH₂ 二トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Ala-Phg-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-(D)-Ala-(D)-Phg-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe(pf)-NH₂ 二トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Arg-Phe-D-Phe(pf)-NH₂ ジトリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(pf)-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Phe(pf)-NH₂ トリフルオロ酢酸塩からなる群より選ばれる請求項１記載の化合物。 13．化合物はH-Tyr-D-Nva-Phe-Phe-NH₂である請求項１記載の化合物。 14．化合物はH-Tyr-D-Ser-Phe-Phe-NH₂である請求項１記載の化合物。 15．化合物はH-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH₂である請求項１記載の化合物。 16．請求項１、12、13、14または15記載の化合物少なくとも１種の有効量を医薬的に許容される担体と混合してなる鎮痛活性を有する医薬組成物。 17．請求項３記載の化合物少なくとも１種の有効量を医薬的に許容される担体と混合してなる鎮痛活性を有する医薬組成物。 18．請求項４記載の化合物少なくとも１種の有効量を医薬的に許容される担体と混合してなる鎮痛活性を有する医薬組成物。 19．請求項６記載の化合物少なくとも１種の有効量を医薬的に許容される担体と混合してなる鎮痛活性を有する医薬組成物。 20．さらに少なくとも１種の他の治療的に活性な薬物の有効量からなる請求項16 記載の医薬組成物。 21．さらに少なくとも１種の他の治療的に活性な薬物の有効量からなる請求項17、18または19記載の医薬組成物。 22．化合物H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH₂またはその類縁体もしくは医薬的誘導体の痛みの処置のための末梢性鎮痛剤の製造のための使用。 23．請求項１、12、13、14または15記載の化合物およびそれらの医薬的誘導体の痛みの処置のための末梢性鎮痛剤の製造のための使用。 24．請求項３記載の化合物およびその医薬的誘導体の痛みの処置のための末梢性鎮痛剤の製造のための使用。 25．請求項４記載の化合物およびその医薬的誘導体の痛みの処置のための末梢性鎮痛剤の製造のための使用。 26．請求項６記載の化合物およびその医薬的誘導体の痛みの処置のための末梢性鎮痛剤の製造のための使用。 27．請求項１、12、13、14または15記載の式（１）の化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の少なくとも１種の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 28．請求項３記載の式（１）の化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の少なくとも１種の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 29．請求項４記載の式（１）の化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の少なくとも１種の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 30．請求項６記載の式（１）の化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の少なくとも１種の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 31．請求項16記載の組成物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 32．請求項17、18、19または20記載の組成物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 33．請求項21記載の組成物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 34．化合物H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH₂またはその類縁体もしくは医薬的に許容される誘導体の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 35．類縁体はH-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(4-NO₂)-NH₂、およびH-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-(4 -N₃)-NH₂から選ばれる請求項22記載の使用。 36．類縁体はH-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(4-NO₂)-NH₂、およびH-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(4- NO₃)-NH₂から選ばれる請求項34記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９４０１５１９−５ (32)優先日 1994年５月３日 (33)優先権主張国スウェーデン（ＳＥ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シラー，ピーターカナダ国ケベツク州エイチ３ジー２エイ４．モントリオール．マウンテンストリート3475．アパートメント1212 (72)発明者マルテル，レネーカナダ国ケベツク州エイチ４エル１ワイ５．サンローラン．コートヴエルテユ 1150．アパートメント301

Claims

【特許請求の範囲】１．式（１）：（式中、ＸはＨおよびC_1〜6アルキルからなる群より選ばれ、ＹおよびＺは独立にＨ、環状アラルキルおよびＣ_1-6アルキルからなる群より選ばれ、 R₁はチロシル残基、2′,6′−ジメチルチロシル残基、またはそれらの類縁体もしくは誘導体であり、 R₃は芳香族アミノ酸であり、 R₄は芳香族アミノ酸残基であり、 R₂はＲ−配置を有するアミノ酸である。ただし、R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨ、R₃がフェニルアラニンである場合には、R₄は置換されていないまたは4NO₂もしくは4N₃ 置換フェニルアラニンではなく、 R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨ、R₄がフェニルアラニンである場合には、R₃は置換されていないまたは4NO₂で置換されたフェニルアラニンではなく、 R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨ、R₄が1′−ナフチルアラニンである場合には、R₃は1′−ナフチルアラニンまたは2′−ナフチルアラニンではなく、そして R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨである場合、R₃ およびR₄の両者がトリプトファンではない。そしてＱはアミド結合または介在擬似アミド結合である）によって表される化合物ならびにそれらの誘導体および類縁体。２．式（１）においてＸがＨである請求項１記載の化合物。３．式（１）において、R₂はＲ−配置を有するアミノ酸であるが、R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニン、Ｘ、ＹおよびＺがＨである場合には、R₃およびR₄は互いに異なり、フェニルアラニンおよびトリプトファンからなる群より選ばれる請求項１または２記載の化合物。４．式（１）において、Ｑがアミド結合または式Q₁-Q₂（式中Q₁はCH₂、CHOH、C= O、C=SおよびCH=からなる群より選ばれ、Q₂は、CH₂、NH、Ｓ、SO、SO₂、ＯおよびCH=からなる群より選ばれ、ただし、Q₁がCH=の場合にはQ₂はＣＨ＝である）の介在擬似アミド結合である請求項１または２記載の化合物。５．式（１）において、Ｑがアミド結合または式Q₁−Q₂（式中Q₁はCH₂、CHOH、C =O、C=SおよびCH=からなる群より選ばれ、Q₂は、CH₂、NH、Ｓ、SO、SO₂、ＯおよびCH=からなる群より選ばれ、ただし、Q₁がCH=の場合、Q₂はCH=である）の介在擬似アミド結合である請求項３記載の化合物。６．式（１）において、ＹおよびＺがＨであり、R₃およびR₄は独立に芳香族アミノ酸であり、R₂はＲ−配置を有するアミノ酸であるが、R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニンの場合には、R₃およびR₄は互いに異なりフェニルアラニンおよびトリプトファンからなる群より選ばれる請求項１、２または５記載の化合物。７．式（１）において、ＹおよびＺがＨであり、R₃およびR₄は独立に芳香族アミノ酸であり、R₂はＲ−配置を有するアミノ酸であるが、R₁がチロシル残基、R₂がＤ−アラニンの場合には、R₃およびR₄は互いに異なりフェニルアラニンおよびトリプトファンからなる群より選ばれる請求項４記載の化合物。８．式（１）において、R₂はＲ−配置を有するアミノ酸であるが、R₂はＤ−アラニンではなく、R₃およびR₄はフェニルアラニル残基である請求項６記載の化合物。９．式（１）において、R₂はＲ−配置を有するアミノ酸であるが、R₂はＤ−アラニンではなく、R₃およびR₄はフェニルアラニル残基である請求項７記載の化合物。 10．R₁はチロシル残基であり、R₂はＤ−ノルバリン、Ｄ−セリン、およびＤ−アルギニンからなる群より選ばれ、R₃およびR₄はフェニルアラニル残基であり、Ｑはアミド結合である請求項６記載の化合物。 11．R₁はチロシル残基であり、R₂はＤ−ノルバリン、Ｄ−セリン、およびＤ−アルギニンからなる群より選ばれ、R₃およびR₄はフェニルアラニル残基であり、Ｑはアミド結合である請求項７記載の化合物。 12．H-Tyr-D-Phe-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-Aib-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Nle-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Phe-2′-Nal-NH₂； H-Tyr-D-Ala-D-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Phe(4NO₂)-Phe(4NO₂)-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Phe-Tic-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(NMe)-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Phe-1′-Nal-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Trp-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Phe-Trp-NH₂； H-Tyr-▽Ala-Phe-Phe-NH₂； ▽CH₂-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2； H-Tyr-D-Nle-Phe-Trp-NH₂； H-Tyr-D-Nle-Phe-2′-Nal-NH₂； H-Tyr-D-Nle-Trp-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Ala-Trp-2′-Nal-NH₂； H-Tyr-D-Nle-Trp-2′-Nal-NH₂； H-Tyr-D-Nle-Trp-Trp-NH₂； H-Tyr-D-Nva-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Ser-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Val-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Leu-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Ile-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Abu-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-Chl-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-Cle-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Cys-Phe-Phe-NH₂； H-Tyr-D-Thr-Phe-Phe-NH₂； H-DMT-D-Ser-Phe-Phe-NH₂； Tyr-D-Ala-Phe-Phe-OH トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Ala-Phe-Phg-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Arg-Phe-Hph-NH₂ 二トリフルオロ酢酸； H-DMT-D-Ala-Phe-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸； H-D-DMT-D-Ala-Phe-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Ala-Phe-Hph-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Ala-Phe-Cys(Bzl)-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Arg-Hph-Phe-NH₂ 二トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Arg-Phg-Phe-NH₂ 二トリフルオロ酢酸塩； Tyr-D-Ala-Phe-Phe-CH₂OH 塩酸塩； H-Tyr-D-Ala-Hph-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Met-Phe-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Arg-Phe-D-Phe-NH₂ 二トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Ala-Phg-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-(D)-Ala-(D)-Phg-Phe-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe(pf)-NH₂ 二トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Arg-Phe-D-Phe(pf)-NH₂ ジトリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(pf)-NH₂ トリフルオロ酢酸塩； H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Phe(pf)-NH₂ トリフルオロ酢酸塩からなる群より選ばれる請求項１記載の化合物。 13．化合物はH-Tyr-D-Nva-Phe-Phe-NH₂である請求項１記載の化合物。 14．化合物はH-Tyr-D-Ser-Phe-Phe-NH₂である請求項１記載の化合物。 15．化合物はH-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH₂である請求項１記載の化合物。 16．請求項１、12、13、14または15記載の化合物少なくとも１種の有効量を医薬的に許容される担体と混合してなる鎮痛活性を有する医薬組成物。 17．請求項３記載の化合物少なくとも１種の有効量を医薬的に許容される担体と混合してなる鎮痛活性を有する医薬組成物。 18．請求項４記載の化合物少なくとも１種の有効量を医薬的に許容される担体と混合してなる鎮痛活性を有する医薬組成物。 19．請求項６記載の化合物少なくとも１種の有効量を医薬的に許容される担体と混合してなる鎮痛活性を有する医薬組成物。 20．さらに少なくとも１種の他の治療的に活性な薬物の有効量からなる請求項16 記載の医薬組成物。 21．さらに少なくとも１種の他の治療的に活性な薬物の有効量からなる請求項17 、18または19記載の医薬組成物。 22．化合物H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH₂またはその類縁体もしくは医薬的誘導体の痛みの処置のための末梢性鎮痛剤の製造のための使用。 23．請求項１、12、13、14または15記載の化合物およびそれらの医薬的誘導体の痛みの処置のための末梢性鎮痛剤の製造のための使用。 24．請求項３記載の化合物およびその医薬的誘導体の痛みの処置のための末梢性鎮痛剤の製造のための使用。 25．請求項４記載の化合物およびその医薬的誘導体の痛みの処置のための末梢性鎮痛剤の製造のための使用。 26．請求項６記載の化合物およびその医薬的誘導体の痛みの処置のための末梢性鎮痛剤の製造のための使用。 27．請求項１、12、13、14または15記載の式（１）の化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の少なくとも１種の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 28．請求項３記載の式（１）の化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の少なくとも１種の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 29．請求項４記載の式（１）の化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の少なくとも１種の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 30．請求項６記載の式（１）の化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の少なくとも１種の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 31．請求項16記載の組成物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 32．請求項17、18、19または20記載の組成物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 33．請求項21記載の組成物またはそれらの医薬的に許容される誘導体の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 34．化合物H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH₂またはその類縁体もしくは医薬的に許容される誘導体の医薬的有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類動物に投与する段階からなる痛みの処置方法。 35．類縁体はH-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(4-NO₂)-NH₂、およびH-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-(4 -N₃)-NH₂から選ばれる請求項22記載の使用。 36．類縁体はH-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(4-NO₂)-NH₂、およびH-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(4- NO₃)-NH₂から選ばれる請求項36記載の使用。