JPH09194365A - 活性酸素抑制剤 - Google Patents

活性酸素抑制剤

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JPH09194365A
JPH09194365A JP812996A JP812996A JPH09194365A JP H09194365 A JPH09194365 A JP H09194365A JP 812996 A JP812996 A JP 812996A JP 812996 A JP812996 A JP 812996A JP H09194365 A JPH09194365 A JP H09194365A
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JP
Japan
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active oxygen
acid
fatty acid
suppressant
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Application number
JP812996A
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English (en)
Inventor
Kazuyoshi Yazawa
一良 矢澤
Mikio Miyata
幹夫 宮田
Noriyuki Nakazato
宣幸 中里
Taisuke Ogawa
泰典 小川
Satoru Ishikawa
哲 石川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Sagami Chemical Research Institute
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 炎症時の組織障害に関与する活性酸素の発現
を抑制する新規な抑制剤を提供する。 【解決手段】 高度不飽和脂肪酸および/またはその誘
導体を有効成分とする活性酸素抑制剤。 【効果】 高度不飽和脂肪酸およびその誘導体は有効に
活性酸素の発現を抑制し、活性酸素抑制剤として用いる
ことができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、高度不飽和脂肪酸およ
び/またはその誘導体を有効成分とすることを特徴とす
る活性酸素抑制剤に関する。
【0002】
【従来の技術】種々の活性酸素は炎症時の組織障害に関
与する最も中心的なメジエーターであるが、その産生は
白血球(好中球、マクロファージ)によるO2 -産生に起
因する。この活性酸素が十二指腸潰瘍、胃潰瘍、動脈硬
化、脳や心臓の虚血性疾患、がん、老化、白内障、自己
免疫疾患、炎症、関節炎、浮腫等の種々の疾患に関与す
ることが知られており、この阻害剤の医薬としての可能
性が検討されている[ファルマシア、Vol.29, No.9, 10
14, 1029 (1993)]。また、本発明者等は、有機燐化合
物がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としての作用の
みならず、活性酸素の発現を促進し、これに基づく眼病
等の慢性有機燐中毒を引き起こすことを見いだしてい
る。
【0003】高度不飽和脂肪酸は様々な生理活性を持っ
ていることが知られている。例えばリノレン酸、アラキ
ドン酸はプロスタグランジン類の前駆体であり、イコサ
ペンタエン酸は血栓溶解作用、抗動脈硬化作用、血圧降
下作用を持つ。またドコサヘキサエン酸は記憶、学習能
の改善、視力低下抑制、抗腫瘍作用、免疫抑制作用など
の薬理効果があるとして最近、注目を集めている高度不
飽和脂肪酸である。また、イコサペンタエン酸やドコサ
ヘキサエン酸を多く含む魚油にもマクロファージの活性
を抑制したり(Dustin L. B., et al., J. IMMUNOL, 14
4,488-4897 (1990))、LTB4、LTC4の産生抑制(L
okesh B. R., et al., Biochem BiophysActa, 958,99-1
07, (1988))、TNFの産生を抑止しするという報告
(EndresS., et al., N. Eng. J. Med.,320,265-271,(1
989) )があり、臓器移植においてCyAと併用すると
免疫抑制効果が増強されるとの報告(Kelley V. E.,et
al., Transplantation,48,98-102,(1989))がある。し
かしながら、高度不飽和脂肪酸が活性酸素抑制作用を示
すことについては、これまでに報告がない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明は、活性
酸素の発現を抑制する薬剤を提供することを目的とする
ものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、鋭意研究
した結果、高度不飽和脂肪酸および/またはその誘導体
が、活性酸素の発現を抑制することを見いだし、本発明
を完成するに至った。
【0006】すなわち本発明は、高度不飽和脂肪酸およ
び/またはその誘導体を有効成分とする活性酸素抑制剤
を提供する。
【0007】本発明に用いる高度不飽和脂肪酸としては
ドコサヘキサエン酸(DHA)、ドコサペンタエン酸、
イコサペンタエン酸(EPA)、アラキドン酸、リノレ
ン酸等の脂肪酸が例示でき、とくにドコサヘキサエン酸
及びイコサペンタエン酸がその効果が優れている点で好
ましい。高度不飽和脂肪酸の誘導体(以下、高度不飽和
脂肪酸類という)とは、遊離酸をはじめ、その塩(例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモ
ニウム塩)、エステル(例えば、メチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル)、グリセリド(モノ
−、ジ−、トリ−)、リン脂質、コリン化合物、アスコ
ルビン酸化合物、アミノ酸化合物等を意味する。高度不
飽和脂肪酸類は、イワシ、サバ、アジ、サケ、サンマな
どの青背魚より抽出した魚油、マグロやカツオなどの大
型海産魚の眼窩脂肪由来の魚油、微生物や海草由来の油
脂、オキアミ油、タラやイカ肝臓より抽出した海産物由
来の油脂などから、公知の方法にしたがって単離精製
し、必要に応じてケン化、エステル化等を施すことによ
り得られる。
【0008】一般に高度不飽和脂肪酸類の毒性は弱く、
例えばDHAのエチルエステルをマウスに2000mg
/kg経口投与しても毒性の徴候は何ら見られなかっ
た。
【0009】これら高度不飽和脂肪酸類の投与量は、対
象疾患の種類、患者の年齢、性別、体重、症状、あるい
は投与形態により異なるが、一般には、成人一日あたり
約0.1〜5g、好ましくは1〜2.5gであり、1回
あるいは数回に分けて投与するのが適当である。
【0010】本発明の薬剤は治療のために経口的あるい
は非経口的に投与することができる。経口投与剤として
は散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤ある
いはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とするこ
とができる。また、非経口投与剤として注射剤とするこ
とができる。
【0011】これらの製剤は活性成分に薬理学的、製剤
学的に認容される製造助剤を加えることにより常法に従
って製造される。更に公知の技術により持続性製剤とす
ることも可能である。当該製造助剤を用いる場合は、高
度不飽和脂肪酸類(遊離酸として)の配合量は通常は1
〜90重量%、好ましくは10〜80重量%である。
【0012】上記製造助剤としては、内服用製剤(経口
剤)、注射用製材(注射剤)、粘膜投与剤(バッカル、
トロ−チ、坐剤等)、外用剤(軟膏、貼付剤等)などの
投与経路に応じた適当な製剤用成分から使用される。
【0013】例えば、経口剤および粘膜投与剤にあって
は、賦形剤(例:澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳糖カ
ルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケ
イ酸)、崩壊剤(例:カルボキシメチルセルロ−ス、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム)、滑沢剤(例:
ステアリン酸マグネシム、タルク)、コ−テング剤
(例:ヒドロキシエチルセルロ−ス、白糖、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、トウモロ
コシ蛋白)、矯味剤などの製剤用成分が使用される。
【0014】顆粒剤を製造するには湿式又は乾式造粒
し、錠剤を製造するにはこれらの散剤及び顆粒剤をその
ままあるいはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの
滑沢剤を加えて打錠すればよい。これらの顆粒又は錠剤
はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メ
タアクリル酸、メタアクリル酸メチルコポリマーなどの
腸溶性基剤で被覆して腸溶性製剤、あるいはエチルセル
ロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性
製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造する
には散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、活性成
分をグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オ
リーブ油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆し軟カプ
セル剤とすることができる。カプセル剤の場合には、内
容物として、DHA類が100重量%であってもよい。
【0015】経口投与用の液状製剤を製造するには活性
成分と白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤と
を水に溶解して透明なシロップ剤、更に精油、エタノー
ルなどを加えてエリキシル剤とするか、アラビアゴム、
トラガント、ポリソルベート80、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムなどを加えて乳剤又は懸濁剤として
もよい。これらの液状製剤には所望により矯味剤、着色
剤、保存剤などを加えてもよい。
【0016】また注射剤にあっては、水性注射剤を構成
し得る溶解剤ないし溶解補助剤(例:注射用蒸留水、生
理食塩水、プロピレングリコ−ル)、懸濁化剤(例:ポ
リソルベ−ト80などの界面活性剤)、pH調整剤
(例:有機酸またはその金属塩)、安定剤などの製剤用
成分が使用される。注射剤を製造するには活性成分を必
要に応じ塩酸、水酸化ナトリウム、乳剤、乳酸ナトリウ
ム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム
などのpH調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等
張化剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してア
ンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリ
ン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下
凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤としてもよいし、活性
成分にレシチン、ポリソルベート80、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用
乳剤とすることもできる。
【0017】その他、上記構成を有する本発明の薬剤
は、公知の製造法、例えば日本薬局方第10版製剤総則
記載の方法ないし適当な改良を加えた方法によっても製
造することができる。
【0018】以下、本発明を実施例により詳細に説明す
る。
【0019】
【実施例】
実施例1. 活性酸素発現抑制試験 ウイスター系ラットのオス計36匹を用い、9匹づつ
A,B,C,Dの4群に分けた。A群には有機燐化合物
としてフェニトロチオンのみを投与し、B群にはフェニ
トロチオンとDHAグリセリドを投与した。C群は対照
群とし、D群はDHA投与群とした。すなわち、B群及
びD群は高DHA食にて飼育し、A,C群には通常の飼
料(日本クレアCE2)を用いた。この高DHA食は、
通常の飼料に25mg/kg/日のDHAグリセリドを
添加したものを使用した。次いで、A,B群に対して
は、飼育6日目にフェニトロチオン(西尾工業製、純度
98%)を0.2mg/kg背部皮下投与し、その3日
後に心臓よりヘパリン採血した血液を測定に用いた。
C,D群に関しては、A,B群と同時期、つまり飼育9
日目に採血したものを用いた。なお、本実験に使用した
DHAは酸化防止のためにビタミンEが添加されていた
ため、A群及びC群にも等量のビタミンEを投与した。
【0020】活性酸素の測定は次のようにして行った。
すなわち、心臓よりヘパリン採血した血液を3000回
転で15分間遠心分離し、その赤血球を用いて、中村ら
によるCLA法(中村 國衛ら、磁気共鳴と医学、2、
159−165、1991)で測定した。測定には発光
リーダー(Luminescence Reader)(CLR−201Alo
ka Mitaka Tokyo)を使用した。吸光光度計(Spectroph
otometer 228 Hitachi Toyko )によって求めたヘモグ
ロビン量で、単位ヘモグロビン量あたりの活性酸素量を
求めた。また、測定の際には毎回既知のコントロールを
測定し、それをもとにそれぞれの結果を換算した。統計
処理にはt検定を用いた。結果を図1に示す。
【0021】すなわち、それぞれの活性酸素の平均は、
A群が19,650(S.D±2708)、B群が1
6,140(S.D±1692)、C群が13,863
(S.D±3596)、D群が12,987(S.D±
2786)であった。ここで、A群とB群、A群とC群
の間には有意な差が認められた(P<0.01)。つま
り、有機燐化合物を投与したA,B群のラット血液活性
酸素は、未投与群のC,D群に比べ有意に上昇し、また
高DHA食のB群のラットは、普通食のA群に比べ、活
性酸素の上昇は有意に抑えられた結果となった。さら
に、DHAのみを投与したD群は対照群に比べわずかに
低値を示したが、有意差は認められなかった。
【0022】
【発明の効果】高度不飽和脂肪酸類は有効に活性酸素の
発現を抑制する。従って、高度不飽和脂肪酸および/ま
たはその誘導体は、活性酸素抑制剤として用いることが
できる。
【図面の簡単な説明】
【図1】 各投与群における単位ヘモグロビンあたりの
活性酸素量を示すグラフである。図中、**はそれを付
した群の間に有意な差(P<0.01)が認められたこ
とを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/23 ABX A61K 31/23 ABX ACL ACL 31/20 AGZ 31/20 AGZ

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 高度不飽和脂肪酸および/またはその誘
    導体を有効成分とする活性酸素抑制剤。
  2. 【請求項2】 高度不飽和脂肪酸が、ドコサヘキサエン
    酸および/またはイコサペンタエン酸である、請求項1
    記載の活性酸素抑制剤。
JP812996A 1996-01-22 1996-01-22 活性酸素抑制剤 Pending JPH09194365A (ja)

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