JPH09227404A - 不妊症を治療するための製薬学的製剤 - Google Patents

不妊症を治療するための製薬学的製剤

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JPH09227404A
JPH09227404A JP9022359A JP2235997A JPH09227404A JP H09227404 A JPH09227404 A JP H09227404A JP 9022359 A JP9022359 A JP 9022359A JP 2235997 A JP2235997 A JP 2235997A JP H09227404 A JPH09227404 A JP H09227404A
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ovulation
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ブーシャル フィリップ
Frydman Rene
フリドマン ルネ
Devroey Paul
デヴレ ポール
Klaus Prof Dr Med Diedrich
ディートリッヒ クラウス
Juergen Engel
エンゲル ユルゲン
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 不妊症を治療し、卵胞の成長を誘発する製剤
を提供する。 【解決手段】 前記製剤は、LH−RH拮抗物質の投与
により不妊症を治療し、外因性ゴナドトロピンの投与に
より卵胞の成長を誘発することにより不妊症を治療する
ための製薬学的製剤であり、内因性LHのみを抑制し、
FSH分泌作用を自然のレベルに維持し、個々のエスト
ロゲンの発達に影響しないほど低い量のLH−RH拮抗
物質を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、LH−RH(黄体
形成ホルモン放出ホルモン)拮抗物質の投与により不妊
症を治療し、外因性ゴナドトロピンの投与により卵胞の
成長を誘発することにより不妊症を治療するための製薬
学的製剤に関し、該製剤は内因性LH(黄体形成ホルモ
ン)のみを抑制し、FSH(卵胞刺激ホルモン)の分泌
を自然のレベルに維持し、個々のエストロゲンの発達に
影響しないほど低い量のLH−RH拮抗物質を含有す
る。更に本発明は、LH−RH拮抗物質を含有する、卵
巣の刺激を調整する製薬学的製剤に関する。
【0002】
【従来の技術】妊娠が成功する試みがうまく行かない理
由は等しく男女の不妊症に起因する。今日多くの異なる
補助的な生殖技術が利用可能であり、これらは受精可能
な卵母細胞を得るために、多くのおよび同時の卵胞の成
長を誘発することにしばしば使用される。
【0003】多くの卵胞の発達を誘発する現在の標準的
な治療は高い用量のHMG(humanmenopausal gonadotr
opin、閉経婦人尿性腺刺激ホルモン)の投与にもとづ
き、これは卵巣の過度の刺激を生じる。適当な成熟程度
に達した後で、十分な数の卵母細胞を得るために、HC
G(human chorion gonadotropin、絨毛性性腺刺激ホル
モン)の投与により排卵を誘発し、同時に引き続く作用
のために臨床的下部構造(clinic-infrastructure)を
調製する。これらは、腹腔または経膣の穿刺による卵母
細胞の回収、種々の技術による身体内部または身体外部
の卵母細胞の受精および子宮内の胎児の転位である。形
式的に妊娠の開始は付加的なHCGまたはプロゲステロ
ンの投与により支持される。
【0004】今日この治療は男女の不妊という臨床的状
況に適用される。過度の刺激法の間にしばしば認められ
る問題は A:患者の約25%に生じる引き続く治療の取消しを誘
発する卵胞の破裂を伴う早過ぎる成熟段階での黄体形成
ホルモン(LH)の早発性サージ(premature surg
e)、および B:危険な場合は入院を必要とし、生命の脅威である、
外因性ゴナドトロピンにより誘発される卵巣の過度の刺
激症候群である。
【0005】早発性LHサージを回避するために、今日
LH−RH作動薬が同時投薬として使用される。この薬
剤の連続的投与により、下垂体細胞の減感およびこの受
容体の調整力の減少により、内因性ゴナドトロピンの完
全な抑制が達成される。引き続きゴナドトロピン濃度を
外部から注入により調整し、エストラジオールの濃度を
高めることにより下垂体がLH放出の刺激に耐えられ
る。抑制および調整力の減少が生じるまでの長い処理時
間と、エストロゲンの不足症状および通常の月経周期の
撹乱の発生と、抑制の開始時間を評価するための頻度の
多いホルモンの決定が欠点である。引き続き卵巣の刺激
のために高い用量のHMG処理を開始する。
【0006】前記の過度の刺激症候群の発病原理は完全
には解明されていないが、今日では排卵の誘発および黄
体期の支持のためのHCGの使用と関係していると考え
られている。
【0007】不妊症の治療の範囲の1つの最近の探求法
は、LH−RH拮抗物質、セテロレリックス(Cetrorel
ix(INN))の使用である。最初の臨床的試みにおいて、
セテロレリックスを用いた短時間の処理により、刺激さ
れた周期中に早発性LHサージを完全に回避し、HMG
の需要が著しく低下した。この拮抗物質によりゴナドト
ロピンがすぐに抑制されることにより、好ましくない興
奮期および作動薬により生じるエストロゲンの不足を回
避することができ、治療時間が著しく短縮される。更に
中間の卵胞期に投与された拮抗物質の単独の注入が適当
に早発性LHサージを抑制できることが最近になって判
明した。
【0008】上記の改良にもかかわらず、治療の形式は
すべて多くの卵胞の発達を過度に刺激するために外因性
ゴナドトロピンの用量をできるだけ多くして患者を治療
することに向けられており、従ってこれらの治療方法
は、過酷な、不利な事件を減少し、患者の服従を改良
し、費用を減少することに関してなお改良を必要とす
る。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は上記の
欠点を排除した製薬学的製剤を提供することである。
【0010】
【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
り、内因性LHのみを抑制し、FSHの分泌を自然のレ
ベルに維持し、個々のエストロゲンの発達に影響しない
ほど低い量のLH−RH拮抗物質を含有する製薬学的製
剤により解決される。LH−RH拮抗物質は有利にはセ
テロレリックスである。
【0011】セテロレリックスで得られた最近のデータ
により、男女の不妊症を治療するための驚くべき新しい
利点が存在することが示された。
【0012】セテロレリックスを用いた動物実験および
臨床的研究により、多数回または1回の注入により通常
の、刺激されない卵胞の成長の抑制が誘発できた。この
効果はきわめて低い配量で認められる。これは、卵胞を
成長する可能性に影響させないで、通常の、非外因性の
ゴナドトロピンに刺激された周期中に排卵時間を処理す
るという新たな可能性を生じる。LH−RH拮抗物質を
用いた処理に関連した適当な卵胞の成長の場合は、ゴナ
ドトロピンまたはほかの栄養化合物の少ない配量および
短い投与時間がこれらの効果を補償する。引き続きLH
−RH拮抗物質処理を中断することにより、通常の排卵
を生じるかまたは意図する場合は外因的処理により誘発
することが可能である。その場合は排卵の誘発は標準的
HCGの投与によりまたはLH−RHの投与によりまた
はLH−RH作動薬類似物により実施することができ
る。
【0013】前記処理の解決案は完全に新規である、そ
れというのもこれらはLHサージを調節するための前記
の処理をLH−RH拮抗物質を用いて実施する場合にの
み存在するからである。セテロレリックスを用いた動物
実験および臨床的研究において、LH−RHまたは作動
薬類似物に対する下垂体の反応性がこれらの条件下で保
持されることが示された。この状況と対照的に、受容体
の調整力低下によるLHサージを調整するための作動薬
前処理の後では下垂体は反応できない。更にHCGとは
別の排卵誘発剤の可能な使用により卵巣の過度の刺激症
候群の発生を減少する。
【0014】前記の結果にもとづき、精子の注入を含む
補助的な生殖技術に、決められたセテロレリックスの継
続時間および配量により排卵時間を決定することによ
り、通常の、ゴナドトロピンに刺激されない周期を使用
することがはじめて可能である。特にICSI(Intra-
Cytoplasmatic-Sperm-Injection)の方法と結び付い
て、この拮抗物質に依存した処理形式は不妊症の男性を
この種の受精処理に取り入れることを容易にする。受精
可能な男性配偶子の直接注入により、この方法は高い成
功率を有し、従って受精のためにただ1つの卵胞の収穫
を可能にする。更に前記方法におけるセテロレリックス
のようなLH−RH拮抗物質の使用は過酷な卵巣の過度
の刺激から患者を解放し、処理周期の費用を著しく減少
する。
【0015】
【実施例】238人の患者をセテロレリックスを用いて
セテロレリックス アセテートリポフィリゼートの皮下
注射により処理した。
【0016】134人の患者を多数回の配量で処理し、
104人の患者を1回または2回の配量で処理した。多
数回の配量は毎日0.25mg以上であった。1回の配
量は3mg以上であった。これらの配量で処理した、補
助的生殖技術のための制御した卵巣の排卵過度処理(C
OS/ART、controlled ovarian superovulation fo
r assisted reproduction technology)を受けた患者に
は早発性LHサージが認められなかった。卵胞の発達に
依存して3日から最高10日まで多数回の配量を適用し
た。
【0017】 結果として71組の妊娠が達成された=30.0% 134人のうち38人が多数回の配量形式を続けた=2
8.4% 104人のうち33人は1回/2回の配量形式を続けた
=31.7% 引き続く処理により41人の子供が生まれ、これは15
人が多数回の配量を続け、29人が1回/2回の配量を
続けたことを意味する。16組の妊娠がなお継続してい
る。
【0018】表1はこれを詳細に示す。
【0019】表IIIは、早発性LHサージの完全な抑
制を示す。更にFSH分泌が自然のレベルに維持され、
従って個々のエストロゲンの発達が影響されない。
【0020】セテロレリックスを用いた制御された卵巣
の刺激(COS/ART)における主な利点は 1.COS/ARTに関する新たな治療原理であり、早
発性LHサージの抑制において、 均一な、連続的な卵胞の同調化 均一な、連続的なエストラジオールの発展 最適な卵胞の発達のためのきわめて低いLH値 FSHの発達が影響されない 2.3〜7日、最高14日の短い処理時間 卵胞の発達中の短い時間の表示 卵胞の発達中の低い薬剤の表示 3.突発的でないが即座のホルモンの反応 4.HMGの開始前の14〜21日間の前処理が不要 5.通常の月経周期に適合 生理的な月経周期パターンの変更が不要 刺激前のホルモン不足症候がない 6.排卵誘発後の極端に短い残留効果が見られないかま
たはわずかである 7.胎児の転位中および引き続く残留効果がない 8.刺激開始前の卵巣の小胞形成がない 9.ゴナドトロピンの配量の減少 表IIはARTのための調整された卵巣の排卵過度を受
けた患者のHMGおよびセテロレリックスの典型的な処
理開始および継続の例を示す。
【0021】
【表1】
【0022】
【表2】
【0023】注)X1=hMG注入の1日目(d1)、
月経出血、妊娠していないことの確認(朝の確認)後、
hCG→neg(≦10IU/l)、P≦1ng/ml
(≦3.81nmol/l).FSH 10IU/l、卵
巣小胞なし(≧2cmφ、生じるE2≧50pg/ml
(≧185pmol/l).hMGのd1=月経周期の
2または3日 X2=卵胞成熟に依存したhMG投与の最終日(X3
照) X3=hCG10000IU注入の日、直ちにultrasoun
d(USS)により測定して平均直径20mmを有する
少なくとも1つの卵胞またはE≧1200pg/ml
(4405pmol/l)が認められる X4=CAVE:15mmφ以上の卵胞が12個より多
いかまたは興奮期中のEが4000pg/ml(≧1
4684pmol/l)より多い場合→hCG注入せず
→周期の消失 X5=中心規則による黄体期支持、中心規則によるhC
G注入またはプロゲステロンの経膣投与(たとえば3×
200mg/日)のいずれかを中心規則により適用する X6=早発性研究期間のすべての場合(たとえば出産の
場合)に常に記録される必要がある X7=病院または外部で2回(朝およびhCG投与の少
し前に)回収されるhCGの日のホルモン決定のための
血液サンプル Ultrasound(USS);XはhCGの日までのhMGの6
日の間に中心規則により処理される、USSはHCGの
日に行う必要がある
【0024】
【表3】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルネ フリドマン ルネ フリドマン * フランス国 パリ ブールヴァール サン―ミシェル 95 (72)発明者 ポール デヴレ ポール デヴレ * ベルギー国 アール スト アフリゲンドレーフ143 (72)発明者 クラウス ディートリッヒ クラウス ディートリッヒ * ドイツ連 邦共和国 グロース ザーラウ ハウス アムゼー 3 (72)発明者 ユルゲン エンゲル ユルゲン エンゲル * ドイツ連邦共和 国 アルツェナウ エルレンヴェーク 3

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 LH−RH拮抗物質の投与により不妊症
    を治療し、外因性ゴナドトロピンの投与により卵胞の成
    長を誘発することにより不妊症を治療するための製薬学
    的製剤において、内因性LHのみを抑制し、FSHの分
    泌を自然のレベルに維持し、個々のエストロゲンの発達
    に影響しないほど低い量のLH−RH拮抗物質を含有す
    ることを特徴とする、不妊症を治療するための製薬学的
    製剤。
  2. 【請求項2】 拮抗物質がセテロレリックスである、請
    求項1記載の製薬学的製剤。
  3. 【請求項3】 外因性ゴナドトロピン以外の物質により
    卵胞の成長が刺激される請求項2記載の製薬学的製剤。
  4. 【請求項4】 LH−RH拮抗物質により引き起こされ
    る天然のLHの作用を抑制した後で卵胞の発達が外部か
    ら刺激されず、内因性ゴナドトロピンにより維持され
    る、請求項2記載の製薬学的製剤。
  5. 【請求項5】 皮下投与されるセテロレリックスの量が
    多数回の配量薬量においてセテロレリックス毎日0.1
    〜5mgの範囲内である請求項2記載の製薬学的製剤。
  6. 【請求項6】 セテロレリックスが開始周期1〜10日
    で投与され、月経周期8〜18日で排卵が誘発される、
    LH−RH拮抗物質を含有する、卵巣の刺激を調整する
    製薬学的製剤。
  7. 【請求項7】 LH−RH拮抗物質が1回または2回の
    皮下投与として1mg〜10mgの範囲内で投与される
    請求項1記載の製薬学的製剤。
  8. 【請求項8】 LH−RH拮抗物質が開始周期6〜10
    日で請求項7により投与され、月経周期9〜16日で排
    卵が誘発される、卵巣の刺激を調整する製薬学的製剤。
  9. 【請求項9】 排卵がrec.LHにより誘発される請
    求項6記載の製薬学的製剤。
  10. 【請求項10】 排卵が天然のLH−RHにより誘発
    される請求項6記載の製薬学的製剤。
  11. 【請求項11】 排卵がLH−RH作動薬により誘発さ
    れる請求項6記載の製薬学的製剤。
  12. 【請求項12】 排卵がHCGにより誘発される請求項
    6記載の製薬学的製剤。
  13. 【請求項13】 黄体期中にHCGの負の効果を抑制す
    る際に黄体相の補充を回避するために天然のLH−RH
    またはLH−RH作動薬が投与される請求項8記載の製
    薬学的製剤。
  14. 【請求項14】 過度の刺激症候群を回避するためにr
    ec.LH、天然のLH−RHまたはLH−RH作動薬
    が投与される請求項8記載の製薬学的製剤。
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