DE4122497C2 - Verwendung von trans-Urokaninsäure bei der prophylaktischen Therapie der Psoriasis - Google Patents
Verwendung von trans-Urokaninsäure bei der prophylaktischen Therapie der PsoriasisInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Verwendung von trans-Urokaninsäure bei
der prophylaktischen Therapie der Psoriasis, wobei die Urokaninsäure
in beliebiger Konzentration in einem Trägermaterial zur topischen
Verarbeitung vorliegt.
Das Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.
Bestimmte entzündliche Hauterkrankungen (die Psoriasis (Schuppen
flechte), der Lichen ruber u. a.) heilen als Folge einer UV-Licht
bestrahlung ab. Wie die eigentliche Therapiewirkung von UV-Licht
zustande kommt, ist bisher noch nicht genau bekannt. Es wird jedoch
postuliert, daß UV-Licht die Zelloberfläche von epidermalen Langer
hans-Zellen (ELZ) alteriert (W. Aberer et al.: J Invest. Dermatol.
76 (1981) Seite 202; J. Czernielewski et al.: Acta Derm. Venereol.
65 (1985) Seite 97) und als Folge ELZ-induzierte Entzündungen nicht
auftreten bzw. supprimiert werden. ELZ phagozytieren Fremdantigene
oder auch körpereigene Moleküle und es bilden sich als Folge zytoto
xische T-Lymphozyten, die gegen die ursprünglich phagozytierten
Moleküle gerichtet sind. Befinden sich die Moleküle auf der Zel
loberfläche oder sind sie selbst Bestandteil der Zelloberfläche,
werden die Zellen zerstört, und es resultiert eine Entzündung (W.
Diezel: Dermatol. Mon.schr. 171 (1985) Seite 303). Primär bei der
Psoriasis sollen zytotoxische Lymphozyten Pathogenetisch bedeutsam
sein (A. Nikaein et al.: J. Invest. Dermatol. 96 (1991) Seite 3).
Derartige Zellen sind auch für die Entzündung bei entzündlichen
Abstoßungsreaktionen verantwortlich. Der entzündliche Vorgang wird
durch sogenannte "Entzündungsenzyme, primär die Phospholipase A2
und Lipoxygenasen, unterhalten (Übersicht: R. D. R. Camp et al.:
Invest. Dermatol. 92 (1989) Seite 785).
Als Folge einer UV-Lichtbestrahlung der menschlichen Haut wird in
dieser die UCS vom trans- in das cis-Isomer übergeführt. Cis-UCS
wirkt als Mediator des Immunsystems (F. P. Noonan et al.: j. Invest.
Dermatol. 90 (1988) Seite 92; E. C. De Fabo et al.: J. Exp. Med. 158
(1983) Seite 84). Bemerkenswert ist, daß das Absorptionsspektrum von
UCS (313 nm) mit der Wellenlänge des UV-Lichtes identisch ist, die die beste
Therapiewirkung hat (H. Morrison et al.: Photochem. Photobiol. 43
(1986) Seite 663). In Photodermatology, 6(6) 1989, Seiten 287 ff. wird
beschrieben, daß trans-Urokaninsäure durch UV-Bestrahlung in das cis-Isomere
überführt wird. Cis-UCA unterdrückt die Produktion von Interleukin (IL-1) in
menschlichen Epidermiszellen. Das trans-Produkt zeigt dagegen bei
in vitro Tests keinerlei Wirkung.
In Photochemistry and Photobiology, Vol. 53, Nr. 4, Seiten 431 bis
438, 1991 wird ebenfalls beschrieben, daß Urokaninsäure als trans-
Isomer in der menschlichen Haut vorhanden ist und durch Photoisomeri
sierung mit UVB-Strahlung das cis-Isomere entsteht. Das cis-Isomere
wirkt dabei als Mediator des Immunsystems.
In Archiv für klinische und experimentelle Dermatologie 231 (3),
1968, Seite 311 wird beschrieben, daß freie Aminosäuren und andere
Ninhydrin-positive Substanzen des oberflächlichen Stratum corneum
disjunctum unbefallener Haut von Psoriatikern quantitativ durch
Säulenchromatographie bestimmt wurden. Urokaninsäure wurde nach
papierchromatographischer Isolierung ermittelt.
Bei UCS-defizienten Tieren oder in Hautarealen
ohne UCS löste UV-Licht keine immunosuppressiven Wirkungen aus (F.
P. Noonan et al.: J. Invest. Dermatol. 90 (1988) Seite 92). Auch
wurde kürzlich festgestellt, daß die Haut von Psoriasispatienten UCS
quantitativ nicht ausreichend enthält (M. Häberle et al: Zbl. Haut
156 (1989) Seite 585).
Der in Anspruch 1 angegebenen Erfindung liegt das Problem zugrunde,
der medizinischen Praxis ein Mittel in die Hand zu geben, welches
bei Patienten mit Psoriasis zusammen mit UV-Licht die Exazerbation
(d. h. Rezidivhäufigkeit) von Psoriasis vermindert.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß trans-UCS in beliebiger Kon
zentration in einem Trägermaterial zur topischen Verarbeitung
verwendet werden kann. Vorzugsweise werden als Trägermaterial
Salbengrundlagen (z. B. Unguentum emulsificans aquosum) verwendet.
Die erfindungsgemäße Wirkung konnte dadurch festgestellt werden,
indem Haut von C57 Bl./6-Mäusen auf C3H-Mäuse transplantiert wurde
und die C3H-Mäuse gleichzeitig mit cis-UCS systemisch therapiert
wurden. Die Abstoßung der Hauttransplantate durch die mit cis-UCS
behandelten Tiere war signifikant verzögert, d. h. es resultierte
eine stark abgeschwächte entzündliche Abstoßungsreaktion. Die Wirkung
der zytotoxischen Lymphozyten war demnach gehemmt.
Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung:
Einfluß von cis-Urocaninsäure (cis-UCS) bzw. von trans-Urocaninsäure
(trans-UCS) auf die Transplantatüberlebenszeit muriner Schwanzhaut
transplantate bzw. auf die TÜZ von Zweittransplantaten.
Haut von acht bis zehn Wochen alten C57 Bl./6-Mäusen (H-2b) wurde
auf C3H-Mäuse (H-2k) gleichen Alters übertragen. Zur Transplantation
erfolgte die Narkose der Tiere mit Hexobarbital (17 mg/kg). Mittels
einer Rasierklinge wurden kleine Hautstückchen vom Schwanz des
Spendertieres abgehoben und in gleichartig präparierte Logen im
Schwanz des Empfängers transplantiert. Die Transplantate wurden
mittels Plasteröhren fixiert, und es wurde deren Zustand täglich
mittels eines Stereomikroskops kontrolliert. Als Abstoßung (durch
zytotoxische Lymphozyten ausgelöste entzündliche Reaktion) galt, wenn
beide aufgesetzte Transplantate eines Tieres zu mehr als 70%
nekrotisiert waren (entzündliche Abstoßungsreaktion). Nach der
Transplantation wurden die Tiere mit bzw. ohne cis-UCS oder trans-UCS
folgendermaßen behandelt: Intraperitoneale Injektion der in den
Tabellen I bis III angegebenen Mengen von UCS, gelöst in 0,5 ml
physiologischer Kochsalzlösung an 7 aufeinanderfolgenden Tagen (Tage
+ 1 bis + 7 nach der Transplantation). Um den Einfluß von cis-UCS
auf die entzündliche Abstoßungsreaktion von Zweittransplantaten zu
untersuchen, wurde auf C3H-Mäuse, die ein C57 Bl./6-Transplantat
abgestoßen hatten, erneut Haut derselben Spenderlinie transplantiert
und an 7 Tagen danach cis-UCS appliziert.
C3H-Mäuse erhielten je 2 Transplantate von Tieren des Stammes C57
Bl./6 und ab dem Tag der Transplantation an 7 aufeinanderfolgenden
Tagen eine intraperitoneale Injektion von cis-Urocaninsäure.
C3H-Mäuse erhielten je 2 Transplantate von Tieren des Stammes C57
Bl./6 und ab dem Tag der Transplantation an 7 aufeinanderfolgenden
Tagen eine intraperitoneale Injektion von trans-Urocaninsäure.
C3H-Mäuse, die ein Transplantat von Tieren des Stammes C57 Bl./6
abgestoßen hatten, erhielten nach 4 Wochen erneut je 2 Transplantate
derselben Spenderlinie und ab dem Tag der Transplantation täglich
cis-Urocaninsäure an 7 aufeinanderfolgenden Tagen.
Es wurde bei einer Reihe von Patienten festgestellt, daß bei der Ap
plikation von trans-Urokaninsäure auf der Haut bei anschließender
Behandlung mit UV-Licht die Rezidivhäufigkeit von Psoriaris deutlich
zurückgeht. Dieser Effekt war aus dem Stand der Technik nicht
herleitbar, ist aber für die praktische Therapie von erheblicher
Bedeutung.
Der folgende Versuchsbericht erläutert den oben genannten Effekt:
Claims (3)
1. Verwendung von trans- Urokaninsäure bei der prophylaktischen
Therapie der Psoriasis, wobei die Urokaninsäure in belie
biger Konzentrationen in einem Trägermaterial einer topischen
Verabreichung vorliegt.
2. Verwendung von trans- Urokaninsäure gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß als Trägermaterial Salben
grundlagen verwendet werden.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
als Salbengrundlage Unguentum emulsificans aquosum ver
wendet wird.
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| INVEST, J.: Dermatol. 90, 1988, S. 92-99 * |
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