JPH09208487A - ウイルス性疾患の予防または治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ウイルス性疾患の予防または治療剤の提供。 【解決手段】抗エンドセリン作用を有する化合物を含有
するウイルス性疾患予防治療剤。 【効果】ウイルス性疾患に対する優れた予防治療効果。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗エンドセリン作
用を有する化合物を含有するウイルス性疾患の予防また
は治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、ウイルス性疾患の予防にはウイル
スワクチンが主として用いられているが、ワクチンは各
々のウイルスに特異的なもので個々のウイルスに対して
のみ有効である。しかし、ウイルスの種類は多く、現
在、極めて限られたウイルスに対してのみ実用化されて
いる。また、ウイルスは変異株が多く同一のウイルスに
対してもワクチンが有効でないことも多い。さらに副作
用の少ないワクチンを数多く開発することは極めて困難
である。

【０００３】一方、種々の抗ウイルス剤（アシクロビ
ル、ガンシクロビル、アラＡなど）も開発され実用化さ
れているが極めて限られたウイルス感染症にのみ有効で
広範なウイルス性疾患に有効な薬剤は見当たっていな
い。また、これらの抗ウイルス剤は副作用が強く広く臨
床に用いることは困難である。近年、インターフェロン
がウイルス性肝炎などの治療に応用されているが、発熱
などの副作用が高頻度に出現している。またインターフ
ェロンはウイルスの増殖を抑制するが、細胞傷害を直接
防御するとの報告はみられない。ガンマグロブリンは、
広くウイルス性疾患の治療に用いられているが、その成
績は必ずしも一定ではない。一方、抗エンドセリン作用
を有する化合物としては、例えば特開平６−９６８９号
公報に式

【化５】 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれα−アミノ酸残基を、Ａ
はＤ−酸性−α−アミノ酸残基を、Ｂは中性−α−アミ
ノ酸残基を、ＣはＬ−α−アミノ酸残基を、Ｄは芳香環
基を有するＤ−α−アミノ酸残基を示す。〕で表される
環状ペプチドまたはその塩が記載されている。しかしな
がら、抗エンドセリン作用を有する化合物がウイルス性
疾患に有用であるとの報告は見当たっていない。また、
エンドセリンとウイルス性疾患の関連についても全く示
唆はされていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】前述のように、ウイル
スには数多くの種類があり、各ウイルスに対する特異的
治療を行うのは困難である。従って、多くのウイルス性
疾患において発生する種々の臓器における細胞傷害を予
防または治療することが極めて重要である。ウイルス性
疾患における細胞傷害はウイルスの増殖による直接的な
傷害のほか、ウイルス感染によって引き起こされる種々
の免疫反応が関与すると考えられている。本発明は、ウ
イルスの種類にかかわらず種々の臓器における細胞傷害
の発症予防および治療作用を有するウイルス性疾患の予
防または治療剤を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
ような事情に鑑み、ウイルス性疾患の予防または治療剤
について鋭意研究した結果、抗エンドセリン作用を有す
る化合物が意外にも有効であることを見いだし、本発明
を完成した。すなわち、本発明は、（１）抗エンドセリ
ン作用を有する化合物を含有することを特徴とするウイ
ルス性疾患の予防または治療剤、（２）抗エンドセリン
作用がエンドセリン受容体拮抗作用である前記（１）記
載の予防または治療剤、（３）抗エンドセリン作用を有
する化合物が式〔I〕

【化６】 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれＤ−、Ｌ−もしくはＤＬ
−体のα-アミノ酸残基を、ＡはＤ−酸性−α−アミノ
酸残基を、ＢはＤ−もしくはＬ−体の中性−α-アミノ
酸残基を、ＣはＬ−α-アミノ酸残基を、Ｅは芳香環基
を有するＤ−α−アミノ酸残基を示す。〕で表される環
状ヘキサペプチドまたはそのエステルもしくはその塩で
ある前記（１）記載の予防または治療剤、

【０００６】（４）ＸがＬ体である請求項３記載の予防
または治療剤、（５）Ｘが式

【化７】 で表される基であり、ここにおいてＧは式

【化８】 （式中、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ水素原子、Ｃ_1-6アル
キル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子またはニト
ロ基を示すか、あるいはＸ¹およびＸ²とが結合して環を
形成してもよい）で表される基である前記（３）記載の
予防または治療剤、（６）Ｇが

【化９】 からなる群から選ばれる基である前記（５）記載の予防
または治療剤、（７）ＹがＬ体である前記（３）記載の
予防または治療剤、（８）Ｙがアスパラギン酸、グルタ
ミン酸、アラニン、プロリン、ロイシン、トリプトファ
ンおよびＯ−ベンジルセリンからなる群から選ばれるア
ミノ酸の残基である前記（３）記載の予防または治療
剤、（９）Ａが側鎖にカルボキシル基、スルホニル基ま
たはテトラゾリル基を有するＤ−酸性−α−アミノ酸残
基である前記（３）記載の予防または治療剤、（１０）
ＡがＤ−グルタミン酸、Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−シス
テイン酸、Ｄ−ホモシステイン酸、Ｄ−β−（５−テト
ラゾリル）アラニンおよびＤ−２−アミノ−４−（５−
テトラゾリル）酪酸からなる群から選ばれるアミノ酸の
残基である前記（３）記載の予防または治療剤、（１
１）ＢがＤ−中性−α-アミノ酸残基である前記（３）
記載の予防または治療剤、（１２）ＢがＣ_1-6アルキル
基、Ｃ_5-7シクロアルケニル基、Ｃ_7-11アラルキル基、
Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_1-6アルコキシ基またはＣ_1-6アル
カノイル基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原
子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４
個含む５または６員複素環基を有していてもよいＤ−中
性−α-アミノ酸残基である前記（３）記載の予防また
は治療剤、

【０００７】（１３）ＢがＤ−ロイシン、Ｄ−アロイソ
ロイシン、Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｄ−γ−メチルロ
イシン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−２−チエニルアラ
ニン、Ｄ−２−チエニルグリシン、Ｄ−３−チエニルグ
リシンおよびＤ−２−シクロペンンチルグリシンからな
る群から選ばれるアミノ酸残基である前記（３）記載の
予防または治療剤、（１４）ＣがＬ−ロイシン、Ｌ−ノ
ルロイシン、Ｌ−トリプトファンまたはそのα−アミノ
基がＣ_1-6アルキル基で置換されているアミノ酸の残基
である前記（３）記載の予防または治療剤、（１５）Ｅ
がＤ−トリプトファン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チ
ロシン、Ｄ−２−ナフチルアラニン、Ｄ−３−ベンゾチ
エニルアラニン、Ｄ−４−ビスフェニルアラニンおよび
Ｄ−ペンタメチルフェニルアラニンからなる群から選ば
れるアミノ酸の残基である前記（３）記載の予防または
治療剤、（１６）環状ヘキサペプチドが式 Cyclo〔-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-〕 〔式中、Asp(R1)はアスパラギン酸β−４−フェニルピ
ペラジンアミド残基を、Thg(2)は２−チエニルグリシン
残基を示す。〕で表される化合物である前記（３）の予
防または治療剤、（１７）ウイルス性疾患がＲＮＡウイ
ルスまたは肝炎ウイルスによって引き起こされるもので
ある前記（１）記載の予防または治療剤、（１８）ＲＮ
Ａウイルスがオルトミクソウイルスまたはピコナウイル
スである前記（１７）記載の予防または治療剤、および
（１９）ウイルス性疾患がウイルス性肝炎（Ａ型、Ｂ
型、Ｃ型、Ｅ型）、インフルエンザ、ウイルス性脳炎、
ウイルス性腸炎、ウイルス性心筋炎またはウイルス性心
膜炎である前記（１）記載の予防または治療剤等に関す
る。

【０００８】本発明で用いられる抗エンドセリン作用を
有する化合物は、抗エンドセリン作用を有する医薬品と
して使用可能なもので、本発明の目的を達成することが
できる化合物が用いられる。本発明で用いられる好まし
い抗エンドセリン作用を有する化合物の一つである式
〔I〕で表される化合物の塩としては、薬学的に許容さ
れる塩が挙げられ、例えば、無機塩基との塩、有機塩基
との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸
性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の
好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、ア
ンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適
な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエ
タノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンな
どとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など
との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例として
は、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアル
ギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸
性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラ
ギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。式
〔I〕で表される化合物の塩としては、ジナトリウム塩
が最も好ましい。

【０００９】式〔I〕において、ＸおよびＹで表される
α-アミノ酸残基の母体となるアミノ酸はα-アミノ酸な
らばどのようなアミノ酸でもよく、例えば、アラニン、
アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイ
ン、グルタミン、グルタミン酸、２-アミノマロン酸、
２-アミノアジピン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロ
イシン、ロイシン、リジン、オルニチン、２,４-ジアミ
ノ酪酸、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、４
-ヒドロキシプロリン、チオプロリン、アゼチジン-２-
カルボン酸、ピペコリン酸(ピペリジン-２-カルボン
酸)、インドリン-２-カルボン酸、テトラヒドロイソキ
ノリン-３-カルボン酸、セリン、スレオニン、トリプト
ファン、５-メチルトリプトファン、チロシン、バリ
ン、アロイソロイシン、ノルバリン、ノルロイシン、ｔ
ｅｒｔ-ロイシン、γ-メチルロイシン、フェニルグリシ
ン、２-アミノ酪酸、システイン酸、ホモシステイン
酸、１-ナフチルアラニン、２-ナフチルアラニン、２-
チエニルグリシン、３-チエニルグリシン、３-ベンゾチ
エニルアラニン、４-ビフェニルアラニン、ペンタメチ
ルフェニルアラニン、１-アミノシクロプロパン-１-カ
ルボン酸、１-アミノシクロブタン-１-カルボン酸、１-
アミノシクロペンタン-１-カルボン酸、１-アミノシク
ロヘキサン-１-カルボン酸、１-アミノシクロヘプタン-
１-カルボン酸などが挙げられる。

【００１０】これらのα-アミノ酸に官能基、例えば水
酸基、チオール基、アミノ基、イミノ基、カルボキシル
基などがある場合、これらの官能基は適当な置換基で置
換されていてもよい。ここにおいて置換された水酸基と
してはＣ_1-6アルカノイルオキシ（例えばホルミルオキ
シ、アセトキシ、プロピオニルオキシなど）、Ｃ_4-9脂
環状カルボニルオキシ（例えばシクロペンタンカルボニ
ルオキシ、シクロヘキサンカルボニルオキシなど）、Ｃ
_7-15アリールカルボニルオキシ（例えばベンゾイルオキ
シ、４-メチルベンゾイルオキシなど）、Ｃ_8-16アラル
キルカルボニルオキシ（例えばフェニルアセトキシ、２
-フェニルプロピオニルオキシ、３-フェニルプロピオニ
ルオキシ、ジフェニルアセトキシなど）、芳香族複素環
-アルキルカルボニルオキシ（例えばインドール-２-イ
ルアセトキシ、インドール-３-イルアセトキシなど）、
Ｃ_1-6アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど）、Ｃ_3-8シクロア
ルコキシ（例えばシクロペンチルオキシ、シクロヘキシ
ルオキシなど）、Ｃ_6-12アリールオキシ（例えばフェニ
ルオキシ、４-メチルフェニルオキシなど）、Ｃ_7-15ア
ラルキルオキシ（例えばベンジルオキシ、フェネチルオ
キシ、ジフェニルメトキシなど）などが挙げられる。置
換された水酸基を有するα-アミノ酸としては、例えば
Ｏ-アセチルセリン、Ｏ-アセチルスレオニン、４-アセ
トキシプロリン、Ｏ-ベンゾイルセリン、Ｏ-ベンゾイル
スレオニン、４-ベンゾイルオキシプロリン、Ｏ-フェニ
ルアセチルセリン、Ｏ-フェニルアセチルスレオニン、
４-フェニルアセトキシプロリン、Ｏ-エチルセリン、Ｏ
-エチルスレオニン、４-エトキシプロリン、Ｏ-シクロ
ヘキシルセリン、Ｏ-シクロヘキシルスレオニン、４-シ
クロヘキシルオキシプロリン、Ｏ-フェニルセリン、Ｏ-
フェニルスレオニン、４-フェノキシプロリン、Ｏ-ベン
ジルセリン、Ｏ-ベンジルスレオニン、４-ベンジルオキ
シプロリン、Ｏ-ジフェニルメチルセリン、Ｏ-ジフェニ
ルメチルスレオニン、４-ジフェニルメトキシプロリン
などが挙げられる。

【００１１】置換されたチオール基としてはＣ_1-6アル
カノイルチオ（例えばホルミルチオ、アセチルチオ、プ
ロピオニルチオなど）、Ｃ_4-9脂環状カルボニルチオ
（例えばシクロペンタンカルボニルチオ、シクロヘキサ
ンカルボニルチオなど）、Ｃ_7-15アリールカルボニルチ
オ（例えばベンゾイルチオ、４-メチルベンゾイルチオ
など）、Ｃ_8-16アラルキルカルボニルチオ（例えばフェ
ニルアセチルチオ、２-フェニルプロピオニルチオ、３-
フェニルプロピオニルチオ、ジフェニルアセチルチオな
ど）、Ｃ_1-6アルキルチオ（例えばメチルチオ、エチル
チオ、ｎ-プロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオな
ど）、Ｃ_3-8シクロアルキルチオ（例えばシクロペンチ
ルチオ、シクロヘキシルチオなど）、Ｃ_6-12アリールチ
オ（例えばフェニルチオ、４-メチルフェニルチオな
ど）、Ｃ_7-15アラルキルチオエーテル（例えばベンジル
チオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオなど）な
どが挙げられる。置換されたチオール基を有するα-ア
ミノ酸としては、例えばＳ-アセチルシステイン、Ｓ-ベ
ンゾイルシステイン、Ｓ-フェニルアセチルシステイ
ン、Ｓ-エチルシステイン、Ｓ-シクロヘキシルシステイ
ン、Ｓ-フェニルシステイン、Ｓ-ベンジルシステインな
どが挙げられる。

【００１２】置換されたアミノ基としてはＣ_1-6アルキ
ルアミノ（例えばＮ-メチルアミノ、Ｎ-エチルアミノ、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノなど）、Ｃ_3-8シクロアル
キルアミノ（例えばＮ-シクロペンチルアミノ、Ｎ-シク
ロヘキシルアミノなど）、Ｃ_{6- 12}アリールアミノ（例え
ばＮ-フェニルアミノ、Ｎ-｛４-メチルフェニル｝アミ
ノなど）、Ｃ_7-15アラルキルアミノ（例えばＮ-ベンジ
ルアミノ、Ｎ-フェネチルアミノ、Ｎ-｛２-クロロベン
ジル｝アミノ、Ｎ-｛３-クロロベンジル｝アミノ、Ｎ-
｛４-クロロベンジル｝アミノ、Ｎ-｛２-メチルベンジ
ル｝アミノ、Ｎ-｛３-メチルベンジル｝アミノ、Ｎ-
｛４-メチルベンジル｝アミノ、Ｎ-｛２-メトキシベン
ジル｝アミノ、Ｎ-｛３-メトキシベンジル｝アミノ、Ｎ
-｛４-メトキシベンジル｝アミノなど）、芳香族複素環
-Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えば２-フリルメチルアミ
ノ、３-フリルメチルアミノ、２-チエニルメチルアミ
ノ、３-チエニルメチルアミノ、インドール-２-イルメ
チルアミノ、インドール-３-イルメチルアミノ）；およ
び置換されたアミド基として、Ｃ_1-6脂肪族アシルアミ
ド（例えばホルムアミド、アセトアミド、プロピオンア
ミドなど）、Ｃ_4-9脂環状アシルアミド（例えばシクロ
ペンタンカルボニルアミド、シクロヘキサンカルボニル
アミドなど）、Ｃ_7-15アリールアシルアミド（例えばベ
ンズアミド、４-メチルベンズアミドなど）、Ｃ_8-16ア
ラルキルアシルアミド（例えばフェニルアセトアミド、
２-フェニルプロピオンアミド、３-フェニルプロピオン
アミド、ジフェニルアセトアミド、１-ナフチルアセト
アミド、２-ナフチルアセトアミドなど）、芳香族複素
環-カルボキサミド（例えばインドール-２-イルカルボ
キサミド、インドール-３-イルカルボキサミドなど）、
芳香族複素環-アルキルカルボキサミド（例えばインド
ール-２-イルアセトアミド、インドール-３-イルアセト
アミドなど）、スルホニルアミド（例えばベンゼンスル
ホニルアミド、パラトルエンスルホニルアミド、４-メ
トキシ-２,３,６-トリメチルベンゼンスルホニルアミド
など）などが挙げられる。置換されたイミノ基における
置換基は、それぞれ上記した置換されたアミノ基または
アミド基の置換基と同様の、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シク
ロアルキル、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_7-15アラルキル、芳香
族複素環-Ｃ_1-6アルキルなどが挙げられる。アミノ基が
置換されたα-アミノ酸としては、例えばＮ-メチルグリ
シン(サルコシン)、Ｎ-エチルグリシン、Ｎ-メチルロイ
シン、Ｎ-エチルロイシン、Ｎ-メチルフェニルアラニ
ン、Ｎ-エチルフェニルアラニン、Ｎ(α)-メチルトリプ
トファン、Ｎ(α)-エチルトリプトファン、Ｎ-シクロペ
ンチルグリシン、Ｎ-シクロヘキシルグリシン、Ｎ-フェ
ニルグリシン、Ｎ-フェニルロイシン、Ｎ-ベンジルグリ
シン、Ｎ-ベンジルロイシン、Ｎ(π)-ベンジルヒスチジ
ン、Ｎ(τ)-ベンジルヒスチジン、Ｎ(π)-フェナシルヒ
スチジン、Ｎ(π)-ベンジルオキシメチルヒスチジン、
Ｎ^g-ベンゼンスルホニルアルギニン、Ｎ^g-パラトルエン
スルホニルアルギニン、Ｎ^g-(４-メトキシ-２,３,６-ト
リメチルベンゼンスルホニル)アルギニン、Ｎ(ε)-ベン
ゼンスルホニルリジン、Ｎ(ε)-パラトルエンスルホニ
ルリジン、Ｎ(ε)-(４-メトキシ-２,３,６-トリメチル
ベンゼンスルホニル)リジン、Ｎⁱⁿ-メチルトリプトファ
ン、Ｎⁱⁿ-エチルトリプトファン、Ｎⁱⁿ-ホルミルトリプ
トファン、Ｎⁱⁿ-アセチルトリプトファン、Ｎ(ε)-ベン
ジルリジン、Ｎ(ε)-(２-フリルメチル)リジン、Ｎ(ε)
-(２-チエニルメチル)リジン、Ｎ(ε)-(インドール-３-
イルメチル)リジン、Ｎ(ε)-フェニルアセチルリジン、
Ｎ(ε)-(｛２-フリル｝アセチル)リジン、Ｎ(ε)-(｛２
-チエニル｝アセチル)リジン、Ｎ(ε)-(｛インドール-
３-イル｝アセチル)リジン、Ｎ(ε)-ベンゾイルリジ
ン、Ｎ(ε)-(３-フェニルプロピオニル)リジン、Ｎ(δ)
-ベンジルオルニチン、Ｎ(δ)-(２-フリルメチル)オル
ニチン、Ｎ(δ)-(２-チエニルメチル)オルニチン、Ｎ
(δ)-(インドール-３-イルメチル)オルニチン、Ｎ(δ)-
ベンゾイルオルニチン、Ｎ(δ)-フェニルアセチルオル
ニチン、Ｎ(δ)-(３-フェニルプロピオニル)オルニチ
ン、Ｎ(δ)-(｛２-メチルフェニル｝アセチル)オルニチ
ン、Ｎ(δ)-(｛３-メチルフェニル｝アセチル)オルニチ
ン、Ｎ(δ)-(｛４-メチルフェニル｝アセチル)オルニチ
ン、Ｎ(δ)-(｛２-クロロフェニル｝アセチル)オルニチ
ン、Ｎ(δ)-(｛３-クロロフェニル｝アセチル)オルニチ
ン、Ｎ(δ)-(｛４-クロロフェニル｝アセチル)オルニチ
ン、Ｎ(δ)-(｛２-メトキシフェニル｝アセチル)オルニ
チン、Ｎ(δ)-(｛３-メトキシフェニル｝アセチル)オル
ニチン、Ｎ(δ)-(｛４-メトキシフェニル｝アセチル)オ
ルニチン、Ｎ(δ)-(４-ビフェニルアセチル)オルニチ
ン、Ｎ(γ)-ベンジル-２,４-ジアミノ酪酸、Ｎ(γ)-(２
-フリルメチル)-２,４-ジアミノ酪酸、Ｎ(γ)-(２-チエ
ニルメチル)-２,４-ジアミノ酪酸、Ｎ(γ)-(インドール
-３-イルメチル)-２,４-ジアミノ酪酸、Ｎ(γ)-ベンゾ
イル-２,４-ジアミノ酪酸、Ｎ(γ)-フェニルアセチル-
２,４-ジアミノ酪酸、Ｎ(γ)-(３-フェニルプロピオニ
ル)-２,４-ジアミノ酪酸、Ｎ(γ)-(２-フリルアセチル)
-２,４-ジアミノ酪酸、Ｎ(γ)-(２-チエニルアセチル)-
２,４-ジアミノ酪酸、Ｎ（γ）−（｛インドール-３-イ
ル｝アセチル)-２,４-ジアミノ酪酸などが挙げられる。

【００１３】置換されたカルボキシル基としてはカルバ
モイル基(-CONH₂)、Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例え
ばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ-プロ
ピルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルな
ど）、Ｃ_3-8シクロアルキルカルバモイル（例えばシク
ロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル
など）、Ｃ_6-12アリールカルバモイル（例えばフェニル
カルバモイル、｛４-メチルフェニル｝カルバモイルな
ど）、Ｃ_7-15アラルキルカルバモイル（例えばベンジル
カルバモイル、フェネチルカルバモイル、｛１,２-ジフ
ェニルエチル｝カルバモイルなど）、｛芳香族複素環-
Ｃ_1-6アルキル｝カルバモイル（例えば[２-｛インドー
ル-２-イル｝エチル]カルバモイル、[２-｛インドール-
３-イル｝エチル]カルバモイルなど）、ピペリジノカル
ボニル、ピペラジンカルボニル、Ｎ⁴-Ｃ_1-6アルキルピ
ペラジンカルボニル（例えばＮ⁴-メチルピペラジンカル
ボニル、Ｎ⁴-エチルピペラジンカルボニルなど）、Ｎ⁴-
Ｃ_3-8シクロアルキルピペラジンカルボニル（例えばＮ⁴
-シクロペンチルピペラジンカルボニル、Ｎ⁴-シクロヘ
キシルピペラジンカルボニルなど）、Ｎ⁴-５ないし７員
異項環ピペラジンカルボニル（例えばＮ⁴-ピリジルピペ
ラジンカルボニル、Ｎ⁴-フリルピペラジンカルボニル、
Ｎ⁴-チエニルピペラジンカルボニルなど）、Ｎ⁴-Ｃ_6-12
アリールピペラジンカルボニル（例えばＮ⁴-フェニルピ
ペラジンカルボニル、Ｎ⁴-｛４-メチルフェニル｝ピペ
ラジンカルボニルなど）、Ｎ⁴-Ｃ_7-15アラルキルピペラ
ジンカルボニル（例えばＮ⁴-ベンジルピペラジンカルボ
ニル、Ｎ⁴-フェネチルピペラジンカルボニル、Ｎ⁴-
｛１,２-ジフェニルエチル｝ピペラジンカルボニルな
ど）、Ｎ⁴-｛芳香族複素環-Ｃ_1-6アルキル｝ピペラジン
カルボニル（例えばＮ⁴-[２-｛インドール-２-イル｝エ
チル]ピペラジンカルボニル、Ｎ⁴-[２-｛インドール-３
-イル｝エチル]ピペラジンカルボニルなど）、Ｎ⁴-Ｃ
_1-6脂肪族アシルピペラジンカルボニル（例えばＮ⁴-ア
セチルピペラジンカルボニル、Ｎ⁴-プロピオニルピペラ
ジンカルボニルなど）、Ｎ⁴-Ｃ_4-9脂環状アシルピペラ
ジンカルボニル（例えばＮ⁴-シクロペンタンカルボニル
ピペラジンカルボニル、Ｎ⁴-シクロヘキサンカルボニル
ピペラジンカルボニルなど）、Ｎ⁴-Ｃ_7-15アリールアシ
ルピペラジンカルボニル（例えばＮ⁴-ベンゾイルピペラ
ジンカルボニル、Ｎ⁴-｛４-メチルベンゾイル｝ピペラ
ジンカルボニルなど）、Ｎ⁴-Ｃ_8-16アラルキルアシルピ
ペラジンカルボニル（例えばＮ⁴-フェニルアセチルピペ
ラジンカルボニル、Ｎ⁴-｛２-フェニルプロピオン｝ピ
ペラジンカルボニル、Ｎ⁴-｛３-フェニルプロピオニ
ル｝ピペラジンカルボニル、Ｎ⁴-ジフェニルアセチルピ
ペラジンカルボニル、Ｎ⁴-｛１-ナフチルアセチル｝ピ
ペラジンカルボニル、Ｎ⁴-｛２-ナフチルアセチル｝ピ
ペラジンカルボニルなど）、Ｎ⁴-｛芳香族複素環-カル
ボニル｝ピペラジンカルボニル（例えばＮ⁴-｛インドー
ル-２-イルカルボニル｝ピペラジンカルボニル、Ｎ⁴-
｛インドール-３-イルカルボニル｝ピペラジンアミドな
ど）、Ｎ⁴-｛芳香族複素環-アルキルカルボニル｝ピペ
ラジンカルボニル（例えばＮ⁴-｛インドール-２-イルア
セチル｝ピペラジンカルボニル、Ｎ⁴-｛インドール-３-
イルアセチル｝ピペラジンカルボニルなど）、Ｃ_1-6ア
ルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ｎ-プロポキシカルボニルなど）、Ｃ
_3-8シクロアルキルオキシカルボニル（例えばシクロペ
ンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボ
ニルなど）、Ｃ_7-15アラルキルオキシカルボニル（例え
ばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボ
ニル、１-フェニルエトキシカルボニル、ジフェニルメ
トキシカルボニルなど）などが挙げられる。上記したカ
ルバモイル基のなかにはα-アミノ酸とのアミドやオリ
ゴペプチド（例えばジペプチド、トリペプチド、テトラ
ペプチドなど）とのアミドも含まれる。カルボキシル基
が置換されたα-アミノ酸としては、例えばＮ⁴-メチル
アスパラギン、Ｎ⁴-フェニルアスパラギン、Ｎ⁴-ベンジ
ルアスパラギン、Ｎ⁴-フェネチルアスパラギン、Ｎ⁴-
(２-｛インドール-３-イル｝エチル)アスパラギン、Ｎ⁵
-メチルグルタミン、Ｎ⁵-フェニルグルタミン、Ｎ⁵-ベ
ンジルグルタミン、Ｎ⁵-フェネチルグルタミン、Ｎ⁵-
(２-｛インドール-３-イル｝エチル)グルタミン、アス
パラギン酸 β-メチルエステル、アスパラギン酸 β-シ
クロプロピルエステル、アスパラギン酸 β-ベンジルエ
ステル、アスパラギン酸 β-フェネチルエステル、アス
パラギン酸 β-Ｎ⁴-フェニルピペラジンアミド、アスパ
ラギン酸 β-Ｎ⁴-(２-メチルフェニル)ピペラジンアミ
ド、アスパラギン酸 β-Ｎ⁴-(３-メチルフェニル）ピペ
ラジンアミド、アスパラギン酸 β-Ｎ⁴-(４-メチルフ
ェニル)ピペラジンアミド、アスパラギン酸 β-Ｎ⁴-(２
-メトキシフェニル)ピペラジンアミド、アスパラギン酸
β-Ｎ⁴-(３-メトキシフェニル)ピペラジンアミド、ア
スパラギン酸β-Ｎ⁴-(４-メトキシフェニル)ピペラジン
アミド、アスパラギン酸 β-Ｎ⁴-(２-クロロフェニル)
ピペラジンアミド、アスパラギン酸 β-Ｎ⁴-(３-クロロ
フェニル)ピペラジンアミド、アスパラギン酸 β-Ｎ⁴-
(４-クロロフェニル)ピペラジンアミド、アスパラギン
酸 β-Ｎ⁴-(４-ニトロフェニル)ピペラジンアミド、ア
スパラギン酸 β-Ｎ⁴-(４-フルオロフェニル)ピペラジ
ンアミド、アスパラギン酸β-Ｎ⁴-(３-トリフルオロメ
チルフェニル)ピペラジンアミド、アスパラギン酸β-Ｎ
⁴-(２,３-ジメチルフェニル)ピペラジンアミド、アスパ
ラギン酸 β-Ｎ⁴-(２-ピリジル)ピペラジンアミド、ア
スパラギン酸 β-Ｎ⁴-(２-ピリミジル)ピペラジンアミ
ド、グルタミン酸 γ-メチルエステル、グルタミン酸
γ-シクロプロピルエステル、グルタミン酸 γ-ベンジ
ルエステル、グルタミン酸 γ-フェネチルエステルなど
が挙げられる。

【００１４】式〔I〕において、ＸおよびＹで表される
α-アミノ酸残基の母体となるα-アミノ酸はＤ体、Ｌ
体、ＤＬ体のいずれでもよいが、Ｘ、ＹのいずれもＬ体
がより好ましい。Ｙとしては、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、アラニン、プロリン、ロイシンおよびトリプト
ファンからなる群から選ばれるアミノ酸残基が好まし
く、とりわけＬ-アスパラギン酸残基が好ましい。

【００１５】Ｘとしては、好ましくは次の式

【化１０】 で表される基を示し、ここにおいて、Ｇは部分構造式

【化１１】 （式中、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ水素原子、Ｃ_1-6アル
キル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子またはニト
ロ基を示し、

【化１２】 はＸ¹およびＸ²とが結合して環を形成してもよいことを
示す。）で表される基を示す。Ｘ¹およびＸ²で表される
Ｃ_1-6アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ルなどが用いられ、特にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉｓｏ−プロピルなどのＣ_1-3アルキル基などが好
ましく、なかでもメチルが好ましい。Ｘ¹およびＸ²で表
されるＣ_1-6アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチ
ルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどが用いられ、特にメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなどのＣ_1-3アルコ
キシ基などが好ましく、なかでもメトキシ、エトキシが
好ましい。Ｘ¹およびＸ²で表されるハロゲン原子として
は、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが用いら
れ、特に塩素が好ましい。

【００１６】Ｘ¹とＸ²とが結合して環を形成する場合、
Ｇは、式

【化１３】 で表される基が好ましい。環Ｑとしては、例えばＯ，
Ｎ，Ｓなどのヘテロ原子を１ないし３個程度含んでいて
もよい４ないし７員環（飽和炭素環、芳香族炭素環、飽
和複素環、芳香族複素環など）などが用いられる。環Ｑ
の内、環状炭化水素基としては、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等
の炭素数３ないし８のシクロアルキル基、例えばシクロ
プロペニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテ
ニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、
２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル等の炭素
数３ないし８のシクロアルケニル基、例えばフェニル、
１−または２−ナフチル、１−，２−または９−アント
リル、１−，２−，３−，４−または９−フェナントリ
ル、１−，２−，４−，５−または６−アズレニル等の
炭素数６ないし１４のアリール基等が用いられる。

【００１７】環Ｑの内、複素環基としては、例えば２−
または３−チエニル、２−または３−フリル、２−また
は３−ピロリル、２−、４−または５−オキサジリル、
２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５
−ピラゾリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３
−、４−または５−イソオキサゾリル、３−、４−また
は５−イソチアゾリル、３−または５−（１,２,４−オ
キサジアゾリル）、１,３,４−オキサジアゾリル、３−
または５−（１,２,４−チアジアゾリル）、１,２,５−
チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−
トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭
素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ば
れたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えば２
−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３
−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジ
ニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニ
ル、チオモルホリニル、モルホリニル、オキソイミダジ
ニル、ジオキソトリアジニル、ピロリジニル、ピペラジ
ニル、ピラニル、チオピラニル、１,４−オキサジニ
ル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジ
ニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、３−または
４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−ま
たは４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫
黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし
４個含む６員環基、例えばベンゾフリル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ〔１,５−ｂ〕
ピリダジニル、トリアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジニ
ル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シ
ンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリ
ニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフチ
リジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニ
ル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニ
ル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、
フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外
に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ
原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基等
の炭素原子以外に例えば酸素原子、硫黄原子、窒素原子
などのヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８員環ま
たはその縮合環等が用いられる。

【００１８】上記したもののなかでも、Ｇは式

【化１４】 （Ｘ³は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ
基、ハロゲン原子またはニトロ基を示す。）で表される
基が好ましい。その具体例を挙げれば、例えば

【化１５】 などであり、とりわけ

【化１６】 が好ましい。すなわち、Ｘとしてはアスパラギン酸β−
４−フェニルピペラジンアミド残基が最も好ましい。ま
た、Ｇには、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体のいずれも含まれる
が、なかでもＬ体が好ましい。

【００１９】式〔I〕において、Ａで表されるＤ-酸性-
α-アミノ酸残基の母体となるアミノ酸としては、例え
ば側鎖にカルボキシル基、スルホニル基またはテトラゾ
リル基のような酸性基を有するアミノ酸が挙げられる。
その具体例としては、Ｄ-グルタミン酸、Ｄ-アスパラギ
ン酸、Ｄ-システイン酸、Ｄ-ホモシステイン酸、Ｄ-β-
(５-テトラゾリル)アラニン、Ｄ-２-アミノ-４-(５-テ
トラゾリル)酪酸などが挙げられるが、特にＤ-グルタミ
ン酸、Ｄ-アスパラギン酸、Ｄ-システイン酸が好まし
い。Ａとしては、Ｄ-アスパラギン酸残基が最も好まし
い。式〔I〕において、Ｂで表される中性-α-アミノ酸
残基の母体となるアミノ酸としては、例えばアラニン、
バリン、ノルバリン、 ロイシン、イソロイシン、アロイ
ソロイシン、ノルロイシン、ｔｅｒｔ-ロイシン、γ-メ
チルロイシン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、
１-ナフチルアラニン、２-ナフチルアラニン、プロリ
ン、４-ヒドロキシプロリン、アゼチジン-２-カルボン
酸、ピペコリン酸(ピペリジン-２-カルボン酸)、２-チ
エニルアラニン、２-チエニルグリシン、３-チエニルグ
リシン、１-アミノシクロプロパン-１-カルボン酸、１-
アミノシクロブタン-１-カルボン酸、１-アミノシクロ
ペンタン-１-カルボン酸、１-アミノシクロヘキサン-１
-カルボン酸、１-アミノシクロヘプタン-１-カルボン
酸、２-シクロペンチルグリシン、２-シクロヘキシルグ
リシンなどのα-アミノ酸が挙げられる。上記の中性-α
-アミノ酸にＬ体とＤ体が存在する場合はＤ体の方が好
ましい。中でも、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_5-7シクロアルケ
ニル基、Ｃ_7-11アラルキル基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ
_1-6アルコキシ基またはＣ_1-6アルカノイル基で置換され
ていてもよい酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選
ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素
環基を有していてもよいＤ-中性−α-アミノ酸残基が好
ましく、とりわけＤ-ロイシン、Ｄ-アロイソロイシン、
Ｄ-ｔｅｒｔ-ロイシン、Ｄ-γ-メチルロイシン、Ｄ-フ
ェニルグリシン、Ｄ-２-チエニルアラニン、Ｄ-２-チエ
ニルグリシン、Ｄ-３-チエニルグリシン、Ｄ-２-シクロ
ペンチルグリシンがより好ましい。Ｂとしては、Ｄ-２
−チエニルグリシン残基が最も好ましい。これらの中性
-α-アミノ酸のα-アミノ基はＣ_1-6アルキル基（例えば
メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｔｅｒｔ-ブチルなど）
で置換されていてもよい。このようなα-アミノ酸とし
ては、例えばＮ-メチルロイシン、Ｎ-メチルアロイソロ
イシン、Ｎ-メチル-ｔｅｒｔ-ロイシン、Ｎ-メチル-γ-
メチルロイシン、Ｎ-メチルフェニルグリシンなどが挙
げられ、これらもＤ体の方が好ましい。

【００２０】式〔I〕において、Ｃで表されるＬ-α-ア
ミノ酸残基の母体となるアミノ酸としては、例えばグリ
シン、Ｌ-アラニン、Ｌ-バリン、Ｌ-ノルバリン、Ｌ-ロ
イシン、Ｌ-イソロイシン、Ｌ-ｔｅｒｔ-ロイシン、Ｌ-
ノルロイシン、Ｌ-メチオニン、Ｌ-２-アミノ酪酸、Ｌ-
セリン、Ｌ-スレオニン、Ｌ-フェニルアラニン、Ｌ-ア
スパラギン酸、Ｌ-グルタミン酸、Ｌ-アスパラギン、Ｌ
-グルタミン、Ｌ-リジン、Ｌ-トリプトファン、Ｌ-アル
ギニン、Ｌ-チロシン、Ｌ-プロリンなど、通常一般に知
られているＬ-α-アミノ酸が挙げられ、特にＬ-ロイシ
ン、Ｌ-ノルロイシン、Ｌ-トリプトファンが好ましい。
ＣとしてはＬ-ロイシン残基が最も好ましい。これらの
Ｌ-α-アミノ酸のα-アミノ基はＣ_1-6アルキル基（例え
ばメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｔｅｒｔ-ブチルな
ど）で置換されていてもよい。このようなＬ-α-アミノ
酸としては、例えばＬ-Ｎ-メチルロイシン、Ｌ-Ｎ-メチ
ルノルロイシン、Ｌ-Ｎ(α)-メチルトリプトファンなど
が挙げられる。

【００２１】式〔I〕において、Ｅで表される芳香環基
を有するＤ-α-アミノ酸残基の母体となるアミノ酸とし
ては、例えば側鎖に芳香環基を有するＤ-α-アミノ酸が
挙げられる。その具体例としては、Ｄ-トリプトファ
ン、Ｄ-５-メチルトリプトファン、Ｄ-フェニルアラニ
ン、Ｄ-チロシン、Ｄ-１-ナフチルアラニン、Ｄ-２-ナ
フチルアラニン、Ｄ-３-ベンゾチエニルアラニン、Ｄ-
４-ビフェニルアラニン、Ｄ-ペンタメチルフェニルアラ
ニンなどが挙げられ、Ｄ-トリプトファン、Ｄ-５-メチ
ルトリプトファンが好ましい。なかでもＤ-トリプトフ
ァンがより好ましい。これらの芳香環を有するＤ-α-ア
ミノ酸のα-アミノ基はＣ_1-6アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、ｎ-プロピル、ｔｅｒｔ-ブチルなど）で置
換されていてもよく、また、Ｄ-トリプトファンのイン
ドール環のアミノ基はＣ_1-6アルキル（例えばメチル、
エチル、ｎ-プロピル、ｔｅｒｔ-ブチルなど）、Ｃ_3-8
シクロアルキル（例えばシクロペンチル、シクロヘキシ
ルなど）、Ｃ_6-12アリール（例えばフェニル、４-メチ
ルフェニルなど）、Ｃ_7-15アラルキル（例えばベンジ
ル、フェネチルなど）などの炭化水素基やＣ_1-6脂肪族
アシル（好ましくはＣ_1-6アルカノイル）（例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ_4-9脂環状ア
シル（好ましくはＣ_5-7シクロアルキルカルボニル）
（例えばシクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカ
ルボニルなど）、Ｃ_7-15アリールアシル（好ましくはＣ
_{6- 12}アリールカルボニル）（例えばベンゾイル、４-メ
チルベンゾイルなど）、Ｃ_8-16アラルキルアシル（好ま
しくはＣ_6-12アリール−Ｃ_2-4アルカノイル）（例えば
フェニルアセチル、２-フェニルプロピオニル、３-フェ
ニルプロピオニル、ジフェニルアセチルなど）、Ｃ_1-6
アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなど）などのアシル基で置換されてい
てもよい。このようなα-アミノ酸としては、例えばＤ-
Ｎ(α)-メチルトリプトファン、Ｄ-Ｎ-メチルフェニル
アラニン、Ｄ-Ｎ-メチルチロシン、Ｄ-Ｎⁱⁿ-メチルトリ
プトファン、Ｄ-Ｎⁱⁿ-エチルトリプトファン、Ｄ-Ｎⁱⁿ-
ホルミルトリプトファン、Ｄ-Ｎⁱⁿ-アセチルトリプトフ
ァンなどが挙げられる。なかでもＤ-Ｎⁱⁿ-メチルトリプ
トファン、Ｄ-Ｎⁱⁿ-ホルミルトリプトファン、Ｄ-Ｎⁱⁿ-
アセチルトリプトファンがより好ましい。Ｅとしては、
Ｄ-トリプトファン残基が最も好ましい。

【００２２】式〔I〕で表わされるペプチドまたはその
塩の好ましい具体例は次のようなものである。ＸがＬ
体、ＹがＬ体、ＡがＤ-グルタミン酸、Ｄ-アスパラギン
酸、Ｄ-システイン酸およびＤ-テトラゾリルアラニン残
基からなる群から選ばれる基、ＢがＤ体、Ｂが１-アミ
ノシクロプロパン-１-カルボン酸、１-アミノシクロブ
タン-１-カルボン酸、１-アミノシクロペンタン-１-カ
ルボン酸、１-アミノシクロヘキサン-１-カルボン酸お
よび１-アミノシクロヘプタン-１-カルボン酸残基から
なる群から選ばれる基、ＢがＤ-ロイシン、Ｄ-アロイソ
ロイシン、Ｄ-ｔｅｒｔ-ロイシン、Ｄ-γ-メチルロイシ
ン、Ｄ-フェニルグリシン、Ｄ-２-チエニルグリシン、
Ｄ-３-チエニルグリシン、Ｄ-２-シクロペンチルグリシ
ン、Ｄ-フェニルアラニン、Ｄ-２-チエニルアラニン、
Ｄ-バリン、Ｄ-２-フリルグリシンおよびＤ-３-フリル
グリシン残基からなる群から選ばれる基、ＣがＬ-ロイ
シン、Ｌ-イソロイシン、Ｌ-バリン、Ｌ-ノルロイシン
および芳香族基を有するＬ-αアミノ酸残基からなる群
から選ばれる基、ＥがＤ-トリプトファンもしくはその
誘導体、Ｄ-１-ナフチルアラニン、Ｄ-２-ナフチルアラ
ニン、Ｄ-ベンゾチエニルアラニン、Ｄ-４-ビスフェニ
ルアラニンおよびＤ-ペンタメチルフェニルアラニン残
基からなる群から選ばれる基、Ｄ-トリプトファンの誘
導体が、Ｄ-Ｎⁱⁿ-メチルトリプトファン、Ｄ-Ｎⁱⁿ-ホル
ミルトリプトファンおよびＤ-Ｎⁱⁿ-アセチルトリプトフ
ァン残基からなる群から選ばれる基である、さらに好ま
しい具体例は次のようなものである。ＡがＤ-アスパラ
ギン酸残基；Ｘがトリプトファン、Ｌ-（β-４-フェニ
ルピペラジンアミド）アスパラギン酸、Ｌ-〔β-４-(２
-メトキシフェニル）ピペラジンアミド〕アスパラギン
酸、Ｌ−Ｎ(δ)-フェニルアセチルオルニチン、Ｌ-（Ｎ
⁴-〔インドール-３-イル〕アセチル)オルニチン、Ｌ-
（４−ベンジルオキシ）プロリン、Ｌ-（Ｎ⁵-ベンジ
ル）グルタミンもしくはＬ-（Ｎ(δ)-〔インドール-３-
イル〕エチル)アスパラギン残基；ＹがＬ-ロイシン、Ｌ
-アスパラギン酸もしくはＬ-Ｏ-ベンジルセリン残基；
ＢがＤ-ロイシン、Ｄ-γ−メチルロイシン、Ｄ-２-チエ
ニルグリシンもしくはＤ-３-チエニルグリシン残基；Ｃ
がＬ-ロイシン、Ｌ-フェニルアラニンおよびＬ-トリプ
トファン残基からなる群から選ばれる基；およびＥがＤ
-トリプトファン残基である。

【００２３】式〔I〕で表される環状ヘキサペプチドま
たはそのエステルもしくはその塩としては式 Cyclo〔-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-〕 〔式中、Asp(R1)はアスパラギン酸β−４−フェニルピ
ペラジンアミド残基を、Thg(2)は２−チエニルグリシン
残基を示す。〕で表される化合物またはその塩が最も好
ましく、その際塩としてはジナトリウム塩が好ましい。
式〔I〕で表される化合物のエステルとしては、α−ア
ミノ酸残基の側鎖としてカルボキシル基を有する場合の
アルキルエステルなどが用いられる。そのようなアルキ
ル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどのＣ_1-6アル
キル基などが用いられる。

【００２４】本発明の環状ヘキサペプチド〔I〕（式
〔I〕で表される化合物）は特開平６−９６８９号公報
記載の方法によりまたはその方法に準じて製造すること
ができ、またペプチド合成の常套手段で製造しうる。す
なわち、液相合成法、固相合成法のいずれによってもよ
いが、液相合成法が好ましい場合もある。そのようなペ
プチド合成の手段は、任意の公知の方法に従えばよく、
例えば、M. Bodansky および M. A. Ondetti 著、ペプ
チド シンセシス(Peptide Synthesis)、インターサイエ
ンス、ニューヨーク、1966年；F. M. Finn および K. H
ofmann 著、ザ プロテインズ(The Proteins)、第２巻、
H. Nenrath、R. L. Hill 編集、アカデミック プレス
インク、ニューヨーク、1976年；泉屋信夫他著「ペプチ
ド合成の基礎と実験」丸善(株) 1985年；矢島治明、榊
原俊平他著、生化学実験講座１、日本生化学会編、東京
化学同人 1977年；木村俊他著、続生化学実験講座２、
日本生化学会編、東京化学同人 1987年；J. M. Stewart
および J. D. Young 著、ソリッド フェイズ ペプチド
シンセシス(SolidPhase Peptide Synthesis)、ピアス
ケミカル カンパニー、イリノイ、1984年などに記載さ
れた方法、たとえばアジド法、クロリド法、酸無水物
法、混酸無水物法、DCC法、活性エステル法、ウッドワ
ード試薬Ｋを用いる方法、カルボニルイミダゾール法、
酸化還元法、DCC/HONB法、BOP試薬を用いる方法などが
あげられる。

【００２５】本発明の環状ヘキサペプチド〔I〕は、そ
のペプチド結合の任意の位置で２分される２種のフラグ
メントの一方に相当する反応性カルボキシル基を有する
原料と、他方のフラグメントに相当する反応性アミノ基
を有する原料をペプチド合成の常套手段で縮合させ、つ
いで生成物のＣ末端α-カルボキシル基およびＮ末端α-
アミノ基の保護基を同時にまたは段階的に除去したのち
この両者を公知の縮合方法により分子内で縮合し環状化
合物を得、さらに生成物が保護基を有する場合、その保
護基を常套手段で脱離することにより製造しうる。上記
第一の原料および他の第二の原料は通常アミノ酸および
／またはペプチドフラグメントであり、これらは両者を
結合させることによって目的とする式〔I〕の環状ヘキ
サペプチドもしくはそれらの塩を形成する。これらは通
常直鎖もしくは分枝状である。「反応性カルボキシル
基」とはすなわちカルボキシル基そのものもしくは活性
化されたカルボキシル基を指す。また「反応性アミノ
基」とはすなわちアミノ基そのものもしくは活性化され
たアミノ基を指す。通常は、上記縮合に作用する２つの
官能基の内の一方が活性化されている。該縮合反応に関
与しないカルボキシル基およびアミノ基は該縮合反応に
入る前に保護されている。原料の反応に関与すべきでな
い官能基の保護および保護基、ならびにその保護基の脱
離、反応に関与する官能基の活性化などもまた公知の基
あるいは公知の手段から適宜選択しうる。

【００２６】原料のアミノ基の保護基としては、例えば
ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカ
ルボニル、ｔｅｒｔ-アミルオキシカルボニル、イソボ
ルニルオキシカルボニル、４-メトキシベンジルオキシ
カルボニル、２-クロロベンジルオキシカルボニル、ア
ダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、
フタリル、ホルミル、２-ニトロフェニルスルフェニ
ル、ジフェニルホスフィノチオイル、９-フルオレニル
メチルオキシカルボニルなどが挙げられる。カルボキシ
ル基の保護基としては、例えばアルキルエステル(例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ-ブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、２-アダマンチルなどのエステル
基)、ベンジルエステル、４-ニトロベンジルエステル、
４-メトキシベンジルエステル、４-クロロベンジルエス
テル、ベンズヒドリルエステル、フェナシルエステル、
ベンジルオキシカルボニルヒドラジド、ｔｅｒｔ-ブチ
ルオキシカルボニルヒドラジド、トリチルヒドラジドな
どが挙げられる。

【００２７】セリンの水酸基は、例えばエステル化また
はエーテル化によって保護することができる。このエス
テル化に適する基としては例えばアセチル基などの低級
脂肪族アシル基、ベンゾイル基などのアリールアシル
基、ベンジルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基などの炭酸から誘導される基などが挙げられる。また
エーテル化に適する基としては、例えばベンジル基、テ
トラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ-ブチル基などであ
る。しかしながら、セリンの水酸基は必ずしも保護する
必要はない。チロシンのフェノール性水酸基の保護基と
しては、例えば、ベンジル、２, ６-ジクロロベンジ
ル、２-ニトロベンジル、２-ブロモベンジルオキシカル
ボニル、ｔｅｒｔ-ブチルなどが挙げられるが、必ずし
も保護する必要はない。メチオニンはスルホキシドの形
で保護しておいてもよい。ヒスチジンのイミダゾールの
保護基としては、パラトルエンスルホニル、４-メトキ
シ-２,３,６-トリメチルベンゼンスルホニル、２,４-ジ
ニトロフェニル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ-ブ
トキシメチル、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル、トリチ
ル、９-フルオレニルメチルオキシカルボニルなどが挙
げられるが、必ずしも保護する必要はない。トリプトフ
ァンのインドールの保護基としては、ホルミル、２,４,
６-トリメチルベンゼンスルホニル、２,４,６-トリメト
キシベンゼンスルホニル、４-メトキシ-２,３,６-トリ
メチルベンゼンスルホニル、２,２,２-トリクロロエト
キシカルボニル、ジフェニルホスフィノチオイルなどが
挙げられるが、必ずしも保護する必要はない。

【００２８】原料のカルボキシル基の活性化されたもの
としては、例えば対応する酸無水物、アジド、活性エス
テル［アルコール（例えば、ペンタクロロフェノール、
２,４,５-トリクロロフェノール、 ２,４-ジニトロフェ
ノール、 シアノメチルアルコール、パラニトロフェノー
ル、Ｎ-ヒドロキシ-５-ノルボルネン-２,３-ジカルボキ
シイミド、 Ｎ-ヒドロキシスクシミド、Ｎ-ヒドロキシフ
タルイミド、Ｎ-ヒドロキシベンズトリアゾール）との
エステル］などが挙げられる。 原料のアミノ基の活性
化されたものとしては、例えば対応するリン酸アミドが
挙げられる。縮合反応は溶媒の存在下に行うことができ
る。溶媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうること
が知られているものから適宜選択されうる。例えば無水
または含水のジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ピリジン、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エ
チル、Ｎ-メチルピロリドンあるいはこれらの適宜の混
合物などが挙げられる。反応温度は、ペプチド結合形成
反応に使用されうることが知られている範囲から適宜選
択され、通常約−20℃〜30℃の範囲から適宜選択され
る。分子内環化反応はペプチドの任意の位置で公知の方
法で行なうことができる。たとえば、まず保護されたペ
プチドのＣ末端アミノ酸の末端α-カルボキシル保護基
を公知の方法で脱離しついでこれを公知の方法で活性化
したのちＮ末端アミノ酸の末端α-アミノ保護基を公知
の方法で脱離するとともに分子内で環化することもでき
る。あるいは保護されたペプチドのＣ末端アミノ酸の末
端α-カルボキシル保護基およびＮ末端アミノ酸の末端
α-アミノ保護基を同時に脱離したのち公知の縮合反応
により分子内で環化してもよい。また分子内環化反応は
高度希釈下で行なったほうが好ましい場合もある。

【００２９】保護基の脱離方法としては、例えばＰd黒
あるいはＰd-炭素などの触媒の存在下での水素気流中で
の接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸
あるいはこれらの混合液などによる酸処理や、また液体
アンモニア中ナトリウムによる還元なども挙げられる。
上記酸処理による脱離反応は、一般に−20℃ないし40℃
の温度でおこなわれるが、酸処理においては、アニソー
ル、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール、パ
ラクレゾール、ジメチルスルフィド、１,４-ブタンジチ
オール、１,２-エタンジチオールのようなカチオン補足
剤の添加が有効である。また、ヒスチジンのイミダゾー
ル保護基として用いられる２,４-ジニトロフェニル基は
チオフェノール処理により除去され、トリプトファンの
インドール保護基として用いられるホルミル基は上記の
１,２-エタンジチオール、１,４-ブタンジチオールなど
の存在下の酸処理による脱保護以外に、希水酸化ナトリ
ウム、希アンモニアなどによるアルカリ処理によっても
除去される。このようにして製造された環状ヘキサペプ
チド〔I〕は反応終了後、ペプチドの分離精製手段、例
えば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどによって採
取される。本発明の環状ヘキサペプチド〔I〕は自体公
知の方法により上記の金属塩、塩基または塩基性化合物
との塩、無機酸付加塩、有機酸塩などとして得ることが
でき、とりわけ薬理学的に許容される酸付加塩、例え
ば、無機酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸)あるいは有機
酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、
リンゴ酸、蓚酸、メタンスルホン酸)などとの塩として
も得ることができる。

【００３０】本明細書において、アミノ酸およびペプチ
ドなどを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ-ＩＵＢ Com
mission on Biochemical Nomenclature による略号ある
いは当該分野における慣用略号に基づくものであり、そ
の例を下記する。 Gly ：グリシン Sar ：サルコシン(Ｎ-メチルグリシン) Ala ：アラニン Val ：バリン Nva ：ノルバリン Ile ：イソロイシン aIle ：アロイソロイシン Nle ：ノルロイシン Leu ：ロイシン N-MeLeu ：Ｎ-メチルロイシン tLeu ：ｔｅｒｔ-ロイシン γMeLeu ：ガンマメチルロイシン Met ：メチオニン Arg ：アルギニン Arg(Tos) ：Ｎg-パラトルエンスルホニルアルギニン（gは上付） Lys ：リジン Lys(Mtr) ：Ｎ(ε)-(４-メトキシ-２,３,６-トリメチルベンゼン スルホニル)リジン Orn ：オルニチン Orn(COPh) ：Ｎ(δ)-ベンゾイルオルニチン Orn(COCH₂Ph) ：Ｎ(δ)-フェニルアセチルオルニチン Orn(COCH₂CH₂Ph) ：Ｎ(δ)-(３-フェニルプロピオニル)オルニチン Orn(COCH₂-Ind) ：Ｎ(δ)-({インドール-３-イル}アセチル)オルニチン His ：ヒスチジン His(Bom) ：Ｎ(π)-ベンジルオキシメチルヒスチジン His(Bzl) ：Ｎ(τ)-ベンジルヒスチジン Asp ：アスパラギン酸 Asn(CH₂Ph) ：Ｎ⁴-ベンジルアスパラギン Asn(CH₂CH₂Ph) ：Ｎ⁴-フェネチルアスパラギン Asn(CH₂CH₂-Ind) ：Ｎ⁴-(２-{インドール-３-イル}エチル）アスパラギ ン Asn(Me・CH₂CH₂Ph) ：Ｎ⁴-メチル-Ｎ4-フェネチルアスパラギン Asn(CH₂CHMePh) ：Ｎ⁴-({２-フェニル}プロピル)アスパラギン Asp(R1) ：アスパラギン酸 β-４-フェニルピペラジン アミド Asp(R2) ：アスパラギン酸 β-４-フェニルピペリジン アミド Asp(R3) ：アスパラギン酸 β-インドリン アミド Asp(R4) ：アスパラギン酸 β-１-アミノインダン アミド Asp(R5) ：アスパラギン酸 β-１-アミノテトラヒドロナフタレ ン アミド Asp(R6) ：アスパラギン酸 β-４-アセチルピペラジン アミド Asp(R7) ：アスパラギン酸 β-４-（２−クロロフェニル）ピペ ラジン アミド Asp(R8) ：アスパラギン酸 β-４-（３−クロロフェニル）ピペ ラジン アミド Asp(R9) ：アスパラギン酸 β-４-（４−クロロフェニル）ピペ ラジン アミド Asp(R10) ：アスパラギン酸 β-４-（２−メトキシフェニル）ピ ペラジン アミド Asp(R11) ：アスパラギン酸 β-４-（４−メトキシフェニル）ピ ペラジン アミド Asp(R12) ：アスパラギン酸 β-４-（２−エトキシフェニル）ピ ペラジン アミド Asp(R13) ：アスパラギン酸 β-４-（２−フルオロフェニル）ピ ペラジン アミド Asp(R14) ：アスパラギン酸 β-４-（４−フルオロフェニル）ピ ペラジン アミド Asp(R15) ：アスパラギン酸 β-４-（３−トリフルオロメチルフ ェニル）ピペラジン アミド Asp(R16) ：アスパラギン酸 β-４-（２−ピリジル）ピペラジン アミド Glu ：グルタミン酸 Gln(CH₂Ph) ：Ｎ⁵-ベンジルグルタミン Gln(CH₂CH₂Ph) ：Ｎ⁵-フェネチルグルタミン Gln(CH₂CH₂-Ind) ：Ｎ⁵-(２-{インドール-３-イル}エチル)グルタミン Glu(R3) ：グルタミン酸 γ-インドリン アミド Glu(R4) ：グルタミン酸 γ-１-アミノインダン アミド Glu(R5) ：グルタミン酸 γ-１-アミノテトラヒドロナフタレン アミド) Cys ：システイン Cta ：システイン酸 Ser ：セリン Ser(Bzl) ：Ｏ-ベンジルセリン Thr ：スレオニン Thr(Bzl) ：Ｏ-ベンジルスレオニン Pro ：プロリン Tpr ：チオプロリン Hyp ：４-ヒドロキシプロリン Hyp(Bzl) ：４-ベンジルオキシプロリン Azc ：アゼチジン-２-カルボン酸 Pip ：ピペコリン酸（ピペリジン-２-カルボン酸） Phe ：フェニルアラニン N-MePhe ：Ｎ-メチルフェニルアラニン Tyr ：チロシン Trp ：トリプトファン mTrp ：５-メチルトリプトファン N-MeTrp ：Ｎ(α)-メチルトリプトファン Trp(Me) ：Ｎⁱⁿ-メチルトリプトファン Trp(For) ：Ｎⁱⁿ-ホルミルトリプトファン Trp(Ac) ：Ｎⁱⁿ-アセチルトリプトファン Phg ：フェニルグリシン Nal(1) ：１-ナフチルアラニン Nal(2) ：２-ナフルアラニン Thi ：２-チエニルアラニン Thg(2) ：２-チエニルグリシン Thg(3) ：３-チエニルグリシン Acpr ：１-アミノシクロプロパン-１-カルボン酸 Acbu ：１-アミノシクロブタン-１-カルボン酸 Acpe ：１-アミノシクロペンタン-１-カルボン酸 Achx ：１-アミノシクロヘキサン-１-カルボン酸 Achp ：１-アミノシクロヘプタン-１-カルボン酸 Tic ：テトラヒドロイソキノリン-２-カルボン酸 Cpg ：シクロペンチルグリシン また本明細書中で常用される保護基および試薬を下記の
略号で表記する。 AcOEt ：酢酸エチル Boc ：ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル Bzl ：ベンジル BrZ ：２-ブロモベンジルオキシカルボニル ClZ ：２-クロロベンジルオキシカルボニル Tos ：パラトルエンスルホニル For ：ホルミル OBzl ：ベンジルエステル OPac ：フェナシルエステル ONB ：HONBエステル TFA ：トリフルオロ酢酸 TEA ：トリエチルアミン IBCF ：イソブチルクロロホルメート DMF ：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド DCC ：Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド DCU ：Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルウレア HONB ：Ｎ-ヒドロキシ-５-ノルボルネン-２,３-ジカルボキ シイミド HOBt ：１-ヒドロキシベンゾトリアゾール DCM ：ジクロロメタン THF ：テトラヒドロフラン

【００３１】本発明において使用される抗エンドセリン
作用を有する化合物の例としては、式〔I〕で表される
化合物またはそのエステルもしくはその塩のほかに下記
〔表１−１〕〜〔表１−６〕に示すものなどが挙げられ
る。

【表１】

【００３２】本発明の有効成分として、式〔I〕で表さ
れる化合物またはそのエステルもしくはその塩などが好
ましい。上記〔表１−１〕〜〔表１−６〕に挙げられた
化合物は、公知の方法または上記表に記載の文献の開示
に従ってもしくは準じて製造することができる。本発明
の抗エンドセリン作用としては、例えばエンドセリン受
容体拮抗作用（例えばエンドセリンＡ受容体拮抗作用、
エンドセリンＢ受容体拮抗作用、エンドセリンＡ／エン
ドセリンＢ受容体拮抗作用）、エンドセリン変換酵素阻
害作用、エンドセリン合成阻害作用などが挙げられ、中
でもエンドセリン受容体拮抗作用が好ましい。本発明に
おいて、抗エンドセリン作用を有する化合物特に式
〔I〕の化合物またはそのエステルもしくはその塩など
を含有する製剤は、特に低毒性で、動物とりわけ哺乳動
物（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，マウス、ラットな
ど）に対するウイルス疾患の予防または治療剤として有
用である。

【００３３】本発明で対象とするウイルス性疾患には、
ＤＮＡウイルスあるいはＲＮＡウイルスのいずれに属す
る病原ウイルスによって引き起こされる疾患も含まれ
る。そのような病原ウイルスを以下に例示する。 ＤＮＡウイルス： ポックスウイルス、ヘルペスウイル
ス、アデノウイルス、パルボウイルス ＲＮＡウイルス： レオウイルス、トガウイルス、コロ
ナウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス、オ
ルトミクソウイルス、ブンヤウイルス、アレナウイル
ス、レトロウイルス、ピコナウイルス、カリシウイルス 次に、具体的なウイルス疾患名としては、ウイルス性肝
炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型）、インフルエンザ、ウイ
ルス性肺炎、ウイルス性気管支炎、ヘルペス感染症（単
純ウイルス、ＥＢウイルス（伝染性単核症）、帯状疱
疹）、ポリオ、エイズ（ＨＩＶ感染症）、成人Ｔ細胞白
血病（ＡＴＬ）、パピローマ、麻診、風疹、突発性発
疹、伝染性紅斑、ウイルス脳炎、ウイルス性髄膜炎、サ
イトメガロスウイルス感染症、流行性耳下腺炎、水痘、
狂犬病、ウイルス性腸炎、ウイルス性心筋炎、ウイルス
性心膜炎などが挙げられる。とりわけ、本発明の製剤は
ＲＮＡウイルスまたは肝炎ウイルスによって引き起こさ
れる疾患の治療または予防に好ましく適用し得る。ここ
で、特に、ＲＮＡウイルスとしてはオルトミクソウイル
スあるいはピコナウイルスが挙げられる。さらに、上記
に挙げたウイルス性疾患の中でも、ウイルス性肝炎（Ａ
型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型）、インフルエンザ、ウイルス性
脳炎、ウイルス性腸炎、ウイルス性心筋炎、ウイルス性
心膜炎に対し好ましくは適用可能であり、とりわけウイ
ルス性心筋炎に好ましく適用し得る。

【００３４】また、本発明においては抗エンドセリン作
用を有する化合物とともにウイルス性疾患の予防および
治療に有効な他の医薬活性成分を併用してもよい。この
ような医薬活性成分としては、例えば抗炎症剤（例えば
ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメ
タシンなど）、抗菌剤（例えばセフィキシム、セフジニ
ル、オフロキサシン、トスフロキサンなど）などが挙げ
られる。式〔I〕の化合物またはそのエステルもしくは
その塩などの抗エンドセリン作用を有する化合物を含有
する本発明の製剤は、経口的に、非経口的に、吸入法、
直腸投入、あるいは局所投与により用いることができ、
医薬品組成物あるいは製剤（例えば、粉末、顆粒、錠
剤、ピル剤、カプセル剤、注射剤、シロップ剤、エマル
ジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤など）として
用いることができ、それらは少なくとも一つの抗エンド
セリン作用を有する化合物を単独で、あるいは医薬とし
て許容される担体（アジュバンド剤、賦形剤、補形剤及
び／又は希釈剤など）と混合して用いることができる。

【００３５】本発明の製剤中における抗エンドセリン作
用を有する化合物の含有割合は、通常、０.０１ないし
１００重量％、好ましくは０.１ないし５０重量％であ
る。医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤化するこ
とができる。本明細書において、非経口とは、皮下注
射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴
法などを含むものである。注射用調剤、例えば、無菌注
射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤
または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた
方法で調整されうる。その無菌注射用調剤は、また、例
えば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる
希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液または
懸濁液であってよい。使用することのできるベーヒクル
あるいは溶剤として許されるものとしては、水、リンゲ
ル液、等張食塩液などが挙げられる。さらに、通常溶剤
または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられう
る。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用
でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は
脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノ
あるいはジあるいはトリグリセリド類も含められる。直
腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形
剤、例えば、ココアバターやポリエチレングリコール類
といった常温では固体であるが腸管の温度では液体で、
直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製
造されることができる。

【００３６】経口投与用の固形投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型において、活性成分
化合物は、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、
乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキ
ストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン
類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラ
ビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、ア
ルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド
類と混合することができる。そのような剤型物はまた、
通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば
不活性希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢
剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、アスコルビ
ン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化
剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与
剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などが挙げられ
る。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティング
されて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、
医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、溶液剤などが挙げられ、それらは
当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水を含
んでいてよい。ある特定の患者の投与量は、年令、体
重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方
法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療
を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他
の要因を考慮して決められる。

【００３７】抗エンドセリン作用を有する化合物を含有
する本発明の製剤は、低毒性で安全に使用することがで
き、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の
種類、投与経路などによって異なるが、例えば、成人
（６０ｋｇ）のウイルス性疾患（例えばウイルス性心筋
炎）の治療剤として投与する場合、経口投与では１日量
１０ないし１０００ｍｇ、好ましくは５０ないし１００
０ｍｇ、静注では１日量１ないし５００ｍｇ、好ましく
は１０ないし２００ｍｇを１日１回又は２ないし３回に
分けて投与するのが好ましい。特に式〔I〕で表される
化合物またはそのエステルもしくはその塩を含有する製
剤を投与する場合は、経口投与では１日量１０ないし１
０００ｍｇ、好ましくは５０ないし１０００ｍｇ、静注
では１日量１ないし５００ｍｇ、好ましくは１０ないし
２００ｍｇを１日１回又は２ないし３回に分けて投与す
るのが好ましい。

【００３８】

【発明の実施の形態】

【実施例】以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 試験例 ウイルス性心筋炎に対するエンドセリンＡおよびＢ受容
体拮抗作用を有する化合物１の効果 化合物１：cyclo〔Ｄ−α−aspartyl−３−〔（４−phe
nylpiperazin−１−yl）carbonyl〕−Ｌ−alanyl−Ｌ−
α−aspartyl−Ｄ−２−（２−thienyl）glycyl−Ｌ−l
eucyl−Ｄ−tryptophyl〕disodium salt 方法：４週齢ＤＢＡ／２マウス（雄、体重１２.０ｇ前
後）を２グループ（各グループｎ＝２０）に分け、ＥＭ
Ｃ（Encephalomyocarditis：脳心筋炎）ウイルス１０ｐ
ｆｕ（：プラーク形成単位）を腹腔内接種し、心筋炎を
発症させた（Circulation．６５：１２３０−１２３
５，１９８２及び同６６：３５５−３６０，１９８
２）。ウイルス接種直後から、対照として生理食塩水
（溶媒）（グループＡ）、化合物１ ０.３ｍｇ／ｋｇ
（グループＢ）を、連日１４日後まで投与（i.p.）し
た。１４日目の、各グループの生存率は、kaplan-mayer
（カプラン−メイヤー）法によって比較した。生存例
は、体重（ＢＷ）、心重量（ＨＷ）、心体重比（ＨＷ／
ＢＷ）を測定し、心臓は、病理学的組織所見を心筋細胞
壊死、細胞浸潤、石灰化の３項目につきgrade １（＜２
５％）、２（２５≦、＜５０％）、３（５０≦、＜７５
％）、４（７５％≦）に分類した。また、心臓および血
中のエンドセリン−１濃度はエンザイムイムノアッセイ
法により測定した。各グループ間の比較は、ＡＮＯＶＡ
検定によった。 結果：生存率は、１４日後で、グループＡ（ｎ＝８）４
０％、グループＢ（ｎ＝１２）６０％で、グループＢに
おいて改善傾向が見られた（Ｐ＝０.３２４３）。生存
例のＢＷ、ＨＷ、ＨＷ／ＢＷは、以下の通りであった。 グループ ＢＷ（ｇ） ＨＷ(ｍｇ) ＨＷ／ＢＷ（×１０³) Ａ（ｎ＝８） １２.６±０.７ １０５.２±６.３ ８.５４±０.６８ Ｂ（ｎ＝１２） １３.１±０.９ １０７.３±７.１ ８.４５±０.７７ 表示はＭＥＡＮ±Ｓ.Ｅ. 病理所見は、以下の通りであった。 グループ 心筋細胞壊死 細胞浸潤 石灰化 Ａ（ｎ＝８） ２.４±０.３ ２.４±０.３ ２.８±０.３ Ｂ（ｎ＝１２） １.９±０.２ ２.４±０.３ ２.４±０.３ 表示はＭＥＡＮ±Ｓ.Ｅ. これらの結果より、化合物１がウイルス性心筋炎に対し
て、生存率を改善し、心筋傷害を軽減することは明らか
である。心臓エンドセリン−１濃度は非感染マウスで１
０７.２±１１.０ｐｇ／ｇ wetweight tissue（湿重
量）（ｎ＝１３）、感染マウス５日後で１７４.５±１
６.７ｐｇ／ｇ wet weight tissue（湿重量）（ｎ＝
８、ｐ＜０.０１）、１４日後で４８１.３±７６.４ｐ
ｇ／ｇ wet weight tissue（湿重量）（ｎ＝９、ｐ＜
０.０１）と有意に上昇していた。また、血中エンドセ
リン−１濃度は非感染マウスで１.２±０.２ｐｇ／ｍｌ
（ｎ＝１０）、感染マウス５日後で２.２±０.５ｐｇ／
ｍｌ（ｎ＝７、ｐ＜０.０５）と有意に上昇し、１４日
後で１.９±０.５ｐｇ／ｍｌ（ｎ＝９、ｐ＝０.１３
８）と高値を示した。これより、ウイルス性心筋炎にお
いて心臓または血中エンドセリン−１濃度が増加してい
ることは明らかである。以上の結果から、抗エンドセリ
ン作用を有する化合物とりわけエンドセリンＡおよびＢ
受容体拮抗作用を有する化合物を含有する本発明の製剤
が、ウイルス性疾患とりわけウイルス性心筋炎に有効で
あることは明らかである。

【００３９】製剤例 本発明の抗エンドセリン作用を有する化合物を有効成分
として含有するウイルス性疾患の予防または治療剤は、
例えば、次の様な処方によって製造することが可能であ
る。なお、以下の化合物１は上記試験例で用いた化合物
１を示す。 １．カプセル剤 （１）化合物１ １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （１）化合物１ １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）
の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および
（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。

【００４０】 ３．注射剤 （１）化合物１ １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）、（２）、（３）を全量２ｍｌになるように、注
射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無
菌状態で行う。 ４．カプセル剤 （１）化合物１ １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。

【００４１】 ５．錠剤 （１）化合物１ １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）
の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および
（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。 ６．注射剤 （１）化合物１ １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）、（２）、（３）を全量２ｍｌになるように、注
射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無
菌状態で行う。

【００４２】

【発明の効果】本発明によると、ウイルスに起因する細
胞傷害が抗エンドセリン作用を有する化合物の投与によ
って改善効果が認められ、ウイルス性疾患の治療効果が
あり、また該疾患の予防にも有用である。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】抗エンドセリン作用を有する化合物を含有
   することを特徴とするウイルス性疾患の予防または治療
   剤。
2. 【請求項２】抗エンドセリン作用がエンドセリン受容体
   拮抗作用である請求項１記載の予防または治療剤。
3. 【請求項３】抗エンドセリン作用を有する化合物が式
   〔I〕 【化１】 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれＤ−、Ｌ−もしくはＤＬ
   −体のα-アミノ酸残基を、ＡはＤ−酸性−α−アミノ
   酸残基を、ＢはＤ−もしくはＬ−体の中性−α-アミノ
   酸残基を、ＣはＬ−α-アミノ酸残基を、Ｅは芳香環基
   を有するＤ−α−アミノ酸残基を示す。〕で表される環
   状ヘキサペプチドまたはそのエステルもしくはその塩で
   ある請求項１記載の予防または治療剤。
4. 【請求項４】ＸがＬ体である請求項３記載の予防または
   治療剤。
5. 【請求項５】Ｘが式 【化２】 で表される基であり、ここにおいてＧは式 【化３】 （式中、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ水素原子、Ｃ_1-6アル
   キル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子またはニト
   ロ基を示すか、あるいはＸ¹およびＸ²とが結合して環を
   形成してもよい）で表される基である請求項３記載の予
   防または治療剤。
6. 【請求項６】Ｇが 【化４】 からなる群から選ばれる基である請求項５記載の予防ま
   たは治療剤。
7. 【請求項７】ＹがＬ体である請求項３記載の予防または
   治療剤。
8. 【請求項８】Ｙがアスパラギン酸、グルタミン酸、アラ
   ニン、プロリン、ロイシン、トリプトファンおよびＯ−
   ベンジルセリンからなる群から選ばれるアミノ酸の残基
   である請求項３記載の予防または治療剤。
9. 【請求項９】Ａが側鎖にカルボキシル基、スルホニル基
   またはテトラゾリル基を有するＤ−酸性−α−アミノ酸
   残基である請求項３記載の予防または治療剤。
10. 【請求項１０】ＡがＤ−グルタミン酸、Ｄ−アスパラギ
    ン酸、Ｄ−システイン酸、Ｄ−ホモシステイン酸、Ｄ−
    β−（５−テトラゾリル）アラニンおよびＤ−２−アミ
    ノ−４−（５−テトラゾリル）酪酸からなる群から選ば
    れるアミノ酸の残基である請求項３記載の予防または治
    療剤。
11. 【請求項１１】ＢがＤ−中性−α-アミノ酸残基である
    請求項３記載の予防または治療剤。
12. 【請求項１２】ＢがＣ_1-6アルキル基、Ｃ_5-7シクロアル
    ケニル基、Ｃ_7-11アラルキル基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ
    _1-6アルコキシ基またはＣ_1-6アルカノイル基で置換され
    ていてもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から
    選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複
    素環基を有していてもよいＤ−中性−α-アミノ酸残基
    である請求項３記載の予防または治療剤。
13. 【請求項１３】ＢがＤ−ロイシン、Ｄ−アロイソロイシ
    ン、Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｄ−γ−メチルロイシ
    ン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−２−チエニルアラニ
    ン、Ｄ−２−チエニルグリシン、Ｄ−３−チエニルグリ
    シンおよびＤ−２−シクロペンンチルグリシンからなる
    群から選ばれるアミノ酸の残基である請求項３記載の予
    防または治療剤。
14. 【請求項１４】ＣがＬ−ロイシン、Ｌ−ノルロイシン、
    Ｌ−トリプトファンまたはそのα−アミノ基がＣ_1-6ア
    ルキル基で置換されているアミノ酸の残基である請求項
    ３記載の予防または治療剤。
15. 【請求項１５】ＥがＤ−トリプトファン、Ｄ−フェニル
    アラニン、Ｄ−チロシン、Ｄ−２−ナフチルアラニン、
    Ｄ−３−ベンゾチエニルアラニン、Ｄ−４−ビスフェニ
    ルアラニンおよびＤ−ペンタメチルフェニルアラニンか
    らなる群から選ばれるアミノ酸の残基である請求項３記
    載の予防または治療剤。
16. 【請求項１６】環状ヘキサペプチドが式 Cyclo〔-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-〕 〔式中、Asp(R1)はアスパラギン酸β−４−フェニルピ
    ペラジンアミド残基を、Thg(2)は２−チエニルグリシン
    残基を示す。〕で表される化合物である請求項３記載の
    予防または治療剤。
17. 【請求項１７】ウイルス性疾患がＲＮＡウイルスまたは
    肝炎ウイルスによって引き起こされるものである請求項
    １記載の予防または治療剤。
18. 【請求項１８】ＲＮＡウイルスがオルトミクソウイルス
    またはピコナウイルスである請求項１７記載の予防また
    は治療剤。
19. 【請求項１９】ウイルス性疾患がウイルス性肝炎、イン
    フルエンザ、ウイルス性脳炎、ウイルス性腸炎、ウイル
    ス性心筋炎またはウイルス性心膜炎である請求項１記載
    の予防または治療剤。