SK138295A3 - Process for preparation of ng-monoalkyl-l-arginine and related compounds - Google Patents
Process for preparation of ng-monoalkyl-l-arginine and related compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK138295A3 SK138295A3 SK1382-95A SK138295A SK138295A3 SK 138295 A3 SK138295 A3 SK 138295A3 SK 138295 A SK138295 A SK 138295A SK 138295 A3 SK138295 A3 SK 138295A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- arginine
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
- C07C381/14—Compounds containing a carbon atom having four bonds to hetero atoms with a double bond to one hetero atom and at least one bond to a sulfur atom further doubly-bound to oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblasť techniky ,
Tento vynález sa týka spôsobu výroby NG-monoalkyl-L-arginínu a príbuzných zlúčenín a najmä hydrochloridu NG-monometyl-L-arginínu (L-NMMA hydrochloridu).
Doterajší stav techniky
Najrozsiahlejšie používaný spôsob výroby guanidínov v laboratórnom meradle spočíva v :reakcii amínov s S-alkylizotiouróniovou solou. Spôsob všeobecne používajúci S-metylizo-tiouroniové soli je napríklad spôsob, ktorý uvádza Ferrario a kol. (Synth. Commun. 21, 99-105 /1991/). Vedľajším produktom tejto reakcie je škodlivý plyn metylmerkaptan, ktorého prah detekcie ludmi je približne 1 ppb. Preto je potrebné urobiť opatrenia, ktoré by previedli metylmerkaptan na vedlajší produkt, prijateľný pre životné prostredie. Ďalšou nevýhodou vyššie zmieneného spôsobu je potreba manipulácie s metyljodidom, vysoko toxickou zlúčeninou, ktorá je potrebná na výrobu S-meťylizotiouróniovej soli. I keď manipulácia s toxickými zlúčeninami je možná v malom meradle, množstvo toxických zlúčením nevyhnutné na manipuláciu vo väčšom meradle by bolo neprijateľné .
Maryanoff a kol. (J vrhuje spôsob syntézy, aminoiminometánsulfónovú vodíka. Skúšky Maryanoffa
Org. Chem. 51, 1882-1884 /1986/) naktorý používa intermediárnu kyselinu pri reakcii tiomočoviny s peroxidom a kol. zopakovať oxidačné procesy, ktoré popísal Walter a kol. v Liebigs Ann. Chem. 772, 98 /1969/), za použitia čerstvo vyrobenej kyseliny peroctovej v metanole boli neúspešné. Okrem toho za účelom dosiahnutia požadovaného spôsobu využívajúceho peroxid vodíka, je nevyhnutné používať katalyzátor, a to dihydrát molybdénanu sodného. Popísaný spôsob využívajúci peroxid vodíka nebol použitý na výrobu N -monoalkyl-L-arginínu alebo jeho dirivátov.
Podstata vynálezu
Teraz bolo vynájdené, že je možné používať guanylačné činidlo, kyselinu N-alkylamínoiminometánsulfónovú, na výrobu derivátov guanidínu, napríklad arginínových derivátov, bez nebezpečia alebo možnosti kontaminácie konečného produktu katalyzátorom, s ktorým sú spojené predchádzajúce spôsoby.
Predmetom tohto vynálezu je poskytnúť spôsob zbavený rizík, pre čistú výrobu guanidínových derivátov všeobecného vzorca I
NR1
Ä x(CH?\ /CO?H Η,Ν NH 2ίΥγ 2 v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a n predstavuje číslo 3 až 5, alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo esterov, bez problémov s kontamináciou končného produktu.
Preto tento vynález poskytuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I vo vymedzenej výške, ktorý spočíva v reakcii guanylačného činidla všeobecného vzorca II i j
Η,Ν
NR*
Λ so3h (II), v ktorom
R1 má význam vymedzený vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca III v ktorom n má význam vymedzený vyššie, alebo s jej farmaceutický prijateinou sol’ou alebo esterom.
Reakcia sa môže uskutočňoval: z prídavku anorganickej bázy k vodnému roztoku obsahujúcemu zlúčeninu všeobecného vzorca II a zlúčeninu všeobecného vzorca III a za teplôt, ktoré nie sú mimoriadne, teda od -20 do 100 ’C, napríklad od -5 do.50 ’C a zvyčajne za teploty od 5 ’C do teploty miestnosti. Reakčná zmes má s výhodou hodnotu pH od 9 do 10.
Medzi vhodné anorganické bázy sa zahŕňa uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid vápenatý.
Výhodné anorganické bázy sú hydroxid vápenatý, uhličitan draselný alebo hydroxid sodný, pričom najvýhodnejší je hydroxid sodný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu vyrobiť oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV
NR1
U
Η,Ν^ΞΗ (IV), v ktorom
R1 má význam vymedzený vyššie,
Účelne sa oxidácia uskutočňuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV, ako je tu vymedzená výška, s kyselinou peroctovou v polárnom rozpúšťadle. Výhodnými rozpúšťadlami je voda, alkohol s 1 až 6 atómami uhlíka alebo priemyselne metanolovaný lieh (SVM, etanol s obsahom 2 % metanolu). Najvýhodnejším rozpúšťadlom je voda. Reakcia sa s výhodou ukutočňuje pri teplotách, ktoré nie sú mimoriadne, teda od -20 do 100 °C, napr. od -5 do 50 C a zvyčajne pri teplote od 0 do 20 'C, v závislosti od zvoleného rozpúšťadla.
I keď je možné uskutočňovať syntézu zlúčeniny všeobecného vzorca I ako syntézu dvojstupňovú, izolácie medziproduktu všeobecného vzorca II, rovnako ako dvojstupňová syntéza, nie je nevyhnutná. Použitie jednostupňovej syntézy by umožnilo spôsob, ktorý by bol ťahko upraviteťný na použitie v priemyselnom meradle skôr ako v meradle laboratórnom.
Problém, s ktorým je možné sa stretnúť, pokiaí sa spôsob uskutočňuje v priemyselnom meradle, je vysoko exotermická reakcia v'oxidačnom stupni, s ktorou sa stretávame, ak sa použijú zvláštne rozpúšťadlá. Z tohto dôvodu je výhodné používať vodné rozpúšťadlo, napríklad vodu, ak sa uskutočňuje jednostupňová syntéza.
Tento vynález zahrňuje spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I vo forme solí, zvlášť adičných solí s kyselinami. Medzi vhodné soli sa zahŕňajú soli tvorené ako onorganickými, tak arganickými kyselinami. Tak medzi výhodné soli sa zhŕňajú soli vzniknuté z kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny brómovodíkovej , kyseliny sírovej, kyseliny citrónovej, kyseliny vínnej, kyseliny fosforečnej, kyseliny mliečnej, kyseliny pyrohroznovej, kyseliny octovej, kyseliny jantárovej, kyseliny oxálovej, kyseliny fumarovej, kyseliny maleínovej, kyseliny oxalooctovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny etánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny benzénsulfónovej a kyseliny izotiónovej. Výhodná sol je sol vzniknutá z kyseliny chlorovodíkovej .
Medzi výhodné zlúčininy všeobecného vzorca I sa zahŕňajú zlúčeniny, kde n predstavuje číslo 3 alebo 4, to znamená arginín alebo analógy, a zvláštne zlúčeniny, kde n predstavuje číslo 3.
S výhodou je R1 definované ako metyl a etyl, najvýhodnejšie ako metyl.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú NG-monometyl-Larginín alebo jeho hydrochlorid.
Ďalší znak tohto vynálezu sa týka spôsobu výroby N -monometyl-L-arginínu reakciou hydrochloridu L-ornitínu a kyseliny N-metylaminoiminometánsulfónovej.
Využiteľnosť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a zvlášť NG-monometyl-L-arginín a jeho hydrochlorid sa môžu používať ako inhibítory NO syntázy a môžu sa použiť pri ošetrovaní stavov spôsobených patologickou produkciou oxidu dusnatého, napríklad pri septickom šoku. Preto ďalší znak tohto vynálezu sa týka spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I na použitie ako inhibítor NO syntázy, zvlášť na ošetrovanie septického šoku.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Tento vynález teraz bude popísaný iba na príkladoch.
Príklad 1
Spôsob výroby kyseliny N-metylaminoiminometánsulfónovej
Reakčné činidlá:
| N-metyltiomočovina (Aldrich) | Fm: | 90,15 | 90,0 g | (približne |
| 1,0 mol) | ||||
| kyselina peroctová, 32 % | ||||
| hmotnostných v kyseline | ||||
| octovej (Fluka) | Fm: | 76,05 | 928,0 g | (3,9 mol) |
| kyselina octová | 1000 ml | |||
| metanol | 50 ml | |||
| K miešanému roztoku 928 | ,0 g | (3,9 | mol) hmotnostne 32 % ky |
seliny peroctovej v kyseline octovej sa za teploty približne 5 C za miešania prikvapká roztok 90,0 g (1,0 mol)
N-metyltiomočoviny v 1000 ml kyseliny octovej a 50 ml metanolu takým spôsobom, že sa reakčná teplota udržiava medzi 10
- a 20 ’C (je potrebné chladenie íadom). Potom ako je pridávanie ukončené, výsledná biela zrazenina sa odfiltruje a vysuší pomo- cou oxidu fosforečného za vysokého vákua. Tak sa získa 111,5 g požadovanej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov. Výťažok zodpovedá 81 % teórie.
Spôsob výroby NG-monometyl-L-arginínu
Reakčné činidlá:
hydrochlorid L-ornitínu, 99 % (Sigma) Fm: 168,15 25,00 g (0,15 mol) kyselina N-metylaminoiminometánsulfónová bezvodý uhličitan draselný
Fm: 238,15
17,50 g (0,52 mol) o čistote 99 % a viac (Aldrich) voda
Fm: 138,21 175,0 g (1,23 mol)
500 ml
Ku zmesi 25,00 g (0,15 mol) hydrochloridu L-ornitínu a 71,50 g (0,52 mol) kyseliny N-metylaminoiminometánsulfónovej sa pridá 500 ml vody, na rozpustenie oboch reakčných činidiel. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 5 minút, potom sa po malých dieloch pridá 175,0 g (1,23 mol) uhličitanu draselného (hodnota pH je približne 10). V miešaní sa pokračuje a reakcia je ukončená po 3 hodinách, podľa zistenia chromatografiou na tenkej vrstve. Reakčná zmes sa potom odparí za zníženého tlaku dosucha. K odparku sa pridá dvakrát vždy 500 ml metanolu a zmes sa mieša počas 15 minút po rozpustenie prítomného /*·
N -monometyl-L-arginmu. Nerozpustená tuhá látka sa odfiltruje a premyje veľkým množstvom (1000 ml), metanolu. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku dosucha a výsledný odparok sa potom rozpustí v malom množstve (50 ml) vody. K vodnej zmesi sa pridá približne 350 až 400 ml 2-molárnej kyseliny chlorovodíkovej, aby sa získal kyslý roztok (hodnota pH 1 až 2). Tento roztok sa potom vyleje na hornú časť lôžka zo živice Dowex 50w x 8 (vlhký objem 375 ml, v kyslom cykle), ktorá bola vopred premytá destilovanou vodou. Živica sa potom premyje približne 5,0 litrami destilovanej vody a potom sa požadovaná zlúčenina eluuje za použitia asi 5,0 litrov 1-molárneho vodného roztoku amoniaka. Eluované frakcie sa odparia za zníženého tlaku a získa sa voľná p
baza N -monometyl-L-arginm o hmotnosti 14,4 g vo forme svetlo žltej peny. Výťažok zodpovedá 50,9 % teórie.
14,4 g voľnej bázy NG-monometyl-L-arginínu sa rozpustí približne v 100 ml destilovanej vody a za použitia 350 ml
2-molárnej kyseliny chlorovodíkovej sa upraví hodnota pH na 3 až 4. Roztok sa mieša počas 15 minút a potom sa k nemu pridá asi 10,0 g aktívneho uhlia. Zmes sa nechá miešať počas ďalších 5 minút. Reakčná zmes sa potom filtruje cez lôžko z filtračného prostriedku Hyflo a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 15,3 g hydrochloridu NG-monometyl-L-arginínu ako bielej tuhej látky. Táto tuhá látka sa rozpustí za varu v zmesi 225 ml
Preklad upravenej časti popisu (podané v odpovedi na PCT prieskumovú správu) priemyselne metanolovaného liehu a 25 ml vody pod spätným chladičom a nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti. Získa sa čistý hydrochlorid NG-monometyl-L-arginínu ako jemná biela tuhá látka o hmotnosti 5,28 g. Výťažok zodpovedá 31,4 % teórie.
Príklad 2
Spôsob výroby kyseliny N-metylaminoiminometánsulfónovej
Reakčné činidlá:
| N-metyltiomočovina (Aldrich) | 350 g (3,9 mol) |
| priemyselne metanolovaný lieh | |
| (rozpúšťadlo) | 6,3 litra |
| kyselina peroctová, 36 až 40 % | |
| hmotnostne objemových (aldrich) | 2,1 litra (11,6 mol) |
| priemyselne metanolovaný lieh | |
| (rozpúšťadlo) | 1,3 litra |
| siričitan amónny (35 % roztok) (Fluka) | 855 ml |
| voda | 303 ml |
Spôsob výroby
350 g N-metyltiomočoviny sa rozpustí v 6,3 litroch priemyselne metanolovaného liehu za miešania. Roztok sa privádza s 2,1 litrami kyseliny peroctovej ako dva oddelené prúdy do nádoby, ktorá obsahuje 1,3 litra priemyselne metanolovaného liehu, pri teplote 5 až 10 °C počas 3,5 hodiny. Do nádoby bolo pridaných počiatočných 5 % (105 ml) z dávkového množstva kyseliny peroctovej, aby sa zabezpečil jej prebytok, a preto sa vyhlo parciálnej oxidácii a rozkladu tiomočoviny na vyskytujúcu sa molekulárnu síru. Zmes sa nechá stáť ďalšie 2 hodiny a výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa priemyselne metanolovaným liehom pri teplote 5 “C a vysuší sa pri teplote 60 C za zníženého tlaku cez noc. Získa sa 488 g bielych kryštálov tejto tuhej látky. Výťažok zodpovedá 93 % teórie.
Reakčná kvapalina obsahujúca· prebytok oxidačného činidla sa spracováva s 388 ml roztoku siričitanu amónneho až do konca prítomnosti tohto činidla, ktoré sa určí negatívnym testom pomocou jodidu sodného.
Spôsob výroby NG-monometyl-L-arginínu
Reakčné činidlá:
hydrochlorid L-omitínu (Degussa) kyselina N-metylaminoiminometánsulfónová voda hydroxid sodný (Aldrich) voda (rozpúšťadlo) metanol
| 500 | g (2,98 | mol) |
| 700 | g (5,07 | mol) |
| 3 | litre | |
| 360 | g (9,00 | mol) |
| 1 | ,5 litra | |
| 5 | litrov |
500 g hydrochloridu L-ornitínu a 700 g kyseliny sírovej sa rozpustí v 3 litroch vody. Do reakčnej zmesi sa prikvapká 1,5 litra roztoku, ktorý obsahuje 360 g hydroxidu sodného, v priebehu 30 minút. Zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny, pričom sa udržuje teplota medzi 15 až 20 C. Po ukončení tejto operácie sa pridá metanol, aby sa vyvolalo zrážanie anorganických solí. Tieto soli sa odfiltrujú, premyjú sa metanolom a celý objem roztoku sa potom odparí za zníženého tlaku, na odstránenie metanolu.
Spôsob výroby hydrochloridu NG-monometyl-L-arginínu :
Reakčné činidlá:
živica Dowex 50X8 H+ 2,5 kg surová báza NG-monometyl-L-arginín 200 g kyselina chlorovodíková (35 % roztok) vodný roztok amoniaku
Hodnota pH surového NG-monometyl-L-arginínu sa upraví na až 4 za použitia 35 % kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa rozdelí na polovice. Prvá polovica sa vnesie na stĺpec obsahu10 júci 5 litrov živice Dowex, vopréd premytej vodou. Viazaná živica sa potom premýva vodou, až sa odstráni celý rad pohybujúcich sa nečistôt a dosiahne sa hodnota pH 6. Látka sa potom eluuje 0,5-normálnym roztokom hydroxidu amónneho ako pufrom a frakcie o hodnote pH 10 a vyššie sa spoja a sledujú vysoko účinnou kvapalinovou chromátografiou. Frakcie obsahujúce viac ako 50 % liečivej látky sa spoja a odparia sa za zníženého tlaku, na odstránenie amoniaku. Čistá báza sa okyslí 35 % kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 4 a odparí sa na odparok vo forme peny. Pena sa potom kryštalizuje z 1,5 objemami vody a 20 objemami priemyselne metanolovaného liehu (vždy objem na gram surového produktu) za varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, aby sa dosiahla kryštalizácia a ďalej sa chladí na teplotu 4 C cez noc. Potom sa odfiltrujú biele kryštály liečivej látky, premyjú sa priemyselne metanolovaným liehom pri teplote 5 °C a sušia sa pri teplote 55 °C za zníženého tlaku cez noc. Získa sa hydrochlorid NG-monometyl-L-arginínu vo výťažku 75 g o čistote 99,1 %.
Príklad 3 * c
Sposob výroby bazy N -monometyl-L-arginin v jedinej nádobe
Reakčné činidlá:
| N-metyltiomočovina (Aldrich) | 200 g (2,22 mol) |
| kyselina peroctová, 36 až 40 % | |
| hmotnostne objemových (Aldrich) | 1,2 litra (6,66 |
| mol) | |
| voda (rozpúšťadlo) | 2,3 litra |
| siričitan sodný (Aldrich) | 300 g |
| voda (siričitan) | 1 liter |
| hydrochlorid L-ornitínu (Degussa) | 195 g |
| hydroxid sodný | 846 g (21,1 mol) |
| voda (kaustická) | 2,1 litra |
200 g N-metyltiomočoviny sa za miešania rozpustí v 1 litri vody. Roztok sa privádza s 1,2 litrami kyseliny peroctovej ako dva oddelené prúdy do nádoby, ktorá obsahuje 1,3 litra vody, pri teplote 15 až 20 C počas asi 4 hodín. Do nádoby bolo pridaných počiatočných 5 % (60 ml) z dávkového množstva kyseliny peroctovej, aby sa zabezpečil jej prebytok. Na dokončenie reakcie sa zmes mieša ďalšie 2 hodiny pri teplote 20 'C.
Prebytok perkyseliny sa rozloží za použitia 1 litra 30 % vodného roztoku siričitanu sodného pri teplote 20 °C v priebehu 1 hodiny. Výsledná zmes sa potom skúša na neprítomnosť peroxidu za použitia 10 % indikátorového roztoku jodidu sodného.
195 g hydrochloridu L-ornitínu sa potom pridá k vodnej reakčnej zmesi zo stupňa 1 a nechá sa rozpustiť. K reakčnej zmesi sa pridá 846 g hydroxidu sodného, rozpusteného vo 2 litroch vody, v priebehu približne 1 hodiny, pri čom sa udržiava teplota medzi 15 až 20 °C. Zmes sa potom nechá miešať ďalšie 2 hodiny a potom sa pridá metanol, aby sa vyvolalo zrážanie anorganických solí. Tieto soli sa odfiltrujú, premyjú metanolom a celý objem roztoku sa potom odparí za zníženého tlaku, na odstránenie metanolu.
Spôsob výroby hydrochloridu NG-monometyl-L-arginínu
Reakčné činidlá:
živica Dowex 50 x 8 H+ 4 kg surová báza NG-monometyl-L-arginín 200 g kyselina chlorovodíková (koncentrovaná) vodný roztok amoniakau
Hodnota pH roztoku surového NG-monometyl-L-arginínu sa upraví na 3 až 4 za použitia koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa rozdelí na polovice. Prvá polovica sa nanesie na stĺpec 4 litrov živice Dowex, vopred premytej vodou. Viazaný produkt sa potom premýva a nasledovne eluuje, ako je uvedené v príklade 2. Výsledná čistá báza sa potom okyslí kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 4 a odparí sa na penu. Pena sa potom kryštalizuje v zmesi vody a priemyselne metanolo12 vaného liehu za varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa udržiava za teploty 4 ’C cez noc. Biela kryštalická látka sa potom premyje, filtruje a vysuší. Tak sa získa hydrochlorid NG-monometyl-L-arginínu vo výťažku 70 g o čistote 98,6 %.
Claims (8)
1. Spôsob výroby zlúčeniny všeobeného vzorca I v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a n predstavuje číslo 3 až 5, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať guanylačné činidlo všeobecného vzorca II
NR1
X h2nxso3h v ktorom
R1 má význam vymedzený vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca III (II) ,
I ^CH^c^h
NHj v ktorom n má význam vymedzený vyššie, alebo s jej farmaceutický prijateľnou soľou alebo esterom v prítomnosti anorganicej bázy.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa vyrába zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom n znamená číslo 3 alebo 4, alebo jej farmaceutický prij.ateľná soľ alebo ester.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa vyrába zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom n znamená číslo 3 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa vyrába zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R^ znamená metyl alebo r etyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa vyrába zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená metyl alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa vyrába
G ' ί
N -monométy!l-L-arginín alebo jeho hydrochlorid.
7. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca II
NR1 h2N'^\So3h v ktorom
R1 má význam uvedený vyššie, vyznačujúci sa tým, že sa oxiduje zlúčenina vzorca IV (II) , všeobecného
NR1
U h^n sh (IV), v ktorom
R1 má význam uvedený vyššie, pričom oxidačným činidlom je kyselina peroctová.
, 8. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I
NR1
A x(CH?\ ^CO?H
HjN NH 2 (D, v ktorom má význam uvedený vyššie, vyznačujúci sa tým, že sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca IV
Η,Ν
NR1 (IV), v ktorom
R1 má význam uvedený vyššie, pričom oxidačným-činidlom je kyselina peroctová, a potom sa v prítomnosti anorganickej kyseliny uskutoční reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca III
H2N /<CHA\/C02H
NH, (III), v ktorom n má význam vymedzený vyššie, pričom spôsob sa uskutočňuje bez izolácie niektorého medziproduktu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939309321A GB9309321D0 (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Process for the preparation of ng-monoalkyl-l-arginine derivatives |
| PCT/GB1994/000966 WO1994026701A1 (en) | 1993-05-06 | 1994-05-05 | Process for preparing ng-monoalkyl-l-arginine and related compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK138295A3 true SK138295A3 (en) | 1996-05-08 |
Family
ID=10735020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1382-95A SK138295A3 (en) | 1993-05-06 | 1994-05-05 | Process for preparation of ng-monoalkyl-l-arginine and related compounds |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840972A (sk) |
| EP (1) | EP0696274B1 (sk) |
| JP (1) | JPH08509970A (sk) |
| KR (1) | KR960701832A (sk) |
| CN (1) | CN1122595A (sk) |
| AT (1) | ATE187164T1 (sk) |
| AU (1) | AU684080B2 (sk) |
| CA (1) | CA2162155A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ286895A3 (sk) |
| DE (1) | DE69421916D1 (sk) |
| FI (1) | FI955282A0 (sk) |
| GB (1) | GB9309321D0 (sk) |
| HU (1) | HU216815B (sk) |
| NO (1) | NO954410D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ265658A (sk) |
| PL (1) | PL311582A1 (sk) |
| RU (1) | RU2128166C1 (sk) |
| SG (1) | SG49904A1 (sk) |
| SK (1) | SK138295A3 (sk) |
| WO (1) | WO1994026701A1 (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4276096A1 (en) * | 2021-01-07 | 2023-11-15 | PeptiDream Inc. | Novel guanidine derivative and method for producing same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1587258A (en) * | 1977-06-17 | 1981-04-01 | Gea As | Production of substituted guanidines |
| US4656291A (en) * | 1985-03-15 | 1987-04-07 | Mcneilab, Inc. | Process for producing amidine sulfonic acids |
-
1993
- 1993-05-06 GB GB939309321A patent/GB9309321D0/en active Pending
-
1994
- 1994-05-05 AU AU66824/94A patent/AU684080B2/en not_active Ceased
- 1994-05-05 HU HU9503164A patent/HU216815B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 SG SG1996008759A patent/SG49904A1/en unknown
- 1994-05-05 DE DE69421916T patent/DE69421916D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-05 EP EP94914463A patent/EP0696274B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-05 PL PL94311582A patent/PL311582A1/xx unknown
- 1994-05-05 US US08/549,795 patent/US5840972A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-05 RU RU95122160A patent/RU2128166C1/ru active
- 1994-05-05 JP JP6525115A patent/JPH08509970A/ja active Pending
- 1994-05-05 KR KR1019950704820A patent/KR960701832A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-05-05 WO PCT/GB1994/000966 patent/WO1994026701A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-05-05 CN CN94192013A patent/CN1122595A/zh active Pending
- 1994-05-05 AT AT94914463T patent/ATE187164T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 CZ CZ952868A patent/CZ286895A3/cs unknown
- 1994-05-05 SK SK1382-95A patent/SK138295A3/sk unknown
- 1994-05-05 CA CA002162155A patent/CA2162155A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-05 NZ NZ265658A patent/NZ265658A/en unknown
-
1995
- 1995-11-03 FI FI955282A patent/FI955282A0/fi unknown
- 1995-11-03 NO NO954410A patent/NO954410D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0696274B1 (en) | 1999-12-01 |
| FI955282A (fi) | 1995-11-03 |
| CZ286895A3 (en) | 1996-03-13 |
| PL311582A1 (en) | 1996-02-19 |
| HU216815B (hu) | 1999-12-28 |
| ATE187164T1 (de) | 1999-12-15 |
| NZ265658A (en) | 1996-11-26 |
| CA2162155A1 (en) | 1994-11-24 |
| KR960701832A (ko) | 1996-03-28 |
| NO954410L (no) | 1995-11-03 |
| GB9309321D0 (en) | 1993-06-16 |
| CN1122595A (zh) | 1996-05-15 |
| DE69421916D1 (de) | 2000-01-05 |
| RU2128166C1 (ru) | 1999-03-27 |
| FI955282A0 (fi) | 1995-11-03 |
| JPH08509970A (ja) | 1996-10-22 |
| NO954410D0 (no) | 1995-11-03 |
| EP0696274A1 (en) | 1996-02-14 |
| HUT72911A (en) | 1996-06-28 |
| AU684080B2 (en) | 1997-12-04 |
| WO1994026701A1 (en) | 1994-11-24 |
| HU9503164D0 (en) | 1995-12-28 |
| SG49904A1 (en) | 1998-06-15 |
| US5840972A (en) | 1998-11-24 |
| AU6682494A (en) | 1994-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK148893A3 (en) | Method of manufacturing of 2-alkyl-6-methyl-n-(1'-methoxy-2'- -propyl)-aniline and responding chloracetanilids | |
| WO2021250067A2 (en) | A process for the purification of (r)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate | |
| US7977496B2 (en) | Process for producing nitroguanidine derivatives | |
| SK138295A3 (en) | Process for preparation of ng-monoalkyl-l-arginine and related compounds | |
| EP2241552B1 (en) | Production method and beckmann rearrangement catalyst for producing a cyclic lactam compound | |
| KR100215228B1 (ko) | N-메티롤 아크릴 아미드의 제조방법 | |
| US4346234A (en) | Process for the preparation of the sodium salt of mercaptopropionylglycine | |
| US3059029A (en) | Process for alkyl and aralkyl biguanides | |
| CN100506794C (zh) | 一种制备抗糖尿病药物米格列奈的新方法 | |
| US5591859A (en) | Process for the production of 2-cyanoiminothiazolidine | |
| US5530159A (en) | Preparation of α-alaninediacetic acid or its alkali metal or ammonium salts | |
| PL99435B1 (pl) | Sposob wytwarzania trojacetonaminy | |
| US2755291A (en) | Certain quaternary ammonium azides | |
| SU1836365A3 (ru) | Способ получения ν-0-пиперазинил)бутилглутаримидов | |
| EP0926140B1 (en) | Method for preparing 2-mercaptothiazole | |
| JPH0525122A (ja) | ４−アルキル−３−チオセミカルバジドの製造方法 | |
| EP0052819B1 (en) | Process for preparing amidinecarboxylic acids | |
| US3468925A (en) | Preparation of 2-aminoethylthiosulfates by reaction of thiosulfuric acid with an aziridine | |
| KR890003811B1 (ko) | N-(2-피리미딜)피페라지닐 유도체의 제조방법 | |
| GB1570094A (en) | Substituted tetrazole-5-thiols | |
| SU565631A3 (ru) | Способ получени производных триазина | |
| KR830002349B1 (ko) | 4-(5)-하이드록시메틸 5(4)-저급알킬이미다졸류의 제조방법 | |
| JP4159767B2 (ja) | ラクトンの製造方法 | |
| EP1553077A1 (en) | Process for production of high-purity enamines | |
| PL200507B1 (pl) | Nowe analogi kwasu pantotenowego i sposób wytwarzania nowych analogów kwasu pantotenowego |