ES2267531T3 - Uso de lh administrado en la fase folicular media o tardia para el tratamiento de mujeres anovulatorias. - Google Patents
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Abstract
El uso de LH y/o un análogo de la misma activa biológicamente en la producción de un medicamento para inducir paucifoliculogenesis o unifoliculogenesis en mujeres anovulatorias a una dosis diaria en el rango de 100 hasta 1500 IU, donde el medicamento debe ser administrado iniciando la fase folicular media o tardía.
Description
Uso de LH administrado en la fase folicular
media o tardía para el tratamiento de mujeres anovulatorias.
La descripción se refiere al uso de
gonadotrofinas en el tratamiento de mujeres anovulatorias. En
particular se refiere al uso de hormona luteinizante (LH, por sus
siglas en inglés) para promocionar el desarrollo folicular y
especialmente el desarrollo paucifolicular y monofolicular cuando se
induce ovulación en mujeres anovulatorias.
Las gonadotropinas se usan ampliamente en la
clínica práctica para tratar mujeres con grupo II WHO y grupo I de
WHO de anovulación (Informe Técnico 514 (1973) de la Organización
Mundial de la Salud (WHO, por sus siglas en inglés))
Convencionalmente, la foliculogénesis se induce administrando
gonadotrofina humana menopáusica (hMG, por sus siglas en inglés) u
hormona estimuladora de folículo humano urinario
(u-hFSH, por sus siglas en inglés) con una dosis de
75 - 150 IU/día. Esta dosis se incrementa después de varios días
(usualmente cinco) por pasos de 75 IU. Es raro excederse de 450
IU/día. Cuando hay por lo menos un folículo que tiene un diámetro
promedio de por lo menos 18 mm y no más que dos folículos que
tienen un diámetro promedio de por lo menos 16 mm, se administra
una dosis alta (de 5000 IU por ejemplo) de hCG (gonadotrofina humana
de corion) para inducir ovulación. Este "protocolo
convencional" ha sido usado con éxito por más de 20 años. Tiene
sin embargo algunos riesgos, principalmente en pacientes con
enfermedad ovárica poli-quística (PCOD, por sus
siglas en inglés). Estos riesgos incluyen la ocurrencia del síndrome
de hiperestimulación ovárica (OHSS, por sus siglas en inglés) y una
incidencia relativamente alta de múltiples embarazos (Schenker et
al, Fertil. Esteril. 35:105-123 (1981)).
Aunque la mayoría de embarazos múltiples son gemelos, la inducción
de ovulación contribuye a un tercio de los nacimientos múltiples de
alto rango en el Reino Unido (UK, por sus siglas en inglés) (Levene
et al, Br. J. Obstet. Ginecol.
99:_607-613 (1992)).
Un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento
con ultrasonido (US) y evaluación de estradiol de suero (E2) han
reducido estos riesgos pero no han podido prevenirlos en todos los
pacientes. Estos problemas se refieren directamente a la dificultad
de obtener el crecimiento de un folículo sencillo dominante que
conduzca a un desarrollo multifolicular no fisiológico.
Durante los últimos 10 años se ha diseñado y
probado un nuevo protocolo (el "protocolo de dosis baja
crónica") para reducir aún más la incidencia de las
complicaciones de la terapia de gonadotrofina (Seibel et al,
Int. J. Fertil., 29: 338-339 (1984); Buvat
et al, Fertil. Esteril., 52: 553-559
(1989); Hamilton-Fairley et al, Human Reprod
6: 1095-1099 (1991); Sagle et al,
Fertil Esteril., 55: 56-60 (1991); Shoham
et al, Fertil. Esteril., 55: 1051-1056
(1991); Meldrum, Fertil. Esteril., 55: 1039-1040
(1991)). Este protocolo inicia con una dosis baja de FSH o hMG (75
IU/día) y sin ajuste de dosis antes de siete o preferiblemente 14
días de tratamiento. Si se requiere un ajuste de dosis, éste se hace
mediante pasos incrementales de solo 37,5 IU. Adicionalmente cada
incremento posterior se puede efectuar sólo después de siete días de
tratamiento de una dosis dada. El concepto de este protocolo de
dosis baja crónica es para encontrar la cantidad umbral de FSH
necesaria para promover unifoliculogenesis. Hasta ahora se han
publicado resultados alentadores que muestran que este enfoque
reduce el número promedio de folículos preovulatorios, el nivel E2
preovulatorio promedio y el tamaño del ovario en la fase luteal
media.
Sin embargo, a pesar del uso del protocolo de
dosis baja crónica, algunos ciclos de tratamiento aún tienen que
cancelarse debido a una respuesta desmedida (por ejemplo, cuando hay
más de 3 folículos con un diámetro promedio de 16 mm o más).
Adicionalmente, la tasa de embarazo múltiple, aunque mejorada
claramente si se compara con el protocolo convencional, es aún mayor
que en los ciclos de concepción espontánea, es decir, 5 - 10% en
ovulación inducida en oposición al 1,5% en los ciclos espontáneos.
Esto se debe a que el desarrollo de un folículo preovulatorio simple
se obtiene en solo alrededor de dos tercios a tres cuartos de los
ciclos inducidos y folículos que tienen un diámetro promedio de 15
mm o menos no se consideran usualmente al evaluar el número de
folículos preovulatorios el día de la administración de hCG (Buvat
et al, Fertil. Steril., 52:_553-559
(1989); Hamilton-Fairley et al, Human Reprod
6:1095-1099 (1991)). Sin embargo no es claro
si los folículos con un diámetro promedio de 14 o 15 mm, o menos en
el día de administración hCG ovulará y conducirá a la liberación de
un oocito saludablemente fertilizable. De esa manera, sería deseable
tener mejoramientos en el desarrollo folicular inducido por FSH en
el cual se reducen las tasas de embarazos múltiples y de cancelación
de ciclo.
El crecimiento de folículo de antro se induce
mediante FSH. Continuamente a lo largo de la vida y hasta la
menopausia algunos folículos entran a una fase de crecimiento que se
interrumpe mediante regresión y atresia antes de alcanzar la etapa
de plean madurez del estado preovulatorio (Hillier, Hum. Reprod.,
9: 181-191 (1994)). Durante la fase de
crecimiento se puede rescatar cualquier folículo de la atresia,
siempre y cuando se exponga a una concentración suficiente de FSH.
El nivel de FSH requerido para prevenir atresia y promover un
crecimiento ulterior de un folículo se llama "umbral de FSH"
(Brown, Aus. NZ J. Obstet. Gynecol., 18:
47-55 (1987). El nivel de umbral de FSH varía con
el tiempo y en un punto de tiempo dado los folículos que en la
actualidad estén en fase de crecimiento tienen diferentes niveles de
umbral de FSH. Esta es la razón fundamental sobre la cual se basa el
protocolo de "dosis baja crónica". Un incremento progresivo y
cuidadoso en la dosis de FSH se usa para encontrar el nivel de
umbral de un número mínimo de folículo y que, ojalá, logren
mono-ovulación.
Se sabe que la hormona luteinizante (LH) también
contribuye al fenómeno de dominancia de folículo y monoovulación.
Realmente, aunque algo de LH es esencial para la síntesis de
estrógeno durante la foliculogénesis, hay evidencia de que una
exposición excesiva a LH detonará atresia folicular y suprimirá
proliferación granulosa. De esta manera, los folículos que se
desarrollan parecen tener requisitos finitos para estimulación por
LH, más allá de lo cual cesa el desarrollo folicular. Este es el
concepto de "techo de LH" (Hillier, Hum. Reprod, 9:
181-191 (1994)). Se cree que en un determinado punto
de tiempo los folículos que están actualmente en la fase de
crecimiento tienen diferentes niveles de techo. Se sugiere que
mientras más maduros están los folículos más resistentes son a la
acción atrética de LH que los folículos menos maduros.
Se han reportado dos casos de anovulación de
grupo I de la OMS, tratada ya sea por FSH sola o hMG usando un
protocolo de aumento. (Glasier et al, Journal of
Endocrinology, 119 A-159 (1988)). El ciclo de "FSH
solo" tenía un número mucho más grande de folículos maduros que
el ciclo de hMG, soportando posiblemente un rol de LH en la atresia
de folículos secundarios. Después fueron publicados dos estudios
comparativos. En un primer estudio cruzado en 10 mujeres
hipogonadotróficas hipogonadales se registro una diferencia
impactante en términos de niveles E2 preovulatorios pero no se
reportó conteo folicular (Couzinet et al, J. Clin.
Endocrinol. Metab. 66: 552-556 (1988)).Un
segundo estudio cruzado en 9 mujeres hipogonadotróficas
hipogonadales reportó un número promedio de folículos que tienen un
diámetro promedio de más de 16 mm en el día de la administración de
hCG de 2.0 (0.7 en ciclos tratados con hMG y de 1.2 en ciclos
tratados con FSH (Shoham et al, Fertil. Steril., 55:
1051-1056 (1991)). No hay información disponible
sobre el número de folículos más pequeños.
Más recientemente se han publicado los
resultados de administrar 150 IU de hFSH (FSH humana) y 75 IU de
r-hLH (LH humana recombinante) a un solo paciente
con concentraciones de FSH de suero, LH y oestradiol
inmensurablemente bajas (Hall et al, The Lancet, 344
(8918): 334-335 (1994)). La administración de
r-hLH y hFSH causó que los niveles E2 aumentaran y
se disminuyera el número total de folículos con diámetro de 10 mm o
más, en comparación con la administración de hFSH sola. Sin embargo,
el número de folículos grandes permaneció suficientemente alto como
para sugerir una tasa de embarazo inaceptablemente alta.
Un estudio más comparó el efecto de administrar
r-hLH (a una dosis de ya sea 300 IU/día o 750
IU/día) y r-hFSH a mujeres ovulatorias normales
después de tratamiento con FSH para estimular desarrollo folicular
múltiple previo a la implantación intrauterina (Sullivan et
al, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism (Revista de
Endocrinología Clínica y Metabolismo), 84,
228-232, 1999)). Los resultados indican que los
niveles E2 de suero aumentaron en aquellas mujeres que recibieron LH
aunque no se hicieron mediciones del número y tamaño de folículos y
ocurrió embarazo múltiple en el grupo que recibió 750 IU/día de
LH.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona el uso de LH y/o un análogo biológicamente activo de la
misma en la producción de un medicamento para inducir pluri- o uni
foliculogenesis en mujeres anovulatorias en una dosis diaria en el
rango desde 100 hasta 1500 IU, en el cual el medicamento se debe
administrar iniciando de una fase folicular media a una tardía.
Tal como se usa aquí una "Proporción IU" es
la proporción del número de IU de un componente con el número de IU
de otro componente. Es digno de mención que las gonadotrofinas
pueden expresarse ahora en (masa/\mug) en lugar de IU biológicas.
En este caso, un factor de conversión tiene que ser usado para
traducir el nuevo valor a IU. Por conveniencia, de aquí en adelante
las referencias a LH, FSH y hCG están destinadas a incluir análogos
biológicamente activas de las mismas.
Los inventores han encontrado que la
administración de LH en un dosis de 100 hasta 1500 IU/día durante la
fase folicular media o tardía puede promover un desarrollo
paucifolicular; es decir, puede reducir el número de folículos
preovulatorios por ciclo de tratamiento en pacientes sometidos a
inducción folicular, comparado con ciclos donde LH no se administra
en una dosis de 100 hasta 1500 IU/día. La LH administrada de
acuerdo con la invención puede inducir unifoliculogenesis; es decir,
el desarrollo de un folículo preovulatorio sencillo. Se ha
encontrado que las dosis en el rango desde 200 hasta 800 IU/día, y
más preferiblemente 225 a 450 IU/día, son particularmente
efectivas. La reducción en desarrollo multifolicular puede reducir
el número de ciclos cancelados debido a un desarrollo folicular
excesivo; es decir, puede rescatar aquellos ciclos cuando hay un
excesivo número de folículos, haciendo más eficiente el proceso de
inducción de ovulación. Adicionalmente, puede reducirse la
incidencia de embarazo múltiple y de
OHSS.
OHSS.
La dosis diaria requerida se puede administrar
como una dosis individual cada día. De esa manera el medicamento se
puede empacar para proporcionar solo la dosis diaria de LH, por
ejemplo en un contenedor de dosis unitaria tal como un vial. Sin
embargo es posible que LH se pueda administrar en dos o más
ocasiones durante el día, siempre y cuando por supuesto que la LH
total administrada durante el día iguale a la dosis diaria y el
medicamento se empaque de manera concordante; es decir, en un
contenedor multi-dosis. También es posible que LH se
pueda administrar en días alternos o incluso a intervalos más
largos. Tales decisiones serán adoptadas por el médico que prescriba
el medicamento y dependerá de parámetros tales como el índice de
masa corporal del paciente (IMC), historia médica, etapa de
desarrollo folicular al recibir LH, metabolismo, respuesta al
tratamiento, la vida media del medicamento,
etc.
etc.
La foliculogenesis será inducida generalmente en
mujeres anovulatorias mediante administración de FSH usando el
protocolo convencional o el protocolo de dosis baja crónica descrito
arriba o un protocolo alternativo. LH se debe administrar en una
etapa apropiada de desarrollo folicular; es decir, la fase folicular
media o tardía. Esta etapa puede decidirse por el médico que
prescribe el medicamento y puede depender del régimen por el cual se
induce ovulación. Mediante ejemplos se puede juzgar si se ha
alcanzado la etapa apropiada de desarrollo folicular cuando por lo
menos un folículo individual alcanza un diámetro promedio de 8 m, o
cuando por lo menos un folículo tiene un diámetro promedio en el
rango 10-15 mm (preferiblemente
11-14), o cuando hay más de 3 folículos con un
diámetro promedio en el rango de 8 hasta 13 mm y folículos no
mayores.
La administración de LH cesará generalmente
cuando se induce ovulación por administración de la dosis alta de
hCG. De nuevo, el horario de administración de hCG para inducir
ovulación se puede decidir por el médico. Por ejemplo, puede ser
cuando haya por lo menos un folículo que tenga un diámetro de 18 mm
o más y no más de 3, preferiblemente 2, folículos que tengan un
diámetro de 11 mm o más.
LH se debe administrar sólo cuando la etapa
requerida de desarrollo folicular se haya alcanzado. En este caso,
la administración de FSH puede descontinuarse del todo o puede
continuarse pero a una dosis más baja que previamente, siendo la
dosis más baja que aquella de LH.
De esa manera, FSH y/o un análogo biológicamente
activo de la misma se puede usar en combinación con LH en la
producción del medicamento. En esta realización, la proporción de IU
de LH con FSH está preferiblemente en el rango desde 1,5:1 hasta
20:1. Más preferiblemente, la proporción está en el rango desde
1,5:1 hasta 10:1.
Cuando el medicamento es para administración
después de que la etapa apropiada de desarrollo folicular se ha
alcanzado, la proporción de Iu de LH:FSH puede ser de alrededor de
10:1. Una dosis diaria particularmente preferida para un medicamento
así es de 375 IU de r-hLH y 37,5 IU de
r-hFSH.
Se suministra el uso de LH y FSH y/o análogos
biológicamente activos de las mismas en la producción de un
medicamento para inducir pauci- o
uni-foliculogenesis en mujeres en una proporción de
IU de LH a FSH en el rango desde 1,5:1 hasta 20:1.
La invención se puede modificar reemplazando LH
por una dosis equivalente de hCG y/o un análogo activo
biológicamente de las mismas.
Tal como se usa aquí una "dosis
equivalente" de gonadotrofina corionica humana (hCG, por sus
siglas en inglés) se calcula con base en que 1 IU de hCG es
equivalente a 5-7 IU de LH en el ensayo de Van Hell
de la farmacopea (Van Hell, H, et al, Efectos de
preparaciones de gonadotrofina menopáusica humana en diferentes
métodos de bioensayo, Acta Endocrin., 47:
409-418, 1964). Por conveniencia las referencias de
aquí a la hormona luteinizante (LH) se destinan a incluir hCG, con
dosis de LH que se destinan para incluir la dosis equivalente de
hCG.
LH, FSH y hCG se pueden obtener de fuentes
naturales, por ejemplo aisladas de orina, pituitaria o placenta o se
pueden obtener usando tecnología de ADN recombinante (ver WO85/01959
y Loumaye et al, Human Reprod, 11:
95-107, 1996). Los análogos activos biológicamente
de las mismas incluyen análogos peptídicos, análogos no peptídicos y
quimeras. Se prefiere si se usan LH y FSH humanas en la presente
invención.
Se pueden formular compuestos útiles en la
invención para administración por cualquier ruta conveniente, a
menudo en asociación con un vehículo farmacéutica o veterinariamente
aceptable. Se prefiere que los compuestos se formulen para
administración parenteral.
Se prefiere que la LH y FSH (cuando está
presente) se administren subcutáneamente, preferiblemente hacia el
interior de la pares abdominal.
Las formulaciones para administración parenteral
serán usualmente estériles. Las formulaciones farmacéuticas
adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas
y no acuosas estériles de inyección que pueden contener
anti-oxidantes, búferes, bacteriostatos y solutos
que hacen la formulación isotónica con la sangre del recipiente
previsto; las suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden
incluir agentes de suspensión y agentes espesantes también están
dentro del alcance de la invención. Las formulaciones se pueden
presentar en contenedores de dosis unitaria o dosis múltiples, por
ejemplo ampolletas selladas y viales y pueden ser almacenadas en una
condición congelada en seco (liofilizada) que requiere solamente la
adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para
inyecciones. Inmediatamente antes de usar. Se pueden preparar
soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas a partir de
polvos, gránulos y tabletas estériles. Las formulaciones se pueden
administrar a través de una jeringa pre-llenada, un
auto-inyector o un auto-inyector de
múltiples dosis.
Las formulaciones orales y otras enterales no
necesitan ser estériles y se pueden presentar en forma de dosis
única o múltiple. Las formulaciones orales pueden ser en forma de
sólidos, tales como polvos, gránulos, tabletas, cápsulas (por
ejemplo cápsulas de gelatina dura o suave) o pastillas o líquidos,
tales como jarabe o elíxires. Rellenos y/o vehículos pueden estar
presentes según como sea apropiado y aquellos con habilidad en el
arte de la formulación farmacéutica podrán suministrar tales
excipientes adicionales o alternativos según puedan ser necesarios o
deseables; los agentes saborizantes son un ejemplo. Cualquier
formulación prevista para administración oral puede formularse para
resistencia entérica para ayudar la entrega al intestino delgado
evitando o mitigando cualquier digestión del o de los compuestos que
pueda ocurrir en el estómago o en la parte proximal del intestino
delgado. Las tabletas o cápsulas pueden ser recubiertas entéricas,
por ejemplo mediante procedimientos convencionales. Las
formulaciones pueden ser vueltas efectivamente resistentes entéricas
incluyendo o siendo coadministradas con un agente adecuado tal como
los triglicéridos de cadena media.
Composiciones enterales diferentes de las
composiciones orales incluyen composiciones rectales que pueden
estar en forma de un supositorio. Los supositorios incluirán
generalmente una base de supositorio tal como la manteca de cacao.
De nuevo, las formulaciones particulares que contienen el o los
ingredientes activos pueden prepararse rutinariamente por aquellos
con destreza en la técnica de la formulación farmacéutica.
Ahora la invención se describirá más en los
siguientes ejemplos no limitantes.
El efecto de LH cuando se administra después de
la estimulación con FSH se examinó en el grupo II de OMS de mujeres
anovulatorias durante un estudio clínico llevado a cabo de acuerdo
con las guías de la Conferencia Internacional sobre Armonización -
Buenas Prácticas Clínicas (ICH GCP, por sus siglas en inglés). Las
pacientes tenían las siguientes características: premenopáusico; en
edades entre 18 y 39; infértiles debido a disfunción ovulatoria;
habían tenido menstruaciones espontáneas, menstruaciones inducidas
porterapia de citrato de clomifeno o sangrado positivo de
abstinencia o deprivación inducido por progestina dentro del año
previo; un índice de masa corporal de 35 o menos (calculado como el
peso corporal en kg dividido por (altura x peso) en m^{2});
eutiroide; ninguna condición médica que pueda interferir con la
absorción, distribución, metabolismo o excreción de LH; ninguna
enfermedad clínicamente sistémica; ninguna alergia conocida a las
preparaciones de gonadotrofina; ningún quiste ovárico persistente de
11 mm o mayor o endometrioma ovárico (tal como se determina mediante
ultrasonido); ningún tumor dependiente de hormona, actual o previo;
ninguna enfermedad clínicamente relevante del tracto reproductivo; y
ningún abuso de substancia activa.
Los pacientes se sometieron a inducción
rutinaria de ovulación con FSH hasta que hubi 4 o más folículos en
el rango de 8 - 13 mm en diámetro, ningún folículo mayor y un
endometrio de 8 mm o de mayor grosor. Luego los pacientes se
aleatorizaron en tres grupos ciegos, uno recibió un placebo, otro
recibió 225 IU/día de r-hLH y otro recibió 150
IU/día de r-hLH.
La tabla 1 resume los grupos respectivos de
pacientes:
| Media SD | Placebo | r-hLH 225 IU/día | r-hLH 450 IU/día |
| No de pacientes | 5 | 4 | 8 |
| Edad (años) (min-max) | 29.2 5.7 (23-35) | 26.8 6.2 (20.35) | 30.9 3.9 (25-38) |
| Peso (kg) (min-max) | 62.8 15.9 (47-86) | 60.0 1.6 (58-62) | 66.8 15.4 (48-97) |
| IMC (min-max) | 24.6 4.7 (20-31) | 22.8 1.9 (21-25) | 24.7 4.9 (18-34) |
Se usó r-hLH (LHadi ®, Serono)
en viales que contenían 75 IU de r-hLH y 47.75 mg de
sacarosa, búfer de fosfato y Tween 20 en una forma liofilizada.
LHadi se produce en células de Ovario de Hamster Chino (CHO, por
sus siglas en inglés) procesadas mediante ingeniería genética, en
las cuales los genes codificantes las cadenas alfa y beta de LH
humana se han introducido a través de tecnología recombinante. La
actividad específica de LHadi es aproximadamente 15000 IU LH/mg.
Para una dosis de 225 IU se usaron 3 viales. Un
vial se reconstituyó en 1 ml de agua y se agitó suavemente teniendo
cuidado de evitar contacto con el tapón de goma. La totalidad de la
solución resultante se aspiró y se usó para reconstitución del
segundo vial. Después de agitación suave, la totalidad de la
solución resultante se aspiró y se inyectó inmediatamente
subcutáneamente en la pared abdominal anterior usando una aguja
nueva. Para una dosis de 450 IU, se hicieron dos inyecciones de 225
IU.
El placebo estaba en los viales encajando con
los viales de r-hLH pero conteniendo solo sacarosa,
búfer de fosfato y Tween 20.
El tratamiento de r-hLH/placebo
se continuó por 7 días a menos que por lo menos un folículo
alcanzara un diámetro promedio de por lo menos 18 mm y hubiera 3
folículos o menos que tuvieran un diámetro de 11 mm o mayor. En este
caso, una dosis individual de 5 000 Iu de u-hCG
(Profasi ®, Serono) fue suministrada subcutáneamente.
Antes de y durante el tratamiento de
r-hLH/placebo, se usó ultrasonido (US) a intervalos
de 1 -2 días para medir el diámetro promedio de los folículos
(determinado como el promedio de los dos diámetros perpendiculares
más largos) y el grosor endometrial (evaluado como la distancia
desde la entrecara hiperecogenica del endometrio y el miometrio a
la entrecara opuesta que incluye el eco de línea media más fuerte
(entrecara endometrial)). Se registraron todos los folículos con un
diámetro promedio de 11 mm o mayor.
Antes de y cada vez que se llevaba a cabo un
ultrasonido durante el tratamiento de r-hLh/
placebo, se tomaba una muestra de sangre y el suero resultante se
analizaba para E2, (oestradiol), P4 (progesterona), LH, FSH y
androstenediona.
E2 y P4 se analizaron usando DPC
"Coat-a-count", separación de
tubo recubierto de fase sólida RIA, LH (suero y urinario) y FSH se
analizaron usando MAIACLONE IRMA, y la androstenediona se analizó
usando un método de Diagnostic System Laboratories, RIA.
Los resultados se resumen en la tablas
2-4 y en la figura I de los dibujos acompañantes, la
cual es un gráfico que muestra el tamaño y número de folículos en el
día de la administración de hCG (o el último día de tratamiento que
no se administró hCG) para cada uno de las pacientes.
Se puede ver que la administración de LH a 225 o
450/día siguiente al tratamiento de FSH dio lugar a una regresión
folicular más marcada que en la administración de placebo, como se
sugiere por pacientes con regresión folicular completa, un número
más pequeño de folículos en el día de administración de hCG y una
reducción en el tamaño medio de folículo de 15 mm en el grupo
placebo a 14 mm en el grupo de 225 IU r-hLH y 13 mm
en el grupo de 450 IU r-hLH.
La eficacia de r-hLH en promover
mono-ovulación se ilustra por la aparición de un
folículo dominante (como se evidencia por el tamaño medio), la
ausencia de luteinización de fase folicular y un nivel P4
comparativamente más bajo en la fase luteal media.
El efecto de LH y FSH administrados durante la
fase folicular tardía se examinó sobre el grupo I de OMS de mujeres
anovulatorias durante un ensayo clínico conducido de acuerdo con las
guías de ICH GCP. Las pacientes tenían las siguientes
características: -premenopáusicas; edades entre 18 y 39; una
historia clínica de hipogonadismo hipogonadotrófico; haber parado
tratamiento (si alguno) con GnRH pulsátil, terapia de tratamiento de
progesterona estrógeno o gonadotrofinas por lo menos un mes antes
del procedimiento de tamizaje; haber tenido una prueba negativa de
provocación de progesterona durante el período de tamizaje; haber
tenido los siguientes valores hormonales en una muestra de sangre
en ayunas (entre las 7 y 9.30 A.M) tomada dentro de los 6 meses
antes del período de
tratamiento:
tratamiento:
| FSH: | < 5 mIU/ml | |
| LH: | < 1.2 mIU/cnl | |
| Hormona Estimulante de tiroides | ||
| (TSH): | < 6.5 PIU/ml | |
| Libre de T4: | > 11 and < 24 pmol/I | |
| Testosterona: | < 3.5 nmol/l | |
| Prolactina (PRL): | < 520 mIU/l; |
\vskip1.000000\baselineskip
ningún hallazgo anormal clínicamente
significativo dentro de los 6 meses antes del inicio del estudio, en
hematología pre-tratamiento, en química clínica y
parámetros de análisis de orina o resultados de ningún significado
patológico por fuera de los límites normales; tienen en archivo si
se ha indicado clínicamente un escaneo CT o de RMI de la región
pituitaria hipotalamica para documentar el estado tumoral putativo
actual de la región; un índice de masa corporal de entre 18,4
(percentil 10 para 18 años) y 31,4 (percentil 90 para 38 años);
ninguna condición médica que pueda interferir con la absorción,
distribución, metabolismo o excreción de LH o FSH; ninguna
enfermedad clínicamente sistémica; ninguna alergia conocida a las
preparaciones de gonadotrofina; ningún quiste ovárico persistente
de 11 mm o mayor o endometrioma ovárico (tal como se determina
mediante ultrasonido); ningún tumor dependiente de hormona previo o
actual; ninguna enfermedad del tracto reproductivo clínicamente
relevante; ningún abuso de substancia activa. El estudio se dividió
en una fase abierta de un máximo de 28 días y una fase ciega de un
máximo de
7 días.
7 días.
En la fase abierta todas las pacientes
recibieron 225 IU/día de r-hLH y 112,5 IU/día de
r-hFSH. Si no había aumento en los niveles de E2 o
señal de crecimiento folicular después de 7 días, se aumentaba la
dosis de r-hFSH hasta 150 IU/día. Después de 7 días,
la dosis de r-hFSH se aumentaba hasta 187,5 IU/día
si no había aumento en los niveles de E2 o señal de crecimiento
folicular y después de otros 7 días, la dosis de
r-hFSH se aumentaba hasta 262,5 IU/día si no había
aumento en los niveles de E2 o señal de crecimiento folicular. La
dosis de r-hLH se mantuvo constante a lo largo de
toda la fase abierta.
Cuando una paciente tuvo por lo menos un
folículo con un diámetro promedio en el rango de
10-13 mm, ella entró a la fase ciega. En esta fase,
las pacientes se aleatorizaron en tres grupos ciegos, uno para
recibir un placebo de LH y continuar la dosis de
r-hFSH recibida el último día de la fase abierta,
uno para recibir 225 IU/día de r-hLH y continuar la
dosis de r-hFSH recibida el último día de la fase
abierta; y uno para recibir 225 IU/día de r-hLH y un
placebo de FSH.
La tabla 5 de abajo resume los grupos
respectivos de pacientes.
\vskip1.000000\baselineskip
| DE promedio | FSH/Placebo | r-hLH/placebo | FSH/r-hLH |
| No de pacientes | 6 | 6 | 8 |
| Edad (años) (min-max) | 31.9 6.2 (21-39) | 31.0 3.0 (27-34) | 30.8 4.6 (25-37) |
| Peso (kg) (min-max) | 70.310.0(60-88) | 51.7 4.4 (46-59) | 66.9 15.9 (50-89) |
| IMC (min-max) | 25.2 2.3 (21-28) | 19.8 1.1 (19-21) | 24.6 4.3 (20-30) |
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó r-hFSH
(Gonal-F ®, Serono) en ampolletas que contenían 75
IU de r-hFSH y 30 mg de sacarosa y búfer de fosfato
en una forma liofilizada, 3 de las cuales se disolvieron en 1 ml de
agua para inyección. La ampolletas que encajaban contenían solo
sacarosa y búfer de fosfato fueron suministradas para el placebo de
FSH.
Se suministró y administró r-hLH
(LHadi ®, Serono) tal como en el ejemplo 1. El placebo LH estaba en
viales que encajaban con los viales de r-hLH pero
que contenían solo sacarosa, búfer de fosfato y Tween 20.
Todas las inyecciones se hicieron
subcutáneamente en el interior de la pared abdominal.
La fase ciega continuó por 7 días a menos que un
folículo alcanzara un diámetro promedio de por lo menos 18 mm y
hubiera 2 folículos o menos que tuvieran un diámetro promedio de 11
mm o mayores. En este caso, se daba una dosis individual de 10000 IU
de u-hCG (Profasi ®, Serono) subcutáneamente.
En el primero, quinto y octavo días y a
intervalos regulares (es decir 1 a 2 días) durante la fase ciega, se
tomó una muestra de sangre y el suero resultante se analizó para E2,
P4, LII, FSH y androestenediona tal como en el ejemplo 1.
Los resultados se resumen en las tablas
6-9 y en la figura 2 de los dibujos acompañantes que
es un gráfico que muestra el tamaño y el número de folículos en el
día de administración de hCG (o el último día de tratamiento que no
se había administrado hCG) para cada una de las pacientes.
Se puede ver que parar FSH y administrar
r-hLH a 225 IU/día dio lugar a una regresión
folicular marcada y excesiva.
La eficacia de r.hLH en promover
mono-ovulación en presencia de FSH se ilustra
mediante una reducción en el número promedio de folículos que tienen
un diámetro de 14 mm o mayor, un aumento en la proporción de
pacientes con 1 folículo solamente o 2 folículos que tienen un
diámetro de 14 mm o más grande, la aparición de un folículo
dominante (como se evidencia mediante una mediana de tamaño de
folículo de 12 mm en comparación con 15 mm para el grupo de
FSH/placebo), y la ausencia de luteinización de la fase
folicular.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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\newpage
Claims (9)
1. El uso de LH y/o un análogo de la misma
activa biológicamente en la producción de un medicamento para
inducir paucifoliculogenesis o unifoliculogenesis en mujeres
anovulatorias a una dosis diaria en el rango de 100 hasta 1500 IU,
donde el medicamento debe ser administrado iniciando la fase
folicular media o tardía.
2. El uso tal como se reivindica en la
reivindicación 1, donde el medicamento se debe administrar cuando
hay más de 3 folículos con un diámetro promedio en el rango de 8 a
13 mm y no más grandes.
3. El uso tal como se reivindica en la
reivindicación 1 o reivindicación 2, donde la LH es
r-hLH.
4. El uso tal como se reivindica en la
reivindicación 1, 2 ó 3, donde la dosis diaria está en el rango
desde 200 hasta 800 IU.
5. El uso tal como se reivindica en la
reivindicación 4, donde la dosis diaria está en el rango desde 225
hasta 450 IU.
6. El uso tal como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, donde FSH y/o un análogo
biológicamente activo de la misma se usa en la producción del
medicamento.
7. El uso tal como se reivindica en la
reivindicación 6 donde la proporción de IU de LH con FSH está en el
rango desde 1.5:1 hasta 20:1.
8. El uso tal como se reivindica en la
reivindicación 7, donde la proporción está en el rango desde 1.5:1
hasta 10:1.
9. El uso tal como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones precedentes modificado en que LH y/o un
análogo biológicamente activo de la misma se reemplaza por una dosis
equivalente de hCG y/o un equivalente biológicamente activo de la
misma.
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