JP2002544168A - ゴナドトロピン - Google Patents
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Abstract
Description
すれば、本発明は、無排卵の女性において排卵を誘発する際に、卵胞の発生、特
に乏卵胞(paucifollicular)および単卵胞(monofoll
icular)の発生を促進するための黄体形成ホルモン(LH)の使用に関す
る。
性を治療するための臨床実務において広く使用されている(World Hea
lth Organization Technical Report 51
4,(1973))。伝統的には、卵胞発生(folliculogenesi
s)は、hMG(ヒト閉経ゴナドトロピン)またはu−hFSH(尿内ヒト卵胞
刺激ホルモン)の75−150IU/日の用量の投与により誘発される。この用
量は75IUのステップにより数日後に(通常は5日)増加させる。450IU
/日を超えるのは稀である。平均直径少なくとも18mmを有する少なくとも1
つの卵胞および平均直径少なくとも16mmの2つを超えない卵胞が存在する場
合、高い用量(例えば5000IU)のhCG(ヒト絨毛性ゴナドトロピン)を
投与して排卵を誘発する。この「慣用のプロトコル」は20年以上成功して使用
されてきた。それは、しかしながらいくつかの危険を有し、主に、多嚢胞性卵巣
疾患(PCOD)の患者においてである。これらの危険は、卵巣高刺激症候群(
OHSS)の発症、および多胎妊娠の相対的に高い発生率を含む(Schenk
er et al,Fertil.Steril.35:105−123(19
81))。大多数の多胎妊娠は双子であるが、排卵の誘発は英国において高いラ
ンクの多生児の1/3の一因となる(Levene et al,Br.J.O
bstet.Gynacol.99:607−613(1992))。
深い監視は、これらの危険を低下させてきたが、全ての患者でそれらを予防する
ことはできていない。これらの問題は、非生理学上の複数の卵胞の発生を導く単
一の支配的な卵胞の成長を得ることの困難に直接関係する。
)低用量プロトコル」)、そして試験されたことにより、ゴナドトロピン治療の
合併症の発生をさらに減じた(Seibel et al,Int.J.Fer
til.,29:338−339(1984);Buvat et al,Fe
rtil.Steril.,52:553−559(1989);Hamilt
on−Fairley et al,Human Reprod.6:1095
−1099(1991);Sagle et al,Fertil Steri
l.,55:56−60(1991);Shoham et al,Ferti
l Steril.,55:1051−1056(1991);Meldrum
,Fertil Steril.,55:1039−1040(1991))。
このプロトコルは、低用量のFSHまたはhMG(75IU/日)から開始して
、処置の7日前、好ましくは14日前に用量修正をしない。用量修正が必要なら
ば、ほんの37.5IUの増量ステップによりこれがなされる。さらに、のちの
増加の各々を所定の用量において7日後に作用させるだけでよい。この緩性低用
量プロトコルの概念は、単一卵胞発生(unifolliculogenesi
s)を促進するのに必要なFSHの閾値を見つけることである。勇気付けられる
結果がある程度公表されて、このアプローチが前排卵卵胞の平均数、平均前排卵
E2レベルおよび中期黄体相の卵巣のサイズを低下させることを示す。
イクルは、過剰応答のためにいまだに中止(cancelled)されなければ
ならない(例えば、平均直径16mmまたはそれ以上の3つより多い卵胞がある
場合)。さらに、多胎妊娠率は、慣用のプロトコルに比して明らかに改良された
が、自然妊娠サイクルよりも依然として高く、即ち自然サイクルの1.5%に対
して誘発サイクルの5−10%である。これは、誘発されたサイクルの約2/3
から3/4においてしか単一の前排卵卵胞の発生が得られず、そしてhCG投与
の日に前排卵卵胞の数を査定するときに、平均直径15mmまたはそれ以下を有
する卵胞が通常は考えられないという事実による(Buvat et al,F
ertil.Steril.,52:553−559(1989);Hamil
ton−Fairley et al,Human Reprod.6:109
5−1099(1991))。しかしながら、hCG投与の日に平均直径14か
ら15mmまたはそれ未満の卵胞が排卵して健康な受精可能な卵母細胞を導くか
否かは明らかでない。即ち、多胎妊娠およびサイクルの中止の率が低下するよう
なFHS−誘発性卵胞発生治療において、改良を有することが望まれる。
的に、そして閉経まで、いくつかの卵胞は成長期に入り、前排卵状態の完全成熟
段階に到達する前に、退行および閉鎖により中断される(Hiller,Hum
.Reprod.,9:181−191(1994))。成長期の間、十分な濃
度のFSHに露出されている限り、全ての卵胞が閉鎖から救済され得る。閉鎖を
妨害して卵胞のさらなる成長を促進するのに必要なFSHのレベルは「FSH閾
値」レベルと呼ばれる(Brown,Aus.NZJ.Obstet.Gyne
col.,18:47−55(1987))。FSH閾値レベルは時間と共に変
わり、そして所定の時間点において、現在成長期の卵胞は異なるFSH閾値レベ
ルを有する。これは、「緩性低用量」プロトコルが基礎とする原理である。FS
Hの用量の進行中の慎重な増加は、最小数の卵胞の閾値レベルを見いだして、望
ましくは単排卵を達成するために使用される。
排卵の現象に寄与する。事実、いくらかのLHは卵胞発生の間のエストロゲン合
成に必須であるが、LHへの過剰な暴露が卵胞閉鎖を誘引して、顆粒膜細胞の増
殖を抑圧するとの証拠がある。発生する卵胞が、即ち、正常な卵胞発生が停止す
るのを越えて、LHによる刺激に関する有限の要求を有するらしい。これは、「
LH限界(ceiling)」の概念である(Hiller,Hum.repr
od.,9:181−191(1994))。所定の時間点においては、現在成
長期の卵胞は、異なるLH限界レベルを有すると信じられている。より成熟した
卵胞は、より未成熟な卵胞よりも、LHの閉鎖作用に対して、より耐性であるこ
とが示唆される。
置したWHOグループIの無排卵の2つのケースが報告された(Glasier
et al,Journal of Endocrinology,119
A−159(1988))。「FSHのみ」のサイクルはhMGサイクルよりも
はるかに多い数の成熟卵胞を有し、おそらくは、二次卵胞の閉鎖におけるLHの
役割を支持する。後日、2つの比較研究が公表された。10人の低ゴナドトロピ
ン性の性機能低下の女性における第1のクロスオーバー研究において、著しい違
いが前排卵E2レベルに関して記録されたが、卵胞のカウントは報告されなかっ
た(Couzinet et al,J.Clin.Endocrinol.M
etab.66:552−556(1988))。9人の低ゴナドトロピン性の
性機能低下の女性における第2のクロスオーバー研究は、2.0のhCG投与の
日に16mmより大きい平均直径を有する卵胞の平均数を報告した(hMG処置
サイクルにおいて0.7、そしてFSH処置サイクルにおいて1.2(Shoh
am et al,Fertil Steril.,55:1051−1056
(1991)))。小さな卵胞の数についての利用可能な情報はない。
濃度の1人の患者に対する150IUのhFSH(ヒトFSH)および75IU
のr−hLH(組換えヒトLH)投与の結果が公表された(Hall et a
l,The Lancet,344(8918):334−335(1994)
)。r−hLHおよびhFSHの投与はE2レベルの上昇を引き起こし、そして
直径10mmまたはそれ以上の直径の卵胞の全体数が低下し、hFSHのみの投
与に匹敵する。しかしながら、大きな卵胞の数は十分高いままであったため、受
容不可能なほど高い多胎妊娠率を示唆する。
正常な卵巣の女性に対して、r−hLH(300IU/日または750IU/日
の何れかの用量にて)およびr−hFSHを投与する効果を、さらなる研究が比
較した(Sullivan et al,Journal of Clinic
al Endocrinology and Metabolism,84,2
28−232,1999)。結果は、血清のE2レベルがLHを投与されたそれ
らの女性において上昇したことを示すが、卵胞の数と大きさの測定はなされず、
そして多胎妊娠が750IU/日のLHを投与されたグループにおいて起こった
。
て無排卵の女性に卵胞発生を誘発するための医薬の製造におけるLHおよび/ま
たは生物学上活性なその類似体の使用が提供される。
分のIUの値に対する比率である。ゴナドトロピンが生物学上のIUに代えて(
質量/μg)にて現在は表現されてよいことに、注目すべきである。この場合、
変換因子を使用することにより新しい値をIUに翻訳しなければならない。便宜
上、LH,FSHおよびhCGに対するこれ以降の言及は、生物学上活性なその
類似体を含むことを意図する。
胞の発生を促進し、即ち、100から1500IU/日にてLHを投与されない
サイクルに比して、卵胞誘発を経た患者の処置サイクルあたりの前排卵卵胞の数
を低下させ得ることを発見した。本発明に従い投与されたLHは単卵胞発生、即
ち単一の前排卵卵胞の発生を誘発することができる。200から800IU/日
、より好ましくは225から450IU/日の範囲の用量が特に有効であること
がわかった。複数卵胞の発生の減少は過剰な卵胞発生のために取り消されたサイ
クルの数を低下させ、即ち、過剰な数の卵胞が存在する場合のそれらのサイクル
を救済することができ、排卵誘発のプロセスをより効率よくさせる。さらに、多
胎妊娠およびOHSSの発生を減少させることができる。
ージにすることで、毎日の用量のLHを提供してよく、例えばバイアルのような
ユニット用量コンテナーにおいてである。しかしながら、もちろんその日に投与
される全LHが毎日の用量に等しい限り、LHは1日に2回またはそれ以上投与
してよく、従って医薬を即ち複数ユニットコンテナー中にパッケージしてよい。
LHは隔日または長期間においてさえ投与することもできる。そのような決定は
、上記医薬を投与する医師により行われることになり、そして患者の体重インデ
ックス(BMI)、病歴、LHを投与された場合の卵胞の発生の段階、治療に対
する応答、医薬の半減期等のパラメーターに依存することになる。
プロトコルを使用して、FSH投与により無排卵の女性において日常的に誘発さ
れることになる。LHは卵胞発生の適切な段階において、例えば中期または後期
卵胞相において投与するべきである。この段階は、医薬を投与する医師により決
定してよく、そして排卵が誘発される療法に依存してよい。例示のために、卵胞
発生の適切な段階は、少なくとも一つの卵胞が平均直径8mmに到達するか、ま
たは少なくとも一つの卵胞が10−15mm(好ましくは11−14mm)の範
囲の平均直径を有するか、または8から13mmの範囲の平均直径を有する3つ
より多い卵胞が存在してそれ以上の卵胞が存在しない場合に、到達したと判定し
てよい。
止することになる。再び、排卵を誘発するためのhCG投与のタイミングは、医
師により決定してよい。例えば、直径18mmまたはそれ以上を有する少なくと
も一つの卵胞および3つを超えない、好ましくは2つを超えない直径11mmま
たはそれ以上を有する卵胞が存在する場合であってよい。
この場合、FSHの投与は全く不連続であることができ、あるいは以前と同じ用
量または低用量または高用量にて継続することができる。FSHの投与は続ける
が、以前よりは低用量にするならば、用量はLHよりも低いのが好ましい。
発生が適切な段階に到達する前に、LHを同時投与することができる。卵胞発生
の必要な段階に到達したら、LHが適切な用量にて投与されている限り、FSH
の投与を不連続にするかまたは前のように連続させるか、または低用量か高用量
にすることができる。さらなる代替においては、慣用プロトコルまたは緩性低用
量プロトコルを置き換える手法において使用できるように、医薬を製剤化してよ
い。
おいて使用してよい。この態様において、FSHに対するLHのIU比は好まし
くは1.5:1から20:1の範囲である。より好ましくは、上記の比は1.5
:1から10:1である。
HのIU比は約10:1であってよい。そのような医薬のための特に好ましい毎
日の用量は、375IUのr−hLHと37.5IUのr−hFSHである。
てのLHの比において女性の卵胞発生を誘発する医薬の製造におけるLHおよび
FSHおよび/または生物学上活性なその類似体の使用が提供される。
たは生物学上活性なその類似体で置換するように修飾してよい。 本明細書にて使用されるとおり、「均等用量」のヒト絨毛性ゴナドトロピン(
hCG)は、薬局方Van Hellバイオアッセイにおいて1UのhCGが5
−7IUのLHに均等であるとの基準に基づいて計算される(Van Hell
,H,et al,Effects of human menopausal
gonadotrophin preparations in diffe
rent bioassay methods,Acta Endocrin.
,47:409−418,1964)。便宜上、黄体形成ホルモン(LH)に対
しての言及はhCGを含むことを意図し、LHの用量は均等用量のhCGを含む
ことを意図する。
同時、連続または別々の使用のための化合された調製物として、LH(または均
等用量のhCG)およびFSHおよび/または生物学上活性なそれらの類似体を
含む生成物が提供され、上記調製物はLH(または均等用量のhCG)およびF
SHおよび/または生物学上活性なそれらの類似体を1.5:1から20:1の
範囲のFSHに対するLHのIU比で含む。
排卵の女性に対して、好ましくは高用量のhCGの投与による排卵の誘発までず
っとサイクルを通して投与してよい。あるいは、卵胞の発生が適切な段階に達し
た後でそれらを投与してよい。
形成ホルモンおよび/または生物学上活性なその類似体の100から1500I
U/日における投与または均等用量のヒト絨毛性ゴナドトロピンおよび/または
生物学上活性なその類似体の投与を含む。
盤から単離してよく、あるいは組換えDNA技術を使用して得てよい(WO85
/01959およびLoumaye et al,Human Reprod.
,11:95−107,1996を参照)。生物学上活性なその類似体は、ペプ
チド類似体、非ペプチド類似体およびキメラを含む。ヒトLHとFSHを本発明
において使用することが好ましい。
く、しばしば薬学上および/または獣医学上受容可能な担体と共同させる。上記
化合物は非経口投与のために製剤化されるのが好ましい。LHとFSH(存在す
る場合)は皮下、好ましくは前方の(anterior)腹部壁内に投与するの
が好ましい。
る薬学上の製剤化は水性および非水性の無菌注射を含み、抗酸化剤、バッファー
、静菌剤および上記製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にさせる容質を
含んでよい;懸濁剤および濃化剤を含んでよい水性および非水性の無菌懸濁液も
本発明の範囲内である。上記製剤はユニット用量または複数用量コンテナー、例
えばシールされたアンプルまたはバイアル中に存在させてよく、そして無菌の液
体担体、例えば注射用の水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態にて使用直前ま
で保存してよい。即席の注射溶液および懸濁液を無菌粉末、顆粒およびタブレッ
トから製造してよい。上記製剤は予め充填されたシリンジ、自動注射器または複
数用量自動注射器を通して投与してよい。
用量の形態にて存在させてよい。経口製剤は固形、例えば粉末、顆粒、タブレッ
ト、カプセル(例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル)またはトローチ剤、
または液体例えばシロップまたはエリキシルの形態であってよい。充填剤および
/または担体を適宜存在させてよく、そして薬学の製剤に関する当業者は必要ま
たは所望に応じてそのような追加または別の賦形剤を適用することができる;風
味剤は一例である。経口投与のために意図されるあらゆる製剤を腸溶耐性のため
に製剤化してよく、それにより胃または小腸の近位において生じるかもしれない
ような上記化合物のあらゆる消化を回避するかまたは緩和することにより、小腸
への送達を助ける。タブレットまたはカプセルは、例えば慣用の手法により腸溶
性コートされてよい。液体製剤化は、中鎖トリグリセリドのような安定剤を含む
かまたは同時投与されるかにより、有効に腸溶耐性にしてよい。
。坐薬は通常坐薬基材、例えばココアバッファーを含むことになる。再び、活性
成分を含む特定の製剤は薬学の製剤に関する当業者により日常的に製造されてよ
い。
が加えられる。 この明細書を通して引用された全ての特許および論文の書類は、法律により許
容されている完全な範囲に対して引用により本明細書に編入される。
会議−良好な医療実務)のガイドラインに従って実施された臨床研究の間に、W
HOグループII無排卵女性において試験した。患者らは以下の特徴を有した: 閉経前;年齢18から39の間;卵巣機能不全のために不妊;自発性の月経を
経験してきた;クエン酸クロミフェン治療により誘発された月経または前年内の
陽性のプロゲスチン誘発性退薬性出血(positive progestin
−induced withdrawal bleed);35またはそれ未満
の体重インデックス(m2で表された(伸長x体重)で割られた、kgで表され
た体重として計算された);甲状腺機能不全;LHの吸着、分配、代謝または排
泄を干渉するかもしれない医学症状がない;臨床上の全身性疾患がない;ゴナド
トロピン調製物に対して公知のアレルギーがない;11mmまたはそれ以上の永
続性の卵巣の嚢胞または卵巣子宮内膜症がない(超音波により測定された);以
前または現在のホルモン依存性腫瘍がない;臨床上関連のある再生性管疾患がな
い;そして現在物質の濫用がない。
胞および8mmまたはそれ以上の厚さの子宮内膜が存在するまで、FSHによる
日常の排卵誘発を受けた。彼らは次に無作為に3つのブラインドグループに分け
られ、一つのグループは偽薬を投与され、一つのグループは225IUのr−h
LH/日を投与され、そして一つのグループは450IUのr−hLH/日を投
与された。
および47.75mgの蔗糖、リン酸バッファーおよびTween20を凍結乾
燥形態にて含むバイアル中で使用した。LHadiは、ヒトLHのアルファおよ
びベータ鎖をコードする遺伝子を組換え技術により導入された、遺伝子操作され
たチャイニーズハムスターの卵巣(CHO)細胞中で生産される。LHadiの
比活性は約15000IU LH/mgである。
lの水で元に戻して、緩やかに撹拌し、ゴム製のストッパーに接触するのを避け
るように注意した。その結果の溶液全体を吸引して、第2のバイアルを元に戻す
ために使用した。緩やかな撹拌の後に、その結果の溶液全体を吸引して、第3の
バイアルを元に戻すために使用した。さらに緩やかに撹拌した後に、その結果の
溶液全体を吸引して、すぐに新しい注射針を用いて前方の腹部壁に皮下注射した
。450IUの用量に関しては、224IUの2回の注射を行った。
en20を含むバイアル中であった。 r−hLH/偽薬処置は、少なくとも一つの卵胞が平均直径少なくとも18m
mに到達して11mmまたはそれ以上の平均直径を有する3つまたはそれより少
ない卵胞が存在するまで、7日間続けた。このケースにおいては、5000IU
のu−hCG(Profasi(登録商標),Serono)の単一用量を皮下
投与した。
ることにより、卵胞の平均直径(2つのもっとも長い垂直の直径として測定した
)および子宮内膜の厚さ(子宮内膜と子宮筋層の高音波発生中間面から強い中線
の音波を含む反対の中間面(子宮内膜中間面)として査定された)を測定した。
平均直径11mmまたはそれ以上の全ての卵胞を記録した。
採血して、その結果の血清をE2(エストラジオール),P4(プロゲステロン)
,LH,FSHおよびアンドロステンジオンに関して分析した。
a−countを使用して分析し、LH(血清および尿)とFSHはMAIAC
LONE IRMAを用いて分析し、そしてアンドロステンジオンはDiagn
ostic System Laboratories法、RIAを用いて分析
した。
投与しなかった最後の処置日)の卵胞のサイズと数を示すグラフである図面をも
つ図1に要約する。
比して、より顕著な卵胞の退行をもたらしたことが観察でき、完全な卵胞退行、
hCG投与の日の少ない数の卵胞および偽薬グループの15mmから225IU
のr−hLHのグループの14mmおよび450IUのr−hLHのグループの
13mmまでの卵胞の中央値のサイズの低下を伴う患者により示唆されるとおり
である。
値サイズにより明らかなとおり)、卵胞相の黄体形成の不在および中期黄体相に
おける比較的低いP4レベルにより説明される。 実施例2 後期卵胞相の間に投与されたLHとFSHの効果を、ICH GCPのガイド
ラインに従って実施された臨床試験の間に、WHOグループI無排卵女性におい
て試験した。患者らは以下の特徴を有した: 閉経前;年齢18から39の間;ゴナドトロピン過剰性の性機能亢進の病歴;
スクリーニング法の少なくとも1カ月前に拍動性GnRH、ゴナドトロピンまた
はエストロゲンプロゲステロン処置治療による治療を(たとえあるとしても)停
止した;スクリーニング期間に実施された陰性プロゲステロンチャレンジ試験を
受けた;処置期間の6カ月以内に採血された断食血液サンプル(午前7時から9
時30分の間)中に以下のホルモン値を有する: FSH: <5mIU/ml LH: <1.2mIU/ml 甲状腺刺激ホルモン(TSH): <6.5μIU/ml 遊離T4: >11および24<pmol/l テストステロン: <3.5nmol/l プロラクチン(PRL): <520mIU/l; 研究を開始する前の6カ月以内に、前処置血液学、臨床化学および尿分析パラメ
ーターにおいて臨床上顕著な異常な発見がないかまたは正常な限界の外側の病理
上重大な結果がない;ファイル上に、臨床上示されるならば、視床下部下垂体領
域のCTスキャンまたはMRIを有し、上記領域の現在の仮想上の腫瘍状態を記
録する;18.4(18歳では百分の10)から31.4(38歳では百分の9
0)の間の体重インデックス;LHまたはFSHの吸着、分配、代謝または排泄
を干渉するかもしれない医学症状がない;臨床上の全身性疾患がない;ゴナドト
ロピン調製物に対して公知のアレルギーがない;11mmまたはそれ以上の永続
性の卵巣の嚢胞または卵巣子宮内膜症がない(超音波により測定された);以前
または現在のホルモン依存性腫瘍がない;臨床上関連のある再生性管疾患がない
;そして現在物質の濫用がない。
2.5IU/日のr−hFSHを投与された。7日後にE2レベルの上昇または
卵胞の成長の兆候がなかったならば、r−hFSHの用量を150IU/日に上
昇させた。さらに7日後、7日後にE2レベルの上昇または卵胞の成長の兆候が
なかったならば、r−hFSHの用量を187.5IU/日に上昇させ、そして
E2レベルの上昇または卵胞の成長の兆候がなかったならば、r−hFSHの用
量を262.5IU/日に上昇させた。r−hLHの用量はオープン相を通して
一定のままであった。
たなら、彼女はブラインド相に入った。この相においては、患者を無作為に3つ
のブラインドグループに分け、一つがLH偽薬を投与されて、オープン相の最後
の日に投与された用量のr−hFSHを続け、一つは225IU/日のr−hL
Hを投与されて、オープン相の最後の日に投与された用量のr−hFSHを続け
、そして一つは225IU/日のr−hLHおよびFSH偽薬を投与された。
hFSHおよび30mgの蔗糖およびリン酸バッファーを凍結乾燥形態にて含む
バイアル中で使用し、その3つまでを注射用の水1mlに溶解した。蔗糖とリン
酸バッファーのみを含む適合アンプルをFSH偽薬のために用意した。
Hバイアルに適合するが蔗糖、リン酸バッファーおよびTween20を含むバ
イアル中であった。
して、11mmまたはそれ以上の平均直径を有する2つまたはそれより少ない卵
胞が存在するまで、7日間続けた。このケースにおいては、10000IUのu
−hCG(Profasi(登録商標),Serono)の単一用量を皮下投与
した。
の間隔で(即ち、1から2日)、音波処理を使用して、卵胞の平均直径と子宮内
膜の厚さを測定した。平均直径11mmまたはそれより大きな全ての卵胞を記録
した。
)、血液サンプルを採取して、その結果の血清を実施例1におけるとおりに、E 2 ,P4,LH,FSHおよびアンドロステンジオンに関して分析した。
投与しなかった処置の最後の日)の卵胞のサイズと数を示すグラフである図面を
もつ図2に要約する。
の退行をもたらしたことが観察できる。 FSH存在下で単排卵を促進することにおけるr−hLHの効率は、14mm
またはそれ以上の直径を有する卵胞の平均数の低下、14mmまたはそれ以上の
直径を有するたった1つまたは2つの卵胞を有する患者の比率の増加、優占的な
卵胞の出現(FSH/偽薬グループの15mmに比較して12mmの中央値卵胞
サイズにより明らかなとおり)、および卵胞相の黄体形成の不在により示唆され
る。
置日)の卵胞のサイズと数を示すグラフである。
置日)の卵胞のサイズと数を示すグラフである。
Claims (16)
- 【請求項1】 100から1500IUの範囲の1日の用量にて無排卵の女性
において卵胞形成を誘発するための医薬の製造における、LHおよび/または生
物学上活性なその類似体の使用。 - 【請求項2】 LHがr−hLHである、請求項1記載の使用。
- 【請求項3】 1日の用量が200から800IUの範囲内である、請求項1
または2記載の使用。 - 【請求項4】 1日の用量が225から450IUの範囲内である、請求項3
記載の使用。 - 【請求項5】 FSHおよび/または生物学上活性なその類似体を医薬の製造
において使用する、請求項1ないし4のいずれか1項記載の使用。 - 【請求項6】 FSHに対するLHのIU比が1.5:1から20:1である
、請求項5記載の使用。 - 【請求項7】 比が1.5:1から10:1である、請求項6記載の使用。
- 【請求項8】 FSHに対するLHのIU比を1.5:1から20:1にして
無排卵の女性において卵胞形成を誘発するための医薬の製造における、LHおよ
びFSHおよび/または生物学上活性なそれらの類似体の使用。 - 【請求項9】 医薬が、100から1500IUの範囲のLHの1日の用量に
て女性の卵胞形成を誘発する、請求項8記載の使用。 - 【請求項10】 LHおよび/または生物学上活性なその類似体を均等な用量
のhCGおよび/または生物学上活性なその類似体に代える、請求項1ないし9
のいずれか1項記載の使用。 - 【請求項11】 医薬が、女性において乏卵胞(paucifollicul
ar)または単卵胞(monofollicular)を誘発するためである、
請求項1ないし10のいずれか1項記載の使用。 - 【請求項12】 LH(または均等用量のhCG)およびFSHおよび/また
は生物学上活性なその類似体をIU比において1.5:1から20:1で含む、
女性の卵胞発生を誘発するための、同時、連続または分離使用のための混合調製
物としてLH(または均等用量のhCG)およびFSHおよび/または生物学上
活性なそれらの類似体を含む生成物。 - 【請求項13】 比が1.5:1から20:1の範囲内である、請求項12記
載の生成物。 - 【請求項14】 比が1.5:1から10:1の範囲内である、請求項13記
載の生成物。 - 【請求項15】 375IUのr−hLH(または均等用量のhCG)および
37.5IUのr−hFSHを含む、請求項12、13または14記載の生成物
。 - 【請求項16】 女性において乏卵胞または単卵胞を誘発するための、請求項
12、13または14記載の生成物。
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