JPS6176421A - 排卵誘発方法およびインビトロ受精方法 - Google Patents
排卵誘発方法およびインビトロ受精方法Info
- Publication number
- JPS6176421A JPS6176421A JP60069068A JP6906885A JPS6176421A JP S6176421 A JPS6176421 A JP S6176421A JP 60069068 A JP60069068 A JP 60069068A JP 6906885 A JP6906885 A JP 6906885A JP S6176421 A JPS6176421 A JP S6176421A
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- Japan
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- gonadotropin
- ovulation
- daily dose
- inducing
- hormone
- Prior art date
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- Pending
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
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- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、外因性黄体形成ホルモン（ＬＨ）を欠いてい
る状態の卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を投与することに
より、卵胞成熟、即ち排卵を誘発させる方法、およびイ
ンビトロ受精方法に関する。従？て、本発明は、不妊症
候群の治療に用いうる。
る状態の卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を投与することに
より、卵胞成熟、即ち排卵を誘発させる方法、およびイ
ンビトロ受精方法に関する。従？て、本発明は、不妊症
候群の治療に用いうる。
エストロゲン応答における個体別変動は、性腺刺激ホル
モン放出ホルモン（Ｇｎ、ＲＨ）を−緒に投与すること
により緩知される。
モン放出ホルモン（Ｇｎ、ＲＨ）を−緒に投与すること
により緩知される。
（従来の技術）
各月経周期ごとの単一の受精可能卵の排卵は、胎児発育
の間に始まった非形成過程を終えているものと、一般に
信じられている。
の間に始まった非形成過程を終えているものと、一般に
信じられている。
しかし、何故、誕生から存在する信子という卵胞の中か
ら、僅かだけのものが、各周期ごとに選ばれ、同時に、
ほかのものをそのままの状態にさせておきながら成長す
るのか、分っていない。また、何故、各卵巣で成熟して
いる多数の卵胞の中から、単一の卵胞だけが閉鎖をとか
れ、かつ選択されて、各周期ごとに排卵して行くのかも
分かっていない。
ら、僅かだけのものが、各周期ごとに選ばれ、同時に、
ほかのものをそのままの状態にさせておきながら成長す
るのか、分っていない。また、何故、各卵巣で成熟して
いる多数の卵胞の中から、単一の卵胞だけが閉鎖をとか
れ、かつ選択されて、各周期ごとに排卵して行くのかも
分かっていない。
９９％以上という大多数の卵胞は、ｒ３Ｉｉ鎖の犠牲に
なるので、排卵される予定になっている卵胞の選択を理
解することは、優性の法則以外の稀な例外を研究すると
いう本質的な難しさが伴ってくる。
なるので、排卵される予定になっている卵胞の選択を理
解することは、優性の法則以外の稀な例外を研究すると
いう本質的な難しさが伴ってくる。
関係者は、排卵に至る卵胞発育、つまり配偶子形成卵胞
発育を、閉鎖のところで消滅する卵胞発育から、細心の
注意を払って識別しなければならない。
発育を、閉鎖のところで消滅する卵胞発育から、細心の
注意を払って識別しなければならない。
成人における非形成の後者の段階、即ち卵胞発生は、殆
んど、視床下部、下垂体、および卵巣から出されるホル
モンの複雑な相互作用に依存していることが知られてい
る。しかし、今日、これらの内分泌関係について多くの
ことが分かっているとは云え、個体の卵胞の運命を決定
していることは、殆んど分かっていない。
んど、視床下部、下垂体、および卵巣から出されるホル
モンの複雑な相互作用に依存していることが知られてい
る。しかし、今日、これらの内分泌関係について多くの
ことが分かっているとは云え、個体の卵胞の運命を決定
していることは、殆んど分かっていない。
高度な霊長目の仲間では、２つの卵巣が機能しているの
で、排卵の可能性を有する単一卵胞の成熟が、それとと
もに、各周期ごとの活動卵巣、および非活動卵巣の瞭然
たる共動性をもたらしている。２つの卵巣が、共通の体
循環によって潅流されているとは云え、どのようにして
、各周期ごとに一方だけの卵巣で、単一の卵胞が成熟し
、排卵して行くのかに関しては知られていない。
で、排卵の可能性を有する単一卵胞の成熟が、それとと
もに、各周期ごとの活動卵巣、および非活動卵巣の瞭然
たる共動性をもたらしている。２つの卵巣が、共通の体
循環によって潅流されているとは云え、どのようにして
、各周期ごとに一方だけの卵巣で、単一の卵胞が成熟し
、排卵して行くのかに関しては知られていない。
３つの糖蛋白質、即ち、黄体形成ホルモン（ＬＨと略す
）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨと略す）、および絨毛性
性腺刺激ホルモン（ｈＣＧと略す）は、卵巣に作用し、
ステロイドの合成および分泌を刺激する。
）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨと略す）、および絨毛性
性腺刺激ホルモン（ｈＣＧと略す）は、卵巣に作用し、
ステロイドの合成および分泌を刺激する。
Ｌｌ（およびＦＳＨは、下垂体から分泌され、月経周期
と排卵とを調節する際、−緒になって中心的役割を演じ
る。
と排卵とを調節する際、−緒になって中心的役割を演じ
る。
ｈＣＧは、妊娠初期から発育胎盤で分泌され、その役割
は、黄体によるステロイド分泌を維持することにあり、
かつｈＣＧは、＃：娠期間中の排卵を阻止させるのに必
要である。
は、黄体によるステロイド分泌を維持することにあり、
かつｈＣＧは、＃：娠期間中の排卵を阻止させるのに必
要である。
通常の周期では、排卵に引き続いて現われるＬＨ濃度の
中間周期的波がみられる。このＬＨ波を発生させるため
、ＬＨおよびＦＳＨの内分泌によりもたらされる高レベ
ルのニス富今ンが必要である。エストロゲンは、ＬＨ分
泌を増大させることになる正のフィードバック機構を仲
立ちする。
中間周期的波がみられる。このＬＨ波を発生させるため
、ＬＨおよびＦＳＨの内分泌によりもたらされる高レベ
ルのニス富今ンが必要である。エストロゲンは、ＬＨ分
泌を増大させることになる正のフィードバック機構を仲
立ちする。
インビトロ受精技術において、卵母細胞を集めるため、
排卵や卵胞吸引に対する先導として、混合された閉経婦
人尿性腺刺激ホルモン、即ちＦＳＨおよびＬＨの複合剤
を投与して、外因性ホルモンによる刺激を利用する方法
は、既に公知である。
排卵や卵胞吸引に対する先導として、混合された閉経婦
人尿性腺刺激ホルモン、即ちＦＳＨおよびＬＨの複合剤
を投与して、外因性ホルモンによる刺激を利用する方法
は、既に公知である。
このような閉経婦人尿性腺刺激ホルモンによって処理さ
れた人および猿は、ＬＨ分泌の正のフィードバックを引
き出すのに十分な濃度のエストラジオールが血清中にあ
るにも拘わらず、適時なＬＨピークを示さないことがよ
くある。
れた人および猿は、ＬＨ分泌の正のフィードバックを引
き出すのに十分な濃度のエストラジオールが血清中にあ
るにも拘わらず、適時なＬＨピークを示さないことがよ
くある。
閉経婦人尿性腺刺激ホルモンは、性腺刺激ホルモン放出
ホルモン（ＧｎＲ）Ｉと略す）に応答して下垂体ＬＨを
ブロックする卵巣ホルモンの産生を刺激するという結果
が出されている。下垂体に対してなされるＧｎＲＨ作用
に関するこのようなブロックは、閉経婦人尿性腺刺激ホ
ルモンの刺激が、ＬＨ分泌の正のフィードバックを仲立
ちしているエストロゲンを阻止するような機構になって
いる。
ホルモン（ＧｎＲ）Ｉと略す）に応答して下垂体ＬＨを
ブロックする卵巣ホルモンの産生を刺激するという結果
が出されている。下垂体に対してなされるＧｎＲＨ作用
に関するこのようなブロックは、閉経婦人尿性腺刺激ホ
ルモンの刺激が、ＬＨ分泌の正のフィードバックを仲立
ちしているエストロゲンを阻止するような機構になって
いる。
人間以外の霊長類については、それらが、女性における
視床下部−下垂体一卵巣一子宮系に係わる解剖特性、機
能特性、および時間特性に関し多くの類似性を持ってい
る理由から、研究に利用されてきた。
視床下部−下垂体一卵巣一子宮系に係わる解剖特性、機
能特性、および時間特性に関し多くの類似性を持ってい
る理由から、研究に利用されてきた。
これらの霊長類から明らかなように、閉経婦人尿性腺刺
激ホルモンの刺激に応答する通常の内分泌個体の血清に
おけるエストロゲン濃度′の個体変化は、臨床的によく
知られている。これは、閉経婦人尿性腺刺激ホルモン／
ｈＣＧによる排卵誘発に対する個別的規定投与の採用の
結果である。ＬＨピークｔ２、自然には起きないけれど
、排卵を誘発するため、ｈＣＧを日常的に投与するとは
いえ、その出現は極めて稀である。
激ホルモンの刺激に応答する通常の内分泌個体の血清に
おけるエストロゲン濃度′の個体変化は、臨床的によく
知られている。これは、閉経婦人尿性腺刺激ホルモン／
ｈＣＧによる排卵誘発に対する個別的規定投与の採用の
結果である。ＬＨピークｔ２、自然には起きないけれど
、排卵を誘発するため、ｈＣＧを日常的に投与するとは
いえ、その出現は極めて稀である。
排卵猿への閉経婦人尿性腺刺激ホルモンの投与色
は、循環エストラジオールの超生理的上昇中令伴う、よ
く知られた左右の卵巣過度刺激を産生ずる。
く知られた左右の卵巣過度刺激を産生ずる。
これらの上昇エストロゲン濃度にも拘わらず、猿は、エ
ストロゲンの正のフィードバックに対し、適時に性腺刺
激ホルモンに応答させることができなかっ、た。つまり
、きまりきった云い方をすれば、これらの正常、無傷な
周期性をもつ霊長類は、１２日間の閉経婦人尿性腺刺激
ホルモン療法期間中、通常、４００ｐｇ／ｍｌを超える
血清エストラジオール濃度を逐次増大させるにも拘わら
ず、ＬＨピークと同じ所期の中間周期を示さない。
ストロゲンの正のフィードバックに対し、適時に性腺刺
激ホルモンに応答させることができなかっ、た。つまり
、きまりきった云い方をすれば、これらの正常、無傷な
周期性をもつ霊長類は、１２日間の閉経婦人尿性腺刺激
ホルモン療法期間中、通常、４００ｐｇ／ｍｌを超える
血清エストラジオール濃度を逐次増大させるにも拘わら
ず、ＬＨピークと同じ所期の中間周期を示さない。
自然的Ｌｌ＋ピークの欠除は、卵巣の過刺激を誘発する
閉経婦人尿性腺刺激ホルモンが、分娩後の猿に発生する
際にもａ察されている。これらのｍ察は、しばしばみら
れる臨床的発見、つまり、インビトロ受精や胚移転療法
に利用できる卵胞／卵の数を増やすため、内分泌学的に
正常な患者に閉経婦人尿性腺刺激ホルモンを与える際、
これらの卵胞を最終的に成熟させるのに２通常、ｈＣＧ
が必要であるということと、一致している。
閉経婦人尿性腺刺激ホルモンが、分娩後の猿に発生する
際にもａ察されている。これらのｍ察は、しばしばみら
れる臨床的発見、つまり、インビトロ受精や胚移転療法
に利用できる卵胞／卵の数を増やすため、内分泌学的に
正常な患者に閉経婦人尿性腺刺激ホルモンを与える際、
これらの卵胞を最終的に成熟させるのに２通常、ｈＣＧ
が必要であるということと、一致している。
排卵誘発や、女性におけるインビトロ受精療法の際の多
罪回復に対して、混合型外因性性腺側”激ホルモンの適
切な使用が効果的であることは、よく分かっている。
罪回復に対して、混合型外因性性腺側”激ホルモンの適
切な使用が効果的であることは、よく分かっている。
しかし、インビボおよびインビトロ受精療法に用いられ
る外因性性腺刺激ホルモンによる卵刺激は、非常に処理
し難く、また、ＬＨとＦＳ）Ｉとをほぼ等量に含む閉経
婦人尿性腺刺激ホルモンを使用しての安定した成功のな
いことが、一般的に認められている。
る外因性性腺刺激ホルモンによる卵刺激は、非常に処理
し難く、また、ＬＨとＦＳ）Ｉとをほぼ等量に含む閉経
婦人尿性腺刺激ホルモンを使用しての安定した成功のな
いことが、一般的に認められている。
閉経婦人尿性腺刺激ホルモンに対する個人的応答は著し
く異なるので、最も幅のある処方を適用する場合でさえ
、患者の取扱いが厄介である。
く異なるので、最も幅のある処方を適用する場合でさえ
、患者の取扱いが厄介である。
第１図は、月経開始後３日目から９日目にかけて、毎日
、２５ Ｉ １＋のＦＳＩ＋を筋肉注射によって投与さ
れた、正常の月経周期を持つ猿の血清中のエストロゲン
濃度をグラフにしたもので、薬剤に対し、個体別に顕著
な差異があることを示している。
、２５ Ｉ １＋のＦＳＩ＋を筋肉注射によって投与さ
れた、正常の月経周期を持つ猿の血清中のエストロゲン
濃度をグラフにしたもので、薬剤に対し、個体別に顕著
な差異があることを示している。
（本発明の目的）
本発明の目的は、一層安定した卵胞成熟、即ち排卵の確
度を高め、それによって、インビボおよびインビトロ受
精に特に有効な、外因性閉経婦人尿性腺刺激ホルモンの
投与による優れた排卵誘発方法を提供することにある。
度を高め、それによって、インビボおよびインビトロ受
精に特に有効な、外因性閉経婦人尿性腺刺激ホルモンの
投与による優れた排卵誘発方法を提供することにある。
（実施例）
当業者であれば、以下の詳細な説明により、上述の目的
およびそれ以外の目的についてよく理解できることと思
う。
およびそれ以外の目的についてよく理解できることと思
う。
しうろことができる。
規則的な月経周期を示す記録に基づいて行なう実験用と
して、１１匹の成熟した雌のマカク猿（マカカ属ファス
キキュラリス（ＭａｃａｃａｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉＳ
））を選んだ。これらの猿の平均体重は、４．７９±０
．８Ｇヒεで乎ワｒ＝。
して、１１匹の成熟した雌のマカク猿（マカカ属ファス
キキュラリス（ＭａｃａｃａｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉＳ
））を選んだ。これらの猿の平均体重は、４．７９±０
．８Ｇヒεで乎ワｒ＝。
自然月経の初日を、周期日１日目として数え、３つの規
定投与により、１日に２回、２５ＩＵ （ｉｍ）のＦＳ
Ｈを用いて、猿を処理した。
定投与により、１日に２回、２５ＩＵ （ｉｍ）のＦＳ
Ｈを用いて、猿を処理した。
グループ１には、周期日１乃至１．１日目にかけ、グル
ープ２には、周期日１乃至４日目にかけ、グループ３に
は、周期日８乃至１１１日目かけて注射を施した。
ープ２には、周期日１乃至４日目にかけ、グループ３に
は、周期日８乃至１１１日目かけて注射を施した。
卵胞の発育の状態を調べるために、すべての猿について
、ＦＳＨを投与した最初の日から始め、それから、３乃
至５日目ごとに順次、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）麻
酔をかけて、腹腔鏡検査を行なった。
、ＦＳＨを投与した最初の日から始め、それから、３乃
至５日目ごとに順次、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）麻
酔をかけて、腹腔鏡検査を行なった。
ＦＳ）Ｉで促進されたこれらの卵胞が、排卵されたかど
うかを調べるため、グループ１の猿に限り、＝１１− １２２日目ｈＣＧ １．ＯＯ０ＩＵ（ｉｍ）を投与し、
かつ排卵が実際に起こっていたかどうかを確認するため
、ｈＣＧ処理をして７２時間後に、卵収集のため、ファ
ロピオ管の逆洗浄を行なった。
うかを調べるため、グループ１の猿に限り、＝１１− １２２日目ｈＣＧ １．ＯＯ０ＩＵ（ｉｍ）を投与し、
かつ排卵が実際に起こっていたかどうかを確認するため
、ｈＣＧ処理をして７２時間後に、卵収集のため、ファ
ロピオ管の逆洗浄を行なった。
周期日の１日目から始めて、４０日間か若しくは次の月
醇日まで、毎日、大腿部からの血液試料採取を続けた。
醇日まで、毎日、大腿部からの血液試料採取を続けた。
ＬＨ，ＦＳＨ１工呼トラジオール−１７β、およびプロ
ゲステロンについて、ラジオイムノアッセイを行なうま
で、血清を凍結しておいた。
ゲステロンについて、ラジオイムノアッセイを行なうま
で、血清を凍結しておいた。
ＦＳ）Ｉを、周期日１乃至１１日にかけて注射したもの
は、血清中、ＦＳＩ（約１５μｇ／ｍｌ、エストラジオ
ール約５００ｐｇ／ｍｌという劇的、かつ持続的上昇を
もたらした。
は、血清中、ＦＳＩ（約１５μｇ／ｍｌ、エストラジオ
ール約５００ｐｇ／ｍｌという劇的、かつ持続的上昇を
もたらした。
−同時に、卵巣の過刺激によって、瞭然たる多卵胞発育
を示した（周期日８乃至１１１日目グループの場合、１
０乃至、１５個の隆起卵胞）。ｈＣＧ処理を行なう前に
、血清のＬＨおよびプロゲステロンを、基底レベルにし
た。ｈｃ、Ｇ処理後４８時間以内に、各卵巣に、１乃至
３個の排卵斑点が観察された。
を示した（周期日８乃至１１１日目グループの場合、１
０乃至、１５個の隆起卵胞）。ｈＣＧ処理を行なう前に
、血清のＬＨおよびプロゲステロンを、基底レベルにし
た。ｈｃ、Ｇ処理後４８時間以内に、各卵巣に、１乃至
３個の排卵斑点が観察された。
血清中の、プロゲステロンおよびエストラジオ−ルの、
平均濃度は、中間黄体相において、それぞれ１５βｇ／
ｍｌおよび４００ｐｇ／ｍｌを超え、多黄体の集中的分
泌活動を示している。各雌猿のファロピオ管から、一つ
以上の卵を回収できたことで、排卵が実際に起きたこと
を確認した。
平均濃度は、中間黄体相において、それぞれ１５βｇ／
ｍｌおよび４００ｐｇ／ｍｌを超え、多黄体の集中的分
泌活動を示している。各雌猿のファロピオ管から、一つ
以上の卵を回収できたことで、排卵が実際に起きたこと
を確認した。
月経周期の早期胞状相の期間だけＦＳＨで処理した猿は
、血清中におけるＦＳＨ濃度（殆んど外因性）の急激な
増加を示し、平均濃度は、４日目に１５μ慕／・１近く
あ−た。
、血清中におけるＦＳＨ濃度（殆んど外因性）の急激な
増加を示し、平均濃度は、４日目に１５μ慕／・１近く
あ−た。
、ＦＳ１１注射を断続的に行なった場合、循環ＦＳＨ濃
度は、周期１日８乃至１，１日目のものについて、ラジ
オイムノアッセイによる検出限界以下に急に下降した。
度は、周期１日８乃至１，１日目のものについて、ラジ
オイムノアッセイによる検出限界以下に急に下降した。
血清中のエストラジオール濃度は、循環ＦＳＩＩの初期
増加と並行して増加し、平均ピーク値は、周期日４乃至
６日目において、３００ｐｇ／ｍｌを超えたが、それに
しても、ＬＨピークは現われなかった。
増加と並行して増加し、平均ピーク値は、周期日４乃至
６日目において、３００ｐｇ／ｍｌを超えたが、それに
しても、ＬＨピークは現われなかった。
血清中のプロゲステロン濃度は、引続いて起こる自然排
卵周期（２４日±２．４日）における黄体相の初期まで
基底状態のままであった。ＦＳＨ処理前の腹腔鏡検査に
よると、卵胞発育促進は発現しておらず、一方、周期日
５日目に、画法の卵巣は、多血管卵胞によって肥大して
いた。ＦＳＨ処理を中止すると、卵巣は、次の週にかけ
て、徐々に正常な大きさに復元した。排卵斑点は現われ
なかった。
卵周期（２４日±２．４日）における黄体相の初期まで
基底状態のままであった。ＦＳＨ処理前の腹腔鏡検査に
よると、卵胞発育促進は発現しておらず、一方、周期日
５日目に、画法の卵巣は、多血管卵胞によって肥大して
いた。ＦＳＨ処理を中止すると、卵巣は、次の週にかけ
て、徐々に正常な大きさに復元した。排卵斑点は現われ
なかった。
周期日８乃至１１日目にかけてＦＳＨを短期間投与した
ものは、グループ１および２で得られた濃度と同じよう
に、血清中のＦＳＨ濃度を増大させた。
ものは、グループ１および２で得られた濃度と同じよう
に、血清中のＦＳＨ濃度を増大させた。
血清中のエストラジオールの平均濃度は、急に増大した
が、自発的ＬＨピークが４匹の猿のうち１匹だけに現わ
れた。単独雌に対する胞状相期の血清ホルモン・プロフ
ィールは、未処理の排卵周期のものと区別できなかった
。
が、自発的ＬＨピークが４匹の猿のうち１匹だけに現わ
れた。単独雌に対する胞状相期の血清ホルモン・プロフ
ィールは、未処理の排卵周期のものと区別できなかった
。
前述の結果は、自然卵巣周期を促進することだけにＦＳ
Ｈを投与できることを示している。
Ｈを投与できることを示している。
閉経婦人尿性腺刺激ホルモン療法による顕著な個体変動
を少なくし、下垂体のＦＳＨおよびＬＨ外分泌を排除す
るために、性腺刺激ホルモン放出ホルモン・アンタゴニ
ストを投与する。代表的なＧｎＲＨアンタゴニストは、
リーズ（ｌ（６ｅｓ）等、ジャーナル・オブ・メディカ
ル・ケミストリー（Ｊ 、 Ｍ ｅ ｄ。
を少なくし、下垂体のＦＳＨおよびＬＨ外分泌を排除す
るために、性腺刺激ホルモン放出ホルモン・アンタゴニ
ストを投与する。代表的なＧｎＲＨアンタゴニストは、
リーズ（ｌ（６ｅｓ）等、ジャーナル・オブ・メディカ
ル・ケミストリー（Ｊ 、 Ｍ ｅ ｄ。
Ｃｈｅｍ、）、１７巻（１９７４年）１０１６ページ、
コイ（Ｃｏｙ）等、ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ） １
９７６年、〔ロッフｘ （１，、ｏ ｆ ｆ ｅ ｄ
）績 ＃纂、ブリュッセル大学出版、１９７７年〕４６３ペー
ジ、ビーティー（ｎｅａｔ；ｔｊｅ）等、ジャーナル・
オブ・メディカル・ケミストーリー（，１，ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ、）、 １８巻（１９７５年） １２／１７ペ
ージ、チャナバサバイア（Ｃｈａｎｎａｂａｓａｖａｊ
、ａｈ）等、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカ
ル・リサーチ・コミユニケイジョン（口ｉｏｃｈｅｍ、
Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ、 Ｃｏｍｍｕｎ、）、８
６巻（１９７９年） １２６６ページ、米国特許第４，
３１７，８１５号明細書および同第４，４３１，６３５
号明細書に開示されているもののほかに、（Ａｃ−ｐｃ
ＩＰｈｅ’、 ｐｃｌＰｈｅ２．ＤＴｒｐ３゜ＤＡｒｇ
’、 ＤＡ］、ａｌｏ）ＧｎＲＩＩ ＨＣＩ、 （Ｄ−
Ｐｈｅ２）−ＬＨＲＩＩ’。
コイ（Ｃｏｙ）等、ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ） １
９７６年、〔ロッフｘ （１，、ｏ ｆ ｆ ｅ ｄ
）績 ＃纂、ブリュッセル大学出版、１９７７年〕４６３ペー
ジ、ビーティー（ｎｅａｔ；ｔｊｅ）等、ジャーナル・
オブ・メディカル・ケミストーリー（，１，ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ、）、 １８巻（１９７５年） １２／１７ペ
ージ、チャナバサバイア（Ｃｈａｎｎａｂａｓａｖａｊ
、ａｈ）等、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカ
ル・リサーチ・コミユニケイジョン（口ｉｏｃｈｅｍ、
Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ、 Ｃｏｍｍｕｎ、）、８
６巻（１９７９年） １２６６ページ、米国特許第４，
３１７，８１５号明細書および同第４，４３１，６３５
号明細書に開示されているもののほかに、（Ａｃ−ｐｃ
ＩＰｈｅ’、 ｐｃｌＰｈｅ２．ＤＴｒｐ３゜ＤＡｒｇ
’、 ＤＡ］、ａｌｏ）ＧｎＲＩＩ ＨＣＩ、 （Ｄ−
Ｐｈｅ２）−ＬＨＲＩＩ’。
［０−Ｐｈｅ２． Ｄ−Ｐｈｅ’］−ＬＩＩＲｔｌ、
、（Ｄ−ｒ’ｈｅ２． Ｐｈｅ３． Ｄ−Ｐｈｅ６）−
ＬｔｌＲｔ（、’ （Ｄ−Ｐｈｅ２． Ｄ−Ｔｒｐ３．
Ｄ−Ｐｈｅ’）−ＬＩＩＲＩＩ。
、（Ｄ−ｒ’ｈｅ２． Ｐｈｅ３． Ｄ−Ｐｈｅ６）−
ＬｔｌＲｔ（、’ （Ｄ−Ｐｈｅ２． Ｄ−Ｔｒｐ３．
Ｄ−Ｐｈｅ’）−ＬＩＩＲＩＩ。
［Ｄ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ］、ａ’ ）−１、ｌｌ
Ｒ１１，および（Ａｃ−Ｄ−Ｐｈ’ｅ’ 、’Ｄ−Ｐｈ
ｅ２． ［１−Ｔｒｐ” ６．Ｉ−Ｌｌ＋ＲＩｌを含む
。
Ｒ１１，および（Ａｃ−Ｄ−Ｐｈ’ｅ’ 、’Ｄ−Ｐｈ
ｅ２． ［１−Ｔｒｐ” ６．Ｉ−Ｌｌ＋ＲＩｌを含む
。
下垂体のＦＳＩ＋および＋ｌ ｎ外分泌を排除するため
、２０匹の正常なマカク猿に対して、１．０ ｍｇ／ｋ
ｇ／日日割１５、ＧｎＲＨアンタゴニスト、即ち（Ａｃ
−ｐｃＩＰｈｅ’、 ｐＣ］、Ｐｈｅ”、 ＤＴｒｐ３
． ＤＡｒｇ’、 ＤＡｌａ”）ＧｎＲＨＨＣＩを投与
した。この処置に加え、１５匹の猿には、ＦＳＨおよび
ＬＨをほぼ等量に含む閉経婦人尿性腺刺激ホルモン製剤
を投与し、また、５匹の猿には、卵巣の卵胞成熟を刺激
するため、ＦＳＨのみを投与した。
、２０匹の正常なマカク猿に対して、１．０ ｍｇ／ｋ
ｇ／日日割１５、ＧｎＲＨアンタゴニスト、即ち（Ａｃ
−ｐｃＩＰｈｅ’、 ｐＣ］、Ｐｈｅ”、 ＤＴｒｐ３
． ＤＡｒｇ’、 ＤＡｌａ”）ＧｎＲＨＨＣＩを投与
した。この処置に加え、１５匹の猿には、ＦＳＨおよび
ＬＨをほぼ等量に含む閉経婦人尿性腺刺激ホルモン製剤
を投与し、また、５匹の猿には、卵巣の卵胞成熟を刺激
するため、ＦＳＨのみを投与した。
朋
対会群には、各群１５匹づつ、組合せ型外因性性腺刺激
ホルモンか、ＦＳＨだけを施した。
ホルモンか、ＦＳＨだけを施した。
全群に対し、続けて７日間、即ち周期日３乃至９８目に
かけて、２５ＩＵ／日／ｉｍの割合で、決まった性腺刺
激ホルモン療法を施し、引−続き周期日１０日目、 １
，０Ｏ０ＩＵ／ｉｌ！ＩのｈＣＧを施した。
かけて、２５ＩＵ／日／ｉｍの割合で、決まった性腺刺
激ホルモン療法を施し、引−続き周期日１０日目、 １
，０Ｏ０ＩＵ／ｉｌ！ＩのｈＣＧを施した。
性腺刺激ホルモンによる変動は、ＧｎＲＨアンタゴニス
トで処理した群では少ないことが観察された。
トで処理した群では少ないことが観察された。
血清中に生じたエストラジオールのパターンと、開腹時
の卵巣の様子とは、性腺刺激ホルモンの内が、エストロ
ゲン変動を抑制していた間、Ｇ ｎ ＲＨアンタゴニス
トと、１、）１を欠いたＦＳＨとを与えていた規定投与
だけが、多くの卵胞の成熟を促進し、かつこれらの卵胞
は、ｈＣＧによって排卵が促され、引き続いて２細胞肝
の回復を伴った。これが、血清中に検出レベルのＩ、１
（を欠いている状態のＦＳＨによって、卵胞成熟が促進
されたことを証明できた従来の外因性Ｆ Ｓ ＩＩ ／
Ｌ Ｈの併用投薬を行なうのと同じように、同級のＦ
ＳＩ＋を使用した。一般には、処理されている女性に対
し、毎日投与されるＦＳＩ＋の、量は、約７５〜２２５
ＩＵの範囲で、好ましくは、約１．５〜４．０ＩＵｉｋ
ｇ１日の範囲である。筋肉内注射で行なうことができる
。
の卵巣の様子とは、性腺刺激ホルモンの内が、エストロ
ゲン変動を抑制していた間、Ｇ ｎ ＲＨアンタゴニス
トと、１、）１を欠いたＦＳＨとを与えていた規定投与
だけが、多くの卵胞の成熟を促進し、かつこれらの卵胞
は、ｈＣＧによって排卵が促され、引き続いて２細胞肝
の回復を伴った。これが、血清中に検出レベルのＩ、１
（を欠いている状態のＦＳＨによって、卵胞成熟が促進
されたことを証明できた従来の外因性Ｆ Ｓ ＩＩ ／
Ｌ Ｈの併用投薬を行なうのと同じように、同級のＦ
ＳＩ＋を使用した。一般には、処理されている女性に対
し、毎日投与されるＦＳＩ＋の、量は、約７５〜２２５
ＩＵの範囲で、好ましくは、約１．５〜４．０ＩＵｉｋ
ｇ１日の範囲である。筋肉内注射で行なうことができる
。
性腺刺激ホルモンの内分泌を抑えるのに十分な量のＧｎ
Ｒｌ（アンタゴニストを投与する。一般に、１日の平均
用量は、ｋｇ当り約１．０〜３．０ｍｇの範囲とされ、
好ましくは、約１．５〜２．５ｍｇ／ｋｇの範囲である
。
Ｒｌ（アンタゴニストを投与する。一般に、１日の平均
用量は、ｋｇ当り約１．０〜３．０ｍｇの範囲とされ、
好ましくは、約１．５〜２．５ｍｇ／ｋｇの範囲である
。
筋肉内注射を用いる。ＦＳＩ＋とアンタゴニストの量は
、処置を受ける個人の主治医によって決めるのが最もよ
い。これが、ＧｎＲＨアンタゴニス１〜に対して特に正
しいとされる理由は、各種のアナログがさまざまな効力
を持っているからである。
、処置を受ける個人の主治医によって決めるのが最もよ
い。これが、ＧｎＲＨアンタゴニス１〜に対して特に正
しいとされる理由は、各種のアナログがさまざまな効力
を持っているからである。
本発明による方法は、その精神と範囲に反することなく
、種々に変更することができる。本明細書で説明したい
ろいろな実施例は、本発明を説明する目的のためであっ
て、本発明を制約するものではない。
、種々に変更することができる。本明細書で説明したい
ろいろな実施例は、本発明を説明する目的のためであっ
て、本発明を制約するものではない。
第１図は、閉経婦人尿性腺刺激ホルモンの投与の関数と
してのエストジオール濃度を示すグラフである。 第２図は、ＧｎＲＨアンタゴニストを用い、閉経婦人遼
性腺刺激ホルモン療法により処理された、無傷の周期に
有する猿における、エストラジオール、Ｌｌ＋、および
ＦＳＨの濃度の変化を示すグラフである。 第３図は、ＦＳ）Ｉ療法によるＧｎＲＨアンタゴニスト
が投与された、無傷の周期を有する猿における工撮４ジ
オール、ＬＨ１およびＦＳｔｌの濃度の変化を示手続補
正書動式） 昭和６０年７月１γ日 特許庁長官 宇 賀 道 部 殿 １、事件の表示 昭和６０年特許願第６９０６８号 ２、発明の名称 排卵誘発方法およびインビトロ受精方法３、補正をする
者 事件との関係 特許出願人 ４、代理人
してのエストジオール濃度を示すグラフである。 第２図は、ＧｎＲＨアンタゴニストを用い、閉経婦人遼
性腺刺激ホルモン療法により処理された、無傷の周期に
有する猿における、エストラジオール、Ｌｌ＋、および
ＦＳＨの濃度の変化を示すグラフである。 第３図は、ＦＳ）Ｉ療法によるＧｎＲＨアンタゴニスト
が投与された、無傷の周期を有する猿における工撮４ジ
オール、ＬＨ１およびＦＳｔｌの濃度の変化を示手続補
正書動式） 昭和６０年７月１γ日 特許庁長官 宇 賀 道 部 殿 １、事件の表示 昭和６０年特許願第６９０６８号 ２、発明の名称 排卵誘発方法およびインビトロ受精方法３、補正をする
者 事件との関係 特許出願人 ４、代理人
Claims (17)
- （１）霊長目の雌に対し、外因性閉経婦人尿性腺刺激ホ
ルモンを主とて投与することによる排卵誘発方法であっ
て、 外因性黄体形成ホルモンを欠いている状態の外因性閉経
婦人尿性腺刺激ホルモンとして、卵胞刺激ホルモンを用
いることを特徴とする排卵誘発方法。 - （２）卵胞刺激ホルモンの１日量が、約７５〜２２５Ｉ
Ｕであることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項に
記載の排卵誘発方法。 - （３）卵胞刺激ホルモンの１日量が、約１．５〜４．０
ＩＵ／ｋｇであることを特徴とする特許請求の範囲第（
２）項に記載の排卵誘発方法。 - （４）絨毛性性腺刺激ホルモンの排卵誘発量を投与する
ことを特徴とする特許請求の範囲第（１）項に記載の排
卵誘発方法。 - （５）排卵した卵胞を育成することを特徴とする特許請
求の範囲第（４）項に記載の排卵誘発方法。 - （６）性腺刺激ホルモンの内分泌を抑制するのに十分な
量の性腺刺激ホルモン放出ホルモン・アンタゴニストを
、卵胞刺激ホルモンとともに投与することを特徴とする
特許請求の範囲第（１）項に記載の排卵誘発方法。 - （７）卵胞刺激ホルモンの１日量が、約７５〜２２５Ｉ
Ｕであることを特徴とする特許請求の範囲第（６）項に
記載の排卵誘発方法。 - （８）性腺刺激ホルモン放出ホルモン・アンタゴニスト
の１日量が、約１．０〜３．０ｍｇ／ｋｇであることを
特徴とする特許請求の範囲第（７）項に記載の排卵誘発
方法。 - （９）性腺刺激ホルモン放出ホルモン・アンタゴニスト
の１日量が、約１．５〜２．５ｍｇ／ｋｇであり、かつ
卵胞刺激ホルモンの１日量が、約１．５〜４．０ＩＵ／
ｋｇであることを特徴とする特許請求の範囲第（６）項
に記載の排卵誘発方法。 - （１０）性腺刺激ホルモン放出ホルモン・アンタゴニス
トが、（Ａｃ−ｐＣｌＰｈｅ＾１、ｐＣｌＰｈｅ＾２、
ＤＴｒｐ＾３、ＤＡｒｇ＾６、ＤＡｌａ＾１＾０）Ｇｎ
ＲＨＨＣｌであることを特徴とする特許請求の範囲第（
６）項に記載の排卵誘発方法。 - （１１）絨毛性性腺刺激ホルモンの排卵誘発量を投与す
ることを特徴とする特許請求の範囲第（６）項に記載の
排卵誘発方法。 - （１２）排卵した卵胞を育成することを特徴とする特許
請求の範囲第（１１）項に記載の排卵誘発方法。 - （１３）内分泌学的に正常な女性に対し、ヒト絨毛性性
腺刺激ホルモンとともに、外因性閉経婦人尿性腺刺激ホ
ルモンを主として投与し、排卵を誘発し、この排卵され
た卵胞を育成するようにしたインビトロ受精方法であっ
て、 性腺刺激ホルモンの内分泌を抑制するのに十分な量の性
腺刺激ホルモン放出ホルモン・アンタゴニストとともに
、外因性黄体形成ホルモンを欠いている状態の外因性閉
経婦人用性腺刺激ホルモンとして、卵胞刺激ホルモンを
投与する段階からなることを特徴とするインビトロ受精
方法。 - （１４）卵胞刺激ホルモンの１日量が、約７５〜２２５
ＩＵであることを特徴とする特許請求の範囲第（１３）
項に記載のインビトロ受精方法。 - （１５）性腺刺激ホルモン放出ホルモン・アンタゴニス
トの１日量が、約１．０〜４．０ｍｇ／ｋｇであること
を特徴とする特許請求の範囲第（１４）項に記載のイン
ビトロ受精方法。 - （１６）性腺刺激ホルモン放出ホルモン・アンタゴニス
トの１日量が、約１．５〜２．５ｍｇ／ｋｇであり、か
つ卵胞刺激ホルモンの１日量が、約１．５〜４．０ＩＵ
／ｋｇであることを特徴とする特許請求の範囲第（１３
）項に記載のインビトロ受精方法。 - （１７）性腺刺激ホルモン放出ホルモン・アンタゴニス
トが、（Ａｃ−ｐＣｌＰｈｅ＾１、ｐＣｌＰｈｅ＾２、
ＤＴｒｐ＾３、ＤＡｒｇ＾６、ＤＡｌａ＾１＾０）Ｇｎ
ＲＨＨＣｌであることを特徴とする特許請求の範囲第（
１５）項に記載のインビトロ受精方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59638484A | 1984-04-03 | 1984-04-03 | |
| US596384 | 1984-04-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6176421A true JPS6176421A (ja) | 1986-04-18 |
Family
ID=24387089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60069068A Pending JPS6176421A (ja) | 1984-04-03 | 1985-04-03 | 排卵誘発方法およびインビトロ受精方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0161063B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6176421A (ja) |
| AT (1) | ATE65407T1 (ja) |
| DE (1) | DE3583528D1 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6141451A (ja) * | 1984-07-26 | 1986-02-27 | セロノ ラボラトリ−ズ インコ−ポレイテツド | インビトロ受精方法 |
| US8044187B2 (en) | 1996-05-08 | 2011-10-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human luteinizing hormone superagonists |
| US10457713B2 (en) | 2012-07-30 | 2019-10-29 | Trophogen, Inc. | Glycoprotein hormone long-acting superagonists |
| US10544200B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-01-28 | Trophogen, Inc. | Glycoprotein hormone long-acting superagonists |
| US10766941B2 (en) | 2012-07-30 | 2020-09-08 | Trophogen Inc. | Glycoprotein hormone long-acting superagonists |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5538948A (en) * | 1987-01-30 | 1996-07-23 | Novo Nordisk A/S | Method for treating infertility comprising administering GnRH analog, gonadotrophins, and growth hormone |
| IT1206302B (it) * | 1987-06-26 | 1989-04-14 | Serono Cesare Ist Ricerca | Ormone follicolo-stimolante urinario |
| DK272789D0 (da) * | 1989-06-02 | 1989-06-02 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade og praeparat til behandling af infertilitet |
| US5180711A (en) * | 1990-06-14 | 1993-01-19 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Combined treatment with gnrh antagonist and gnrh to control gonadotropin levels in mammals |
| FR2713933B1 (fr) * | 1993-12-16 | 1996-02-02 | Rhone Merieux | Méthode de superovulation des femelles bovines, méthode de mise en anoestrus et kit approprié. |
| US8173592B1 (en) * | 1999-03-31 | 2012-05-08 | Zentaris Ivf Gmbh | Method for a programmed controlled ovarian stimulation protocol |
| CN110491505B (zh) * | 2019-08-22 | 2021-06-01 | 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） | 预测受试者卵巢刺激过程中获得的卵母细胞数量的系统 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4431635A (en) * | 1979-06-13 | 1984-02-14 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
| US4317815A (en) * | 1979-06-13 | 1982-03-02 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
-
1985
- 1985-04-03 EP EP85302353A patent/EP0161063B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-03 DE DE8585302353T patent/DE3583528D1/de not_active Revoked
- 1985-04-03 JP JP60069068A patent/JPS6176421A/ja active Pending
- 1985-04-03 AT AT85302353T patent/ATE65407T1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6141451A (ja) * | 1984-07-26 | 1986-02-27 | セロノ ラボラトリ−ズ インコ−ポレイテツド | インビトロ受精方法 |
| US8044187B2 (en) | 1996-05-08 | 2011-10-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human luteinizing hormone superagonists |
| US10457713B2 (en) | 2012-07-30 | 2019-10-29 | Trophogen, Inc. | Glycoprotein hormone long-acting superagonists |
| US10766941B2 (en) | 2012-07-30 | 2020-09-08 | Trophogen Inc. | Glycoprotein hormone long-acting superagonists |
| US10544200B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-01-28 | Trophogen, Inc. | Glycoprotein hormone long-acting superagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3583528D1 (de) | 1991-08-29 |
| ATE65407T1 (de) | 1991-08-15 |
| EP0161063A1 (en) | 1985-11-13 |
| EP0161063B1 (en) | 1991-07-24 |
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