JPH09215492A - ストレプトコックス エキワクチン - Google Patents
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Abstract
の保護。 【解決手段】 ウマの腺疫を引き起こす病原菌である S
treptococcus equi菌株TW 928の生きた弱毒化菌株、腺
疫に対するワクチン、およびワクチンの製造法。
Description
ス エキ( Streptococcus equi)の新規菌株およびこ
の菌株を含むワクチンに関する。
ptococcus equiは、かなり前からウマの上気道の急性
疾患の原因であることが知られている(Sweeney ら、Co
mpendium Equine 9:689-693 (1987))。この感染性の強
い病気は、熱、粘液膿性鼻汁、リンパ節腫脹ならびに続
いて起こる頭および首のリンパ節の膿瘍を特徴とする
(Sweeney ら、Compendium Equine 9:845-851 (198
7))。リンパ節の腫脹は、気道が閉塞されるほど重くな
ることが多い。その病気の一般的呼び名である腺疫は、
この症状によって説明される。その病気が致命的となる
のは、Sigmund (Sigmund, O.H. および Fraser, C.M.
編:The Merck Veterinary Manual, 第5版, Merck and
Company Inc., Rahway, N.J.:313-315 (1979) )が記
載しているように、極少数のケースである。これに対し
て、罹患率は一般的に高く、感染しやすい集団では 100
%と高くなる可能性がある。その病気に対するワクチン
もかなり前から知られている(Bazely, P.L.;Austr. Ve
r. J.16:243 (1940) およびBazely, P.L.; Austr. Vet.
J. 18:141-155 (1942))。これまでに、2種類のワク
チンのみが利用されている。すなわち、a)古典的バク
テリン(bacterin)をベースとするワクチンおよびb)
M−タンパク質である免疫原性タンパク質をベースとす
るサブユニットワクチンである。両方の種類のワクチン
には重大な欠点がある。バクテリンはその有害反応に関
しては周知であり、保護力があまりないことが知られて
いる(Subcommittee on the Efficacy of Strangles Ba
cterin, Report, American Association of EquinePrac
titioners)。M−タンパク質は、弱い抗原であると考
えられ、多数回注射して初めて十分な免疫反応が得られ
る (Shrivastava, S.K. および Barnum, D.A.; Can. J.
Comp. Med. 49:351-356 (1985))(Woolcock, J.B.; Au
str. Vet. J.51:554-559 (1975))。さらに、これらの
ワクチンによって得られる免疫維持期間は比較的短く、
少なくとも年に1回は追加免疫のためのワクチン接種を
行うべきである(Sweeney ら、Compendium Equine 9:84
5-851 (1987))。細菌またはサブユニットをベースとす
る古典的ワクチンは、例えば、Forth Dodge Laboratori
esおよび Coopers Animal Healthから入手できる。さら
に、Mobay Company は、例えば、あるバクテリンを開示
した米国特許第 4,944,942号を所有している。
菌株により自然に感染を受けると、長期にわたる免疫を
獲得する。これは、感染が臨床上の徴候を示さないで経
過した場合もそうである(Woolcock, J.B.; Austr. Ve
t. J. 51:554-559 (1975))。このことは、原則とし
て、生きた弱毒化菌株によるワクチン接種であれば、現
在使用されている不活性化またはサブユニットワクチン
によるワクチン接種よりもかなり有益であることを意味
する。しかし、この事実にもかかわらず、現在、弱毒化
した生ワクチンは市販されていない。特定の生きた弱毒
化 Streptococcus equi菌株をベースとするワクチンがク
レームされた特許は1件だけ知られている(EP 0.230.4
56)。この特許に基づくワクチンはまだ市場に出ていな
いが、特許された菌株は現在10年間存続している。EP
0.230.456のワクチンは、既存のバクテリンおよびサブ
ユニットワクチンよりも良好であるが、いくつかの欠点
がある: a)弱毒性は、ワクチン菌株のゲノムにおいて化学的に
誘発された非限定突然変異に基づく。これらの突然変異
は、使用される免疫原であるニトロソグアニジンによ
り、ほぼ間違いなく点突然変異である。点突然変異は、
復帰変異し、従って有害に転換する傾向にある。従っ
て、弱毒化が十分規定されたかなりの大きさの不可逆欠
失によって引き起こされ、有害に転換する可能性がない
弱毒化菌株であれば、非常に好ましい。
株をベースとし、スクリーニングは、被包されていない
コロニーに対して行っている。有害性の低下がそのワク
チンの基本である。その結果、それに基づくワクチン
は、一つのみかけの有害因子、すなわち包被(capsule
)に対しては保護力がない。従って、さらに包被を含
み、従ってより完全な保護力を付与する生ワクチンが好
ましい。
性が完全ではない、しかし、子ウマはその病気に最も罹
りやすいので、非常に若い年齢でワクチン接種すべきで
ある。従って、子ウマにおいて完全に安全であるワクチ
ンであれば、かなり有利であるはずである。
単離物から得られた新規菌株が上記した有利な特性を有
することが見いだされた。この新規菌株は、有害な野生
菌株である菌株TWに由来し、臨床的症状のあるウマから
単離された。新規菌株は、そのゲノムにおいて大きい欠
失を含み、親TW菌株と比較して弱毒性を引き起こすとい
う事実に基づいて選択した。欠失は約1kbであるので、
有害への転換が生じる確率はごく僅かである。その菌株
はさらに包被を保持している。また、実施例で示すよう
に、子ウシに対して安全である。
oor Schimmelcultures, P.O. box 273, 3740AG バーン
(Baarn ),オランダ国に受託番号CBS 813.95で寄託さ
れている Streptococcus equi菌株TW 928を提供する。
を含む微生物学的に純粋な培養物に関する。寄託した菌
株に由来する次世代の細菌も含まれることは言うまでも
ない。培養物は、例えば、該細菌を30〜41℃の温度で増
殖させることにより得ることができる。細菌は、例えば
M17培地(1 l 中に 5g のトリプトース、5 g の中和さ
れた大豆ペプトン、2.5 g の酵母エキス、5 g のビーフ
エキス、10 gのグルコース、0.5 g のアスコルビン酸、
19 gの(B−)グリセロリン酸二ナトリウム、0.25 gの
MgSO4 (7H2 O)、pH 7.0〜7.2 を含む。)で
増殖させることができる。
ス( Streptococcus)感染を撲滅するための生ワクチン
を提供する。該ワクチンは、オランダ国、バーン所在の
theCentraalbureau voor Schimmelculturesに受託番号C
BS 813.95で寄託されているStreptococcus equi菌株TW
928の弱毒化した生きた細菌および薬剤的に許容されう
る担体を含む。該担体は、水のような単純なものでよい
が、例えば、細菌を培養した培養液も含むことができ
る。別の適する担体は、例えば、生理学的塩濃度の溶液
である。
与することができる。例えば、非経口的(例えば、筋肉
内、皮下または皮内)に投与することができ、また、経
口的または鼻腔内的に投与することもできる。鼻の粘膜
は、 Streptococcus equi感染を最も一般的に受け易い
場所である。従って、鼻は、本発明に係る弱毒化生ワク
チンを投与するための最も自然な場所である。さらに、
この投与部位は、容易に到達し、ワクチンの例えば噴霧
による投与が可能であるという利点を有する。すなわ
ち、好ましい態様では、本発明のワクチンは、鼻腔内投
与に適している。
である、どんな用量の細菌も含むことができる。例え
ば、103 〜109 の範囲の用量の細菌が非常に適してい
る。そのワクチンを使用すると、その弱毒性のために、
新生ウマを含むどんな年齢のウマも保護することができ
る。実際的理由のため、ワクチンは、通常、例えば 1〜
12月齢の若い年齢で接種する。
えば、冷蔵庫での保存は周知の方法である。また、グリ
セロールを含む緩衝液に入れて−70℃で保存する方法も
よく使用される。また、細菌を液体窒素中で保存するこ
ともできる。凍結乾燥も別の保存法である。凍結乾燥し
た細菌は、長い年月、生きたままで保存することができ
る。凍結乾燥した細菌の保存温度は、生存力に害がない
ならば、0度以上でもよい。凍結乾燥は、周知の標準的
凍結乾燥法に従って行うことができる。所望により、例
えばスキムミルク、トレハロース、ゼラチンまたはウシ
血清アルブミンなどの有益な添加剤を凍結乾燥工程で添
加することができる。従って、より好ましい態様では、
ワクチンが凍結乾燥形である。
さらに別の弱毒病原体または別の病原体に由来する抗原
性物質を含む。該病原体は、例えば、別の細菌または寄
生虫であってもよい。また、ウイルス起源のものでもよ
い。通常、他の病原体またはその抗原性物質は、ウマ病
原体である。そのような別の弱毒病原体または別の病原
体に由来する抗原性物質も含む本発明に係るワクチン
は、同時にいくつかの感染に対する保護を生じるという
利点がある。有利に添加することができるウマ病原体ま
たはその抗原性物質は、例えば、ポトマック熱病因子、
ロドコックス エキ( Rhodococcus equi)、クロスト
リジウム テタニ( Clostridium tetanii )、ミコバ
クテリウム シュウドマレイ( Mycobacterium pseudo
mallei)、水泡性口内炎ウイルス、ボルナ病ウイルス、
ウマインフルエンザウイルス、アフリカウマ病ウイル
ス、ウマ動脈炎ウイルス、ウマヘルペスウイルス1〜
4、感染性貧血ウイルス、ウマ脳脊髄炎ウイルスおよび
日本脳炎B型ウイルスである。
ができる。アジュバントは、免疫系の非特異的刺激剤で
ある。アジュバントは、進入する病原体に対する宿主の
免疫反応を高める。周知のアジュバントの例としては、
フロイントの完全および不完全アジュバント、ビタミン
E、非イオン性ブロックポリマー、ムラミルジペプチ
ド、ISCOM(免疫刺激複合体、例えば EP 109942参
照)、Quill A 、鉱油、植物油ならびにCarbopol(ホモ
ポリマー)が挙げられる。粘膜投与に特に適するアジュ
バントは、例えば、大腸菌非耐熱性毒素(LT)または
コレラ毒素(CT)である。
含むことができる。また、ワクチンは、1種以上の適す
る乳化剤(例えば、Spanまたは Tween)を含むことがで
きる。
る。これらの方法は、例えば、 Streptococcus equi菌
株TW 928の細菌および薬剤的に許容されうる担体を混合
することを含む。
染に対するワクチンを製造するための、オランダ国、バ
ーン所在の the Centraalbureau voor Schimmelculture
s に受託番号CBS 813.95で寄託されている Streptococc
us equi菌株TW 928の使用に関する。
のあるウマから単離した。この菌株を、血液寒天培地
上、37℃で好気的に一夜増殖させた後、M17 培地(1l
中に 5g のトリプトース、5 g の中和された大豆ペプト
ン、2.5 g の酵母エキス、5 g のビーフエキス、10 gの
グルコース、0.5 g のアスコルビン酸、19gの(B−)
グリセロリン酸二ナトリウム、0.25 gのMgSO4 (7
H2 O)、pH 7.0〜7.2 を含む。)に接種し、種々の
DNA突然変異法にかけた。古典的な突然変異法は、例
えば、Carlton, B.C. およびBrown, B.J., in Manual o
f Methods for General Bacteriology (Gerhardtら編)
American Society for Microbiology, Washington D.
C., p.226 (1981)に記載されている。組換えDNA法に
基づく突然変異法は、Maniatis (Maniatis, Molecular
Cloning, Cold Spring Harbour Laboratory Press, ISB
N 0-87969-309-6 (1989)) に記載されている。親TW菌株
と比較して、標準的な制限断片ポリアクリルアミドゲル
電気泳動で検出可能な欠失を有する突然変異菌株を選択
した。1 kbの欠失を有する菌株を選択してTW 928と命名
し、下記実施例に記載するように、その弱毒性をテスト
した。
菌株を血液寒天培地上、37℃で好気的に一夜増殖させた
後、M17 培地に接種した。ワクチン接種/チャレンジ試
験のために、菌株を100 mlの M17培地中、37℃、pH
7.4で6時間培養し、遠心分離して、PBSに再懸濁し
た。総数を計数室で測定し、生きている数をプレート計
数により検出した。ワクチン接種/チャレンジに使用し
た培養物は、約109 細菌/mlまたはその 10 倍の希釈物
を含んでいた。
の割合を野生型菌株TWと比較してマウスで試験した。突
然変異菌株および親 TW 野生型菌株の種々の濃度のCF
Uをマウスに鼻腔内または腹腔内投与して、死亡率を記
録した。
に使用した。
ャレンジし(50μl)、マウス20匹の1群をS. equi菌株
TW 928で鼻腔内処理した(表1参照)。8週齢のマウス
10 匹を1群とし、その6群をS. equi菌株TW培養物の
10倍希釈物 250μl で腹腔内チャレンジし、10匹を1群
とするマウス6群をS. equi菌株TW 928培養物の10倍希
釈物 250μl で腹腔内チャレンジした(表1参照)。処
理後、死亡率を35日間記録した。
で好気的に一夜増殖させた後、M17 培地に接種した。ワ
クチン接種/チャレンジ試験のために、約109細菌/ml
を含む新鮮な培養物(5〜6時間経ったもの)またはそ
の10倍の希釈物を使用した。総数を計数室で測定し、生
きている数をプレート計数により決定した。実際のワク
チン接種/チャレンジの用量に関しては、表1参照のこ
と。
および鼻腔内チャレンジ後の結果を表2に示す。突然変
異菌株の腹腔内チャレンジ後のLD50は、野生型菌株と
比較して、約104 倍高いことが確認された。同様に、鼻
腔内投与後の突然変異菌株は、野生型と比較して、かな
り弱毒化されていることが確認された。両方の菌株の用
量を高くすると、マウスは24時間以内に死亡した。これ
は、恐らく、毒性物質の過剰用量による。野生菌株の用
量を低くすると、ほとんどのマウスがチャレンジの5〜
9日後に死亡した。これは、恐らく、感染による(表
2)。反対に、突然変異菌株の用量を低くすると、チャ
レンジの2日以降でもほとんどのマウスは死亡しなかっ
た(60匹のマウス中、3匹を除く)。これは、突然変異
菌株が、ほとんどの場合で、致命的な感染を引き起こさ
ない(および、野生型と比較してほとんど感染性がな
い)ことを示す。野生型による鼻腔内チャレンジ後は、
ほとんどのマウスが全て、重い神経的徴候を示したの
で、処理の5〜8日後に感染により死亡した。反対に、
突然変異菌株による鼻腔内チャレンジ後は、20匹のマウ
スのうちたった3匹が24時間以内に死亡したにすぎなか
った。この死亡原因は、恐らく、感染というより、むし
ろ毒性物質の過剰用量による(表2)と思われる。
をマウスで試験した。鼻腔内ワクチン接種後に突然変異
菌株によって生じる免疫を、鼻腔内致死用量の親 TW 野
生型菌株によって誘発した。突然変異菌株および親TW野
生型菌株の種々の濃度のCFUをマウスに鼻腔内投与
し、死亡率を記録した。菌株TW 928による2回の鼻腔内
ワクチン接種によって生じる免疫を、野生型菌株TWによ
って誘発した(追加免疫の1週間後)。
に使用した。
ーにある檻に入れて(10匹/檻)順応させた。21匹のマ
ウスの1群を9週齢(チャレンジ日)になるまできれい
な部屋に入れた=ワクチン接種していない対照群。
equi菌株TW製剤50μlで鼻腔内処理した。すなわち、
1)全培養物、2)全培養物を培養培地で10倍に希釈し
たもの、3)PBSに懸濁した細胞(培養物の濃度)ま
たは4)培養物の濃度に対してPBSで10倍に希釈した
細胞である。同じ方法を、S. equi菌株TW928に対して
行ったが、培養物の濃度の細胞/PBSの場合は、30匹
のマウスを使用した(表3参照)。マウス21匹の1群
(きれいな部屋に隔離して入れた)は未処理のままにし
た。処理後、14日間にわたって死亡率を記録した。8週
齢で、菌株TW 928処理群の生存マウスを、新しく作った
製剤による初回免疫に対して記載した方法と同様にし
て、突然変異菌株で再び鼻腔内処理した(追加免疫)。
追加免疫の後、死亡率を7日間記録した。9週齢(追加
免疫の1週間後)で、生存マウスを未処理対照群ととも
にS. equi菌株TWにより鼻腔内チャレンジし、死亡率を
14日間記録した(表3参照)。
一夜増殖させた後、 M17培地に接種した。ワクチン接種
/チャレンジのために、新鮮な培養物(5〜6時間経っ
たもの)または約109 細菌/mlを含む培養物濃度でPB
Sに懸濁した(新たに遠心分離した)細胞もしくはその
10倍希釈物を使用した。総数を計数室で測定し、生きて
いる数をプレート計数により測定した。実際のワクチン
接種/チャレンジの用量は表3を参照のこと。
表4に示す。種々の野生型TW製剤でチャレンジしたマウ
スはほとんど全てが死亡したが、突然変異菌株TW 928に
より鼻腔内処理した後のマウスは、60匹(24時間以内の
1匹を除く全て)のうち7匹のみが死亡した(表4)。
突然変異菌株による処理群の生存マウスを、初回免疫の
2週間後に追加免疫した。追加免疫したマウスは、TW 9
28/PBS群の3匹を除く全てが、チャレンジまで生存
した。追加免疫の1週間後、生存マウスならびに週齢お
よび供給源が同じ21匹の対照マウスを野生型菌株で鼻腔
内チャレンジした。チャレンジ後、全ての対照マウスは
死亡したが、ワクチン接種した種々の群は、91%までの
種々の度合いの保護を示した(表5)。10倍に希釈した
製剤によりワクチン接種したマウスはより少ない保護を
示したので、保護力は、用量に依存すると考えられる。
チャレンジの2週間後、ワクチン接種した生存マウスの
半分以上は喉からチャレンジ菌株が取り除かれ、ほとん
どの場合、脳は無菌であることが確かめられた(表
6)。
は、マウスで試験すると(鼻腔内投与および腹腔内投
与)、親野生型菌株TWと比較して、かなり弱毒化されて
いると結論することができる。さらに、突然変異菌株に
よる2回の鼻腔内ワクチン接種は、野生型菌株による鼻
腔内致死性チャレンジに対して保護を誘発する。
清学的に陰性のウマで試験した。
用した。
た Devilbiss噴霧器(最大設定で操作)を使用して、菌
株TW 928のエーロゾルを連続噴霧した。各ウマに、10分
間、エーロゾルを噴霧した(約109 CFU/mlを含む6時間
培養物の希釈物約20mlを各ウマに使用した。)。その
後、シリコンチューブ(約25cm)および10mlの注入器を
使用して、その培養物を、鼻腔内投与した(5ml/鼻
孔)。培養物は、 2.3×109 CFU/mlを含む M17培地での
6時間培養物から成り、使用直前に滅菌NaClで3倍
に希釈した。この希釈は、良好なエーロゾルを得るため
に必要であった。10分間で、この培養物の約 23 mlがエ
ーロゾル投与された。
の臨床検査を行った。
後の検査を行った。各ウマから、細菌学的検査のための
スワブを、喉嚢、喉頭、気管、顎下リンパ節、咽頭後リ
ンパ節、耳傍リンパ節および気道気管支リンパ節、なら
びに腺疫に典型的であってもなくても上記以外の全ての
異常部位(病巣)から取った。喉嚢、喉頭および気管
は、直接スワブ(swab)を得て、血液寒天培地上で画線
培養した。組織サンプル(すなわち、リンパ節)は、焼
灼し、滅菌メスを使用して切開し、綿棒を挿入し、その
物質を血液寒天培地上で画線培養した。血液寒天プレー
トを37℃で18〜24時間、好気的にインキュベートした。
(存在するならば、種々の形態学的種類の)いくつかの
溶血性コロニーをクローン化し、API−strep および
4種類の糖チューブ(ソルビトール、リボース、ラクト
ースおよびトレハロース)でテストした。組織学的検査
のための組織サンプルを、喉嚢、顎下リンパ節、咽頭後
リンパ節、耳傍リンパ節および気道気管支リンパ節なら
びに異常がある場合はさらに気道または肺の組織から取
った。
ルにおいて、感染しやすいウマは、5〜7日以内に腺疫
の典型的徴候を示し、それは、突然の高熱(>40℃)な
らびに下顎リンパ節および咽頭リンパ節の膿瘍生成を特
徴とする。ワクチン接種した後の本実験のウマでは、そ
のような徴候は認められなかった。ワクチン接種の18日
後に39.7℃であったウマ97を除いて、熱は39.5℃を越え
なかった。全てのウマの顎下リンパ節は、ワクチン接種
の2日後および16日後に左の顎下リンパ節のわずかな肥
大が確認され、ワクチン接種の11日後に右の顎下リンパ
節のわずかな肥大が確認されたウマ 101を除いて、実験
中は正常であることが確認された。顎下リンパ節とは対
照的に、咽頭後リンパ節は、間接的に触診できるだけで
ある。全てのウマの咽頭後リンパ節は、ウマ No.98を除
いて、2、3日間、中位の肥大がわずかに確認された。
なかった。ウマ 100および 101から、その細菌が、実験
中に鼻洗液から再単離され、ウマ96からは1回だけ再単
離されただけである(表7参照)。
後の検査および細菌学検査を行った。どのウマも、腺疫
の徴候は示さなかった。すなわち、リンパ節は正常であ
ることが確認され、どのウマからも(2匹のウマの検死
日における鼻洗液を除く)、 Streptococcus equiは再
単離されなかった。
組織学的検査は、肉眼により確認した。腺疫の徴候はな
く、すなわち、膿瘍の形成はなかった。検査したほとん
ど全てのリンパ節は、上気道での抗原刺激に対して弱〜
中位の小胞(胚中心)過形成を示す、反応性リンパ系組
織として記載された。
マにおいて安全であることがはっきり示される。
Claims (10)
- 【請求項1】 オランダ国、バーン所在のthe Centraal
bureau voor Schimmelculturesに受託番号 CBS 813.95
で寄託されているストレプトコックス エキ( Strepto
coccus equi)菌株TW 928。 - 【請求項2】 細菌を含む微生物学的に純粋な培養物に
おいて、該培養物が請求項1に記載のストレプトコック
ス エキ菌株TW 928を含むことを特徴とする培養物。 - 【請求項3】 ウマのストレプトコックス感染を撲滅す
るための生ワクチンにおいて、該ワクチンが請求項1に
記載のストレプトコックス エキ菌株TW 928および薬剤
的に許容されうる担体を含むことを特徴とするワクチ
ン。 - 【請求項4】 鼻腔内投与に適することを特徴とする請
求項3に記載のワクチン。 - 【請求項5】 凍結乾燥形態であることを特徴とする請
求項3または4に記載のワクチン。 - 【請求項6】 さらに別の弱毒化された病原体または別
の病原体に由来する抗原性物質を含むことを特徴とする
請求項3〜5のいずれかに記載のワクチン。 - 【請求項7】 他の病原体が、ポトマック熱病因子、ロ
ドコックス エキ(Rhodococcus equi)、クロストリ
ジウム テタニ( Clostridium tetanii )、ミコバク
テリウム シュウドマレイ( Mycobacterium pseudoma
llei)、水泡性口内炎ウイルス、ボルナ病ウイルス、ウ
マインフルエンザウイルス、アフリカウマ病ウイルス、
ウマ動脈炎ウイルス、ウマヘルペスウイルス1〜4、感
染性貧血ウイルス、ウマ脳脊髄炎ウイルスおよび日本脳
炎B型ウイルスから成る群から選択されることを特徴と
する請求項6に記載のワクチン。 - 【請求項8】 アジュバントを含むことを特徴とする請
求項3〜7のいずれかに記載のワクチン。 - 【請求項9】 請求項3〜8のいずれかに記載のワクチ
ンの製造法において、該方法が、ストレプトコックス
エキ菌株TW 928の細菌および薬剤的に許容されうる担体
を混合することを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項10】 ウマのストレプトコックス感染を撲滅
するためのワクチンを製造するための、オランダ国、バ
ーン所在のthe Centraalbureau voor Schimmelcultures
に受託番号CBS 813.95で寄託されているストレプトコッ
クス エキ菌株 TW 928 の使用。
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