JPS6141451A - インビトロ受精方法 - Google Patents
インビトロ受精方法Info
- Publication number
- JPS6141451A JPS6141451A JP16425285A JP16425285A JPS6141451A JP S6141451 A JPS6141451 A JP S6141451A JP 16425285 A JP16425285 A JP 16425285A JP 16425285 A JP16425285 A JP 16425285A JP S6141451 A JPS6141451 A JP S6141451A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fsh
- cycle
- follicles
- ovulation
- exogenous
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
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- Reproductive Health (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、外因性卵胞刺激ホルモン（以下、ＦＳＨとい
う）を投与して、卵胞成熟を誘発する段階と、最も大き
な卵胞から卵母細胞を採集する段階と、インビトロにお
いて、卵と精子とを結合させ、次に、外因性黄体形成ホ
ルモン（以下、ＬＨという）を欠く状態の外因性閉経婦
人尿性腺刺激ホルモン（以下、ＨＭＧという）として、
ＦＳＨを用いて改善されている子宮に、胚を移す段階と
を含むインビトロ受精方法に関する。
う）を投与して、卵胞成熟を誘発する段階と、最も大き
な卵胞から卵母細胞を採集する段階と、インビトロにお
いて、卵と精子とを結合させ、次に、外因性黄体形成ホ
ルモン（以下、ＬＨという）を欠く状態の外因性閉経婦
人尿性腺刺激ホルモン（以下、ＨＭＧという）として、
ＦＳＨを用いて改善されている子宮に、胚を移す段階と
を含むインビトロ受精方法に関する。
本発明による方法は、同じようにして、多嚢胞性卵巣障
害や、その他の排卵不調障害で病んでいる患者、つまり
、正常の内因性卵巣機能を持たず、かつ、絨毛性性腺刺
激ホルモン（以下、ｈＣＧという）に引続いて、「純粋
」なＦＳＨを規則的に投与することによって、妊娠に至
らしめうる排卵誘発を必要としている個体に対して適用
することができる。
害や、その他の排卵不調障害で病んでいる患者、つまり
、正常の内因性卵巣機能を持たず、かつ、絨毛性性腺刺
激ホルモン（以下、ｈＣＧという）に引続いて、「純粋
」なＦＳＨを規則的に投与することによって、妊娠に至
らしめうる排卵誘発を必要としている個体に対して適用
することができる。
（従来の技術）
各月経周期ごとの単一の受精可能卵の排卵は、胎児発生
の際に始まった−通りの非形成を完了しているものであ
るという説は受入れられている。
の際に始まった−通りの非形成を完了しているものであ
るという説は受入れられている。
しかし、何故、誕生時から存在する信子という卵胞の中
から、僅かだけのものが、各周期ごとに選ばれ、また同
時に、他のものをそのままの状態にさせておきながら、
選び抜かれて成長しうるのかは、分かっていない。
から、僅かだけのものが、各周期ごとに選ばれ、また同
時に、他のものをそのままの状態にさせておきながら、
選び抜かれて成長しうるのかは、分かっていない。
また、何故、各卵巣で成熟している多数の卵胞の中から
、単一の卵胞だけが閉鎖を解かれ、かつ選択されて、各
周期ごとに排卵して行くのかも分かっていない。
、単一の卵胞だけが閉鎖を解かれ、かつ選択されて、各
周期ごとに排卵して行くのかも分かっていない。
９９％以上という大多数の卵胞は、閉鎖の犠牲になる訳
で、排卵される予定になっている卵胞の選択過程を理解
することは、優性の法則以外の稀な例外を研究しなけれ
ばならないという、本質的な難しさをかかえている。
で、排卵される予定になっている卵胞の選択過程を理解
することは、優性の法則以外の稀な例外を研究しなけれ
ばならないという、本質的な難しさをかかえている。
関係者は、排卵に至る卵胞成長、つまり卵胞配偶子の成
長を、萎縮消失に終わるものの中から、細心の注意を払
って、識別しなければならない。
長を、萎縮消失に終わるものの中から、細心の注意を払
って、識別しなければならない。
成人における非形成の後者の段階、即ち卵胞由来は、殆
んど、視床下部、下垂体、および卵巣から出されるホル
モンの複雑な相互作用に左右されていることが知られて
いる。しかし、今日、これらの内分泌の関係について多
くのことが分かっているとは云え、個々の卵胞の運命を
何が決定すけているかは、依然として不明のままである
。
んど、視床下部、下垂体、および卵巣から出されるホル
モンの複雑な相互作用に左右されていることが知られて
いる。しかし、今日、これらの内分泌の関係について多
くのことが分かっているとは云え、個々の卵胞の運命を
何が決定すけているかは、依然として不明のままである
。
高度に進化した霊長類の仲間では、２つの卵巣が機能し
ているので、排卵の可能性を有する単一卵胞の成熟は、
それとともに、各周期ごとに、配偶子形成に係わり、片
方の活動卵巣と片方の非活動卵巣の明白なる共動性を伴
っている。
ているので、排卵の可能性を有する単一卵胞の成熟は、
それとともに、各周期ごとに、配偶子形成に係わり、片
方の活動卵巣と片方の非活動卵巣の明白なる共動性を伴
っている。
２つの卵巣が、共通の体循環によって潅流されていると
は云え、どのように、各周期ごとに片方だけの卵巣で、
主として単一の卵胞が成熟し、排卵へ漕ぎ着けるのかに
関しては、知られていない。
は云え、どのように、各周期ごとに片方だけの卵巣で、
主として単一の卵胞が成熟し、排卵へ漕ぎ着けるのかに
関しては、知られていない。
３つの糖蛋白質ホルモン、即ち、黄体形成ホルモン（Ｌ
Ｈ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、および絨毛性性腺
刺激ホルモン（ｈｃＧ）は、卵巣に作用し、ステロイド
の合成および分泌を刺激する。
Ｈ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、および絨毛性性腺
刺激ホルモン（ｈｃＧ）は、卵巣に作用し、ステロイド
の合成および分泌を刺激する。
−３＝
ＬＨおよびＦ Ｓ Ｈは、下垂体から分泌され、卵巣の
月経周期と排卵とを調節する際、−緒になって、中心的
役割を演じる。
月経周期と排卵とを調節する際、−緒になって、中心的
役割を演じる。
ｈＣＧは、妊娠初期から発育胎盤で分泌され、その役割
は、黄体によるステロイド分泌を維持することにあり、
かつ、ｈＣＧは、初期妊娠中の受胎産物を保護するのに
必要である。
は、黄体によるステロイド分泌を維持することにあり、
かつ、ｈＣＧは、初期妊娠中の受胎産物を保護するのに
必要である。
通常の、即ち自然な周期では、排卵に引き続いて現われ
る血液中のＬ Ｈ濃度に、中間周期波がみられる。
る血液中のＬ Ｈ濃度に、中間周期波がみられる。
卵巣濾胞の成熟を刺激する作用を有するＬＨおよびＦＳ
Ｈの内分泌によってもたらされる高レベルのエストロゲ
ンが、Ｌ Ｈ波を発生させるために必要である。エスト
ロゲンは、ＬＨ分泌を増大させることになる正のフィー
ドバック機構を仲立ちする。
Ｈの内分泌によってもたらされる高レベルのエストロゲ
ンが、Ｌ Ｈ波を発生させるために必要である。エスト
ロゲンは、ＬＨ分泌を増大させることになる正のフィー
ドバック機構を仲立ちする。
インビトロ受精技術において、卵母細胞を採集するため
に、排卵や卵胞吸引に対する足掛りとして、混合された
閉経婦人尿性腺刺激ホルモン、即ち、ＦＳＨおよびＬＨ
の複合剤を投与して、外因性ホルモンによる刺激を利用
する方法は、既に公知である。
に、排卵や卵胞吸引に対する足掛りとして、混合された
閉経婦人尿性腺刺激ホルモン、即ち、ＦＳＨおよびＬＨ
の複合剤を投与して、外因性ホルモンによる刺激を利用
する方法は、既に公知である。
このような閉経婦人尿性腺刺激ホルモンによって処理さ
れたヒトおよび猿は、ＬＨ波に対する正のフィードバッ
クを引き出すのに、通常十分とされる濃度のエストラジ
オ・−ルが血清中にあるにも拘わらず、適時なＬＨ波を
示さないことがよくある。
れたヒトおよび猿は、ＬＨ波に対する正のフィードバッ
クを引き出すのに、通常十分とされる濃度のエストラジ
オ・−ルが血清中にあるにも拘わらず、適時なＬＨ波を
示さないことがよくある。
閉経婦人尿性腺刺激ホルモンは、１９８３年刊行の「フ
ァーテイライゼーション・アンド・ステリライゼーショ
ン（Ｆｅｒｔ、＆ ５ｔｅｒｉ１．）Ｊ ３８巻、２８
１−３８０ページに、ホラジエン（Ｈｏｄｇｅｎ）が、
また、１９８３年刊行の「ジャーナル・オブ・クリニカ
ル・エンドクライン・メタボリズム（Ｊ、Ｃ１１ｎ、Ｅ
ｎｄｏｃｒ、Ｍｅｔａｂ、）’Ｊ ５７巻、５０〜５５
ページに、ジエンケン（Ｓｃｈｅｎｋｅｎ）およびホラ
ジエン（Ｈｏｄｇｅｎ）が、エストロゲンと性腺刺激ホ
ルモン放出ホルモン（Ｇｎ ＲＨと略す）とに対する下
垂体のＬＨ応答をブロックする卵巣因子の産生を刺激す
る、という結果報告を発表している。
ァーテイライゼーション・アンド・ステリライゼーショ
ン（Ｆｅｒｔ、＆ ５ｔｅｒｉ１．）Ｊ ３８巻、２８
１−３８０ページに、ホラジエン（Ｈｏｄｇｅｎ）が、
また、１９８３年刊行の「ジャーナル・オブ・クリニカ
ル・エンドクライン・メタボリズム（Ｊ、Ｃ１１ｎ、Ｅ
ｎｄｏｃｒ、Ｍｅｔａｂ、）’Ｊ ５７巻、５０〜５５
ページに、ジエンケン（Ｓｃｈｅｎｋｅｎ）およびホラ
ジエン（Ｈｏｄｇｅｎ）が、エストロゲンと性腺刺激ホ
ルモン放出ホルモン（Ｇｎ ＲＨと略す）とに対する下
垂体のＬＨ応答をブロックする卵巣因子の産生を刺激す
る、という結果報告を発表している。
Ｇ ｎ ＲＨが下垂体に対して及ぼすこのようなブロッ
ク作用は、閉経婦人尿性腺刺激ホルモンの刺激によって
、ニス１−ロゲンが仲立ちしているＬＨ分泌の正のフィ
ードバックが阻止されるような機構であるということが
できる。
ク作用は、閉経婦人尿性腺刺激ホルモンの刺激によって
、ニス１−ロゲンが仲立ちしているＬＨ分泌の正のフィ
ードバックが阻止されるような機構であるということが
できる。
人間以外の霊長類は、それらが、女性における視床下部
−下垂体一卵巣一子宮系に関する解剖特性、機能特性、
および時間特性に関し、多くの類似性を持っている理由
から、研究の分野で利用されてきた。
−下垂体一卵巣一子宮系に関する解剖特性、機能特性、
および時間特性に関し、多くの類似性を持っている理由
から、研究の分野で利用されてきた。
これらの霊長類にみられるように、閉経婦人尿性腺刺激
ホルモンの刺激に応答する正常の内分泌個体の血清にお
けるエストロゲン濃度の個体変化は、臨床的にもよく認
められている。
ホルモンの刺激に応答する正常の内分泌個体の血清にお
けるエストロゲン濃度の個体変化は、臨床的にもよく認
められている。
これは、ＨＭＧ／ｈＣＧによる排卵誘発に対し、個別化
された規則的投与の採用の結果である。
された規則的投与の採用の結果である。
ＬＨ波は、自然に発生するが、それらの出現は、ｈＣＧ
を機械的に投与して排卵を誘発させる限り、極めて稀で
ある。
を機械的に投与して排卵を誘発させる限り、極めて稀で
ある。
排卵猿へのＨＭＧの投与は、循環ニスＩ・ラジオールの
付帯的超生理充進によって、よく知られている左右の卵
巣過度刺激を生じさせる。
付帯的超生理充進によって、よく知られている左右の卵
巣過度刺激を生じさせる。
これらの亢進化エストロゲン濃度にも拘わらず、猿は、
通常、エストロゲンの正のフィードバックに対して、適
時な性腺刺激ホルモン応答を示すことができなかった。
通常、エストロゲンの正のフィードバックに対して、適
時な性腺刺激ホルモン応答を示すことができなかった。
つまり、これらの正常、かつ健全な周期をもつ霊長類は
、ＨＭＧ療法を受けている１２日間、通常４００ｐｇ／
ｍＤ、を超過する濃度の血清エストラジオールを段階的
に増大させて行くにも拘わらず、ＬＨ波のような期待さ
れる中間周期を持っていない。
、ＨＭＧ療法を受けている１２日間、通常４００ｐｇ／
ｍＤ、を超過する濃度の血清エストラジオールを段階的
に増大させて行くにも拘わらず、ＬＨ波のような期待さ
れる中間周期を持っていない。
自然なＬ Ｈ波を欠いている状態は、ＨＭＧが誘発する
卵巣の過刺激が、分娩後の猿に生じている際にも、観察
されている。これらの観察は、しばしばみられる臨床的
発見、つまり、インビトロ受精や胚移転療法に利用でき
る卵胞／卵の数を増やすため、内分泌学的に正常な患者
にＨＭＧを与える際、これらの卵胞を最終的に成熟させ
るのに、通常、ｈＣＧが必要であることと、一致してい
る。
卵巣の過刺激が、分娩後の猿に生じている際にも、観察
されている。これらの観察は、しばしばみられる臨床的
発見、つまり、インビトロ受精や胚移転療法に利用でき
る卵胞／卵の数を増やすため、内分泌学的に正常な患者
にＨＭＧを与える際、これらの卵胞を最終的に成熟させ
るのに、通常、ｈＣＧが必要であることと、一致してい
る。
混合型外因性性腺刺激ホルモンの適切な使用法が、排卵
誘発や、女性におけるインビトロ受精法法の際の多罪回
復に対して効果的であることは、はっきり立証されてい
る。
誘発や、女性におけるインビトロ受精法法の際の多罪回
復に対して効果的であることは、はっきり立証されてい
る。
このようなインビトロ受精療法は、外因性ＨＭＧを投与
して受精を誘発する段階と、排卵された卵胞を採集する
段階と、インビトロ的に、卵と精子を結合させる段階と
、胚を子宮に移す段階とからなっている。
して受精を誘発する段階と、排卵された卵胞を採集する
段階と、インビトロ的に、卵と精子を結合させる段階と
、胚を子宮に移す段階とからなっている。
しかし、インド１−ロ受精療法に用いられる外因性性腺
刺激ホルモンによる卵巣の刺激は、非常に取扱いが難か
しく、また、ＦＳＨとＬＨとをほぼ等量に含んでいる従
来のＨＭＧ投薬法を使用して、安定した成功例を得たこ
とはないことが、広く認識されている。
刺激ホルモンによる卵巣の刺激は、非常に取扱いが難か
しく、また、ＦＳＨとＬＨとをほぼ等量に含んでいる従
来のＨＭＧ投薬法を使用して、安定した成功例を得たこ
とはないことが、広く認識されている。
ＨＭＧに対する個体の応答は著しく異なるので、例えば
、１９８４年発行の「ファ・−ティライゼーション・ア
ンド・ステリライゼーション」において、ケーニヒスバ
ーグ（ｋｅｎｉｇｓｂｅｒｇ）、リットマン（Ｌｉｔｔ
＋＋＋ａｎ）およびホラジエン（Ｈｏｄｇｅｎ）等が報
告しているように、最も幅のあるそ処方を適用する場合
でさえ、患者の取扱いが厄介である。
、１９８４年発行の「ファ・−ティライゼーション・ア
ンド・ステリライゼーション」において、ケーニヒスバ
ーグ（ｋｅｎｉｇｓｂｅｒｇ）、リットマン（Ｌｉｔｔ
＋＋＋ａｎ）およびホラジエン（Ｈｏｄｇｅｎ）等が報
告しているように、最も幅のあるそ処方を適用する場合
でさえ、患者の取扱いが厄介である。
（本発明の目的）
本発明の目的は、インビトロ受精の際に、卵胞の漸増（
ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）、および選択の同時性を高め
る外因性Ｆ Ｓ Ｈだけを投与することによって、卵胞
の成熟、即ち排卵を誘発させる優れた方法を提供するこ
とである。
ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）、および選択の同時性を高め
る外因性Ｆ Ｓ Ｈだけを投与することによって、卵胞
の成熟、即ち排卵を誘発させる優れた方法を提供するこ
とである。
１９８４年発刊の「ファーティライゼーション°アンド
・ステリライゼーション」４１巻、６２９〜６３４ペー
ジに、ジエンケン（Ｓｃｈｅｎｋｅｎ）、ウィリアムス
（Ｗｊ、ｌｌｉａｍｓ）、およびホラジエン（Ｈｏｄｇ
ｅｎ）等が実験報告を行なっているように、ｈＣＧは、
これらの卵胞の排卵を生じさせる（第１図参照）。
・ステリライゼーション」４１巻、６２９〜６３４ペー
ジに、ジエンケン（Ｓｃｈｅｎｋｅｎ）、ウィリアムス
（Ｗｊ、ｌｌｉａｍｓ）、およびホラジエン（Ｈｏｄｇ
ｅｎ）等が実験報告を行なっているように、ｈＣＧは、
これらの卵胞の排卵を生じさせる（第１図参照）。
（実 施 例）
当業者であれば、以下の詳細な説明により、上述の目的
およびそれ以外の目的について、よく理解できることと
思う。
およびそれ以外の目的について、よく理解できることと
思う。
外因性ＬＨを欠いている状態の外因性ＦＳＨを投与する
と、排卵のためのインビトロ受精療法に用いられるｈＣ
Ｇに応答する多くの卵胞の発生を誘発することができる
。
と、排卵のためのインビトロ受精療法に用いられるｈＣ
Ｇに応答する多くの卵胞の発生を誘発することができる
。
−験猿による実施例
規則的な月経周期を示す記録に基づいて行なう実験用に
、１９８４年発刊の「ファーティライゼーション・アン
ド・ステリライゼーション」４１巻、６２９〜６３４ペ
ージに報告されている通り、ジエンケン（Ｓｃｈｅｎｋ
ｅｎ）およびホラジエン（Ｈｏｄｇｅｎ）は、１１匹の
成熟した雌のマカク猿〔マカカ属ファスキキュラリス（
Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ））を選んだ
。これらの猿の平均体重は、４．７９±０．８６ｋｇで
あった。
、１９８４年発刊の「ファーティライゼーション・アン
ド・ステリライゼーション」４１巻、６２９〜６３４ペ
ージに報告されている通り、ジエンケン（Ｓｃｈｅｎｋ
ｅｎ）およびホラジエン（Ｈｏｄｇｅｎ）は、１１匹の
成熟した雌のマカク猿〔マカカ属ファスキキュラリス（
Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ））を選んだ
。これらの猿の平均体重は、４．７９±０．８６ｋｇで
あった。
自然月経の初日を、周期日第１日として数え、３通りの
規定投与により、日に２回、２５ ＩＵ（ｉｍ）のＦＳ
Ｈを猿に投与した。
規定投与により、日に２回、２５ ＩＵ（ｉｍ）のＦＳ
Ｈを猿に投与した。
グループ１には、周期日第１日乃至第１１日にかけ、プ
ループ２には、周期日第１日乃至第４日にかけ、プルー
プ３には、周期日第８日乃至第１１日にかけて注射を行
なった。
ループ２には、周期日第１日乃至第４日にかけ、プルー
プ３には、周期日第８日乃至第１１日にかけて注射を行
なった。
すべての猿について、卵巣の卵胞の発生状態を調べるた
め、ＦＳＨ処置を施した最初の日を皮切りに、それから
、３乃至５日目ごとに順次、ケタミン麻酔をかけて、腹
腔鏡検査を行なった。
め、ＦＳＨ処置を施した最初の日を皮切りに、それから
、３乃至５日目ごとに順次、ケタミン麻酔をかけて、腹
腔鏡検査を行なった。
ＦＳＨで促進されたこれらの卵胞が、排卵されたかどう
かを調べるため、グループ１の猿に限って、第１２日日
に、１，０００ Ｉ Ｕ （ｊ、ｍ） （１） ｈ Ｃ
Ｇを投与し、かつ、排卵が実際に起こっていたがどうか
を調べるため、ｈＣＧ処置を行なって７２時間後に、卵
採取のため、ファロピオ管の逆洗浄を行なった。
かを調べるため、グループ１の猿に限って、第１２日日
に、１，０００ Ｉ Ｕ （ｊ、ｍ） （１） ｈ Ｃ
Ｇを投与し、かつ、排卵が実際に起こっていたがどうか
を調べるため、ｈＣＧ処置を行なって７２時間後に、卵
採取のため、ファロピオ管の逆洗浄を行なった。
周期日第１日から始めて、４０日間が、若しくは次の月
経日まで、毎日、大腿部から血液試料の採取を続けた。
経日まで、毎日、大腿部から血液試料の採取を続けた。
血清は、ＬＨ，ＦＳＨ、エストラジオール−１７β、お
よびプロゲステロンをラジオイムノアッセイにかけるま
で、凍結しておいた。
よびプロゲステロンをラジオイムノアッセイにかけるま
で、凍結しておいた。
周期日第１日乃至第１１日にかけてＦＳＨを注射したも
のには、劇的誘発が行なわれ、がっ、血清中に、約１５
ｔｔｇ／ｒｎＱ （７） Ｆ Ｓ Ｈト、約５００
ｐ ｇ／ｍＱのエストラジオールが存在するという状態
を保ち続けた。
のには、劇的誘発が行なわれ、がっ、血清中に、約１５
ｔｔｇ／ｒｎＱ （７） Ｆ Ｓ Ｈト、約５００
ｐ ｇ／ｍＱのエストラジオールが存在するという状態
を保ち続けた。
同時に、卵巣の過刺激によって、明らかに、多卵胞の成
長が見られた（周期日第８日乃至第１１＝１１− 日のグループの場合、１０乃至１５個の隆起卵胞）。
長が見られた（周期日第８日乃至第１１＝１１− 日のグループの場合、１０乃至１５個の隆起卵胞）。
ｈＣＧ処置を行なう前において、血清のＬＨおよびプロ
ゲステロンは、基礎レベルのままであった。ｈＣＧ処置
後４８時間以内に、各卵巣には、ｌ乃至３個の排卵斑点
が観察された。
ゲステロンは、基礎レベルのままであった。ｈＣＧ処置
後４８時間以内に、各卵巣には、ｌ乃至３個の排卵斑点
が観察された。
プロゲステロン、およびエストラジオールの平均血清濃
度は、それぞれ、中間黄体相において、多黄体の集団分
泌作用を示しうる１５βｇ／ｍＱ。
度は、それぞれ、中間黄体相において、多黄体の集団分
泌作用を示しうる１５βｇ／ｍＱ。
および４００ｐｇ／＋＋＋ｆｌを超えていた。
排卵が実際に起きていたことは、各雌猿のファロピオ管
から一つ以上の卵を回収できたことで確認された。
から一つ以上の卵を回収できたことで確認された。
月経周期の初期卵胞相の間だけＦＳＨによって処置され
た猿は、第４日日に、平均濃度がほぼ１５βｇ／ｍＱと
いう、血清におけるＦＳ’Ｈ濃度（殆んど外因性）にな
るという急激な増加を示した。
た猿は、第４日日に、平均濃度がほぼ１５βｇ／ｍＱと
いう、血清におけるＦＳ’Ｈ濃度（殆んど外因性）にな
るという急激な増加を示した。
ＦＳＨ注射を断つと、周期日第８日乃至第１１日のもの
において、周期性ＦＳＨ濃度は、ラジオイムノアッセイ
法にかかる検出限界以下に急激に下がった。エストラジ
オールの血清濃度は、周期性ＦＳＨにおける初期増加と
並行して増大し、かたわら、平均ピーク値は、周期日第
４日乃至第６日において、３００ｐｇ／ｍＱを超えてい
たが、ＬＨ波は、観察されなかった。
において、周期性ＦＳＨ濃度は、ラジオイムノアッセイ
法にかかる検出限界以下に急激に下がった。エストラジ
オールの血清濃度は、周期性ＦＳＨにおける初期増加と
並行して増大し、かたわら、平均ピーク値は、周期日第
４日乃至第６日において、３００ｐｇ／ｍＱを超えてい
たが、ＬＨ波は、観察されなかった。
プロゲステロンの血清濃度は、引き続いて起こる自然排
卵周期（２４日±２．４日）における黄体相の開始まで
、基底状態のままであった。
卵周期（２４日±２．４日）における黄体相の開始まで
、基底状態のままであった。
ＦＳＨ処置前の腹腔鏡検査では、進行性卵胞発生を認め
ることができず、また、周期日第５日には、両方の卵巣
が、多血管卵胞によって肥大していた。
ることができず、また、周期日第５日には、両方の卵巣
が、多血管卵胞によって肥大していた。
ＦＳＨ処置の中止に伴い、卵巣は、次の週にがけて、徐
々に正常な大きさに復元した。排卵斑点は現われなかっ
た。
々に正常な大きさに復元した。排卵斑点は現われなかっ
た。
周期日第８日乃至第１１日に対して行なったＦＳＨの短
期間投与は、グループ１およびグループ２にみられた濃
度と同様に、ＦＳＨの血清濃度を高めた。
期間投与は、グループ１およびグループ２にみられた濃
度と同様に、ＦＳＨの血清濃度を高めた。
エストラジオールの平均血清濃度は、急激に増大したが
、自然ＬＨ波は、４匹の猿のうち、１匹だけに現われた
。独居性雌猿に対する卵胞相の血清ホルモン・プロフィ
ールは、未処置の排卵周期のものと区別できなかった。
、自然ＬＨ波は、４匹の猿のうち、１匹だけに現われた
。独居性雌猿に対する卵胞相の血清ホルモン・プロフィ
ールは、未処置の排卵周期のものと区別できなかった。
前述の動物による実施例は、Ｆ Ｓ Ｈが、自然の卵巣
周期を早めることのみに投与できることを示している。
周期を早めることのみに投与できることを示している。
不妊患者による実施例
インビトロ受精のため、「周期Ａ」に基づくＨＭＧ刺激
を受けた患者が、受胎産物移転はあったが、妊娠に至ら
ず、「周期Ｂ」に基づく純粋ＦＳＨ刺激による実験的プ
ロトコルに同意した。この患者は、年齢が３５〜４０才
で、かつ正常な月経層を持っていた。
を受けた患者が、受胎産物移転はあったが、妊娠に至ら
ず、「周期Ｂ」に基づく純粋ＦＳＨ刺激による実験的プ
ロトコルに同意した。この患者は、年齢が３５〜４０才
で、かつ正常な月経層を持っていた。
最初に行なわれた「周期Ａ」による刺激は、ガルシア（
Ｇａｒｃｉａ）等、「卵母細胞吸引のためのＨＭＧ／ｈ
ＣＧ卵胞成熟：フェイズ Ｔ（ＨＭＧ／ｈＣＧＦｏｌｌ
ｉｃｕｌａｒ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ０ｏｃ
ｙｔｅ Ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ： Ｐｈａｓｅ Ｔ ）
Ｊ （１９８１年）、「ファーテイライゼーション・
アンド・ステリライゼーション」３９巻、１６７ページ
、およびガルシア（Ｇａｒｃｉａ）等、「卵母細胞吸引
のためのＨＭＧ／ｈＣＧ卵胞成熟：フェイズＩＩ （Ｈ
Ｍ Ｇ ／ ｈ ＣＧ Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ Ｍａｔ
ｕｒａｔｉｏｎｆｏｒ ０ｏｃｙｔｅ Ａｓｐｉｒａｔ
ｉｏｎ ： Ｐｈａｓｅ Ｕ ） Ｊ （１９８１年）
、「ファーティライゼーション・アンド・ステリライゼ
ーション」３９巻、１７４ページに記載されている要領
で実施した。
Ｇａｒｃｉａ）等、「卵母細胞吸引のためのＨＭＧ／ｈ
ＣＧ卵胞成熟：フェイズ Ｔ（ＨＭＧ／ｈＣＧＦｏｌｌ
ｉｃｕｌａｒ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ０ｏｃ
ｙｔｅ Ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ： Ｐｈａｓｅ Ｔ ）
Ｊ （１９８１年）、「ファーテイライゼーション・
アンド・ステリライゼーション」３９巻、１６７ページ
、およびガルシア（Ｇａｒｃｉａ）等、「卵母細胞吸引
のためのＨＭＧ／ｈＣＧ卵胞成熟：フェイズＩＩ （Ｈ
Ｍ Ｇ ／ ｈ ＣＧ Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ Ｍａｔ
ｕｒａｔｉｏｎｆｏｒ ０ｏｃｙｔｅ Ａｓｐｉｒａｔ
ｉｏｎ ： Ｐｈａｓｅ Ｕ ） Ｊ （１９８１年）
、「ファーティライゼーション・アンド・ステリライゼ
ーション」３９巻、１７４ページに記載されている要領
で実施した。
最大量の性腺刺激ホルモンを、最初の２日間、即ち、正
常の２８日の月経周期の第３日および第４日に投与し、
次に、それを減量し、かつ前述のガルシア等による文献
に記載されているようにして、中止した。
常の２８日の月経周期の第３日および第４日に投与し、
次に、それを減量し、かつ前述のガルシア等による文献
に記載されているようにして、中止した。
患者は、初期の刺激周期の最初の２日間、Ｉ（ＭＧとと
もに、補充的ＦＳＨを受けていた。「周期Ａ」および「
周期Ｂ」を実施する際、ＦＳＨの投与量を一定に保つ努
力をした。
もに、補充的ＦＳＨを受けていた。「周期Ａ」および「
周期Ｂ」を実施する際、ＦＳＨの投与量を一定に保つ努
力をした。
１日ごとの血清エストラジオール（Ｅ２）の分析と、吸
引に適する程度に成長した卵胞の数とをベースにして、
卵胞の刺激およびその成熟の評価を行なった。
引に適する程度に成長した卵胞の数とをベースにして、
卵胞の刺激およびその成熟の評価を行なった。
卵成熟を、卵母細胞の外観、即ち、丘や、吸引の際の放
射冠によって判断した。
射冠によって判断した。
卵母細胞の常態を、受精、および卯割時間によって判断
し、かつ、妊娠の誘発によって、確証した。移転した受
胎産物の数を、受精および卵割時間の基準として使用す
る。
し、かつ、妊娠の誘発によって、確証した。移転した受
胎産物の数を、受精および卵割時間の基準として使用す
る。
血清のＥ２値を、周期口笛６日、または第７日のものと
比較してみると、刺激の第３日、または第４日のものは
、「周期Ａ」と「周期Ｂ」とにおいて、よく似ている。
比較してみると、刺激の第３日、または第４日のものは
、「周期Ａ」と「周期Ｂ」とにおいて、よく似ている。
未熟な卵母細胞というよりは、大半が排卵前記の卵母細
胞であることによって判断しうるように、患者は、十分
なＦＳＨ刺激を受け、かつ、「周期Ｂ」において、一様
に増大する血清のＥ２値を示した。
胞であることによって判断しうるように、患者は、十分
なＦＳＨ刺激を受け、かつ、「周期Ｂ」において、一様
に増大する血清のＥ２値を示した。
患者は、多数の卵胞、吸引される多数の卵母細胞、およ
び移転される多くの受胎産物を呈した。
び移転される多くの受胎産物を呈した。
妊娠は、首尾よく達成された。
処置と結果につき、次の表Ｉで詳しく示す。
表 Ｉ
（ある患者の場合）
６７２１，５０／１５０ １５０／−１７６２４３
Ｊ７ ９６ １．５０／１５０ １５０
／−２７８３７０＊８ １２０ ｈＣＧ
−４２４５２３＊９
ｈＣＧ （６３２） ５２２卵
胞 ＃５１１ 卵母細胞 ＃５１０ 排卵前記の卵母細胞 ＃３５ 未熟な卵母細胞 ＃２４ 閉鎖性卵母細胞 ０１ 移転 ４５ ＊印は、周期Ａの値に比べ差の大きいものを示す。
Ｊ７ ９６ １．５０／１５０ １５０
／−２７８３７０＊８ １２０ ｈＣＧ
−４２４５２３＊９
ｈＣＧ （６３２） ５２２卵
胞 ＃５１１ 卵母細胞 ＃５１０ 排卵前記の卵母細胞 ＃３５ 未熟な卵母細胞 ＃２４ 閉鎖性卵母細胞 ０１ 移転 ４５ ＊印は、周期Ａの値に比べ差の大きいものを示す。
（）内は、ｈＣＧ投与後１６時間の値を示す。
付加的ＬＨを欠いた状態で、正常の女性におけるＦ Ｓ
Ｈ療法は、多くの生育しうる卵胞を維持するのに効果
的であった。これは多分、成熟後の卵母細胞の増加に関
連しそいる未成熟卵胞閉鎖を阻止することで達成される
。
Ｈ療法は、多くの生育しうる卵胞を維持するのに効果
的であった。これは多分、成熟後の卵母細胞の増加に関
連しそいる未成熟卵胞閉鎖を阻止することで達成される
。
大多数の生育しうる卵母細胞は、（１）腹腔鏡による回
収後の形態学的様子、（２）受精し、かつ卯割しうる能
力、および、（３）妊娠を起こしうる能力などによって
判断しうるような状態を維持している。
収後の形態学的様子、（２）受精し、かつ卯割しうる能
力、および、（３）妊娠を起こしうる能力などによって
判断しうるような状態を維持している。
ＨＭＧとＦＳＨとの刺激周期が、卵胞成熟の拡張を示し
続けたことは、興味のあることである。
続けたことは、興味のあることである。
刺激された卵胞、および回収された卵母細胞の数がひど
く増加していたとは云え、移転した受胎産物の数は同じ
であった。これは、卵胞が、［性腺刺激ホルモン応答」
の成熟段階に規則正しく進行していることを表わしてい
るということができる。
く増加していたとは云え、移転した受胎産物の数は同じ
であった。これは、卵胞が、［性腺刺激ホルモン応答」
の成熟段階に規則正しく進行していることを表わしてい
るということができる。
性腺刺激ホルモンによる刺激が、ＬＨを欠いた状態のＦ
ＳＨによって行なわれていた１０人の女性に対し適用し
たインビトロ受精療法において、６人が妊娠した。
ＳＨによって行なわれていた１０人の女性に対し適用し
たインビトロ受精療法において、６人が妊娠した。
これは、刺激が、ＨＭＧ、つまりＦＳＨとＬＨの組合せ
によって行なわれている場合の療法に比べ、妊娠の成功
数において、頗る高いことを表わしている。
によって行なわれている場合の療法に比べ、妊娠の成功
数において、頗る高いことを表わしている。
従来の外因性ＦＳＨ／ＬＨの組合せにおいて使われてい
る量と同じ量のＦ Ｓ Ｈを使用できる。処置を受けて
いる婦人に対して投与されるＦＳＨの１、日の分量は、
約７５〜２２５ＩＵの範囲とされるが、約３〜１０ Ｉ
Ｕ／ｋｇ７日の範囲が好ましい。
る量と同じ量のＦ Ｓ Ｈを使用できる。処置を受けて
いる婦人に対して投与されるＦＳＨの１、日の分量は、
約７５〜２２５ＩＵの範囲とされるが、約３〜１０ Ｉ
Ｕ／ｋｇ７日の範囲が好ましい。
注射は、筋肉内注射゛を用いることができる。
本発明による方法は、その精神と範囲に反することなく
、種々に変更することができる。本明細書で説明したい
ろいろな実施例は、本発明を説明するためのものであっ
て、本発明を制約するものではない。
、種々に変更することができる。本明細書で説明したい
ろいろな実施例は、本発明を説明するためのものであっ
て、本発明を制約するものではない。
第１図は、ＬＨ，ＦＳＨ、エストラジオール、およびプ
ロゲステロンの濃度の変化を示すグラフである。 第２図は、ＬＨを欠いているヒトのＦ Ｓ Ｈ製剤の投
与の関数としてのエストラジオールの血清濃度を示すグ
ラフである。
ロゲステロンの濃度の変化を示すグラフである。 第２図は、ＬＨを欠いているヒトのＦ Ｓ Ｈ製剤の投
与の関数としてのエストラジオールの血清濃度を示すグ
ラフである。
Claims (3)
- （１）最初の段階として、外因性閉経婦人尿性腺刺激ホ
ルモンを雌に投与して、排卵を誘発する段階と、大量の
卵巣濾胞から卵を採集する段階と、インビトロで各卵を
精子と結合させる段階と、受胎産物を子宮へ移転させる
段階とを含むインビトロ受精方法において、 前記外因性閉経婦人尿性腺刺激ホルモンが、外因性黄体
形成ホルモン（ＬＨ）を欠いている際に、卵胞刺激ホル
モン（ＦＳＨ）だけを使用することを特徴とするインビ
トロ受精方法。 - （２）ＦＳＨの１日量が、約５〜１０ＩＵ／ｋｇである
ことを特徴とする特許請求の範囲第（１）項に記載のイ
ンビトロ受精方法。 - （３）絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）の排卵誘発量
を投与することを特徴とする特許請求の範囲第（１）項
に記載のインビトロ受精方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/634,697 US4589402A (en) | 1984-07-26 | 1984-07-26 | Method of in vitro fertilization |
| US634697 | 1984-07-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6141451A true JPS6141451A (ja) | 1986-02-27 |
Family
ID=24544863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16425285A Pending JPS6141451A (ja) | 1984-07-26 | 1985-07-26 | インビトロ受精方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4589402A (ja) |
| EP (1) | EP0170502B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6141451A (ja) |
| AT (1) | ATE64099T1 (ja) |
| DE (1) | DE3583081D1 (ja) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4725579A (en) * | 1985-02-21 | 1988-02-16 | Serono Laboratories, Inc. | Method of in vitro fertilization by a unique combination of gonadotropins |
| DE3533175A1 (de) * | 1985-09-13 | 1987-03-19 | Schering Ag | Antigestagene zur verschiebung der endometrialen reifung |
| US5135865A (en) * | 1985-11-08 | 1992-08-04 | Claude Ranoux | Container for fertilization of human ovocytes in the absence of CO2 -enriched air |
| US5005583A (en) * | 1987-07-22 | 1991-04-09 | Research & Education Institute, Inc. Harbor-Ucla Medical Center | Diagnostics procedures in unexplained female infertility |
| US4987080A (en) * | 1987-11-03 | 1991-01-22 | Grob Howard S | Method for in vitro maturation of oocytes |
| US5087615A (en) * | 1989-03-17 | 1992-02-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Novel method of ovulation induction in humans |
| JP3313113B2 (ja) * | 1991-10-21 | 2002-08-12 | ペプテック リミテッド | 雌馬の排卵制御用生体適合性インプラント |
| DE19611522B4 (de) * | 1996-03-23 | 2009-01-29 | Robert Bosch Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Fehlererkennung bei einer Endstufenschaltungsanordnung |
| US6300311B1 (en) | 1998-04-14 | 2001-10-09 | Texas Tech University | Regulation of vertebrate ovarian maturation and function using growth factors |
| US20030166525A1 (en) * | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
| AU779869B2 (en) | 1999-04-13 | 2005-02-17 | Nektar Therapeutics | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
| US7402558B2 (en) | 2001-09-12 | 2008-07-22 | Laboratoires Seronosa | Method for aiding implantation or decreasing miscarriage rate |
| MEP39208A (en) | 2001-09-12 | 2011-02-10 | Merck Serono Sa | USE OF hCG IN CONTROLLED OVARIAN HYPERSTIMULATION |
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| EP2322229B1 (en) | 2001-10-10 | 2016-12-21 | Novo Nordisk A/S | Remodeling and glycoconjugation of Factor IX |
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| RS57872B1 (sr) * | 2003-04-02 | 2018-12-31 | Ares Trading Sa | Tečne farmaceutske formulacije fsh i lh zajedno sa nejonskim surfaktantom |
| SG155777A1 (en) | 2003-04-09 | 2009-10-29 | Neose Technologies Inc | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
| DK1638595T3 (da) * | 2003-06-20 | 2013-04-08 | Ares Trading Sa | Frysetørrede FSH-/LH-formuleringer |
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| PL1765085T3 (pl) | 2004-05-17 | 2015-11-30 | Massachusetts Gen Hospital | Kompozycje zawierające komórki macierzyste żeńskiej linii germinalnej i sposoby ich zastosowania |
| CA2868239C (en) | 2011-04-14 | 2018-07-31 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for autologous germline mitochondrial energy transfer |
| EA201490050A1 (ru) | 2011-06-29 | 2014-07-30 | Зе Дженерэл Хоспитэл Корпорейшн | Композиции и способы повышения биоэнергетического состояния женских зародышевых клеток |
| WO2018195418A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Oregon Health & Science University | Human gene correction |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6176421A (ja) * | 1984-04-03 | 1986-04-18 | セロノ ラボラトリ−ズ インコ−ポレイテツド | 排卵誘発方法およびインビトロ受精方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3854470A (en) * | 1973-11-23 | 1974-12-17 | L Augspurger | Reproduction processes for cellular bodies |
| IT1057895B (it) * | 1975-02-17 | 1982-03-30 | Serono Lab | Gonadotropina corionica umana parzialmente desalinizzata per indurre l'ouvulazione |
| EP0059218B1 (en) * | 1980-09-09 | 1987-06-10 | Fertility And Genetics Research, Inc. | Apparatus for artificial embryonation and tissue recovery |
| US4339434A (en) * | 1981-08-17 | 1982-07-13 | Gametrics Limited | Method of increasing the incidence of female offspring |
-
1984
- 1984-07-26 US US06/634,697 patent/US4589402A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-07-25 EP EP85305318A patent/EP0170502B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-25 AT AT85305318T patent/ATE64099T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-25 DE DE8585305318T patent/DE3583081D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-26 JP JP16425285A patent/JPS6141451A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6176421A (ja) * | 1984-04-03 | 1986-04-18 | セロノ ラボラトリ−ズ インコ−ポレイテツド | 排卵誘発方法およびインビトロ受精方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3583081D1 (de) | 1991-07-11 |
| US4589402A (en) | 1986-05-20 |
| EP0170502A2 (en) | 1986-02-05 |
| EP0170502B1 (en) | 1991-06-05 |
| ATE64099T1 (de) | 1991-06-15 |
| EP0170502A3 (en) | 1987-04-22 |
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