JPH09506346A - 神経弛緩薬ａｆｓとしてのｎ−置換されたアザビシクロアルカン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： ［式中、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎ及びＡは明細書に記載したものを表わす］の化合物及びその製造を記載する。新規化合物は病気の治療に好適である。

Description

【発明の詳細な説明】 神経弛緩薬ＡＦＳとしてのＮ−置換 されたアザビシクロアルカン誘導体 本発明は、新規Ｎ−置換されたアザビシクロアルカン誘導体、その製造及び薬 剤学的に活性の化合物を製造するための使用に関する。 基本的に置換されたブチロフェノン誘導体又はベンズアミド誘導体が神経又は 大脳保護作用を有することは判明している（ＵＳ４６０５６５５、ＥＰ４１０１ １４、ＤＥ１２８９８４５、ＥＰ４００６６１、ＤＥ２９４１８８０、ＥＰ１９ ０４７２、ＤＥ４２１９９７３）。 観察されたドーパミン及びセロトニン受容体サブタイプに対する親和性が、こ れに関連して重要な役割を演じると思われる。 さて、式Ｉ： ［式中、Ｂは、窒素原子１個及び／又は酸素原子１個を有し、二重結合１個を有 していても良い３−、５−又は６−員環であり、Ｒ¹は、置換されていないか又 はハロゲン原子又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフル オルメチル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、アミノ、モノメチルアミノ、 ジメチルアミノ、シアノ又はニトロ基によりモノ−又はジ置換されているフェニ ル基であり、Ｒ²は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基又は置換されていないか 又はハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ又はアミノにより置換されているフェニル 基であり、ｎは０、１、２、３又は４の数であり、Ａは水素原子又は基： −ＣＯ−Ｒ⁵又は−ＮＲ⁶−ＣＯ−Ｒ⁷ （ここで、Ｒ⁵は、置換されていないか又は弗素、塩素、臭素又はヒドロキシル 、ニトロ、アミノ、Ｃ_1〜4−アルカノイルアミノ、Ｃ_1〜4−アルキルアミノ、Ｃ_1〜4 −アルキル又はメトキシ基によりモノ−又はジ置換されているフェニル基又 は置換されていないか又は弗素又は塩素により置換されているナフチル基であり 、Ｒ⁶は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ⁷は、弗素、塩素、臭素、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、ヒドロキシル又はメトキシによりモノ−又はジ置換されているか又は ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又は ジ−Ｃ₁〜Ｃ４−アルキルアミノによりモノ置換されているフェニル基又は置換 されていないか又は弗素、塩素又はニトロにより置換されているチエニル、ナフ チル、ベンゾチエニル又はインデニル基である）の一つである］のＮ−置換され た３−アザビシクロアルカン誘導体及び その生理的に認容性の酸との塩が、有用な薬理学的特性を有することを見出した 。 式Ｉ中、置換基Ｒ¹〜Ｒ⁶及びｎは有利には下記のものを表わす： Ｒ¹：置換されていないか又は弗素、塩素、メトキシ、トリフルオルメチル、ニ トロ、ヒドロキシル又はアミノにより置換されたフェニル、 Ｒ²：水素原子、メチル、 ｎ：２又は３、 Ｒ⁵：ｐ−フルオルフェニル、フェニル、ｐ−クロルフェニル、１−ナフチル、 Ｒ⁶：水素、 Ｒ⁷：フェニル、ｐ−フルオルフェニル、ｏ−アミノフェニル、ｏ−Ｎ−メチル アミノフェニル、５−クロルチエン−１−イル、１−ナフチル、３−インデニル 、３−クロル−１−ベンゾチエン−２−イル。 式Ｉの左半分中のビシクロ環系は特に下記のものである： 有利な化合物は特に、Ｒ¹が、有利にはｐ−位で弗素又は塩素により又はｍ− 位で弗素又は塩素により置換されているフェニルであり、Ｒ²が水素又はメチル であるようなものである。 本発明による式Ｉの化合物は、式ＩＩ： Ｎｕ−（ＣＨ₂）_n−Ａ ＩＩ ［式中、Ａ及びｎは前記のものを表わし、Ｎｕは核離脱性基である］の化合物を 、式ＩＩＩ： ［式中、Ｂ、Ｒ¹及びＲ²は、前記のものを表わす］の３−アザビシクロアルカン 誘導体と反応させ、存在する保護基を除去し、所望により、こうして得られた化 合物を生理的に認容性の酸の酸付加塩に変えることによって製造することができ る。 Ｎｕの好適な核離脱性基（nucleofugic）は、有利にはハロゲン原子、特に臭 素又は塩素である。 反応は、有利には、不活性塩基、例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウムの 存在で、酸受容体として不活性溶剤、例えば環状飽和エーテル、特にテトラヒド ロフラン又はジオキサン、又はベンゾール系炭化水素、例えばトルエン又はキシ レン中で実施する。 反応は、一般に、２０〜１５０℃、特に８０〜１４ ０℃で行い、一般に１〜１０時間以内に完了する。 本発明による式Ｉの化合物は、常用の有機溶剤から、特に低級アルコール、例 えばエタノールから再結晶させるか又はカラムクロマトグラフィーにより精製す ることができる。 ラセミ体は、簡単な方法で古典的な分割により、場合により活性カルボン酸、 例えば酒石酸誘導体を使用して、不活性溶剤、例えば低級アルコール中で分解し て光学異性体にすることができる。 式Ｉの遊離３−アザビシクロアルカン誘導体は、常法で、有利には溶液を当量 の相応する酸で処理することによって、薬理学的に認容性の酸の酸付加塩に変え ることができる。製薬的に認容性の酸は、例えば塩酸、燐酸、硫酸、メタンスル ホン酸、スルファミン酸、マレイン酸、フマル酸、蓚酸、酒石酸又はクエン酸で ある。 本発明による化合物は、有用な薬理学的特性を有する。これらは、神経弛緩薬 （特に非定型性の）、抗鬱剤、鎮静剤、睡眠薬、ＣＮＳ保護剤又は筋肉弛緩剤と して使用することができる。作用特性のいくつかは、本発明による１種類の化合 物中の組み合わせにより生じる可能性がある。製薬的作用の実証は、生体内（ｉ ｎ ｖｉｖｏ）及び試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の両方で行い、物質特性付け は特に、若干の場合に受容体特殊型、例えばドーパミンＤ₁、Ｄ₂、Ｄ₃及び特 にＤ₄受容体；セロトニン１Ａ、１Ｄ及び２受容体、α１及び２受容体；ヒスタ ミン１及びムスカリン受容体に対する非常に高い選択的親和性の結果である可能 性がある。 生体内における特性付けに下記の方法を使用した： ａ）定位運動性に対する作用 新しい環境で、マウスで運動性活動の増加により現わされる探求的行動の増強 が観察される。この運動活動は、光柵付き檻中で動物（雌ＮＭＲＩマウス）を檻 に入れた後０〜３０分間測定する。 ＥＤ₅₀：運動活動を偽薬処置した対照動物に比して５０％減少させる用量。 ｂ）アポモルヒネ拮抗作用 雌ＮＭＲＩマウスにアポモルヒネ１．２１ｍｇ／ｋｇを皮下投与する。この用 量でアポモルヒネは運動活性化を引き起こすが、これは動物を金網檻に入れてお く場合に連続的なクライミングとして現れる。クライミングを下記評点で評価す る（２分毎に３０分間）： ０：動物の４つ足が床の上にある １：動物の２つ足が金網上にある ２：動物の４つの足が金網上にある（＝クライミング）。クライミング行為は抗 精神病薬の前投与により抑制することができる。 ＥＤ₅₀：クライミング活動を偽薬処置した対照動物に比して５０％減少させる 用量。 ｃ）メタアンフェタミン拮抗作用 雌ＮＭＲＩマウスにメタアンフェタミン１ｍｇ／ｋｇを経口投与し、３０分後 に光柵付き檻中に入れて、運動活動を測定する（動物２匹／檻、檻４個／用量） 。被験物質は、メタアンフェタミンを投与する３０分前に経口投与する。メタア ンフェタミンによる活動の増強を動物を、測定檻に入れてから１５〜６０分間の 期間にわたって、メタアンフェタミン対照と偽薬対照との間の相違として算出し 、１００％になおす。ＥＤ₁₀₀は、活動の増強を完全になくさせる被験物質の用 量である。 ｄ）Ｌ−５−ＨＴＰ拮抗作用 雌スプレイグ−ドーレイラットにＬ−５−ＨＴＰを静脈内３１６ｍｇ／ｋｇの 用量で投与する。その結果動物は興奮症状を発現するが、その症状： −前足足踏み及び −痙攣 をＬ−５−ＨＴＰ投与後２０〜６０分間の間１０分毎に評点（０＝なし、１＝軽 度、２＝顕著）を用いて評価する。平均して評点１７がＬ−５−ＨＴＰ投与後に 得られる。被験物質をＬ−５−ＨＴＰ投与の６０分間前に経口投与する。ＥＤ₅₀ は、平均して対照評点を５０％減少させる用量として算出する。 前記方法は、抗精神病薬として物質を特性付けるために好適である；特にメタ アンフェタミンにより誘発 された運動刺激の抑制は、抗精神病薬の見込みありと見なされる。セロトニン− 拮抗作用は、Ｌ−５−ＨＴＰ症状の抑制により実証され、非定型性神経弛緩薬の 特徴である種類の作用である。 新規化合物はこれらの試験で良好な結果を示す。 従って本発明は、常用の佐薬及び希釈剤の他に式Ｉの化合物又はその薬理学的 に認容性の酸付加塩を作用化合物として含有する治療組成物及び新規化合物を病 気の治療に使用することにも関する。 本発明による化合物は、常用の方法で経口又は腸管外、静脈内又は皮内に適用 することができる。 用量は、患者の年齢、状態及び体重及び投与方法に左右される。一般に作用化 合物の一日の用量は、経口投与で薬１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、腸管外適用で０ ．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。 新規化合物は、常用の固体又は液体製薬適用形で、例えば錠剤、被膜錠剤、カ プセル、粉末、顆粒、糖衣錠剤、座薬、溶液、軟膏、クリーム又はスプレーとし て使用することができる。これらは常法で製造する。作用化合物はこの場合に常 用の製薬的助剤、例えば錠剤結合剤、填料、保存剤、錠剤崩壊剤、放出調整剤、 可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、徐放剤、酸化防止剤及び／又は噴射ガ スと一緒に加工することもできる［例えばＨ．Ｓｕｃｋｅｒその他著：Ｐｈａｒ ｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ（ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅ ｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７８年参照］。こうして得られた適用形は 一般に作用物質を１〜９９重量％の量で含有する。 新規化合物の合成用の出発物質として必要な式ＩＩ及びＩＩＩの物質は、公知 であるか又は文献に記載の製造方法により同様の出発物質から合成することがで きる。 次に実施例につき本発明を詳説する。 前駆物質の製造 Ａ．エキソ−２−フェニル−３−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシク ロ［３．３．０］オクタン ａ）６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３ ．３．０］オクタン−２，４−ジオン サルコシン１７．８ｇ（２００ミリモル）、ベンズアルデヒド１５．２ｍｌ（ １５０ミリモル）及マレイミド９．７ｇ（１００ミリモル）をトルエン５００ｍ ｌ中に懸濁させ、デイーン＆スターク装置中で３時間還流させた。次いで更にサ ルコシン１７．８ｇ（２００ミリモル）及びベンズアルデヒド１５．２ｍｌ（１ ５０ミリモル）を加え、混合物を更に１時間還流させた。冷却後、硫酸ナトリウ ム５０ｇを加え、数分間攪拌し、濾別する。濾液を濃縮し、残留した粘性油状物 （３７．２ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル、溶離剤ジクロルメタン／メタノール９８：５）で精製した。この様にして 濃縮エンド付加物（エンド：エキソ＝８０：２０）４．２ｇ（１８％）及び濃縮 エキソ付加物（エキソ：エンド＝８０：２０）１０．７ｇ（４７％）が得られた 。 ｂ）エキソ−２−フェニル−３−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシ クロ［３．３．０］オクタン 無水テトラヒドロフラン１３０ｍｌ中の濃縮エキソ−６−フェニル−７−メチ ル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４− ジオン８．５ｇ（３７ミリモル）の溶液を、無水テトラヒドロフラン１８０ｍｌ 中の水素化リチウムアルミニウム７．０ｇ（１８５ミリモル）の懸濁液に、室温 でよく攪拌しながら２５分間で滴加した。弱い発熱性反応が静まった後、混合物 を室温で更に１８時間攪拌した。次いで氷中で冷却する間に、１０％水酸化ナト リウム溶液７０ｍｌを強力に攪拌しながら滴加し、混合物を攪拌しながら室温に なるようにした。沈殿した水酸化物を吸引濾過し、テトラヒドロフランで数回洗 浄し、合した濾液を濃縮した。青白い油状物６．３ｇ（８４％）を単離した。 Ｂ．エンド−２−フェニル−３−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシク ロ［３．３．０］オクタン 方法Ａ．ｂ）と同様にして、曇った油状物３．０ｇ （８１％）が、濃縮エンド−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７ −ジアザビシクロ［３．３．０］−オクタン−２，４−ジオン４．２ｇ（１８ミ リモル）及び水素化リチウムアルミニウム３．５ｇ（９１ミリモル）から得られ た。 Ｃ．３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オク タン ａ）７−ベンジル−３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［ ３．３．０］オクタン−２，４−ジオン 塩酸Ｎ−ベンジルグリシン２０．１ｇ（１００ミリモル）、パラホルムアルデ ヒド７．５ｇ（２５０ミリモル）及Ｎ−フェニルマレイミド８．７ｇ（５０ミリ モル）をトルエン５００ｍｌ中に懸濁させ、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１ ７．４ｍｌ（１００ミリモル）を最後に加えた。反応混合物をデイーン＆スター ク装置中で３０分間還流させ、次いで硫酸ナトリウムを用いて濾過し、濾液を濃 縮した。残留した粘性油状物（１８．６ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリ カゲル、溶離剤ジクロルメタン）で精製した。青白い油状物８．７ｇ（５６％） が得られた。 ｂ）７−ベンジル−３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［ ３．３．０］オクタン 無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の７−ベンジル−３−フェニル−１．５ −シス−３，７−ジアザビ シクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン８．７ｇ（２８ミリモル）の溶 液を、無水テトラヒドロフラン７５ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム２．６ ５ｇ（７１ミリモル）の懸濁液に、室温で徐々に滴加した。次いで混合物を還流 下で更に２時間攪拌した。次いで、氷中で冷却する間に１０％水酸化ナトリウム 溶液３０ｍｌを徐々に滴加し、沈殿した水酸化物を吸引濾過した。テトラヒドロ フランで洗浄し、合した濾液を濃縮することによって、曇った油状物７．２ｇが 得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロルメタン／メタ ノール９７：３）で精製した。収量：透明な油状物５．８ｇ（７３％）。 ｃ）３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オ クタン ７−ベンジル−３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３． ３．０］オクタン５．８ｇ（２１ミリモル）を、メタノール１７０ｍｌ中に溶解 させ、活性炭上パラジウム（１０％）０．７ｇを加えた。次いで水７ｍｌ中の蟻 酸アンモニウム６．６ｇ（１０４ミリモル）の溶液を攪拌下で滴加した。次いで 混合物を５０℃で３時間攪拌し、次いで更に活性炭上パラジウム（１０％）０． ５ｇを加え、混合物を更に１時間５０℃で攪拌した。触媒を吸引濾過し、メタノ ールでよく洗浄し、合した濾液を濃縮乾固した。残さを水中に入れ、ｐＨ９〜１ ０に調整し、ジクロルメタ ンで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮することによって白色固体３．０ｇ が得られ、これを少量のエーテルで蒸解させた。吸引濾過し、乾燥させて、無色 の微細な結晶１．７ｇ（４３％）が得られた。 Ｄ．エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン ａ）シス−１，２−ビス（ヒドロキシメチル）トランス−３−フェニルシクロ プロパン 無水テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中のジメチルトランス−３−フェニル−シ ス−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート２０．０ｇ（８５ミリモル）の 溶液を無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム７． ９ｇ（２１３ミリモル）の懸濁液に氷中で０℃に冷却しながら滴加した。混合物 を徐々に室温に戻し、１８時間攪拌した。次いで１０％水酸化ナトリウム溶液７ ０ｍｌを氷中で冷却しながら徐々に滴加し、沈殿した水酸化物を吸引濾過し、テ トラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮することによって、粘性の黄色油状物 １４．７ｇ（９７％）が得られた。 ｂ）シス−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）トランス−３−フ ェニルシクロプロパン 無水ピリジン７０ｍｌ中のシス−１，２−ビス（ヒドロキシメチル）トランス −３−フェニルシクロプロパン１４．７ｇ（８２ミリモル）の溶液を、無水ピリ ジン３５０ｍｌ中の塩化メタンスルホニル３２．２ｇ（２８１ミリモル）の溶液 に−５℃で、内部温度が０℃より上に上昇しないように滴加し、混合物を更に３ 時間−５℃で攪拌した。次いで冷反応混合物を、前もって濃硫酸６０ｍｌを添加 しておいた氷−水上に注いだ。混合物を更に１時間攪拌し、上澄み溶液を沈殿し た油状沈殿から傾斜除去し、後者を少量のジメチルホルムアミド中に入れ、この 溶液を氷−水上に攪拌しながら注いだ。１時間攪拌した後、微細な結晶状沈殿を 吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。青白い粉末１９．６ｇ（７８％）が得ら れた。 ｃ）３−（４−メトキシフェニルメチル）エキソ−６−フェニル−３−アザビ シクロ［３．１．０］ヘキサン シス−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−トランス−３−フェ ニルシクロプロパン５．０ｇ（１６．６ミリモル）を、４−メトキシベンジルア ミン６．８ｇ（５０ミリモル）中に導入し、混合物をよく攪拌しながら２時間１ ００℃に加熱した。冷却後、混合物を塩化メチレン中に溶解させ、有機相を水で ２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。粗生成物をカラムクロ マトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン／メタノール９９：１）によ り精製した。生成物２．２ｇ（４８％）を黄色油状物として単離した。 ｄ）エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン ３−（４−メトキシフェニルメチル）エキソ−６−フェニル−３−アザビシク ロ［３．１．０］ヘキサン２．２ｇ（７．９ミリモル）をメタノール７０ｍｌ中 に溶解させ、活性炭上パラジウム（１０％）０．６ｇを加えた。次いで水３ｍｌ 中の蟻酸アンモニウム２．５ｇ（３９ミリモル）の溶液を攪拌しながら滴加した 。次いで混合物を５０℃で１時間攪拌した。触媒を吸引濾別し、メタノールでよ く洗浄し、合した濾液を濃縮乾固した。残さを水中に入れ、ｐＨ９〜１０に調整 し、ジクロルメタンで３回抽出した。有機相を乾燥させ、最高浴温３０℃で注意 深く濃縮することによって、生成物１．１ｇ（８８％）が黄色油状物として得ら れた。 Ｅ．６−（４−フルオルフェニル）−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３ ．０］オクト−６−エン ａ）３−ベンジル−６−（４−フルオルフェニル）−６−ヒソロキシ−１，５ −シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン 先ずマグネシウム削り屑１．４ｇ（５６ミリモル）、次いで無水テトラヒドロ フラン５５ｍｌ中の４−ブロム−１−フルオルベンゼン９．４ｇ（５４ミリモル ）を窒素下で無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに滴加した。弱い発熱性反応が静 まった後に、混合物を更に １時間攪拌した。次いで無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の３−ベンジル−６ −オキソ−１．５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン［Ｋ．Ｍ ｉｙａｊｉｍａ、Ｍ．Ｔａｋｅｍｏｔｏ 及びＫ．Ａｃｈｉｗａ、Ｃｈｅｍ．Ｐ ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３９（１９９１）、３１７５］１０．５ｇ（４９ミリモル ）の溶液を滴加し、次いで混合物を５時間還流した。次いで飽和塩化アンモニウ ム５０ｍｌを氷中で冷却しながら滴加し、沈殿した水酸化物を吸引濾過し、テト ラヒドロフランで洗浄した。合した濾液を濃縮し、残さを水中に入れ、１０％水 酸化ナトリウムを用いてｐＨ１１に調整し、ジクロルメタンで２回抽出した。有 機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃 縮した。残留した油状物（１４．８ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル、溶離剤ジクロルメタン／メタノール９８．５：１．５）により精製した。黄 色油状物１１．５ｇ（７５％）が得られた。 ｂ）６−（４−フルオルフェニル）−６−ヒドロキシ−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［３．２．０］−オクタン ３−ベンジル−６−（４−フルオルフェニル）−６−ヒドロキシ−１．５−シ ス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン９．０ｇ（２９ミリモル）をメタ ノール２５０ｍｌ中に溶解させ、活性炭上パラジウム （１０％）２．０ｇを加えた。次いで水１１ｍｌ中の蟻酸アンモニウム９．１ｇ （１４５ミリモル）の溶液を攪拌しながら滴加し、混合物を添加完了後更に３時 間還流した。触媒を吸引濾過し、メタノールでよく洗浄し、合した濾液を濃縮乾 固した。残さを水中に入れ、１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９〜１０に調整 し、ジクロルメタンで２回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮することによって 、帯黄色油状物５．４ｇ（８４％）が得られた。 ｃ）６−（４−フルオルフェニル）−１，５−シス−３−アザビシクロ［３． ３．０］オクト−６−エン ６−（４−フルオルフェニル）−６−ヒドロキシ−１，５−シス−３−アザビ シクロ［３．３．０］オクタン６．９ｇ（３１ミリモル）を、半濃縮塩酸５０ｍ ｌ中に入れ、混合物を５時間還流した。次いで氷中で冷却しながら、水で希釈し 、濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１に調整し、ジクロルメタンで２回抽出した 。有機相を乾燥させ、濃縮することによって暗色油状物（５．９ｇ）が得られ、 これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤メタノール／アンモニア 水溶液９５：５）により精製した。褐色の油状物５．３ｇ（８４％）が得られた 。 Ｆ．６−（４−フルオルフェニル）−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３ ．０］オクタン ６−（４−フルオルフェニル）−１，５−シス−３ −アザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン５．３ｇ（２６．１ミリモル） をメタノール１００ｍｌ中に溶解させ、活性炭上パラジウム（１０％）１．０ｇ を加えた。反応混合物を触媒を用いて一般的な条件下で水素添加した。触媒を吸 引濾別し、メタノールでよく洗浄し、合した濾液を濃縮乾固した。生成物４．４ ｇ（８２％）をエキソ／エンドジアステレオマー混合物として単離し、これをカ ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤メタノール／水酸化アンモニウム ９０：１０）により分離した。 Ｇ．エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オ クタン ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の３−ベンジル−１，５−シス−３−アザ ビシクロ［３．３．０］−オクト−６−エン［Ｋ．Ｍｉｙａｊｉｍａ、Ｍ．Ｔａ ｋｅｍｏｔｏ 及びＫ．Ａｃｈｉｗａ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３９ （１９９１）、３１７５］９．９ｇ（５０ミリモル）、ヨードベンゼン１４．０ ｍｌ（１２５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．９ｇ（４．０ミリモル） 、トリフェニルホスフィン２．１ｇ（８．０ミリモル）、ピペリジン４．３ｇ（ ５０ミリモル）及び蟻酸２．３ｇ（５０ミリモル）の反応混合物をよく攪拌しな がら６時間８０℃に加熱した。混合物を油ポンプ真空中で濃縮した後、残さを水 と塩化メチレン間に分配し、混合物を１０％塩酸で酸 性にし、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。粗生成物をカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル、溶離剤酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１）により精 製した。Ｎ−ベンジル誘導体３．６ｇ（２６％）を単離し、例Ｆと同様にして接 触水素添加により最終生成物（黄色油状物）に変えた。 同様にして下記のものを製造することができる（例Ｏ参照）： エキソ−７−（ｐ−フルオルフェニル）−１，５−シス−３−アザビシクロ［３ ．３．０］オクタン Ｈ．エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４ ．３．０］ノナン ａ）エンド−３−ｐ−フルオルフェニルシクロヘキセ−４−エン−シス−１，２ −ジカルボン酸無水物 トルエン１００ｍｌ中のトランス−１−ｐ−フルオルフェニル−１，３−ブタ ジエン５３．０ｇ（３５８ミリモル）をよく攪拌しながら無水マレイン酸３４． ３ｇ（３５０ミリモル）と一緒に徐々に１００℃に加熱し、混合物をこの温度で １．５時間保持した。冷却後、混合物を２分の１に濃縮し、生成物を氷浴中で冷 却させながら晶出させた。結晶を吸引濾過し、少量の冷トルエンで洗浄した。融 点８８〜９０℃の生成物５９ｇ（６９％）を単離した。 ｂ）シス−３−ｐ−フルオルフェニル−シス−１，２−ビス（ヒドロキシメチル ）−４−シクロヘキセン テトラヒドロフラン６０ｍｌ中のエンド−３−ｐ−フルオルフェニル−シクロ ヘキセ−４−エン−シス−１，２−ジカルボン酸無水物１２．０ｇ（４９ミリモ ル）の溶液を室温でよく攪拌しながら、無水テトラヒドロフラン１７０ｍｌ中の 水素化リチウムアルミニウム３．５ｇ（９２ミリモル）に４５分間で滴加した。 １．５時間攪拌後、混合物を更に２時間還流した。冷却後、１０％水酸化ナトリ ウム溶液を氷中で冷却させ、よく攪拌しながら注意深く滴加し、沈殿した水酸化 物を吸引濾過した。濾液を濃縮乾固し、残さを１０％水酸化ナトリム溶液とメチ ルｔ−ブチルエーテル間で分配した。水相をメチルｔ−ブチルエーテルで２回再 抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。生成物８．９ ｇ（７７％）を透明な油状物として単離した。 ｃ）シス−３−ｐ−フルオルフェニル−シス−１，２−ビス（メタンスルホニル オキシメチル）−シクロヘキセ−４−エン ピリジン７０ｍｌ中のシス−３−ｐ−フルオルフェニル−シス−１，２−ビス （ヒドロキシメチル）シクロヘキセ−４−エン１９．７ｇ（８４ミリモル）を、 よく攪拌しながら０℃で、ピリジン１００ｍｌ中の塩化メタンスルホニル２８． ６ｇ（２５０ミリモル）の溶液に滴加し、混合物を０℃で２時間攪拌した。次い で濃酸６４ｍｌを導入しておいた氷−水上に注ぎ、混 合物を塩化メチレンで２回抽出した。有機相を１０％硫酸で２回再抽出し、硫酸 ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。生成物３０．３ｇ（９２％）を青白い油状 物として単離した。 ｄ）３−ベンジルエンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザ ビシクロ［４．３．０］−ノン−７−エン シス−３−ｐ−フルオルフェニル−シス−１，２−ビス（メタンスルホニルオ キシメチル）シクロヘキセ−４−エン２１．８ｇ（５６ミリモル）を、よく攪拌 しながら少量ずつベンジルアミン２０ｍｌ（１８３ミリモル）中に導入した（発 熱反応）。次いで混合物を１３０℃で更に２時間加熱した。冷却後メチルｔ−ブ チルエーテル２００ｍｌを反応混合物に加え、晶出するまで攪拌した。結晶を吸 引濾過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、濾液をアンモニア水溶液で ２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリムで乾燥させた後濃縮した。粗生成物（１６． ５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤酢酸エチル／ｎ−ヘキ サン６：４）により精製した。生成物１０．５ｇ（６１％）を青白い油状物とし て単離した。 ｅ）エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４ ．３．０］−ノナン ３−ベンジル−エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザ ビシクロ［４．３．０］ノ ン−７−エン１０．０ｇ（３２ミリモル）を、活性炭上パラジウム（１０％）１ ．３ｇの存在で室温で接触水素添加した。触媒を吸引濾過し、メタノールで洗浄 した後、粗生成物７．８ｇを濃縮後に青白い油状物として単離し、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤メタノール／アンモニア水溶液８５： １５）により精製した。融点７６〜７８℃の生成物４．６ｇ（６６％）を単離し た。 同様にして下記のものを製造することができる： ｆ）エンド−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノ ナン ｇ）エンド−６−ｐ−トリフルオルメチルフェニル−１，５−シス−３−アザビ シクロ［４．３．０］ノナン Ｉ．エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４ ．３．０］−ノン−７−エン アンモニア２０ｍｌをトルエン１００ｍｌ中のシス−３−ｐ−フルオルフェニ ル−シス−−１，２−ビス−（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキセ− ４−エン７．６ｇ（１９．４ミリモル）を含有する攪拌した０．３１オートクレ ーブ中へ注入し、混合物を１５０℃で５時間自己発生圧下で加熱した。次いで、 反応混合物を氷−水上に注ぎ、不溶性成分を吸引濾過した後、有機相を水で洗浄 した。乾燥させ、濃縮した 後、粗生成物４．４ｇを単離し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離 剤メタノール／アンモニア水溶液８５：１５）により精製した。生成物０．９ｇ （２１％）が無色油状物として単離された。 Ｋ．６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０ ］ノン−６−エン ａ）エンド−３−ｐ−フルオルフェニルシクロヘキセ−４−エン−シス−１，２ −ジカルボキシイミド トルエン１００ｍｌ中のトランス−１−ｐ−フルオルフェニル−１，３−ブタ ジエン５０．０ｇ（３３８ミリモル）をよく攪拌しながら、マレイミド３２．０ ｇ（３３０ミリモル）と一緒に徐々に１００℃に加熱し、混合物をこの温度で２ 時間保持した。冷却後、混合物を２分の１に濃縮し、生成物を氷浴中で冷却させ ながら晶出させた。結晶を吸引濾過し、少量の冷トルエンで洗浄した。融点１８ ４〜１８６℃の生成物６９．７ｇ（８９％）を単離した。 ｂ）３−ｐ−フルオルフェニルシクロヘキセ−３−エン−シス−１，２−ジカル ボキシイミド ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のエンド−３−ｐ−フルオルフェニル−シ クロヘキセ−４−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド９．８ｇ（４０ミリ モル）をよく攪拌しながら少量ずつ水素化ナトリウム２．４ｇ（８０ミリモル） で処理した（発熱性反応）。混合物を更に２時間４５℃で攪拌し、次いで冷却後 氷−水上に注いだ。１０％塩酸で酸性にした後、メチル−ｔ−ブチルエーテル１ ００ｍｌを加え、混合物を激しく攪拌した。青白い固体を吸引濾過し、少量のメ チルｔ−ブチルエーテル及び水で洗浄し、５０℃で減圧下で乾燥させた。粗生成 物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン／メタノール ９７：３）により精製した。融点１９７〜１９９℃の生成物（主極性帯）６．７ ｇ（６８％）を単離した。 ｃ）６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０ ］ノン−６−エン テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の３−ｐ−フルオルフェニル−シクロヘキセ− ３−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド４．０ｇ（１６．４ミリモル）の 溶液を、室温でよく攪拌しながら無水テトラヒドロフラン６０ｍｌ中の水素化リ チウムアルミニウム１．９６ｇ（５１ミリモル）に４５分間で滴加した。１．５ 時間攪拌した後、混合物を更に３時間還流した。冷却後、１０％水酸化ナトリム 溶液を氷冷却し、攪拌しながら注意深く滴加し、沈殿した水酸化物を吸引濾過し た。濾液を濃縮乾固し、残さをｐＨ＝１０で水とメチルｔ−ブチルエーテル間に 分配した。有機相を５％塩酸で抽出し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に し、メチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。乾燥させ、濃縮した後、生成物 １．６ｇ（４５％）が青白い油状物として得られた。 同様にして下記のものを製造することができる： ｄ）６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６− エン Ｌ．エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４ ．３．０］ノナン ａ）エキソ−３−ｐ−フルオルフェニルシクロヘキセ−４−エン−シス−１，２ −ジカルボキシイミド ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のエンド−３−ｐ−フルオルフェニルシク ロヘキセ−４−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド１５．０ｇ（６１ミリ モル）を少量ずつよく攪拌しながら、微細に粉砕した炭酸カリウム１２．９ｇ（ ９４ミリモル）と一緒に処理し、混合物を１００℃で２時間保持し、次いで冷却 後、氷−水上に注いだ。濃塩酸で酸性にした後、メチルｔ−ブチルエーテルで抽 出し、有機相を１０％塩酸で洗浄した。乾燥させ、濃縮した後、粗生成物１８． １ｇを単離し、攪拌しながらエーテル５０ｍｌで洗浄した。融点１１９〜１２１ ℃の無色結晶１２．１ｇ（８１％）が単離された。生成物の配置を結晶構造分析 により確認した。 ｂ）エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４ ．３．０］ノン−７−エン テトラヒドロフラン６０ｍｌ中の３−ｐ−フルオルフェニル−シクロヘキセ− ４−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド６．５ｇ（２６ミリモル）の溶液 を、室温でよく攪拌しながら４５分間以内に、無水テトラヒドロフラン１２０ｍ ｌ中の水素化リチウムアルミニウム３．２ｇ（８４ミリモル）に加えた。１．５ 時間攪拌した後、混合物を更に３時間還流した。冷却後１０％水酸化ナトリウム 溶液を攪拌しながら、氷で冷却しながら、注意深く滴加し、沈殿した水酸化物を 吸引濾過した。濾液を濃縮乾固し、残さを１０％塩酸及びメチルｔ−ブチルエー テル間で分配した。水相をメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、濃水酸化ナトリ ウム溶液でアルカリ性にし、メチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。乾燥さ せ、濃縮した後、生成物３．６ｇ（６４％）を青白い油状物として単離した。 ｃ）エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４ ．３．０］ノナン 例Ｆの方法と同様にして、エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス −３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エンの接触水素添加により得られ た：収率８９％。 同様にして下記のものを製造することができる： ｄ）エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノ ナン Ｍ．エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノ ン−８−エン ａ）エキソ−４−フェニルシクロヘキセ−５−エン−シス−１，２−ジカルボキ シイミド ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中のシクロヘキセ−４−エン−シス−１，２ −ジカルボキシイミド１５．１ｇ（１００ミリモル）、ヨードベンゼン２８．０ ｍｌ（２５０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１．８ｇ（８．０ミリモル） 、トリフェニルホスフィン２．１ｇ（８．０ミリモル）、ピペリジン８．５ｇ（ １００ミリモル）及び蟻酸４．６ｇ（１００ミリモル）の混合物をよく攪拌しな がら、８０℃で６時間加熱した。混合物を油ポンプ真空中で濃縮した後、残さを 水及び塩化メチレン間で分配し、混合物を１０％塩酸で酸性にし、有機相を硫酸 ナトリウムで乾燥した後濃縮した。粗生成物（３１ｇ）をカラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル、溶離剤酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１）により精製した。 ２つの主フラクションを単離した：極性帯から生成物３．９ｇ（１７％）が帯黄 色油状物として得られた。 ｂ）エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノ ン−８−エン 水素化リチウムアルミニウム１．０ｇ（２６ミリモル）を、テトラヒドロフラ ン１５０ｍｌ中のエキソ−４−フェニルシクロヘキセ−５−エン−シス−１，２ −ジカルボキシイミド３．０ｇ（１７．２ミリモル）に少量ずつ室温でよく攪拌 しながら加えた。０．５時間攪拌した後、混合物を更に３時間還流した。冷却後 １０％水酸化ナトリウム溶液を攪拌しながら、氷で冷 却しながら、注意深く滴加し、沈殿した水酸化物を吸引濾過し、テトラヒドロフ ランで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残さを水及びメチルｔ−ブチルエーテル間 でｐＨ＝１０で分配した。乾燥させ、濃縮した後、粗生成物を暗色油状物として 単離した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチ レン／メタノール１：１）により精製した。生成物１．１ｇ（３２％）を青白い 油状物として単離した。 Ｎ．７−フェニル−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−１−エン ａ）４−フェニルシクロヘキセ−１−エン−１，２−ジカルボキシイミド 例Ｍ．ａ）のカラムクロマトグラフィーからの非極性主フラクションから、生 成物３．２ｇ（１５％）が無色の油状物／結晶混合物として得られた。 ｂ）７−フェニル−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−１−エン 例Ｍ．ｂ）の方法と同様にして、水素化リチウムアルミニウムを用いる還元に より、生成物０．７ｇ（２５％）が青白い油状物として得られた。 Ｏ．エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４ ．３．０］ノナン ａ）４−ｐ−フルオルフェニルシクロヘキセ−１−エン−１，２−ジカルボキシ イミド ジメチルホルムアミド６００ｍｌ中のシクロヘキセ −４−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド４５．３ｇ（３００ミリモル） 、ｐ−ブロムフルオルベンゼン８２．５ｍｌ（７５０ミリモル）、酢酸パラジウ ム（ＩＩ）５．４ｇ（２４ミリモル）、トリフェニルホスフィン６．３ｇ（２４ ミリモル）、ピペリジン２９．７ｍｌ（３００ミリモル）及び蟻酸１１．４ｍｌ （３００ミリモル）の反応混合物をよく攪拌しながら、９５〜１００℃で６時間 加熱した。混合物を油ポンプ真空中で濃縮した後、残さを水及び化メチレン間で 分配し、混合物を１０％塩酸で酸性にし、有機相を１０％塩酸で洗浄し、有機相 を硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。粗生成物（７１ｇ）を酢酸エチル３５ ０ｍｌ中で攪拌し、褐色固体を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮 することによって、粗生成物５６ｇが得られ、これをカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、溶離剤酢酸エチル／ｎ−ヘキサン４０：６０）により精製した。 ２つの主フラクションを単離した：非極性帯から生成物１３．３ｇが得られ、こ れを攪拌しながら酢酸エチルとｎ−ヘキサンの１：１混合物で洗浄した。融点１ ３６〜１３７℃の生成物８．９ｇ（１２％）が単離された。 ｂ）７−ｐ−フルオルフェニル−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−１−エ ン 水素化リチウムアルミニウム４．５ｇ（１１８ミリモル）を、テトラヒドロフ ラン３００ｍｌ中の４−ｐ −フルオルフェニルシクロヘキセ−１−エン−１，２−ジカルボキシイミド９． ４ｇ（３８ミリモル）に少量ずつ室温でよく攪拌しながら４５分間で加えた。０ ．５時間攪拌した後、混合物を更に６時間還流した。冷却後、１０％水酸化ナト リウム溶液を攪拌しながら、氷で冷却しながら、注意深く滴加し、沈殿した水酸 化物を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残さを 水及びメチルｔ−ブチルエーテル間でｐＨ＝１０で分配した。次いで有機相を１ ０％塩酸で２回抽出し、酸性水相を濃水酸化ナトリウムで再びアルカリ性にした 。次いでメチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。乾燥させ、濃縮した後、生 成物１．８ｇ（２２％）を青白い油状物として単離した。 ｃ）エキソ−４−フルオルフェニルシクロヘキセ−５−エン−シス−１，２−ジ カルボキシイミド 例Ｏ．ａ）のカラムクロマトグラフィーからの極性主フラクションから生成物 ９．２ｇが得られ、これを少量のエーテル中で蒸解させた。融点１３９〜１４２ ℃の生成物４．３ｇ（６％）を単離した。 ｄ）エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４ ．３．０］−ノン−８−エン 例Ｏ．ｂ）と同様にして、水素化リチウムアルミニウムの還元により生成物２ ．４ｇ（６３％）が青白い 油状物として得られた。 ｅ）エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４ ．３．０］−ノナン 例Ｆと同様の接触水素化により、生成物２．２ｇ（９２％）が帯黄色油状物と して得られた。 Ｐ．６−フェニル−１，５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３． ３．０］オクト−６−エン 塩化メチレン５０ｍｌ中のベンズアルデヒドオキシム５．０ｇ（４１ミリモル ）を１−トリフルオルアセチル−３−プロリン６．８ｇ（４１ミリモル）で処理 した。次いで５％次塩素酸ナトリウム溶液３６．９ｇ（７４ミリモル）をよく攪 拌しながら滴加した（発熱性反応）。２時間攪拌した後、混合物を氷−水上に注 ぎ、濃アンモニア溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで２回抽出した。合した 有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。粗生成物（１ ３．１ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン）に より精製した。トリフルオルアセチル誘導体３．５ｇ（３０％）を単離し、２Ｎ メタノール性水酸化ナトリウム溶液中で室温で更に３０分間加水分解して、融点 ７８〜８０℃の最終生成物が得られた。 シアノ水素化硼素ナトリウムを用いる還元により、エキソ／エンド−６−フェ ニル−１，５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オク タンが青白い油状物として得られた。 同様にして下記のものを製造することができる： ６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシク ロ［３．３．０］オクト−６−エン エキソ／エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−８−オキサ−３， ７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン 例１ Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジア ザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）−４−フルオルベンズ アミド キシレン５０ｍｌ中のエキソ−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３ ，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］オクタン２．５ｇ（１２．４ミリモル） をＮ−（２−クロルエチル）−４−フルオルベンズアミド２．５ｇ（１２．４ミ リモル）及び微細に粉砕した炭酸カリウム１．７ｇ（１２．４ミリモル）及び沃 化カリウム０．５ｇで処理し、よく攪拌しながら２時間還流した。 冷却後、混合物を回転蒸発器で濃縮し、残分を塩化メチレンと水間に分配した 。 水相を塩化メチレンで２回再抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し た後、濃縮した。粗生成物 （４．９ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン／ メタノール９５：５）により精製した。融点１０８〜１１０℃の生成物（塩酸塩 ）２．５ｇ（５５％）が得られた。 同様にして下記のもの製造することができる： ２．Ｎ−（２−［エンド−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７− ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）−４−フルオルベ ンズアミド、 ３．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−７−メチル−１，５−シ ス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）−４ −フルオルベンズアミド、 ４．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−トリフルオルメチル−７−メチル−１，５− シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ベ ンズアミド、 ５．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｍ−クロルフェニル−７−メチル−１，５−シス −３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ベンズ アミド、 ６．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−メトキシフェニル−７−メチル−１，５−シ ス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）−４ −クロルベンズアミド、 ７．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７− ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ナフタレン−１− カルボキシアミド、 ８．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル −７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン −３−イル］ブタン−１−オン、 ９．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル −７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン −３−イル］ブタン−１−オール。 例１０ Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシ クロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）ベンズアミド キシレン５０ｍｌ中のエキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３ −アザビシクロ−［４．３．０］ノナン１．６ｇ（７．３ミリモル）をＮ−（２ −クロルエチル）ベンズアミド２．７ｇ（１４．６ミリモル）及び微細に粉砕し た炭酸カリウム１．４ｇ（１０．０ミリモル）及び沃化カリウム０．５ｇで処理 し、よく攪拌しながら８時間還流した。 冷却後、混合物を回転蒸発器で濃縮し、残分を塩化メチレンと水間に分配した （ｐＨ＝１０）。 水相を塩化メチレンで２回再抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し た後、濃縮した。粗生成物（４．０ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル、溶離剤塩化メチレン／メタノール９３：７）により精製した。融点１６０〜 １６２℃の生成物（マレイン酸塩）１．３ｇ（４９％）が得られた。 例１１ １−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシ クロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）ナフタレン キシレン５０ｍｌ中のエキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３ −アザビシクロ−［４．３．０］ノナン１．６ｇ（７．３ミリモル）を１−（２ −ブロム）エチルナフタレン１．７ｇ（７．３ミリモル）及び微細に粉砕した炭 酸カリウム１．４ｇ（１０．０ミリモル）及び沃化カリウム０．５ｇで処理し、 よく攪拌しながら９時間還流した。 冷却後、混合物を回転蒸発器で濃縮し、残分を塩化メチレンと水間に分配した （ｐＨ＝１０）。 水相を塩化メチレンで２回再抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し た後、濃縮した。粗生成物（３．５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル、溶離剤塩化メチレン／メタノール９６：４）により精製した。融点９９〜１ ００℃の生成物（分解、蟻酸塩）１．８ｇ（６６％）が得られた。 同様にして下記のもの製造することができる： １２．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニ ル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］ブタン− １−オン、 １３．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニ ル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］ブタン− １−オール、 １４．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）−２−（Ｎ−メチル）アミ ノベンズアミド、 １５．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）−５−クロルチエン−２− イルカルボキシアミド、 １６．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）インデン−３−カルボキシ アミド、 １７．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［ ４．３．０］ノン−３−イル］エチル）−４−フルオルベンズアミド、 １８．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−１，５− シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）ナフタレン− １−カルボキシアミド、 １９．１−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）ナフタレン、 ２０．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニ ル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル ］ブタン−１−オン、 ２１．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）ベンスアミド、 ２２．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）インデン−３− カルボキシアミド、 ２３．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ンン−７−エン−３−イル］エチル）ナフタレン−１ −カルボキシアミド、 ２４．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［ ４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）−４−フルオルベンズアミド 、 ２５．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−１，５− シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）− ３−クロル−１−ベンゾチエン−２−イルカルボキシアミド、 ２６．１−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシク ロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）ナフタレン、 ２７．１−（４−フルオルフェニル）−４−［６−ｐ−フルオルフェニル−１， ５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］ブタン −１−オン、 ２８．１−（４−フルオルフェニル）−４−［６−ｐ−フルオルフェニル−１， ５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］ブタン −１−オール、 ２９．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシク ロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）−２−（Ｎ−メチル）ア ミノベンズアミド、 ３０．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシク ロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）−５−クロルチエン−２ −イル−カルボキシアミド、 ３１．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシク ロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）ベンズアミド、 ３２．Ｎ−（２−［６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３． ０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）−３−クロル−１−ベンゾチエン−２ −イルカルボキシアミド、 ３３．Ｎ−（２−［６−ｐ−トリフルオルメチルフェニル−１，５−シス−３− アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）ナフタレン− １−カルボキシアミド、 ３４．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシク ロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）インデン−３−カルボキ シイミド、 ３５．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシク ロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボ キシイミド、 ３６．１−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）ナフタレン、 ３７．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニ ル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］ブタン− １−オン、 ３８．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニ ル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］ブタン−１−オール、 ３９．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］−２−（Ｎ−メチル）アミノベンズ アミド、 ４０．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）ベンズアミド、 ４１．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）−５−クロルチエン−２− イルカルボキシアミド、 ４２．Ｎ−（２−［エンド−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［ ４．３．０］ノン−３−イル］エチル）−４−フルオルベンズアミド、 ４３．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−トリフルオルメチルフェニル−１，５−シ ス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）インデン−３− カルボキシアミド、 ４４．２−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）ナフタレン、 ４５．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ ノン−７−エン−３−イル］エチル）ベンズアミド、 ４６．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）−２−（Ｎ−メ チル）アミノベンズアミド、 ４７．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）ナフタレン−１ −カルボキシアミド、 ４８．１−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−８−エン−３−イル］エチル）ナフタレン、 ４９．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニ ル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−エン−３−イル ］ブタン−１−オン、 ５０．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−８−エン−３−イル］エチル）ベンズアミド、 ５１．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−８−エン−３−イル］エチル）−５−クロルチ エン−２−イルカルボキシイミド、 ５２．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ ノン−８−エン−３−イル］エチル）−３−クロル−１−ベンゾチエン−２−イ ルカルボキシアミド、 ５３．Ｎ−（２−［エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［ ４．３．０］ノン−８−エン−３−イル］エチル）インデン−３−カルボキシア ミド、 ５４．Ｎ−（２−［エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［ ４．３．０］ノン−８−エン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシ アミド、 ５５．１−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）ナフタレン、 ５６．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニ ル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］ブタン− １−オン、 ５７．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニ ル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］ブタン− １−オール、 ５８．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）−２−（Ｎ−メチル）アミ ノベンズアミド、 ５９．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）ベンズアミド、 ６０．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）−５−クロルチエン−２− イルカルボキシアミド、 ６１．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキ シアミド、 ６２．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）インデン−３−カルボキシ アミド、 ６３．１−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシク ロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）ナフタレン、 ６４．１−（４−フルオルフェニル）−４−［６−ｐ−フルオルフェニル−１， ５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］ブタ ン−１−オン、 ６５．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシク ロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）ベンズイミド、 ６６．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシク ロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カル ボキシアミド、 ６７．１−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ナフタレン、 ６８．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニ ル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］ブタ ン−１−オール、 ６９．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］ベンズアミド、 ７０．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［ ３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシアミド 、 ７１．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［ ３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）インデン−３−カルボキシアミド、 ７２．１−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ナフタレン、 ７３．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エンド −６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］ オクタン−３−イル］ブタン−１−オン、 ７４．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ベンズアミド、 ７５．Ｎ−（２−［エンド−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［ ３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシアミド 、 ７６．１−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ナフタレン、 ７７．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニ ル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］ブタ ン−１−オン、 ７８．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−ア ザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ベンズアミド、 ７９．Ｎ−（２−［エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［ ３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシアミド 、 ８０．Ｎ−（２−［エキソ−７−フェニル−１，５− シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）インデン −３−カルボキシアミド、 ８１．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−３−アザビシクロ［３ ．１．０］ヘキサン−３−イル］エチル）−４−フルオルベンズアミド、 ８２．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ キサン−３−イル］エチル）−５−クロルチエン−２−イルカルボキシアミド、 ８３．Ｎ−（２−［６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ サン−３−イル］エチル）−ナフト−１−イルカルボキシアミド、 ８４．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−３−アザビシクロ［３ ．１．０］ヘキサン−３−イル］エチル）−３−クロル−１−ベンゾチエン−２ −イルカルボキシアミド、 ８５．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｍ−クロルフェニル−３−アザビシクロ［３． １．０］ヘキサン−３−イル］エチル）−４−クロルベンズアミド、 ８６．１−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−８−オキサ−３ ，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）ナ フタレン、 ８７．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１−５−シス−８−オキサ−３ ，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）ベ ンズアミド、 ８８．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１−５−シス−８−オキサ−３ ，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）ナ フタレン−１−カルボキシアミド、 ８９．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１−５−シス−８−オキサ−３ ，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）イ ンデン−３−カルボキシアミド、 ９０．１−（２−［エキソ／エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１−５−シス −８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エ チル）ナフタレン、 ９１．Ｎ−（２−［エキソ／エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１−５−シス −８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エ チル）ベンズアミド ９２．１−（２−［６−フェニル−１−５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザ ビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）ナフタレン、 ９３．Ｎ−（２−［６−フェニル−１−５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザ ビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）ベンズアミド。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 209/18 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/18 209/52 9159−4Ｃ 209/52 487/04 １３６ 9271−4Ｃ 487/04 １３６ 491/048 9271−4Ｃ 491/048 (72)発明者 リーリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 Ｄ―67065 ルートヴ ィッヒスハーフェン ヴォルシュトラーセ 129 (72)発明者 ハンス−ユルゲン テシェンドルフ ドイツ連邦共和国 Ｄ―67373 ドゥーデ ンホーフェン ゲーオルク―ヌス―シュト ラーセ ５ (72)発明者 トーマス ヘーガー ドイツ連邦共和国 Ｄ―68535 エーディ ンゲン―ネッカーハウゼン ラーテナウシ ュトラーセ 12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ［式中、Ｂは、窒素原子１個及び／又は酸素原子１個を含有し、二重結合１個 を有していても良い３−、５−又は６−員環であり、Ｒ¹は、置換されていない か又はハロゲン原子又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオルメチル、ヒドロキシ 、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、アミノ、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ 又はニトロ基によりモノ−又はジ置換されているフェニル基であり、Ｒ²は、水 素原子又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基であり、ｎは２、３又は４の数であり、Ａは水 素原子又は基： −ＣＯ−Ｒ⁵又は−ＮＲ⁶−ＣＯ−Ｒ⁷ （式中、Ｒ⁵は、置換されていないか又は弗素、塩素、臭素又はヒドロキシル 、ニトロ、アミノ、Ｃ_1〜4−アルカノイルアミノ、Ｃ_1〜4−アルキルアミノ、Ｃ_1〜4 −アルキル又はメトキシ基によりモノ−又はジ置換されているフェニル基又 は置換されていないか又は弗素又は塩素により置換されているナフチル基であり 、Ｒ⁶は、水素原子又はメチル基 であり、Ｒ⁷は、弗素、塩素、臭素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシル又はメ トキシによりモノ−又はジ置換されているか又はニトロ、シアノ、トリフルオル メチル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ によりモノ置換されているフェニル基又は置換されていないか又は弗素、塩素又 はニトロにより置換されているチエニル、ナフチル、ベンゾチエニル又はインデ ニル基である）の一つである］のＮ−置換された３−アザビシクロアルカン誘導 体及びその生理的に認容性の酸との塩。 ２．病気の治療に使用するための請求項１に記載の式Ｉの化合物。