CZ286895A3

CZ286895A3 - Process for preparing ng-monoalkyl-l-arginine and related compounds

Info

Publication number: CZ286895A3
Application number: CZ952868A
Authority: CZ
Inventors: Rajnikant Patel; Amrik Singh Mahal; Donald Lloyd Winston Burford
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1993-05-06
Filing date: 1994-05-05
Publication date: 1996-03-13
Also published as: EP0696274B1; FI955282A; PL311582A1; HU216815B; ATE187164T1; NZ265658A; SK138295A3; CA2162155A1; KR960701832A; NO954410L; GB9309321D0; CN1122595A; DE69421916D1; RU2128166C1; FI955282A0; JPH08509970A; NO954410D0; EP0696274A1; HUT72911A; AU684080B2

Description

Způsob výroby N^u-monoalkyl-L-arginimó_a /příbuznýchi sloučenin

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu výroby N^G-monoalkyl-L-argininu a příbuzných sloučenin a zvláště hydrochloridu N^G-monomethyl-L-argininu (L-NMMA hydrochloridu).

Dosavadní stav techniky

Nerozsáhleji používaný způsob výroby guanidinů v laboratorním měřítku spočívá v reakci aminů s S-alkylisothiouroniovou solí. Způsob obecně používající S-methylisothiouroniových solí je například způsob, který uvádí Ferrario a kol. (Synth. Commun. 21, 99-105 /1991/). Vedlejším produktem této reakce je škodlivý plyn methylmerkaptan, jehož práh detekce lidmi je přibližně 1 ppb. Proto jsou zapotřebí udělat opatření, která by převedla methylmerkaptan na vedlejší produkt, přijatelný pro životní prostředí. Další nevýhodou výše zmíněného způsobu je potřeba manipulace s methyljodidem, vysoce toxickou sloučeninou, která je nutná pro výrobu S-methylisothiouroniové soli. I když manipulace s toxickými sloučeninami je možná v malém měřítku, množství toxických sloučenin nezbytná pro manipulaci ve větším měřítku by byla nepřijatelná.

Maryanoff a kol. (J. Org. Chem. 51, 1882-1884 /1986/) navrhuje způsob syntézy, který používá intermediární kyselinu aminoiminomethansulfonovou při reakci thiomočoviny s peroxidem vodíku. Zkoušky Maryanoffa a kol. zopakovat oxidační procesy, které popsal Walter a kol. v Liebigs Ann. Chem.

772, 98 /1969/), za použití čerstvě vyrobené kyseliny peroctové v methanólu byly neúspěšné. Kromě toho za účelem dosažení požadovaného způsobu využívajícího peroxid vodíku, je nezbytné používat katalyzátor, a to dihydrát molybdenanu sodného. Popsaný způsob využívající peroxidu vodíku nebyl použit pro výrobu N^G-monoalkyl-L-argininu nebo jeho derivátů.

Podstata vynálezu

Nyní bylo nalezeno, že je možné používat guanylační činidlo, kyselinu N-alkylaminoiminomethansulfonovou, pro výrobu derivátů gunidinu, například argininových derivátů, bez nebezpečí nebo možnosti kontaminace konečného produktu katalyzátorem, se kterým jsou spojeny dřívější způsoby.

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout způsob zbavený rizik, pro čistou výrobu guanidinových derivátů obecného vzorce I

NR¹

X YCH_o)_hx/CO₂H (i),

H,N NH “X

NH, ve kterém •i

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a n představuje číslo 3 až 5, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů, bez problémů s kontaminací konečného produktu.

Proto tento vynález poskytuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I vymezené výše, který spočívá v reakci guanylačního činidla obecného vzorce II

NR

X h₂n^x^so₃h (II), ve kterém ma význam vymezený výše, se sloučeninou obecného vzorce III r^^CH7)ň\ /COnH

H₂N

NH, (III), ve kterém n má význam vymezený výše, nebo s její farmaceuticky přijatelnou solí nebo esterem.

Reakce se může provádět za přídavku anorganické báze k vodnému roztoku obsahujícímu sloučeninu obecného vzorce II a sloučeninu obecného vzorce III a za teplot, které nejsou mimořádné, tedy od -20 do 100 ’C, například od -5 do 50 °C a obvykle za teploty od 5 'C do teplotu místnosti. Reakční směs má výhodně hodnotu pH od 9 do 10.

Mezi vhodné anorganické báze se zahrnuje uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid vápenatý.

Výhodné anorganické báze jsou hydroxid vápenatý, uhličitan draselný nebo hydroxid sodný, přič.emž nejvýhodnější je hydroxid sodný.

Sloučeniny obecného vzorce II se sloučeniny obecného vzorce IV mohou vyrobit oxidací

H,N

NR¹

(iv), ve kterém r! má význam uvedený výše.

Účelně se oxidace provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, jako je zde vymezena výše, s kyselinou peroctovou v polárním rozpouštědle. Výhodnými rozpouštědly je voda, alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku nebo průmyslově methanolovaný líh (SVM, ethanol s obsahem 2 % methanolu). Výhodnými rozpouštědly je voda, methanol nebo průmyslově methanolovaný líh a nejvýhodnějším rozpouštědlem je voda. Reakce se výhodně provádí za teplot, které nejsou mimořádné, tedy od -20 do 100 °C, například od -5 do 50 Ca obvykle za teploty od 0 do 20 °C, v závislosti na zvoleném rozpouštědle.

I když je možné provádět syntézu sloučeniny obecného vzorce I jako syntézu dvoustupňovou, izolace meziproduktu obecného vzorce II, stejně jako dvoustupňová syntéza, není nezbytná. Použití jednostupňové syntézy by umožnilo způsob, který by byl snadno upravitelný pro použití v průmyslovém měřítku, spíše než v měřítku laboratorním.

Problém, se který je možno se setkat, pokud se způsob provádí v průmyslovém měřítku, je vysoce exotermní reakce v oxidačním stupni, se kterou se setkáváme, pokud se použije zvláštních rozpouštědel. Z tohoto důvodu je výhodné, používat vodné rozpouštědlo, například vodu, pokud se provádí jednostupňové syntéza.

Tento vynález zahrnuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I ve formě solí, zvláště adičních solí s kyselinami. Mezi vhodné soli se zahrnují soli tvořené jak organickými, tak anorganickými kyselinami. Tak mezi výhodné soli se zahrnuji soli vzniklé z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny citrónové kyseliny vinné, kyseliny fosforečné, kyseliny mléčné, kyseliny pyrohroznové, kyseliny octové, kyseliny jantarové, kyseliny oxalové, kyseliny fumarové, kyseliny maleinové, kyseliny oxalooctové, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny benzensulfonové a kyseliny isethionové. Výhodná sůl je sůl vzniklá z kyseliny chlorovodíkové.

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I se zahrnuj sloučeniny, kde n představuje číslo 3 nebo 4, to znamená arginin nebo lysinové analogy, a zvláště sloučeniny, kde n představuje číslo 3.

Výhodně je R¹ definováno jako methyl a ethyl, nejvýhodněji jako methyl.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou N^G-monomethyl-L-arginin nebo jeho hydrochlorid.

Další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby N -monomethyl-L-arginmu reakci hydrochlroidu L-ormthinu a kyseliny N-methylaminoiminomethansulfonové.

Využitelnost

Sloučeniny obecného vzorce I a zvláště N^G-monomethyl

-L-arginin a jeho hydrochlorid se mohou používat jako inhibitory NO syntázy a mohou se používat při ošetřování stavů způsobených patologickou produkcí oxidu dusnatého, například při septickém šoku. Proto další znak tohoto vynále zu se týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako inhibitor NO syntázy, zvláště pro ošetřování septického šoku.

Příklady provedení vynálezu

Tento vynález nyní bude popsán toliko na příkladech.

Příklad 1

Způsob výroby kyseliny N-methylaminoiminomethansulfonové

Reakční činidla:

N-methylthiomočovina (Aldrich) Fin: 90,15 90,0 g (přibližně

1,0 mol) kyselina peroctová, 32 % hmotnostní v kyselině octově (Fluka) Fm: 76,05 928,0 g (3,9 mol) kyselina octová 1000 ml methanol 50 ml

K míchanému roztoku 928,0 g (3,9 mol) hmotnostně 32% kyseliny peroctové v kyselině octově se za teploty přibližně 5 °C při míchání přikape roztok 90,0 g (1,0 mol) N-methylthiomočoviny v 1000 ml kyseliny octové a 50 ml methanolu takovým způsobem, že se reakční teplota udržuje mezi 10 a 20 °C (je potřebné chlazení ledem). Poté co je přidávání ukončeno, výsledná bílá sraženina se odfiltruje a vysuší pomocí oxidu fosforečného za vysokého vakua. Tak se dostane

111,5 g požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů. Výtěžek odpovídá 81 % teorie.

Ί

Způsob výroby N^G-monomethyl-L-argininu

Reakční činidla:

hydrochlorid L-ornithinu, 99% (Sigma) Fm: 168,15 kyselina N-methylaminoiminomethansulfonová Fm: 138,15 bezvodý uhličitan draselný o čistotě 99 % a více (Aldrich) Fm: 138,21 voda

25,00 g (0,15 mol)

17,50 g (0,52 mol)

175,0 g (1,23 mol) 500 ml

Ke směsi 25,00 g (0,15 mol) hydrochloridu L-ornithinu a 71,50 g (0,52 mol) kyseliny N-methylaminoiminomethansulfonové se přidá 500 ml vody, k rozpuštění obou reakčních činidel. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 5 minut předtím, než se po malých dílech přidá 175,0 g (1,23 mol) uhličitanu daraselného (hodnota pH činí přibližně 10).

V míchání se pokračuje a reakce je ukončena po 3 hodinách, podle zjištění chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku dosucha. K odparku se přidá dvakrát vždy 500 ml methanolu a směs se míchá po dobu 15 minut k rozpuštění přítomného N^G-monomethyl-L-argininu. Nerozpuštěná tuhá látka se odfiltruje a promyje velkým množstvím (1000 ml) methanolu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku dosucha a výsledný odparek se potom rozpustí v malém množství (50 ml) vody. K vodné směsi se přidá přibližně 350 až 400 ml 2-molární kyseliny chlorovodíkové, aby se dostal kyselý roztok (hodnota pH 1 až 2). Tento roztok se potom vylije na horní část lóže z pryskyřice Dowex· 50w x 8 (vlhký objem 375 ml, v kyselém cyklu), která byla předem promyta destilovanou vodou. Pryskyřice se potom promyje přibližně

5,0 litry destilované vody a poté se požadovaná sloučenina eluuje za použití přibližně 5,0 litrů 1-molárního vodného roztoku amoniaku. Eluované frakce se odpaří za sníženého tlaku a dostane se volná báze N^G-monomethyl-L-arginin o hmotnosti 14,4 g, ve formě světle žluté pěny. Výtěžek odpovídá 50,9 % teorie.

14,4 g volné báze N^G-monomethyl-L-argininu se rozpustí v přibližně 100 ml destilované vody a za použití 350 ml 2-molární kyseliny chlorovodíkové se upraví hodnota pH na 3 až 4. Roztok se míchá po dobu 15 minut a potom se k němu přidá přibližně 10,0 g aktivního uhlí. Směs se nechá míchat po dobu dalších 5 minut. Reakční směs se potom filtruje přes lóže z filtračního prostředku Hyflo a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 15,3 g hydrochloridu N^G-monomethyl-L-argininu jako bílé tuhé látky. Tato tuhá látka se rozpustí za varu ve směsi 225 ml průmyslově methanolovaného líhu a 25 ml vody pod zpětným chladičem a nechá ochladit na teplotu místnosti. Dostane se čistý hydrochlorid N^G-monomethyl-L-argininu jako jemná bílá tuhá látka o hmotnosti 5,28 g. Výtěžek odpovídá 31,4 % teorie.

Příklad 2

Způsob výroby kyseliny N-methylaminoiminomethansulfonové

Reakční činidla:

N-methylthiomočovina (Aldrich)	350 g (3,9 mol)
průmyslově methanolovaný líh
(rozpouštědlo)	6,3 litrů
kyselina peroctová, 36 až 40 %
hmotnostně objemových (Aldrich)	2,1 litrů (11,6

mol)

áa upravené části popis ávu) průmyslově methanolovaný líh (rozpouštědlo) siřičitan amonný (35% roztok) (Fluka) voda

1,3 litru

855 ml 303 ml

Způsob výroby

350 g N-methylthiomočoviny se rozpustí v 6,3 litrech průmyslově methanolovaného líhu za míchání. Roztok se přivádí s 2,1 litry kyseliny peroctové jako dva oddělené proudy do nádoby, která obsahuje obsahující 1,3 litru průmyslově methanolovaného líhu, za teploty 5 až 10 ’C po dobu 3,5 hodiny. Do nádoby bylo přidáno počátečních 5 % (105 ml) z dávkového množství kyseliny peroctové, aby se zajistil její přebytek, a proto se vyhnulo parciální oxidaci a rozkladu thiomočoviny na vyskytující se molekulární síru. Směs se nechá stát další 2 hodiny a výsledná sraženina se odfiltruje, promyje průmyslově methanolovaným lihem za teploty 5 °C a vysuší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku přes noc. Dostane se 488 g bílých krystalů této tuhé látky. Výtěžek odpovídá 93 % teorie.

Reakční kapalina obsahující přebytek oxidačního činidla se zpracovává s 388 ml roztoku siřičitanu amonného až do konce přítomnosti tohoto činidla, který se určí negativním testem pomocí jodidu sodného.

Způsob výroby N^G-monomethyl'-L-argininu

Reakční činidla:

hydrochlorid L-ornithinu (Degussa)

500 g (2,98 mol) kyselina N-methylaminoiminomethan sulfonová voda hydroxid sodný (Aldrich) voda (rozpouštědlo) methanol

700 g (5,07 mol) 3 litry

360 g (9,00 mol) 1,5 litru 5 litrů

500 g hydrochloridu L-ornithinu a 700 g kyseliny sírové se rozpustí ve 3 litrech vody. Do reakční směsi se přikape 1,5 litru roztoku, který obsahuje 360 g hydroxidu sodného, během 30 minut. Směs se nechá míchat další 2 hodiny, přičemž se udržuje teplota mezi 15 a 20 °C. Po ukončení této operace se přidá methanol, aby se vyvolalo srážení anorganických solí. Tyto soli se odfiltrují, promyjí methanolem a celý objem roztoku se potom odpaří za sníženého tlaku, k odstranění methanolu.

Způsob výroby hydrochloridu N^G-monomethyl-L-argininu

Reakční činidla:

pryskyřice Dowex 50X8 H⁺ 2,5 kg surová báze N^G-monomethyl-L-arginin 200 g kyselina chlorovodíková (35% roztok) vodný roztok amoniaku

Hodnota pH roztoku surového N^G-monomethyl-L-argininu se upraví na 3 až 4 za použití 35% kyseliny chlorovodíkové a roztok se rozdělí na poloviny. První polovina se vnese na sloupec obsahující 5 litrů pryskyřice Dowex, předem promyté vodou. Vázaná pryskyřice se potom promývá vodou, až se odstraní celá pohybující se fronta nečistot a dosáhne se hodnoty pH 6. Látka se potom eluuje 0,5-normálním roztokem hydroxidu amonného jako pufrem a frakce o hodnotě pH 10 a výše se spojí a sledují vysoko účinnou kapalinovou chromá11 tografií. Frakce obsahující více než 50 % léčivé látky se spojí a odpaří za sníženého tlaku, k odstranění amoniaku. Čistá báze se okyselí 35% kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 4 a odpaří na odparek ve formě pěny. Pěna se potom krystaluje z 1,5 objemů vody a 20 objemů průmyslově methanolovaného líhu (vždy objem na gram surového produktu) za varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti, aby se dosáhlo krystalizace a dále se chladí na teplotu 4 °C přes noc. Potom se odfiltrují bílé krystaly léčivé látky, promyjí průmyslově methanolovaným lihem za teploty 5 °C a suší za teploty 55 “C při sníženém tlaku přes noc. Získá se hydrochlorid N^G-monomethyl-L-argininu ve výtěžku 75 g o čistotě 99,1 %.

Příklad 3

Způsob výroby báze N^G-monomethyl-L-arginin v jediné nádobě

Reakční činidla:

N-methylthiomočovina (Aldrich) kyselina peroctová, 36 až 40 % hmotnostně objemových (Aldrich) voda (rozpouštědlo) siřičitan sodný (Aldrich) voda (siřičitan) hydrochlorid L-ornithinu (Degussa) hydroxid sodný voda (kaustická)

200 g (2,22 mol)

1.2 litru (6,66 mol)

2.3 litrů 300 g litr 195 g

846 g (21,1 mol) 2,1 litrů

200 g N-methylthiomočoviny se rozpustí v 1 litru vody za míchání. Roztok se přivádí s 1,2 litru kyseliny peroctové jako dva oddělené proudy do nádoby, která obsahuje obsahující

11a

1,3 litru vody, za teploty 15 až 20 °C po dobu přibližně 4

I hodin. Do nádoby bylo přidáno počátečních 5 % (60 ml) z dávkového množství kyseliny peroctové, aby se zajistil její přebytek. K dokončení reakce se směs nechá míchat za teploty 20 °C po další 2 hodiny.

Přebytek perkyseliny se rozloží za použití 1 litru 30% vodného roztoku siřičitanu sodného za teploty 20 Oběhem 1 hodiny. Výsledná směs se potom zkouší na nepřítomnost peroxidu za použití 10% indikátorového roztoku jodidu sodného.

195 g hydrochloridu L-ornithinu se potom přidá k vodné reakční směsi ze stupně 1 a nechá rozpustit. K reakční směsi se přidá 846 g hydroxidu sodného, rozpuštěného ve 2 litrech vody, během přibližně 1 hodiny, přičemž se udržuje teplota mezi 15 a 20 °C. Směs se potom nechá míchat další 2 hodiny a poté co se ukončí tato operace, přidá se methanol, aby se vyvolalo srážení anorganických solí. Tyto soli se odfiltrují, promyjí methanolem a celý objem roztoku se potom odpaří za sníženého tlaku, k odstranění methanolu.

Způsob výroby hydrochloridu N^G-monomethyl-L-argininu

Reakční činidla:

pryskyřice Dowex 50 x 8 H⁺ 4 kg surová báze N^G-monomethyl-L-arginin 200 g kyselina chlorovodíková (koncentrovaná) vodný roztok amoniaku

Hodnota pH roztoku surového N^G-monomethyl-L-argininu se upraví na 3 až 4 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se rozdělí na poloviny. První polovina se vnese na sloupec 4 litrů pryskyřice Dowex, předem promyté vodou. Vázaný produkt se potom promývá a následovně eluuje, jak je uvedeno v příkladu 2. Výsledná čistá báze se potom okyselí kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 4 a odpaří na pěnu. Pěna se krystaluje ze směsi vody a průmyslově methanolovaného líhu za varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a nato udržuje za teploty 4 °C přes noc. Bílá krystalická látka se potom promyje, filtruje a vysuší. Tak se dostane hydrochlorid N^G-monomethyl-L-argininu ve výtěžku 70 g o čistotě 98,6 %

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY '^Ki^ravené patentové M^ekyj podáno v odpověď na PCT -pťuzkumcivou^zp^ávu)

1. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I

NR¹

A '(^CH2k/^CO2^H

Η,Ν ΝΗ ² (I),

NH, ve kterém

R^J znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a představuje číslo 3 až 5, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, vyznačující se tím, že se nechá reagovat guanylační činidlo obecného vzorce II

H₂N

NR

Λ so₃h (II), ve kterém

R ma význam vymezený výše, se sloučeninou obecného vzorce III

Ú^CHÁ\/C^O2^Hh₂n i

NH₂ (IH), ve kterém n má význam vymezený výše, nebo s její farmaceuticky přijatelnou solí nebo esterem, v přítomnosti anorganické báze.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se vyrábí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém n znamená číslo 3 nebo 4, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
3. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že se vyrábí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém n znamená číslo 3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se vyrábí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená methyl nebo ethyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že se vyrábí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená methyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se /-* t i m, že se vyrábí N -monomethyl-L-arginin nebo jeho hydrochlorid.
7. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II (II), ve kterém η

R^x ma vyznám uvedený výše, vyznačující se tím, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce IV

NR¹ u

Η,Ν SH (IV), ve kterém η

R má význam uvedený výše, přičemž oxidačním činidlem je kyselina peroctová.
8. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I

NR¹

NH, co₂h (I), ve kterém

R ma význam uvedený výše, vyznačující obecného vzorce IV tím, že se oxiduje sloučenina <

(IV),

NR¹SH ve kterém

R má význam uvedený výše, přičemž oxidačním činidlem je kyselina peroctová, a potom se v přítomnosti anorganické kyseliny provede reakce se sloučeninou obecného vzorce III

NH, <m>, ve kterém n má význam vymezený výše, přičemž způsob se provádí bez izolace některého meziproduktu.