JPH09241250A - （２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−アセトニトリル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 （２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）
−アセトニトリル。 【解決手段】 ２，３−ジヒドロ−ベンゾフランをクロ
ロメチル化しそしてその結果として生じる２，３−ジヒ
ドロ−５−クロロメチル−ベンゾフランをシアン化物と
反応させることにより、新規化合物である（２，３−ジ
ヒドロ−５−ベンゾフラニル）−アセトニトリルを調製
する。（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−ア
セトニトリルに鹸化を受けさせることで、これを、種々
の薬学活性物質の製造で重要な中間体である（２，３−
ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−酢酸に変化させるこ
とができる。この中間体は入手可能であるとしても、今
までは骨の折れる手順でのみ得られておりかつ低収率で
あった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規な化合物である（２，３−
ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−アセトニトリル、そ
れの製造方法、およびこれを種々の薬学活性物質の製造
で重要な中間体である（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾ
フラニル）−酢酸を製造する目的で用いることに関す
る。

【０００２】式（Ｉ）：

【０００３】

【化２】

【０００４】で表される新規な化合物である（２，３−
ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−アセトニトリルを見
い出した。また、（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラ
ニル）−アセトニトリルの製造方法も見い出し、この方
法は、２，３−ジヒドロベンゾフランをクロロメチル化
しそしてその結果として生じる２，３−ジヒドロ−５−
クロロメチル−ベンゾフランをシアン化物と反応させる
ことで（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−ア
セトニトリルを得ることを含む。本発明に従う方法を下
記の反応式で例示する：

【０００５】

【化３】

【０００６】２，３−ジヒドロ−ベンゾフランは、例え
ばフェノキシエタノールに環化脱水を受けさせることな
どで入手可能である（例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．４１、６６５（１９１９）参照）。

【０００７】基質にＣｌ−ＣＨ₂基を導入することを意
味するとして「クロロメチル化」を理解する。最も簡単
な場合として、基質を縮合剤の存在下で同時にホルムア
ルデヒドおよび塩化水素と反応させる。このホルムアル
デヒドは、例えば水溶液として使用可能である。また、
反応条件下でホルムアルデヒドを放出するホルムアルデ
ヒド誘導体、例えばホルムアルデヒド縮合生成物（例え
ば１，３，５−トリオキサン＝パラホルムアルデヒド）
およびホルムアルデヒドのアセタール類（例えばジメチ
ルホルマール、ジエチルホルマール、１，３−ジオキサ
ンおよび１，３−ジオキソラン）などを用いることも可
能である。この反応は、また、特殊なクロロメチル化
剤、例えばα，α’−ジクロロジメチルエーテルまたは
式Ｃｌ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ［式中、Ｒは例えばＣ₁−Ｃ₁₀−
アルキルである］で表されるクロロメチルアルキルエー
テルなどを用いることでも実施可能である。このような
特殊なクロロメチル化剤を用いる場合、塩化水素を添加
しなくてもよい可能性があるが、この場合にも縮合剤を
使用すべきである。

【０００８】適切な縮合剤の例は、ルイス酸および有機
および無機プロトン酸、例えば塩化亜鉛、塩化鉄、塩化
アルミニウム、四塩化錫、硫酸、燐酸および酢酸などで
ある。

【０００９】２，３−ジヒドロベンゾフラン１モルを基
準にして、例えば１から１０モルのホルムアルデヒドま
たはこの量のホルムアルデヒドを生じるホルムアルデヒ
ド誘導体、１から１０モルの塩化水素（例えば気体状ま
たは水溶液として）および０．０２から１モルの縮合剤
を用いて、本発明に従う方法を実施することができる。

【００１０】この反応を特殊なクロロメチル化剤（上を
参照）を用いて実施する場合、これらは２，３−ジヒド
ロベンゾフラン１モル当たり例えば１から１０モルの量
で使用可能であり、この場合には塩化水素を加える必要
はない。

【００１１】このクロロメチル化は、例えば２，３−ジ
ヒドロベンゾフランを過剰量で用いて無溶媒で実施可能
であるが、また、不活性な溶媒、例えば水、アルコール
類、芳香族炭化水素または上記溶媒の混合物などを用い
ることも可能である。

【００１２】反応温度は、使用するクロロメチル化剤お
よび縮合剤に応じて、例えば−１０から＋１５０℃、好
適には０から１００℃、特に好適には１０から５０℃の
範囲であってもよい。

【００１３】クロロメチル化生成物である２，３−ジヒ
ドロ−５−クロロメチル−ベンゾフランは、通常の処理
方法、例えば抽出を行ってその抽出剤を留出させそして
生成物を蒸留することなどにより、高純度形態で入手可
能である。その後にシアン化物と反応させる場合、一般
的には、その溶媒および／または過剰量の２，３−ジヒ
ドロベンゾフランを留出させそしてその結果として生じ
る粗生成物をシアン化物と反応させることで全く充分で
ある。

【００１４】適切なシアン化物の例は、アルカリ金属お
よびアルカリ土類金属のシアン化物、元素周期律表の第
一および第二亜族金属のシアン化物、およびシアン化ア
ンモニウムおよびホスホニウムである。ナトリウム、カ
リウム、亜鉛、銅（Ｉ）および銀のシアン化物が好適で
あり、ナトリウムおよびカリウムのシアン化物が特に好
適である。

【００１５】このシアン化物は、例えば、２，３−ジヒ
ドロ−５−クロロメチル−ベンゾフラン１モルを基準に
して１から５当量のシアン化物イオンに相当する量で使
用可能である。この量は好適には１から１．５当量であ
る。

【００１６】このシアン化物との反応は、例えば２，３
−ジヒドロ−５−クロロメチル−ベンゾフランを過剰量
で用いて無溶媒で実施可能である。しかしながら、不活
性な溶媒を任意に水と混合して使用するのが好適であ
る。適切な不活性有機溶媒の例は、アルコール類、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール類およびブタ
ノール類など、ケトン類、例えばアセトン、ブタン−２
−オン、メチルイソブチルケトンおよびシクロヘキサノ
ンなど、および硫黄含有溶媒、例えばジメチルスルホキ
サイドおよびテトラメチレンスルホンなどである。

【００１７】金属のヨウ化物、特にナトリウムまたはカ
リウムのヨウ化物を添加すると反応速度がかなり加速さ
れ得る。例えば、シアン化物１当量を基準にして０．０
０１から０．１モルの量で一価ヨウ化物が添加可能であ
る。

【００１８】このシアン化物と反応させる時の温度は、
例えば０から２００℃の範囲であってもよい。この温度
を好適には２０から１５０℃の範囲、特に好適には４０
から１００℃の範囲にする。特に、その使用する溶媒の
１つが示す沸点より高い温度で処理を行うことが望まれ
る場合、この反応は任意に加圧下のオートクレーブ内で
実施可能である。

【００１９】このシアン化物との反応を、有利には、で
きるだけ無水の媒体中で実施する。

【００２０】このシアン化物と反応させた後に得られる
反応混合物は、例えば最初に沈澱して来た塩化物を分離
し、それを溶媒（好適には反応でも用いる溶媒）で洗浄
し、その濾液を一緒にし、その溶媒を除去しそしてその
結果として生じる残渣に分別蒸留を受けさせることなど
で処理可能である。これにより、一般に、６０％以上の
収率（２，３−ジヒドロベンゾフランを基準）で（２，
３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−アセトニトリル
が得られる。

【００２１】本質的に公知のニトリル鹸化方法を用い
て、（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−アセ
トニトリルを相当する酸、即ち（２，３−ジヒドロ−５
−ベンゾフラニル）−酢酸に変化させることができる。
この鹸化は、酸性またはアルカリ性反応を与える物質を
好適には高温で用いて実施可能であり、最も簡単な場合
には水酸化ナトリウム水溶液と一緒に還流させることで
実施可能である。それ以上アンモニアまたはアンモニウ
ムイオンが生じなくなったならば鹸化が完了する。その
鹸化混合物を例えば水で希釈した後、酸、例えば鉱酸を
添加し、そして次に、析出して来た（２，３−ジヒドロ
−５−ベンゾフラニル）−酢酸を濾過することにより、
（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−酢酸の単
離を行うことができる。

【００２２】このようにして（２，３−ジヒドロ−５−
ベンゾフラニル）−酢酸を一般に８５％以上の収率（該
ニトリルを基準）で得ることができる。

【００２３】（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニ
ル）−酢酸は、炎症抑制薬（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２
９、２３２６−２３２９（１９８６）参照）、鎮痛薬お
よび解熱薬（ヨーロッパ特許出願公開第１３２ １３０
号参照）、抗ムスカリン薬（ａｎｔｉｍｕｓｃａｒｉｎ
ｅｒｇｉｃ ａｇｅｎｔｓ）（ヨーロッパ特許出願公開
第３８８ ０５４号参照）および抗菌薬（米国特許第４
１３８ ９７１号参照）として働く薬剤を製造するた
めの重要な中間体である。ここに記述する新規な化合物
である（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−ア
セトニトリルを経由して（２，３−ジヒドロ−５−ベン
ゾフラニル）−酢酸を製造するルートは、（２，３−ジ
ヒドロ−５−ベンゾフラニル）−酢酸を製造するに明ら
かに最も短くて最も効率の良いルートに相当する。

【００２４】公知の（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフ
ラニル）−酢酸製造方法は多段階方法（米国特許第４
１３８ ９７１号参照）でありそして／または所望の生
成物が得られるとしても満足されない収率のみである。
このように、Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ反応を経由したルー
ト（ケトン＋多硫化アンモニウム→酸アミド→酸）で得
られる全体収率は４０％未満のみであり、そしてこのル
ートは、強烈な臭気を放つ硫黄化合物を経由して進行す
る（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９、２３２６−２３２９
（１９８６）およびヨーロッパ特許出願公開第１３２
１３０号参照）。

【００２５】

【実施例】実施例１ ５００ｍＬのベンゼンに１２０．２ｇの２，３−ジヒド
ロベンゾフランを溶解させて０℃に冷却した。外部冷却
を用いて、上記溶液に塩化水素ガスを飽和させた。次
に、激しく撹拌しながら、内部温度を２５℃以下に保持
することができるような様式でパラホルムアルデヒドを
４０ｇ導入した。それと同時に塩化水素ガスの導入を継
続した。パラホルムアルデヒドの添加が終了した時点で
塩化水素ガスの導入を１０℃で１時間継続した後、この
混合物を室温で更に１時間撹拌した。次に、生じた沈降
物をデカンテーションで分離除去し、そのベンゼン溶液
を炭酸水素ナトリウム固体で中和した後、ベンゼンを留
出させた。

【００２６】その残渣を５００ｍＬの乾燥アセトンに溶
解させた後、乾燥シアン化ナトリウムを７４ｇおよびヨ
ウ化ナトリウムを５ｇ加えた。水分を排除しながらその
混合物を撹拌しつつ１６時間還流させ、冷却し、析出し
て来た塩化ナトリウムを濾別し、２５０ｍＬのアセトン
で洗浄した後、その濾液を一緒にしてその溶媒を除去し
た。その残渣を真空分別蒸留で処理した。沸点が１．３
ミリバールで１４５−１５２℃の画分を集めて分析を行
った。このようにして（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾ
フラニル）−アセトニトリルを１０１ｇ（９７．５％）
得、これは、収率が理論値の６１．９％であることに相
当する。

【００２７】¹Ｈ ＮＭＲスペクトル：３.２ｐｐｍ
（ｔ，２Ｈ）；３.６５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；４.６ｐｐ
ｍ（２Ｈ）；６.７５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７.０ｐｐｍ
（２ｄ，１Ｈ）および７.１ｐｐｍ（幅広ｓ，１Ｈ）。

【００２８】実施例２ 実施例１に従って得た（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾ
フラニル）−アセトニトリル９５．６ｇと２５重量％の
水酸化ナトリウム溶液１９２ｇを３時間還流させた。約
２時間後、最初２相であった混合物が均一になった。ア
ンモニアの発生が終了した時点で（約３時間後）、その
混合物を冷却して３００ｍＬの水で希釈した後、その生
じたカルボン酸を６１．５ｇの硫酸（９６重量％）で析
出させた。冷却し、濾過し、洗浄し（１００ｍＬの水で
３回）そして乾燥させた後、９６−９８℃で溶融する
（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−酢酸１０
１ｇを９８．５％の純度で得、これは、収率が理論値の
９３％であることに相当する。

【００２９】このようにして調製した（２，３−ジヒド
ロ−５−ベンゾフラニル）−酢酸は下記の¹Ｈ ＮＭＲ
スペクトルを示した：３.１ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；３.６
ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；４.５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；６.７
ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７.０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７.１
ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。

【００３０】この材料はヨーロッパ特許出願公開第１３
２ １３０号（この出願公開中の製造１１−１３を参
照）に従って得られた（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾ
フラニル）−酢酸と同じであることを確認した。

【００３１】本発明の特徴および態様は以下のとおりで
ある。

【００３２】１． 式（Ｉ）：

【００３３】

【化４】

【００３４】で表される（２，３−ジヒドロ−５−ベン
ゾフラニル）−アセトニトリル。

【００３５】２． （２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフ
ラニル）−アセトニトリルの製造方法であって、２，３
−ジヒドロ−ベンゾフランをクロロメチル化しそしてそ
の結果として生じる２，３−ジヒドロ−５−クロロメチ
ル−ベンゾフランをシアン化物と反応させることで
（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−アセトニ
トリルを得ることを含む方法。

【００３６】３． 該クロロメチル化をホルムアルデヒ
ドまたは反応条件下でホルムアルデヒドを放出するホル
ムアルデヒド誘導体と塩化水素と縮合剤を用いて実施す
る第２項記載の方法。

【００３７】４． 該クロロメチル化をα，α’−ジク
ロロジメチルエーテルまたは式Ｃｌ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ
［式中、Ｒ＝Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル］で表されるクロロ
メチルアルキルエーテルを用いて実施する第２項記載の
方法。

【００３８】５． ルイス酸または有機もしくは無機プ
ロトン酸を縮合剤として用いる第２項記載の方法。

【００３９】６． ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン１
モル当たり１から１０モルのホルムアルデヒドまたはこ
の量のホルムアルデヒドを生じるホルムアルデヒド誘導
体、１から１０モルの塩化水素および０．０２から１モ
ルの縮合剤を用いる第２項記載の方法。

【００４０】７． 該クロロメチル化を−１０から＋１
５０℃の範囲で実施する第２項記載の方法。

【００４１】８． 使用するシアン化物がアルカリ金属
またはアルカリ土類金属のシアン化物、元素周期律表の
第一もしくは第二亜族金属のシアン化物、またはシアン
化アンモニウムもしくはホスホニウムである第２項記載
の方法。

【００４２】９． 金属のヨウ化物を該シアン化物と一
緒に反応に添加する第２項記載の方法。

【００４３】１０． 該シアン化物との反応を０から２
００℃で実施する第２項記載の方法。

【００４４】１１． （２，３−ジヒドロ−５−ベンゾ
フラニル）−酢酸を鹸化で製造するための（２，３−ジ
ヒドロ−５−ベンゾフラニル）−アセトニトリルの使
用。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で表される（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）
   −アセトニトリル。
2. 【請求項２】 （２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニ
   ル）−アセトニトリルの製造方法であって、２，３−ジ
   ヒドロベンゾフランをクロロメチル化しそしてその結果
   として生じる２，３−ジヒドロ−５−クロロメチル−ベ
   ンゾフランをシアン化物と反応させることで（２，３−
   ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−アセトニトリルを得
   ることを含む方法。