JPH08508474A

JPH08508474A - 光線皮膚症及び免疫原性の皮膚病の治療のためのシスー又はトランス−ウロカニン酸の用途

Info

Publication number: JPH08508474A
Application number: JP6521813A
Authority: JP
Inventors: グッドマン、マイクル; ファーガスン、ジェームス
Original assignee: バイオグランアイルランド（アールアンドティー）リミテッド
Priority date: 1993-03-29
Filing date: 1994-03-29
Publication date: 1996-09-10
Also published as: NZ263202A; GB9519866D0; CA2159447A1; GB2291594A; WO1994022441A3; GB2291594B; AU6380194A; EP0691845A1; SG70568A1; US6028098A; ZA942210B; GB9306473D0; WO1994022441A2

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）：Ｑ−Ｒ−Ｘ（式中、Ｑは置換された又は置換されていないフラニル、イミダゾリル、ピロリル或いはチオフェニル基、ＲはＣＲ¹ ₂−ＣＲ² ₂、（シス）ＣＲ¹＝ＣＲ²、又は（トランス）ＣＲ¹＝ＣＲ²、ＸはＣＯＯＲ³又はＮＲ¹Ｒ⁴、及びＲ¹〜Ｒ⁴は各々独立して水素原子、アルキル又はアリール基）の化合物、並びに薬剤として受容可能なそれらの塩、過剰免疫応答、或いは紫外線（ＵＶ）照射の反応に関する皮膚状態の局所治療における用途について記載されている。一般式（Ｉ）の化合物の薬剤の組成物についても記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】光線皮膚症及び免疫原性の皮膚病の治療のためのシス−又はトランス−ウロカニン酸の用途本発明は、一般式（Ｉ）：Ｑ−Ｒ−Ｘ（Ｉ）（式中、Ｑは置換された又は置換されていないフラニル、イミダゾリル、ピロリル或いはチオフェニル基、ＲはＣＲ¹ ₂−ＣＲ² ₂、（シス）ＣＲ¹＝ＣＲ²、又は（トランス）ＣＲ¹＝ＣＲ²、ＸはＣＯＯＲ³又はＮＲ¹Ｒ⁴、及びＲ¹〜Ｒ⁴は各々独立して水素原子、又はアルキル或いはアリール基）の化合物、並びに薬剤として受容可能なそれらの塩に関する。また、本発明は、過剰免疫応答に関して考慮された、或いは紫外線（ＵＶ）照射に反応する皮膚状態の局所治療における上記の化合物の用途に関する。トランス−ウロカニン酸（ＵＣＡ）は、表皮の上層に見られ、ヒスチダーゼによるヒスチジンの脱アミノ化で合成される天然に存在する化合物である。皮膚が紫外線光に曝された時、存在するトランス−ＵＣＡの６０又は７０％までは、シス−異性体に転位し、それはシス−ＵＣＡが１度に全身及び局所の両方において免疫系抑制を誘発するＵＶの媒介物として作用するものと考えられる。フォトケミストリーアンドフォトバイオロジー（Photochemistry and Photobiology ）50巻、２号、2 67〜275頁、1989年（１）におけるエム．ノーバル（M.Norval）らの論評記事を参照。シス−ＵＣＡが免疫系抑制を誘発するＵＶにおける媒介物であるという主張の支持は、フォトケミストリーアンドフォトバイオロジー49巻、５号、633〜6 39頁、1989年においてエム．ノーバルらによって報告された研究、及びフォトダーマトールフォトイムノールフォトリード（Photodermatol Photoimmunol p hotoreed）8巻、176〜180頁、1991年において報告されたブイ．イー．リーブ（V .E.Reeve）らの研究により提供される。前者の著者は、シス−ＵＣＡがマウスにおいてＩ型単純ヘルペスウイルスに反応する通常の遅延型過敏症の抑制を誘発し得ることを見出し、後者は、シス−ＵＣＡが、マウスの皮膚にトランス−ＵＣＡを（美容クリームで）塗布し、次いで処理した皮膚をＵＶに曝すことによって生じること、通常の接触過敏症を全身で抑制することを見出した。リーブらは、それががん腫発生に起因し得ることから、この活性が潜在的に有害であり、その結果、ウロカニン酸が潜在的に危険であり、化粧品成分として使用すべきでないことを示唆した。実際に、フォトケミストリーアンドフォトバイオロジー49巻、４号、459〜464頁、1989年においてリーブらは、局所に塗布されたトランス− ＵＣＡが、紅斑を誘発する量のＵＶ光又は日光を照射することで、無毛のマウスにおいて誘発されるがん腫の負荷を著しく増加させることを報告した。従って、治療上有用であることを確立したというよりはむしろ、それらの代謝の役割の研究は、明白に有害なシス−異性体に転位することの危険を未然に防ぐために、種々の商業上利用可能な美容クリームからのトランス −ＵＣＡの除去（1992年５月16日のニューサイエンティスト（The New Scient ist）のコンカー（Concar）を参照）、及びこれらに関係する移植手術等のような重大な又は生命の切迫（life threatening）した状況の治療においてのみ使用の可能性が考慮されるシス−ＵＣＡを導いた。例えば、シス−ＵＣＡは、移植手術、特に皮膚移植の用途で使用可能な免疫抑制剤として支持されている。しかしながら、上述の適用とは逆に、現在、あるＵＣＡの異性体、誘導体及び相似物が治療上有用とし得ることが見出されている。よって、本発明は、過剰免疫応答に関する、或いはＵＶ照射に反応する皮膚状態の局所治療において用いる一般式（Ｉ）：Ｑ−Ｒ−Ｘ（Ｉ）（式中、Ｑ、Ｒ及びＸは前記定義）の化合物、或いは薬剤として受容可能なそれらの塩を提供する。本発明の好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）の化合物は、多形日光疹、光線過敏症、皮膚炎／光線性類細網症症候群、光化学線作用の痒疹（actinic pr urigo）及び日光じんま疹を含む光線皮膚症；アレルギー及び非アレルギー型の一般的なじんま疹；尋常性座蒼、円形脱毛症、疱疹状皮膚炎、好酸球性膿疱性毛包炎、紅斑角皮症（対称性及び進行性）、慢性苔癬様ＧＶＨ症（chronic lichen oid GVH disease）、環状肉芽腫、原因不明性組織球増殖症、線状魚鱗癬、扁平苔癬、苔癬状ひこう疹、バラ色ひこう疹、毛孔紅色ひこう疹、圧迫潰瘍（pressure sores）、かゆみ症（一次及び二次）、セレロミゾエデマ（seleromyxoedema）、角層下膿疱症、一過性棘細胞離開性の皮膚症（transient acantholytic dematoses）、乾癬及びアトピー性湿疹を含むＵＶ照射に反応する接触過敏症及び皮膚病の治療方法に用いることができる。好ましくは、本発明は、前記の一つ或いは選択された状態に関する。更に本発明は、上記に一覧した特定の状態、或いはこれらの一つ又は選択された状態を含めて、過剰免疫応答、或いはＵＶ照射の反応状態に関して考慮された皮膚状態の治療方法に及ぶ。第３の見地において、本発明は、上記定義或いは一覧したいずれか一つ、選択されたもの、或いは全ての治療における用途の薬剤の製造のための前述の一般式（Ｉ）の化合物の用途を提供する。更なる見地において、本発明は、薬剤として受容可能な賦形剤又は担体、及び局所の用途に適用可能な前述の一般式（Ｉ）の化合物からなる薬剤の組成物を提供する。好ましくは、前記組成物は、前記定義又は一覧した状態の治療用である。本発明のいずれかの見地の実施態様において、一般式（Ｉ）におけるＱは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は−ＣＨ₃で置換することができるが、置換されていない方が好ましい；Ｒ¹〜Ｒ⁴は各々独立して水素原子、低級アルキル基（好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₄）又はフェニル基とすることができるが、好ましくは水素原子である；Ｒは、好ましくは（シス）ＣＲ¹＝ＣＲ²である。本発明の全ての見地及び実施態様において、好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、シス−ＵＣＡである。しかしながら、本発明は、トランス−ＵＣＡの局所の塗布、及びその場でのＵＶ光の照射によるシス−ＵＣＡへの転位を包含する。必要なＵＶ光は、人工の光源から、或いは日光の照射によって供給することができる。好ましくは、ＵＶ光は人工の光源を用いて供給される。本発明による好ましい薬剤の組成物は、適当な担体、担体又はその乳剤の混合物と、一般式（Ｉ）の化合物との混合物を含む軟膏剤、ゲル、エーロゾル剤、ワイプ（wipes）、クリーム、ローション剤又は乳剤からなる。シス−ＵＣＡは、シグマユーケーリミテッド（Sigma UK Ltd．）（プールドーシトイギリス国（Poole,Dorset,UK））より入手可能であるトランス− 異性体から調製することができる。シス−ＵＣＡを調製するために、ジメチルスルホキシド（又はメタノール）中の濃度１０ｍｇ／ｍｌのトランス−ＵＣＡの溶液を薄く広げ、２個のフィリップス（Phillips）ＴＬ２０Ｗ／ＬＵＶランプで３時間照射し、２７０〜３５０ｎｍの範囲、８６４ｍｊ／ｃｍ²の合計線量を供給する。シス−ＵＣＡへのトランス−ＵＣＡの転位率は、７０％程度である。従って、本発明によるシス−ＵＣＡを含む全ての組成物と製剤は、トランス−ＵＣＡを含むことができ、シス−ＵＣＡの量が述べられているところでは、その一部分はトランス−ＵＣＡであり得る。式（Ｉ）の他の化合物の合成方法は、エム．ノーバルら、フォトケミストリーアンドフォトバイオロジー49巻、５号、633〜639頁、1989年おいて示されている。薬剤の組成物は、公知の従来技術を用いて、従来の薬剤のクリーム又は適当な基剤中で、上述の方法で調整された混合シス−ＵＣＡにより調製されてもよい。以下の例は、実例となる実施態様として提供され、本発明の範囲を限定するものではない。実施例１ゲル組成物皮膚への局所の塗布に適するゲル組成物１００ｇを以下の物質の以下の比率で調製した。シス−ＵＣＡ１．０ｇヒドロキシルセルロース２．０ｇニパセプトソディウム（Nipasept Sodiumu）０．１５ｇグリセロール１０ｇ水１００ｇまで用いたヒドロキシルセルロースは、セルロサイズ（Cellosize）ＱＰ５２、ＯＯＯＨで、所望のゲル特性を有する組成物を与えるのと同様に増粘のために用いた。シス−ＵＣＡは、ジメチルスルホキシド中のトランス−ＵＣＡ１．０ｇの薄く広げた溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）に２個のフィリップスＴＬ２０Ｗ／１ＵＶランプで３時間照射することによってトランス−ＵＣＡから調製した。シス−ＵＣＡへのトランス−ＵＣＡの転位比率は約７０％で、その結果、用いたシス−ＵＣＡは、トランス−ＵＣＡを約３０％含有した。照射後、残留溶媒を蒸発によって除去し、シス−ＵＣＡを少量の水に溶解した。次いで、残留成分を得られた溶液と混合し、残りの水を最終のゲルを形成するために加えた。実施例２実施例１で示す照射方法によって形成されたシス−ＵＣＡを、白色の軟質パラフィン５０％と液状パラフィン５０％とから形成されたゼリーに、約２％ｗ／ｗの濃度で混合した。得られた組成物は皮膚への局所の塗布に適した。実施例３無水スプレー本発明による無水スプレーは、以下に示す割合で以下の材料を用いて調製することができる。％ｗ／ｖシス−ＵＣＡ０．１〜５イソプロピルイソステアレート１０〜４０シクロメチコン（cyclomethicone）１０〜４０アゾン（Azone）０〜２０油（好ましくはココヤシ油）１００まで上記のスプレーに好ましい組成物は、シス−ＵＣＡ２％、イソプロピルイソステアレート３０％、シクロメチコン３０％、アゾン５％及びココヤシ油３３％（全て％ｗ／ｖ）である。実施例４ゲル組成物更に、本発明によるゲルは、以下に示す割合で以下の材料を用いて調製することができる。％ｗ／ｗシス−ＵＣＡ０．１〜１０ナトリウムカルボキシメチルセルロース１．５〜２．５ソルビン酸０．７５プロピレングリコール２．０〜２５緩衝剤０．０１〜１精製水１００まで上記のゲルに好ましい組成物は、シス−ＵＣＡ５％、ナトリウムカルボキシメチルセルロース２％、ソルビン酸０．７５％、プロピレングリコール１０％、緩衝剤０．１％及び精製水１００％まで（全て％ｗ／ｗ）である。実施例５クリーム組成物本発明によるクリームは、以下に示す割合で以下の材料を用いて調製することができる。シス−ＵＣＡ０．１〜１０コスモワックス（Cosmowax）１０〜２５オレインアルコール０．１〜１０オレイン酸０．１〜１０液状パラフィン５〜２５ポリソルベート２００．１〜５フェノニップ（Phenonip）０．１〜１緩衝剤０．０１〜１ソルビン酸０．０７５精製水１００まで上記のクリームに好ましい組成物は、シス−ＵＣＡ５％、コスモワックス１５％、オレインアルコール３％、オレイン酸２％、液状パラフィン１５％、ポリソルベート２０１％、フェノニップ０．５％、緩衝剤０．１％、ソルビン酸０．０７５％及び精製水１００％までである。実施例６塗布剤組成物本発明による塗布剤は、以下に示す割合で以下の材料を用いて調製することができる。％ｗ／ｖシス−ＵＣＡ０．１〜１０精製水０〜６０ジメチルスルホキシド１００まで上記の塗布剤に好ましい組成物は、シス−ＵＣＡ５％、精製水２０％及びジメチルスルホキシド７５％である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 207/335 9159−4ＣＣ０７Ｄ 207/335 207/337 9159−4Ｃ 207/337 233/64 １０２ 7019−4Ｃ 233/64 １０２ 307/52 9159−4Ｃ 307/52 307/54 9159−4Ｃ 307/54 333/20 9455−4Ｃ 333/20 333/24 9455−4Ｃ 333/24 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ファーガスン、ジェームスイギリス国、ダンディーディーディー１９エスワイ、ナインウエルズホスピタル、デパートメントオブダーマタロジー（無番地)

Claims

【特許請求の範囲】１．過剰免疫応答に関する、或いは紫外線照射に反応する皮膚状態の局所治療における用途のための一般式（Ｉ）：Ｑ−Ｒ−Ｘ（Ｉ）（式中、Ｑは置換された又は置換されていないフラニル、イミダゾリル、ピロリル或いはチオフェニル基、ＲはＣＲ¹ ₂−ＣＲ² ₂、（シス）ＣＲ¹＝ＣＲ²、又は（トランス）ＣＲ¹＝ＣＲ²、ＸはＣＯＯＲ³又はＮＲ¹Ｒ⁴、及びＲ¹〜Ｒ⁴は各々独立して水素原子、又はアルキル或いはアリール基）の化合物、又は薬剤として受容可能なそれらの塩。２．Ｑが、置換されていない、或いはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はＣＨ₃ で置換されている請求項１記載の化合物。３．Ｒ¹〜Ｒ⁴が、各々独立して水素原子、低級アルキル基又はフェニル基である請求項１又は２記載の化合物。４．Ｒが、（シス）ＣＲ¹＝ＣＲ²である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。５．Ｑが、置換されていない請求項２〜４のいずれかに記載の化合物。６．Ｒ¹〜Ｒ⁴が、各々水素原子である請求項２〜５のいずれかに記載の化合物。７．過剰免疫応答に関する、或いは紫外線照射に反応する皮膚状態の局所治療における用途のためのシス−ウロカニン酸、又は薬剤として受容可能なそれらの塩。８．過剰免疫応答に関する、或いは紫外線照射に反応する皮膚状態の局所治療、少なくともトランス−ウロカニン酸の比率をシス−ウロカニン酸に転位させるために、その局所の塗布の後、前記化合物に紫外線を照射することからなる治療における用途のためのトランス−ウロカニン酸、又は薬剤として受容可能なそれらの塩。９．皮膚状態が、多形日光疹、光線過敏症、皮膚炎／光線性類細網症症候群、光化学線作用の痒疹（actinic prurigo）又は日光じんま疹；アレルギー又は非アレルギー型の一般的なじんま疹；尋常性座蒼、円形脱毛症、疱疹状皮膚炎、好酸球性膿疱性毛包炎、紅斑角皮症（対称性及び進行性）、慢性苔癬様ＧＶＨ症（ch ronic lichenoid GVH disease）、環状肉芽腫、原因不明性組織球増殖症、線状魚鱗癬、扁平苔癬、苔癬状ひこう疹、バラ色ひこう疹、毛孔紅色ひこう疹、圧迫潰瘍（pressure sores）、かゆみ症（一次及び二次）、セレロミゾエデマ（sele romyxoedema）、角層下膿疱症、一過性棘細胞離開性の皮膚症（transient acant holytic dematoses）、乾癬又はアトピー性湿疹のような光線皮膚症である先の請求項のいずれかに記載の化合物。１０．薬剤として受容可能な賦形剤又は担体、及び局所の用途に適応可能な請求項１〜７のいずれかに示される一般式（Ｉ）の化合物からなる薬剤の組成物。１１．過剰免疫応答に関する、或いは紫外線照射に反応する皮膚状態の局所治療における用途のための請求項１０記載の薬剤の組成物。１２．一般式（Ｉ）の化合物が、トランス−ウロカニン酸であり、その治療が、少なくともトランス−ウロカニン酸の比率をシス−ウロカニン酸に転位させるために、その局所の塗布の後、組成物に紫外線光を照射させることからなる請求項１１記載の薬剤の組成物。１３．皮膚状態が、多形日光疹、光線過敏症、皮膚炎／光線性類細網症症候群、光化学線作用の痒疹（actinic prurigo）又は日光じんま疹；アレルギー又は非アレルギー型の一般的なじんま疹；尋常性座蒼、円形脱毛症、疱疹状皮膚炎、好酸球性膿疱性毛包炎、紅斑角皮症（対称性及び進行性）、慢性苔癬様ＧＶＨ症（ chronic lichenoid GVH disease）、環状肉芽腫、原因不明性組織球増殖症、線状魚鱗癬、扁平苔癬、苔癬状ひこう疹、バラ色ひこう疹、毛孔紅色ひこう疹、圧迫潰瘍（pressure sores）、かゆみ症（一次及び二次）、セレロミゾエデマ（se leromyxoedema）、角層下膿疱症、一過性棘細胞離開性の皮膚症（transient aca ntholytic dematoses）、乾癬又はアトピー性湿疹のような光線皮膚症である請求項１０〜１２のいずれかに記載の薬剤の組成物。１４．軟膏剤、ゲル、エーロゾル剤、ワイプ（wipes）、クリーム、ローション剤又は乳剤からなる請求項１０〜１３のいずれかに記載の薬剤の組成物。１５．過剰免疫応答に関する、或いは紫外線照射に反応する皮膚状態の局所治療の方法における用途のための薬剤の製造のための請求項１〜７のいずれかに示される一般式（Ｉ）の化合物の用途。１６．化合物が、トランス−ウロカニン酸であり、更にその方法が、少なくともトランス−ウロカニン酸の比率をシス−ウロカニン酸に転位させるために、その局所の塗布の後、前記化合物に紫外線を照射することからなる請求項１５記載の用途。１７．皮膚状態が、多形日光疹、光線過敏症、皮膚炎／光線性類細網症症候群、光化学線作用の痒疹（actinic prurigo）又は日光じんま疹；アレルギー又は非アレルギー型の一般的なじんま疹；尋常性座蒼、円形脱毛症、疱疹状皮膚炎、好酸球性膿疱性毛包炎、紅斑角皮症（対称性及び進行性）、慢性苔癬様ＧＶＨ症（ chronic lichenoid GVH disease）、環状肉芽腫、原因不明性組織球増殖症、線状魚鱗癬、扁平苔癬、苔癬状ひこう疹、バラ色ひこう疹、毛孔紅色ひこう疹、圧迫潰瘍（pressure sores）、かゆみ症（一次及び二次）、セレロミゾエデマ（se leromyxoedema）、角層下膿疱症、一過性棘細胞離開性の皮膚症（transient aca ntholytic dematoses）、乾癬又はアトピー性湿疹のような光線皮膚症である請求項１５又は１６のいずれかに記載の用途。１８．薬剤が、薬学的に受容可能な賦形剤又は担体であり、局所の用途に適する請求項１５〜１７のいずれかに記載の用途。１９．薬剤が、軟膏剤、ゲル、エーロゾル剤、ワイプ（wipes）、クリーム、ローション剤又は乳剤である請求項１５〜１８のいずれかに記載の用途。２０．局所に塗布する請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、又は請求項１０記載の薬剤の組成物からなり、過剰免疫応答に関する、或いは紫外線照射に反応する皮膚状態の治療の方法。２１．組成物又は化合物が、トランス−ウロカニン酸を含み、少なくともトランス−ウロカニン酸の比率をシス−ウロカニン酸に転位させるために、その局所の塗布の後、前記化合物又は組成物を紫外線で照射する請求項２０記載の方法。２２．皮膚状態が、多形日光疹、光線過敏症、皮膚炎／光線性類細網症症候群、光化学線作用の痒疹（actinic prurigo）又は日光じんま疹；アレルギー又は非アレルギー型の一般的なじんま疹；尋常性座蒼、円形脱毛症、疱疹状皮膚炎、好酸球性膿疱性毛包炎、紅斑角皮症（対称性及び進行性）、慢性苔癬様ＧＶＨ症（ chronic lichenoid GVH disease）、環状肉芽腫、原因不明性組織球増殖症、線状魚鱗癬、扁平苔癬、苔癬状ひこう疹、バラ色ひこう疹、毛孔紅色ひこう疹、圧迫潰瘍（pressure sores）、かゆみ症（一次及び二次）、セレロミゾエデマ（se leromyxoedema）、角層下膿疱症、一過性棘細胞離開性の皮膚症（transient aca ntholytic dematoses）、乾癬又はアトピー性湿疹のような光線皮膚症である請求項２０〜２１のいずれかに記載の方法。