JPH08509970A - Ng−モノアルキル−l−アルギニンおよび関連化合物の製造法 - Google Patents
Ng−モノアルキル−l−アルギニンおよび関連化合物の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
式(II)のN−アルキルアミノイミノメタンスルホン酸を式(III)のアミノ酸と反応させることによる、N G−モノアルキル−L−アルギニンおよび関連化合物ならびにその塩、例えばN G−モノメチル−L−アルギニン、の製造法が開示されている。
Description
【発明の詳細な説明】
NG−モノアルキル−L−アルギニンおよび関連化合物の製造法
本発明は、N G−モノアルキル−L−アルギニンおよび関連化合物、とりわけN G
−モノメチル−L−アルギニン塩酸塩(L−NMMA塩酸塩)の製造法に関
する。
実験室で最も広く用いられるグアニジン製造法は、S−アルキルイソチオウロ
ニウム塩とアミンとの反応、即ち一般にS−メチルイソチオウロニウム塩を利用
する方法、例えばFerrario等(Synth.Commun.,1991,21,99〜105
)により報告された方法である。この反応の副生成物は有害ガスであるメチルメ
ルカプタンであり、このものはヒトによる検知限界値が約1ppbである。従って
、メチルメルカプタンを環境に受け入れられる副生成物に変換する設備をつくる
必要がある。上記方法の更に一つの欠点は、S−メチルイソチオウロニウム塩を
つくるためにきわめて毒性の高い物質、ヨウ化メチルを扱う必要があることであ
る。これら有毒化合物の取り扱いは、小規模のときは可能であるが、有毒化合物
を大規模に取り扱う必要があるときそのような大量は受け入れられないであろう
。
Maryanoff等(J.Org.Chem.,1986,51,1882〜1884)は、
チオ尿素と過酸化水素との反応による中間体アミノイミノメタンスルホン酸を利
用する合成法を提唱している。Maryanoff等は、新しく調製した過酢酸をメタノ
ール中で使用するWalter等(Liebigs Ann.Chem.,1969,722,98)の
酸化法を繰り返し試みたが不成功に終った。更にまた、過酸化水素を用いて必要
な過程を達成するためには、触媒、例えばモリブデン酸ナトリウム二水和物を使
用する必要があった。過酸化水素を使用する上記方法は、NG−モノアルキル−
L−アルギニンまたはその誘導体の調製に使われたことがなかった。
グアニジン誘導体、例えばアルギニン誘導体の調製に、グアニル化剤、N−ア
ルキルアミノイミノメタンスルホン酸を利用できることがここに発見された。本
法は、以前の方法に付随する最終生成物中への触媒汚染の可能性あるいは危険が
ない。
本発明の目的は、最終生成物における汚染の問題を伴なわずに、式(I)
式中、R1はC1-6アルキルであり、nは3から5である、
のグアニジン誘導体あるいはその製薬上容認しうる塩またはエステルを、純粋に
製造する危険のない方法を提供することにある。
従って、本発明は、上に定義された式(I)の化合物あるいはその製薬上容認
しうる塩またはエステルの製造法を提供するのであって、本法は式(II)
式中、R1は前に定義した通りである、
のグアニル化剤を式(III)
式中、nは前に定義した通りである、
の化合物と反応させることからなる。
この反応は式(II)および式(III)の化合物を含む水溶液へ、−20℃から
100℃の極端でない温度、例えば−5℃から50℃、便利には5℃から室温で
無機塩基を添加することにより実施できる。反応混合物は9から10のpHにある
のがよい。
無機塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウムが適当である。
無機塩基は、水酸化カルシウム、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムが特に
適当であり、水酸化ナトリウムが最も好ましい。
式(II)の化合物は、式(IV)
式中、R1は前に定義した通りである、
の化合物の酸化により製造できる。
この酸化は前に定義された式(IV)の化合物を極性溶媒中で過酢酸と反応させ
ることにより行なうのが適当である。このような溶媒は水、C1-6アルコールま
たはSVM(エタノール+2%メタノール)である。特に適当な溶媒は水、メタ
ノールまたはSVMであり、最も好ましいのは水である。この反応は−20℃か
ら100℃の極端でない温度、例えば−5℃から50℃、便利には0℃から20
℃で行なうのがよく、これは溶媒の選択に依存する。
式(I)の化合物の合成を式(II)の中間体を単離する二段階合成として実施
することは可能であるかもしれないが、このような二段階合成は絶対必要なもの
ではない。一段階合成を利用すると、本法を実験室規模でなく工業的規模で使用
するのに一層容易に適合できる。
本法を工業的規模で実施するときに出会うかもしれない一つの問題は、特別な
溶媒を使用したときに遭遇する酸化段階の激しい発熱反応である。この理由のた
め、一段階合成を実施するときは、水性溶媒、例えば水を使用するのがよい。
本発明は、塩の形、とりわけ酸付加塩の形で式(I)の化合物を製造する方法
を包含する。適当な塩は有機酸および無機酸両方により形成される塩である。従
って、特に適当な塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、ホスホン酸
、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキ
サロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から生じたものである。なるべくは塩酸か
らつくられた塩が好ましい。
式(I)を有する特に適当な化合物は、nが3または4であるもの、即ちアル
ギニンまたはリジン類縁体、そして特にnが3である化合物である。
R1の特に適当な定義はメチルおよびエチルであり、最も好ましくはメチルで
ある。
式(I)の特に適当な化合物はNG−モノメチル−L−アルギニンまたはその
塩酸塩である。
更にもう一つの方向として、本発明はL−オルニチン塩酸塩とN−メチルアミ
ノイミノメタンスルホン酸との反応によるL−NMMA塩酸塩の製造法を提供す
るものである。
式(I)の化合物、とりわけL−NMMAおよびその塩酸塩は酸化窒素(NO
)合成酵素阻害剤として用いることができ、病的NO産生により起こる症状の治
療に、例えば敗血性ショックの治療に使用される。従って、本発明の更に一つの
方向として、NO合成酵素阻害剤として、とりわけ敗血性ショックの治療に使用
するための式(I)の化合物の製造法が提供される。
ここで本発明を更に説明するがこれは単に例としてあげるのみである。例1 N−メチルアミノイミノメタンスルホン酸の製造 試薬 N
−メチルチオ尿素(ALDRICH) 式量90.15 90.0g 〜1.0モル
過酢酸(酢酸中約32重量%)(FLUKA) 式量76.05 928.0g 3.9モル
酢酸 1000ml
メタノール 50ml
過酢酸(酢酸中32重量%、928.0g、3.9モル)を〜5℃でかきまぜ
た溶液へ、酢酸(1000ml)およびメタノール(50ml)中N−メチルチオ尿
素(90.0g、1.0モル)の溶液を、かきまぜながら反応温度が10〜20
℃に保たれるように(氷冷却を必要とする)滴加した。添加が終了したならば、
生じた白色沈殿を濾別し、P2O5上高真空で乾燥し、求める生成物を白色結晶と
して得た(111.5g、81%)。L−NMMAの製造 試薬
L−オルニチン塩酸塩、99% 式量168.15 25.00g、0.15モル
(SIGMA)N
−メチルアミノイミノメタン 式量138.15 17.50g、0.52モル
スルホン酸
無水炭酸カリウム 99+% 式量138.21 175.0g、1.23モル
(ALDRICH)
水 500ml
L−オルニチン塩酸塩(25.00g、0.15モル)とN−メチルアミノイ
ミノメタンスルホン酸(71.50g、0.52モル)との混合物へ、水(50
0ml)を加えて、両方の試薬を溶かした。混合物を室温で5分間かきまぜた後炭
酸カリウム(175.0g、1.23モル)を少しずつ加えた(pH〜10)。か
きまぜを続け、3時間後に反応が完結したことがTLCにより判断された。次に
反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。これにメタノール(2×500ml)を加
え、混合物を15分かきまぜて存在するL−NMMAを溶かした。不溶固体を濾
別し、多量のメタノール(1000ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し
、次に得られた残留物を少量(50ml)の水に溶かした。この水性混合物に塩酸
(2M)(〜350−400ml)を加えて酸性溶液(pH1〜2)を得た。次にこ
の溶液を、蒸留水で前以て洗浄したDowex 50W×8 樹脂床(H+形湿潤床
375ml)の最上部に注いだ。次に樹脂を約5.0lの蒸留水で洗浄し、続いて
望む生成物をアンモニア水溶液(1M)(約5.0lを必要とした)を用いて溶
離した。溶出フラクションを減圧下で濃縮しL−NMMA遊離塩基を淡黄色フォ
ーム(14.4g、50.9%)として得た。
L−NMMA遊離塩基(14.4g)を蒸留水(〜100ml)に溶かし、2M
塩酸(350ml)を用いてpHを3〜4に調節した。溶液を15分かきまぜてから
活性炭(〜10.0g)を加えた。混合物を更に5分かきまぜた。次に混合物を
Hyfloの床に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮してL−NMMA塩酸塩(15
.3g)を白色固体として得た。次にこの固体をSVM(225ml)と水(25
ml)との還流している混合物に溶かし、室温で冷却して純粋なL−NMMA塩酸
塩をきれいな白色固体(5.28g、31.4%)として得た。例2 N−メチルアミノイミノメタンスルホン酸の製造 試薬
N−メチルチオ尿素(ALDRICH) 350g(3.9モル)
SVM(溶媒) 6.3l
過酢酸(36〜40% W/V)(ALDRICH) 2.1l(11.6モル)
SVM(溶媒) 1.3l
亜硫酸アンモニウム(35%溶液)(FLUKA) 855ml
水 303ml方法
N−メチルチオ尿素(350g)をかきまぜながらSVM(6.3l)に溶か
した。この溶液を、SVM(1.3l)を入れた容器に、過酢酸(2.1l)と
共に二つの別個の流れとして、5〜10℃で加えた(31/2時間)。過酢酸のバ
ッチ量の最初の5%(105ml)を加えて過剰分が維持されることを確かめ、こ
のようにしてチオ尿素が部分的に酸化、分解が起きて分子状硫黄となるのを避け
るようにする。混合物を更に2時間かきまぜ、生じた沈殿を濾過し、SVM(5
℃)で洗浄し、真空下で一晩乾燥した(60℃)。白色結晶性固体が収率93%
(488g)で得られた。
過剰の酸化剤を含む反応液を亜硫酸アンモニウム溶液(388ml)で処理し、
終点はヨウ化ナトリウム試験陰性により決定する。上記調製法を繰り返し、スル
ホン酸を収率92%で得た。L−NMMAの製造 試薬
オルニチン塩酸塩(DEGUSSA) 500g(2.98モル)
スルホン酸 700g(5.07モル)
水 3l
水酸化ナトリウム(ALDRICH) 360g(9.00モル)
水(溶媒) 1.5l
メタノール 5l
L−オルニチン塩酸塩(500g)とスルホン酸(700g)を水(3l)に
溶かした。水酸化ナトリウムの溶液(1.5l中360g)を30分にわたり滴
加した。温度を15〜20℃に保ちながら混合物を更に2時間かきまぜた。終了
後メタノールを加えて無機塩の沈殿生成を開始させた。それらを濾過し、メタノ
ールで洗浄し、次にバッチ溶液を真空下で濃縮しメタノールを除いた。L−NMMA HClの製造 試薬
Dowex 50×8 H+樹脂 2.5kg
粗製 L−NMMA塩基 200g
塩酸(35%溶液)
アンモニア水溶液
粗製L−NMMA溶液のpHを、35%塩酸を用いてpH3/4に調節し、半分に
分割した。前以て水洗したDowex樹脂を入れた5lカラム上に最初の半分を負荷
した。
次に、前を流れるすべての不純物が除かれ、pH6に達するまでこの充填した樹
脂を水洗した。次に生成物を水酸化アンモニウム緩衝液(0.5N)で溶離し、
pH10以上のフラクションを集め、HPLCによりモニターした。50%を越え
る薬物含量を含むフラクションを合わせ、真空下で蒸発させアンモニアを除いた
。純粋な塩基を塩酸(35%)でpH4に酸性にし、濃縮して泡状残留物とした。
次にこのフォームを水(1.5容)およびSVM(20容)(粗製生成物1グラ
ム当りの体積)から還流状態で結晶化させ、次に室温まで冷却して結晶化させ、
更に4℃で一晩冷却した。次に白色結晶性薬物を濾過し、洗浄し(SVM、5℃
)、真空下で(55℃)一晩乾燥した。純度99.1%を有するL−NMMA塩
酸塩が75gの収量で得られた。例3 L−NMMA塩基の1ポット製造 試薬
N−メチルチオ尿素(ALDRICH) 200g (2.22モル)
過酢酸(ALDRICH)(36−40% 重量/体積) 1.2l (6.66モル)
水(溶媒) 2.3l
亜硫酸ナトリウム(ALDRICH) 300g
水(亜硫酸塩) 1l
L−オルニチン塩酸塩(DEGUSSA) 195g
水酸化ナトリウム 846g(21.1モル)
水(水酸化ナトリウム用) 2.1l
N−メチルチオ尿素(200g)を水(1l)にかきまぜながら溶かした。水
(1.3l)を含む容器へこの溶液を過酢酸(1.2l)と共に二つの別個の流
れとして15〜20℃で加えた(約4時間)。過酢酸のバッチ量の最初の5%(
60ml)を加えて過剰分が維持されることを確かめた。終了後、混合物を20℃
で更に2時間かきまぜた。
亜硫酸ナトリウム水溶液(30%、1l)を20℃で1時間にわたり加えるこ
とにより過剰の過酸を分解した。ここで得られた混合物について、ヨウ化ナトリ
ウム指示薬溶液(10%)を用いて過酸化物が無いことを調べた。
次に段階−1水性反応混合物へ、L−オルニチン塩酸塩(195g)を加えて
溶かした。水(2.1l)に溶かした水酸化ナトリウム(846g)を、約1時
間にわたり温度を15〜20℃に保ちつつ混合物に供給した。次に混合物を更に
2時間かきまぜ、その後、メタノールを加えて無機塩の沈殿生成を開始させた。
これらを濾過し、メタノールで洗浄し、次にバッチ溶液を真空下で濃縮してメタ
ノールを除去した。L−NMMA HClの製造 試薬
Dowex 50×8 H+樹脂 4kg
粗製 L−NMMA塩基 200g
濃塩酸
アンモニア水溶液
濃塩酸を用いて粗製L−NMMAのpHをpH3/4に調節し、二分割した。最初
の半分を前以て水洗したDowex樹脂を含む4lカラム上に導いた。次に、例2で
概略述べたように吸着生成物を洗浄し、続いて溶離した。得られた純粋な塩基を
塩酸でpH4まで酸性にし、濃縮してフォームとした。これを水/SVMから還流
状態で結晶化させ、次に室温まで冷却し、更に4℃で一晩冷却した。次に、白色
結晶性生成物を洗浄し、濾過し、乾燥して純度98.6%のL−NMMA塩酸塩
を収量70gで得た。
【手続補正書】特許法第184条の8
【提出日】1995年5月5日
【補正内容】
差替え頁(7頁の翻訳文:原翻訳文6〜7頁(L−NMMAの製造 ------ 冷却
して、結晶化させ、)L−NMMAの製造 試薬
オルニチン塩酸塩(DEGUSSA) 500g(2.98モル)
N−メチルアミノイミノメタンスルホン酸 700g(5.07モル)
水 3l
水酸化ナトリウム(ALDRICH) 360g(9.00モル)
水(溶媒) 1.5l
メタノール 5l
L−オルニチン塩酸塩(500g)およびスルホン酸(700g)を水(3l
)に溶かした。水酸化ナトリウムの溶液(1.5l中360g)を30分にわた
り滴加した。温度を15〜20℃に保ちつつ混合物を更に2時間かきまぜた。終
了後、メタノールを加えて無機塩の沈殿生成を開始させた。これらを濾過し、メ
タノールで洗浄し、次にバッチ溶液を真空で濃縮してメタノールを除いた。L−NMMA HClの製造 試薬
Dowex 50×8H+樹脂 2.5kg
粗製 LNMMA塩基 200g
塩酸(35%溶液)
アンモニア水溶液
35%塩酸を用いて粗製L−NMMA溶液のpHをpH3/4に調節し半分に分割
した。最初の半分を、前以て水洗したDowex樹脂を含む5lカラム上に負荷した
。前を流れるすべての不純物が除かれ、pH6に達するまで充填樹脂を水洗した。
次に生成物を水酸化アンモニウム緩衝液(0.5N)で溶離し、pH10以上のフ
ラクションを集め、HPLCによりモニターした。50%を越す薬物含量を含む
フラクションを合わせ、真空下で蒸発させてアンモニアを除いた。純粋な塩基を
塩酸(35%)でpH4まで酸性にし、濃縮して残留フォームとした。次にこのフ
ォームを還流状態で水(1.5容)およびSVM(20容)(粗製生成物1グラ
ム
当りの体積)から結晶化させ、次に室温まで冷却して結晶化させ、
請求の範囲
1.式(I)
式中、R1はC1-6アルキルであり、nは3から5である、
を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩またはエステルの製造法におい
て、式(II)
式中、R1は前に定義した通りである、
のグアニル化剤を式(III)
式中、nは前に定義した通りである、
の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩またはエステルと、無機塩基存在下に
反応させることからなる上記方法。
2.nは3または4である、式(I)の化合物あるいはその製薬上容認しうる
塩またはエステルの請求項1記載の製造法。
3.nは3である、式(I)の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩または
エステルの請求項2記載の製造法。
4.R1はメチルまたはエチルである、式(I)の化合物あるいはその製薬上
容認しうる塩またはエステルの請求項1記載の製造法。
5.R1はメチルである、式(I)の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩
またはエステルの請求項4記載の製造法。
6.NG−モノメチル−L−アルギニンまたはその塩酸塩の請求項1記載の製
造法。
7.式(II)
式中、R1は前に定義した通りである、
を有する化合物の製造法において、式(IV)
式中、R1は前に定義した通りである、
の化合物を酸化することからなり、そして酸化剤は過酢酸である、上記方法。
8.式(I)
式中、R1およびnは前に定義した通りである、
を有する化合物の製造法において、式(IV)
の化合物を酸化し、その場合、酸化剤を過酢酸とし、その後、無機酸存在下、式
(III)
式中、nは前に定義した通りである、
の化合物と反応させることからなり、中間生成物を単離することなくこの過程を
実施する上記方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 マハル,アムリック シング
イギリス国ティーエヌ1 2ジェイディー
ケント,タンブリッジ ウェルズ,ロッ
クデイル ロード 13
(72)発明者 バーフォード,ドナルド ロイド ウィン
ストン
イギリス国ディーエイ1 5エイエィチ
ケント,ダートフォード,テンプル ヒル
(番地なし)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式(I) 式中、R1はC1-6アルキルであり、nは3から5である、 を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩またはエステルの製造法におい て、式(II) 式中、R1は前に定義した通りである、 のグアニル化剤を式(III) 式中、nは前に定義した通りである、 の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩またはそのエステルと反応させること からなる上記方法。 2.nは3または4である、式(I)の化合物あるいはその製薬上容認しうる 塩またはエステルの請求項1記載の製造法。 3.nは3である、式(I)の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩または エステルの請求項2記載の製造法。 4.R1はメチルまたはエチルである、式(I)の化合物あるいはその製薬上 容認しうる塩またはエステルの請求項1記載の製造法。 5.R1はメチルである、式(I)の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩 またはエステルの請求項4記載の製造法。 6.NG−モノメチル−L−アルギニンあるいはその塩酸塩の請求項1記載の 製造法。 7.式(II) 式中、R1は前に定義した通りである、 の化合物の製造法において、式(IV) 式中、R1は前に定義した通りである、 の化合物を酸化することからなる上記方法。 8.式(I) 式中、R1およびnは前に定義した通りである、 の化合物の製造法において、式(IV) の化合物を酸化し、その後式(III) 式中、nは前に定義した通りである、 の化合物と反応させることからなり、そして中間生成物を単離することなくこの 過程を実施する上記方法。
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GB939309321A GB9309321D0 (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Process for the preparation of ng-monoalkyl-l-arginine derivatives |
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PCT/GB1994/000966 WO1994026701A1 (en) | 1993-05-06 | 1994-05-05 | Process for preparing ng-monoalkyl-l-arginine and related compounds |
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JPH08509970A true JPH08509970A (ja) | 1996-10-22 |
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SK (1) | SK138295A3 (ja) |
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WO2022149610A1 (ja) * | 2021-01-07 | 2022-07-14 | ペプチドリーム株式会社 | 新規グアニジン誘導体及びその製造方法 |
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