JPH08506338A

JPH08506338A - ５α−還元酵素阻害剤としてのインドール誘導体

Info

Publication number: JPH08506338A
Application number: JP6517863A
Authority: JP
Inventors: 達岡田; 弘造澤田; 昭雄黒田; 真也渡辺; 洋和田中
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1993-02-10
Filing date: 1994-01-24
Publication date: 1996-07-09
Also published as: WO1994018168A1; GB9302577D0

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）〔式中、Ｒ¹はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、Ｒ²は低級アルキル、ハロ（低級）アルキルまたはフェニル、Ｒ³は低級アルキル、Ｒ⁴は水素またはハロゲン、およびＡは低級アルキレンを示す、但し、Ｒ²が低級アルキルの時は、Ｒ⁴はハロゲンである。〕で表される化合物、およびその医薬上許容される塩。本発明の化合物は、テストステロン５α−還元酵素阻害剤として有用であり、前立腺症、前立腺肥大、前立腺癌、脱毛症、多毛症（例えば、女性多毛症）、アンドロゲン性脱毛症（例えば、男性型禿頭症）、座瘡（例えば、尋常性座瘡、丘疹）、その他のアンドロゲン過剰症等のテストステロン５α−還元酵素が介在する疾患に対して有効である。

Description

【発明の詳細な説明】５α−還元酵素阻害剤としてのインドール誘導体技術分野本発明は新規なインドール誘導体およびその医薬上許容される塩に関する。更に詳細には、テストステロン５α−還元酵素に対する阻害作用のような薬理学的作用を有する新規なインドール誘導体およびその医薬上許容される塩、その製造方法、それを含有する医薬組成物、並びに医薬用途に関する。背景技術インドール誘導体がテストステロン５α−還元酵素が介在する疾患に対して、有効であることはこれまでに知られている。しかしながら、一層強い効果を有するテストステロン５α−還元酵素阻害剤が求められている。発明の開示従って、本発明の目的は、テストステロン５α−還元酵素阻害剤として有用な、新規なインドール誘導体およびその医薬上許容される塩を提供することにある。本発明の他の目的は、前記インドール誘導体またはその塩の製造方法を提供することにある。本発明の更なる目的は、前記インドール誘導体または医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することにある。本発明のまた更なる目的は、ヒトまたは動物において脱毛症、座瘡および前立腺症のようなテストステロン５α−還元酵素が介在する疾患を治療または予防するのに有用な、テストステロン５α−還元酵素阻害剤のような薬としての前記インドール誘導体または医薬上許容される塩の用途を提供することにある。本発明のインドール誘導体は新規であり、次式（Ｉ）：〔式中、Ｒ¹はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、Ｒ²は低級アルキル、ハロ（低級）アルキルまたはフェニル、Ｒ³は低級アルキル、Ｒ⁴は水素原子またはハロゲン、およびＡは低級アルキレンを示し、但し、Ｒ²が低級アルキルの時は、Ｒ⁴はハロゲンである。〕で表される。本発明によると、目的化合物（Ｉ）およびその塩は次の製法により製造される。製造法１製造法２製造法３製造法４（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、ＸおよびＹはそれぞれ上記と同意義であり、Ｗ¹は脱離基、Ｗ²およびＷ³はそれぞれ酸残基を示す。）化合物（Ｉ）の適切な塩は、医薬上許容される慣用の無毒性塩であればよく、塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、およびアンモニウム塩のような無機塩基との塩；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩）のような有機塩基との塩；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩）；および塩基性または酸性アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸）との塩が例示される。これらのうち好ましい例は、酸付加塩である。製造法１〜４中の化合物（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）および（VII）の塩の適切な例は、目的化合物（Ｉ）で例示したものを参照すればよい。本明細書の前記または後記の記載において、本発明の範囲に包含される種々の定義の適切な例を以下詳細に説明する。「低級」とは、特に断りのない限り、炭素数１〜６、好ましくは１〜４を意味する。適切な「低級アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルのような炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、好ましくは炭素数１〜４のアルキルである。「ハロ（低級）アルキル」とは、１つ、２つまたは３つのハロゲン原子を有する。適切な「モノ、ジまたはトリハロ（低級）アルキル」としては、クロロメチル、フルオロメチル、クロロエチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロプロピルおよびトリフルオロメチルプロピルが挙げられる。「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。適切な「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンおよびプロピレンのような直鎖状または分岐鎖状の二価の低級アルカンが挙げられる。適切な「脱離基」としては、水酸基および水酸基から誘導される反応性基が挙げられる。適切な「水酸基から誘導される反応性基」としては、酸残基が挙げられる。適切な「酸残基」としては、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）およびアシルオキシ（例えば、アセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシ）が挙げられる。適切な「保護されたカルボキシ」としては、エステル化されたカルボキシ基が挙げられる。「エステル化されたカルボキシ」のエステル部分の適切な例としては、例えば、低級アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、tert −ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル）、これらは適切な置換基を、１つ又はそれ以上有していてもよく、例えば、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル〔例えば、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１（または２）−アセトキシエチルエステル、１（または２または３）−アセトキシプロピルエステル、１（または２または３または４）−アセトキシブチルエステル、１（または２）−プロピオニルオキシエチルエステル、１（または２または３）−プロピオニルオキシプロピルエステル、１（または２）−ブチリルオキシエチルエステル、１（または２） −イソブチリルオキシエチルエステル、１（または２）−ピバロイルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘキサノイルオキシエチル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１（または２）−ペンタノイルオキシエチルエステル〕、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル〔例えば、２−メシルエチルエステル〕、モノ（またはジまたはトリ）−ハロ（低級）アルキルエステル〔例えば、２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル〕、低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル〔例えば、メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、２−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル〕、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、または（５−低級アルキル−２−オキソ −１，３−ジオキソール−４−イル）（低級）アルキルエステル〔例えば、（５ −メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステル〕；低級アルケニルエステル〔例えば、ビニルエステル、アリルエステル〕；低級アルキニルエステル〔例えば、エチニルエステル、プロピニルエステル〕；適切な置換基を１つ又はそれ以上有していてもよいアル（低級）アルキルエステル〔例えば、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−tert−ブチルベンジルエステル〕；適切な置換基を１つ又はそれ以上有していてもよいアリールエステル〔例えば、フェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、tert−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル〕；およびフタリジルエステルが挙げられる。上記のエステル化されたカルボキシの好ましい例としては、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、tert−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル）が挙げられる。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、ＸおよびＹの特に好ましい具体例は、次の通りである。Ｒ¹はカルボキシ、および低級アルコキシカルボニル、より好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₄アルキル（例えば、プロピル、ブチル）、モノまたはトリハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル（例えば、クロロエチル、トリフルオロプロピル）、およびフェニル、Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル（例えば、イソブチル）、Ｒ⁴は水素、およびハロゲン（例えば、フッ素）、およびＡはＣ₁−Ｃ₄アルキレン（例えば、トリメチレン）。本発明の目的化合物（Ｉ）の製造方法１〜４を以下詳細に説明する。製造法１目的化合物（Ｉ）およびその塩は、化合物（II）またはその塩を化合物（III ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。化合物（II）および化合物（III）の適切な塩は、化合物（Ｉ）で例示したものを参照すればよい。この反応は通常アルコール〔例えば、メタノール、エタノール〕、ジクロロメタン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンのような溶媒、または反応に悪影響を与えないその他の溶媒中で行われる。これらの溶媒は、単独またはこれらの混合物として使用してもよい。この反応において、化合物（III）のＷ¹が酸残基であるとき、反応は無機または有機塩基の存在下で行ってもよい。塩基の例として、例えば、アルカリ金属水酸化物〔例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム〕、アルカリ金属炭酸塩〔例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム〕、アルカリ金属炭酸水素塩〔例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム〕、アルカリ金属水素化物〔例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム〕、トリ（低級）アルキルアミン〔例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン〕、およびピリジンとその誘導体〔例えば、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン〕が挙げられる。使用する塩基が液体の場合は、塩基を溶媒として使用することができる。化合物（III）のＷ¹が水酸基であるとき、この反応は通常慣用の縮合剤の存在下で行う。縮合剤の例として、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’ −カルボニル−ビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ− シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）；三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロギ酸低級アルキル〔例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル〕；トリアリールホスフィン〔例えば、トリフェニルホスフィン〕またはトリ（低級）アルキルホスフィン〔例えば、トリエチルホスフィン〕、およびアゾジカルボン酸ジ（低級）アルキル〔例えば、アゾジカルボン酸ジエチル〕との組合せ；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子間塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、およびオキシ塩化リンなどとの反応によって調製されたいわゆるビルスマイヤー試薬が挙げられる。反応温度は重要ではなく、冷却下、室温、或いは加温、または加熱下で反応を行うことができる。製造法２目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（IV）またはその塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。この反応は実質的に製造法１と同様にして行うことができ、それ故にこの反応の反応形式および反応条件〔例えば、溶媒、反応温度〕は、製法１における説明を参照すればよい。製造法３目的化合物（Ｉ−ｂ）およびその塩は、化合物（Ｉ−ａ）またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造することができる。この脱離反応は、例えば、加水分解、還元、ルイス酸を使用する脱離等のような、カルボキシ保護基の脱離に用いられる全ての慣用な方法を適用することができる。カルボキシ保護基がエステルの場合は、加水分解、またはルイス酸を使用する脱離により脱離させることができる。加水分解は、塩基または酸の存在下で行うことが好ましい。適切な塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、アルカリ金属酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム）、アルカリ土類金属リン酸塩（例えば、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム）、およびアルカリ金属リン酸水素塩（例えば、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素ジカリウム）のような無機塩基；およびトリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−オン、１，４ −ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、および１，５−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−５のような有機塩基が挙げられる。塩基を使用する加水分解は、水中または親水性有機溶媒中、或いはそれらの混合溶媒中で行われることがしばしばである。適切な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸）、および無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸）が挙げられる。この加水分解は通常、有機溶媒中、水中、またはそれらの混合溶媒中で行われる。反応温度は重要ではなく、カルボキシ保護基の種類および脱離方法に従って適宜選択される。ルイス酸を用いる脱離は、置換または置換されていないアル（低級）アルキルエステルを脱離するのに好ましく、ルイス酸と化合物（Ｉ−ａ）またはその塩を反応することにより行われる。ルイス酸の例としては、トリハロゲン化ホウ素（例えば、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素）、テトラハロゲン化チタン（例えば、四塩化チタン、四臭化チタン）、テトラハロゲン化スズ（例えば、四塩化スズ、四臭化スズ）、ハロゲン化アルミニウム（例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム）、トリハロ酢酸（例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸）が挙げられる。この脱離反応は、陽イオン捕獲剤（例えば、アニソール、フェノール）の存在下で行うことが好ましく、通常、ニトロアルカン（例えば、ニトロメタン、ニトロエタン）、ハロゲン化アルキレン（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン）、ジエチルエーテル、二硫化炭素のような溶媒、または反応に悪影響を与えないその他の溶媒中で行われる。これらの溶媒は、単独またはこれらの混合物として使用してもよい。還元脱離反応は、ハロ（低級）アルキル（例えば、２−ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチル）エステル、およびアル（低級）アルキル（例えば、ベンジル）エステルのような保護基を脱離するのに好適である。脱離反応に適用できる還元法としては、金属（例えば、亜鉛、亜鉛アマルガム）、またはクロム化合物の塩（例えば、塩化クロム、酢酸クロム）、および有機または無機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、塩酸）を組み合わせて用いる還元；および慣用の金属触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル）の存在下における慣用の接触還元が挙げられる。反応温度は重要ではなく、通常冷却下、室温、または加温下で反応が行われる。製造法４目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（VI）またはその塩を化合物（VII ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。この反応は実質的に製造法１と同様にして行うことができ、それ故にこの反応の反応形式および反応条件〔例えば、溶媒、反応温度〕は、製造法１における説明を参照すればよい。出発化合物（IV）および（VI）には、新規化合物が含まれており、以下の方法または従来法により製造することができる。以下の方法および従来法の詳細は、後記の参考例中に示されている。方法Ａ−（１）方法Ａ−（２）方法Ｂ（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ²、およびＷ³はそれぞれ上記と同意義であり、Ｗ⁴およびＷ⁵はそれぞれ酸残基を示す。）方法ＡおよびＢは、常法に従って行われる。本発明の目的化合物（Ｉ）は、抽出、沈澱、分画結晶化、再結晶、またはクロマトグラフィーのような常法により単離および精製することができる。このようにして得られた目的化合物（Ｉ）は、常法によりその塩に変換することができる。本発明の目的化合物（Ｉ）は、テストステロン５α−還元酵素阻害剤として有用であり、前立腺症、前立腺肥大、前立腺癌、脱毛症、多毛症（例えば、女性多毛症）、アンドロゲン性脱毛症（例えば、男性型禿頭症）、座瘡（例えば、尋常性座瘡、丘疹）、その他のアンドロゲン過剰症等のテストステロン５α−還元酵素が介在する疾患に対して有効である。治療または予防として投与するため、本発明の目的化合物（Ｉ）は、有効成分として当該化合物を含み、経口、非経口、および外用投与に適した有機または無機の固形、或いは液状賦形剤のような医薬上許容され、実質的に無毒性の担体との混合物である慣用の医薬製剤の形態で使用する。医薬製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、またはカプセル剤のような固形の形態、または液剤、懸濁剤、シロップ剤、乳剤、リモナーデ剤、またはローション剤のような液状の形態である。必要に応じて、上記製剤には補助剤、安定化剤、湿潤剤、およびラクトース、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、ショ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナッツ油、オリーブ油、カカオ脂、およびエチレングリコールのようなその他の慣用の添加剤を含有していてもよい。化合物（Ｉ）の投与量は、患者の年齢、状態、疾患の種類または症状、使用される化合物（Ｉ）の種類等により変更することができる。一般的に、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、またはそれ以上を患者に投与できる。１回平均の投与量は、本発明の目的化合物（Ｉ）の約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇを疾患の治療のために用いる。以下、本発明を詳細に説明するために製造例、および実施例を示す。製造例１水素化ホウ素ナトリウムを４’−イソブチル−３−クロロプロピオフェノン（１．１２ｇ）のメタノール溶液に攪拌しながら０℃で添加し、混合物を１時間反応させた。次いで、これに亜リン酸水素カリウムの水溶液を添加し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１ｖ／ｖ）に付し、１−（４−イソブチルフェニル）−３−クロロプロパノール（１．１０ｇ）を油状物として得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.90（d，6H，J=7Hz），1.75‐2.4（m，4H），2.48（d ，2H，J=7Hz），3.5‐3.8（m，4H），4.91（dd，1H，J=3Hz，7Hz），7.14（d，2 H，J=8.5Hz），7.28（d，2H，J=7Hz）製造例２塩化ベンゾイル（７．０３ｇ）の塩化メチレン溶液に、塩化アルミニウムを添加し、混合物を反応させた。１０分後、イソブチルベンゼン（６．７１ｇ）を反応混合物に添加した。３時間後、反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：塩化メチレン＝１：１ｖ／ｖ）に付し、４’−イソブチルベンゾフェノン（１１．８ｇ）を得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.94（d，6H，J=7Hz），1.75‐2.05（m，1H），2.57（ d，2H，J=7Hz），7.27（d，2H，J=9Hz），7.35‐7.85（m，7H）製造例３（４−イソブチルフェニル）フェニルメタノールを、製造例１と同様にして、製造例２で得られた４’−イソブチルベンゾフェノン（１０．８０ｇ）から得た。収率：10.70g ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.89（d，6H，J=7Hz），1.7‐1.95（m，1H），2.19（d ，1H，J=4Hz），2.45（d，2H，J=7Hz），5.33（d，1H，J=4Hz），7.11（d，2H， J=8Hz），7.15‐7.45（m，7H）製造例４３−フルオロ−４−メチル安息香酸（１９．３２ｇ）、ヨードメタン（１５．６ｍｌ）、および炭酸カリウム（３４．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと水の混合物中に注いだ。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を溶出液として、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル（９：１ｖ／ｖ）の混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（２０．１３ｇ）を油状物として得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：2.33（s，3H），3.91（s，3H），7.26（t，1H，J=7.5H z），7.6−7.8（m，2H）製造例５３−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（２０．１ｇ）、Ｎ−ブロムスクシンイミド（２３．４ｇ）、過酸化ベンゾイル（２９ｍｇ）の四塩化炭素（２００ｍｌ）中混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を溶出液として、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル（４０：１ｖ／ｖ）の混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４−（ブロモメチル）−３−フルオロ安息香酸メチル（１４．７ｇ）を油状物として得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：3.94（s，3H），4.52（s，2H），7.48（t，1H，J=7.5H z），7.7‐7.85（m，2H）製造例６製造例５で得られた４−（ブロモメチル）−３−フルオロ安息香酸メチル（１４．５７ｇ）、および亜リン酸トリエチル（１５．２ｍｌ）の混合物を５０℃で３０分間窒素雰囲気下で加熱した。次いで温度を２００℃まで上昇させ、その温度を２時間維持した。得られた明黄色の液体を冷却し、溶出液として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、（２−フルオロ−４−メトキシカルボニルベンジル）ホスホン酸ジエチル（１５．６６ｇ）を油状物として得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.27（t，6H，J=7Hz），3.26（d，2H，J=22Hz），3.92 （s，3H），4.05（q，4H，J=7Hz），7.4‐7.5（m，1H），7.65‐7.85（m，2H）製造例７６０％水素化ナトリウム−油状分散体（１．１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）懸濁液に、製造例６で得られた（２−フルオロ−４−メトキシカルボニルベンジル）ホスホン酸ジエチル（７．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で２時間攪拌した後、アセトン（１０．７ｍｌ）を添加し、室温で２時間攪拌を続けた。次いで、反応混合物を氷冷した希釈塩酸中に注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を溶出液として、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル（９：１ｖ／ｖ）の混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３−フルオロ−４−（２−メチル−１− プロペニル）安息香酸メチル（４．４５ｇ）を油状物として得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.82（s，3H），1.97（s，3H），3.92（s，3H），6.25 （s，1H），7.30（t，1H，J=7.5Hz），7.65‐7.8（m，2H）製造例８製造例７で得られた３−フルオロ−４−（２−メチル−１−プロペニル）安息香酸メチル（８．６５ｇ）および１０％パラジウム炭素（０．４ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中混合物を、水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮して、３−フルオロ−４−イソブチル安息香酸メチル（８．７２ｇ）を油状物として得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.92（d，6H，J=7Hz），1.8‐2.05（m，1H），2.57（d ，2H，J=7Hz），3.91（s，3H），7.21（t，1H，J=7.5Hz），7.6‐7.8（m，2H）製造例９製造例８で得られた３−フルオロ−４−イソブチル安息香酸メチル（８．７２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を０℃で添加し、混合物を０℃ で２時間攪拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン水溶液（ＴＨＦ：水＝１：１ｖ／ｖ）を、冷却しながら滴下した。得られた混合物を酢酸エチル、および０．５Ｎ塩酸の混合物中に注いだ。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、３−フルオロ−４−イソブチルベンジルアルコール（７．２５ｇ）を油状物として得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.91（d，6H，J=7Hz），1.69（t，1H，J=6Hz），1.75 ‐2.05（m，1H），2.50（d，2H，J=7Hz），4.67（d，2H，J=6Hz），7.0‐7.3（m ，3H）製造例１０製造例９で得られた３−フルオロ−４−イソブチルベンジルアルコール（７．０４ｇ）、およびトリエチルアミン（３２．３ｍｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中混合物に、三酸化硫黄のピリジン錯体（２４．６ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）の混合物を添加した。混合物を室温にて３０分間攪拌し、酢酸エチル、および０．５Ｎ塩酸の混合物中に注いだ。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、３−フルオロ− ４−イソブチルベンズアルデヒド（６．９０ｇ）を油状物として得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.94（d，6H，J=7Hz），1.85‐2.05（m，1H），2.59（ d，2H，J=7Hz），7.33（t，1H，J=7.5Hz），7.5‐7.65（m，2H），9.95（s，1H ）製造例１１臭化プロピルマグネシウムの溶液を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）、マグネシウム（１９４ｍｇ）、および１−ブロモプロパン（０．７２１ｍｌ）を用いて常法により調製した。３−フルオロ−４−イソブチルベンズアルデヒド（７２１ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液をグリニャール溶液に滴下し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を混合物に添加し、有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を溶出液として、ヘキサンと酢酸エチル（８５：１５ｖ／ｖ）の混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１−（３−フルオロ−４−イソブチルフェニル）ブタノール（８２５ｍｇ）を油状物として得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.85‐1.0（m，9H），1.2‐1.55（m，2H），1.6‐2.05 （m，4H），2.49（d，2H，J=7Hz），4.6‐4.7（m，1H），6.95‐7.2（m，3H）製造例１２酸化クロム（VI）（１．４６ｇ）をピリジン（２０ｍｌ）に徐々に添加した。室温で３０分間攪拌した後、１−（３−フルオロ−４−イソブチルフェニル）ブタノール（０．８２ｇ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を０．５Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を溶出液として、ヘキサンと酢酸エチル（２５：１ｖ／ｖ）の混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３’−フルオロ−４’−イソブチルブチロフェノン（０．７８ｇ）を油状物として得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.85‐1.05（m，9H），1.65‐2.05（m，3H），2.57（d ，2H，J=7Hz），2.90（t，2H，J=7.5Hz），7.23（t，1H，J=7.5Hz），7.55‐7.7 （m，2H）製造例１３製造例１２で得られた３’−フルオロ−４’−イソブチルブチロフェノン（０．７８ｇ）を（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイル−ボラン（１．３４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液に、−２０℃で添加した。７時間後、溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、ジエタノールアミン（０．８０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。得られた固形物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を合わせて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン：酢酸エチル＝６：１ｖ／ｖ）に付し、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソブチルフェニル）ブタノール（０．４８ｇ）を油状物として得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.8‐1.0（m，9H），1.15‐2.0（m，6H），2.49（d，2 H，J=7Hz），4.64（t，1H，J=6.5Hz），6.95‐7.2（m，3H）製造例１４１−（３−フルオロ−４−イソブチルフェニル）ペンタノールを、製造例１１と同様にして、３−フルオロ−４−イソブチルベンズアルデヒド（５．７０ｇ）および１−ブロモブタン（６．８ｍｌ）から製造した。収率：7.31g ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.8‐0.95（m，9H），1.15‐1.5（m，2H），1.6‐2.0 （m，4H），2.49（d，2H，J=7Hz），4.55‐4.7（m，1H），6.95‐7.2（m，3H）製造例１５３’−フルオロ−４’−イソブチルバレロフェノンを、製造例１２と同様にして、製造例１４で得られた１−（３−フルオロ−４−イソブチルフェニル）ペンタノール（７．２５ｇ）から製造した。収率：6.76g ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.85‐1.0（m，9H），1.3‐1.5（m，2H），1.6‐1.8（ m，2H），1.8‐2.05（m，1H），2.57（d，2H，J=7Hz），2.92（t，2H，J=7.5Hz ），7.23（t，1H，J=7.5Hz），7.55‐7.7（m，2H）製造例１６（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソブチルフェニル）ペンタノールを、製造例１３と同様にして、製造例１５で得られた３’−フルオロ−４’−イソブチルバレロフェノン（６．７０ｇ）から製造した。収率：6.02g ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.8‐1.0（m，9H），1.15‐1.5（m，2H），1.6‐2.0（ m，4H），2.49（d，2H，J=7Hz），4.6‐4.7（m，1H）， 6.95‐7.2（m，3H）製造例１７４，４，４−トリフルオロ酪酸（４．１５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に塩化オキサリル（２．５５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを数滴添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、次いで塩化アルミニウム（３．８９ｇ）を０℃にて、添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した後、イソブチルベンゼン（３．９２ｇ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、氷水中へ注いだ。有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、４’−イソブチル−４，４，４− トリフルオロブチロフェノン（６．８０ｇ）を油状物として得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.91（6H，d，J=7Hz），1.75‐2.05（1H，m），2.45‐ 2.7（4H，m），3.25（2H，t，J=8Hz），7.26（2H，d，J=8Hz），7.39（2H，d，J =8Hz）製造例１８製造例１と同様の方法に従って、４，４，４−トリフルオロ−１−（４−イソブチルフェニル）ブタノールを得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.90（6H，d，J=7Hz），1.75‐2.4（6H，m），2.48（2 H，d，J=7Hz），4.72（1H，t，J=6.5Hz），7.15（2H，d，J=8Hz），7.25（2H，d ，J=8Hz）実施例１４−〔３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１−インドリル〕酪酸エチル（２４６ｍｇ）、製造例１で得られた１−（４−イソブチルフェニル）−３−クロロプロパノール（１７５ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（２０２ｍｇ）のテトラヒドロフランおよびトルエンの混合物（９ｍｌ）に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．１２１ｍｌ）を−２０℃で加えた。混合物を４時間反応させた後、反応混合物を真空で蒸留し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン：酢酸エチル＝３：１ｖ／ｖ）に付し、４−〔３−〔４−〔１−（４−イソブチルフェニル）−３−クロロプロポキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸エチル（２９６ｍｇ）を油状物として得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.89（d，6H，J=7Hz），1.20（t，3H，J=7Hz），1.75 ‐1.95（m，1H），2.1‐2.35（m，5H），2.4‐2.6（m，3H），3.55‐3.7（m，1H ），3.75‐3.9（m，1H），4.10（q，2H，J=7Hz），4.23（t，2H，J=7Hz），5.47 （dd，1H，J=4Hz，7Hz），6.94（d，2H，J=9Hz），7.13（d，2H，J=8.5Hz），7. 25‐7.45（m，5H），7.53（s，1H），7.73（d，2H，J=9Hz），8.3‐8.4（m，1H ）実施例２実施例１で得られた４−〔３−〔４−〔１−（４−イソブチルフェニル）−３ −クロロプロポキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸エチル（１１２ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍｌ）混合溶液中に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび０．５Ｎ塩酸の混合溶液中に注いだ。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して、４−〔３− 〔４−〔１−（４−イソブチルフェニル）−３−クロロプロポキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸（９８ｍｇ）を得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.88（d，6H，J=7Hz），1.75‐1.95（m，1H），2.1‐2 .6（m，8H），3.5‐3.9（m，2H），4.23（t，2H，J=7Hz），5.45（dd，1H，J=4H z，7Hz），6.94（d，2H，J=9Hz），7.12（d，2H，J=8.5Hz），7.2‐7.45（m，5H ），7.54（s，1H），7.73（d，2H，J=9Hz），8.3‐8.4（m，1H）実施例３４−〔３−〔４−〔（４−イソブチルフェニル）フェニルメトキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸エチルを、実施例１と同様にして、製造例３で得られた４−（イソブチルフェニル）フェニルメタノール（３９７ｍｇ）および４− 〔３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１−インドリル〕酪酸エチル（５２７ｍｇ）から製造した。収率：285mg ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.89（d，6H，J=7Hz），1.20（t，3H，J=7Hz），1.7‐ 2.0（m，1H），2.1‐2.35（m，4H），2.46（d，2H，J=7Hz），4.10（q，2H，J=7 Hz），4.24（t，2H，J=7Hz），6.29（s，1H），7.04（d，2H，J=9Hz），7.13（d ，2H，J=8Hz），7.2‐7.5（m，10H），7.54（s，1H），7.77（d，2H，J=9Hz）， 8.3‐8.4（m，1H）実施例４４−〔３−〔４−〔（４−イソブチルフェニル）フェニルメトキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸を、実施例２と同様にして、実施例３で得られた４ −〔３−〔４−〔（４−イソブチルフェニル）フェニルメトキシ〕ベンゾイル〕 −１−インドリル〕酪酸エチル（２６９ｍｇ）から製造した。収率：232mg ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.88（d，6H，J=7Hz），1.7‐2.0（m，1H），2.1‐2.2 5（m，2H），2.3‐2.5（m，4H），4.23（t，2H，J=7Hz），6.28（s，1H），7.03 （d，2H，J=9Hz），7.12（d，2H，J=8Hz），7.2‐7.5（m，10H），7.54（s，1H ），7.77（d，2H，J=9Hz），8.3‐8.4（m，1H）実施例５（Ｓ）−４−〔３−〔４−〔１−（３−フルオロ−４−イソブチルフェニル）ブトキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸エチルを、実施例１と同様にして、製造例１３で得られた（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソブチルフェニル）ブタノール（１９７ｍｇ）および４−〔３−（４−ヒドロキシベンゾイル） −１−インドリル〕酪酸エチル（２８１ｍｇ）から製造した。収率：350mg ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.85‐1.05（m，9H），1.21（t，3H，J=7Hz）， 1.3‐1.65（m，2H），1.7‐2.35（m，7H），2.48（d，2H，J=7Hz），4.10（q，2 H，J=7Hz），4.23（t，2H，J=7Hz），5.15（dd，1H，J=5Hz，8Hz），7.92（d，2 H，J=9Hz），6.95‐7.2（m，3H），7.25‐7.45（m，3H），7.53（s，1H），7.74 （d，2H，J=9Hz），8.3‐8.4（m，1H）実施例６４−〔３−〔４−〔１−（３−フルオロ−４−イソブチルフェニル）ブトキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸を、実施例２と同様にして、実施例５で得られた（Ｓ）−４−〔３−〔４−〔１−（３−フルオロ−４−イソブチルフェニル）ブトキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸エチル（２６５ｍｇ）から製造した。収率：219mg ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.85‐1.05（m，9H），1.3‐1.65（m，2H），1.7‐2.3 （m，5H），2.3‐2.5（m，4H），4.25（t，2H，J=7Hz），5.13（dd，1H，J=5Hz ，8Hz），6.91（d，2H，J=9Hz），6.95‐7.15（m，3H），7.25‐7.45（m，3H），7.55（s，1H），7.74（d，2H，J=9Hz），8.3‐8.4（m，1H）実施例７（Ｓ）−４−〔３−〔４−〔１−（３−フルオロ−４−イソブチルフェニル）ペンチルオキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸エチルを、実施例１と同様にして、製造例１６で得られた（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−イソブチルフェニル）ペンタノール（１９１ｍｇ）および４−〔３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１−インドリル〕酪酸エチル（２８１ｍｇ）から製造した。収率：273mg ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.85‐1.0（m，9H），1.20（t，3H，J=7Hz），1.25‐1 .6（m，4H），1.75‐2.35（m，7H），2.48（d，2H，J=7Hz），4.10（q，2H，J=7 Hz），4.24（t，2H，J=7Hz），5.13（dd，1H，J=5Hz，8Hz），6.91（d，2H，J=7 Hz），6.95‐7.2（m，3H），7.25‐7.45（m，3H）， 7.53（s，1H），7.74（d，2H，J=9Hz），8.3‐8.4（m，1H）実施例８（Ｓ）−４−〔３−〔４−〔１−（３−フルオロ−４−イソブチルフェニル）ペンチルオキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸を、実施例２と同様にして、実施例７で得られた（Ｓ）−４−〔３−〔４−〔１−（３−フルオロ−４− イソブチルフェニル）ペンチルオキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸エチル（２３２ｍｇ）から製造した。収率：197mg ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.8‐1.0（m，9H），1.15‐1.6（m，4H），1.7‐2.3（ m，5H），2.3‐2.5（m，4H），4.23（t，2H，J=7Hz），5.12（dd，1H，J=5Hz，8 Hz），6.91（d，2H，J=9Hz），6.95‐7.2（m，3H），7.25‐7.45（m，3H），7.5 6（s，1H），7.74（d，2H，J=9Hz），8.3‐8.4（m，1H）実施例９４−〔３−〔４−〔カルボキシ−（４−イソブチルフェニル）メトキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸は、４−〔３−〔４−〔カルボキシ−（４−イソブチルフェニル）メトキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸エチルを、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて加水分解することによって得た。 ¹H-NMR（CDCl₃＋CD₃oD，δ）：8.37（m，1H），7.81（d，2H，J=8Hz），7.58 （s，1H），7.53（d，2H，J=8Hz），7.25‐7.5（m，3H），7.20（d，2H，J=8Hz ），7.05（d，2H，J=8Hz），5.69（s，1H），4.29（t，2H，J=7Hz），2.2‐2.4 （m，4H），1.87（m，1H），0.90（d，6H，J=7Hz）実施例１０４−〔３−〔３−〔カルボキシ−（４−イソブチルフェニル）メチルアミノ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸は、４−〔３−〔３−〔カルボキシ−（４ −イソブチルフェニル）メチルアミノ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸ベンジルを、１，４−ジオキサン中のパラジウム−炭素を用いて、水素添加することにより得られた。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：8.42（m，1H），7.51（m，1H），7.0‐7.4（m，10H），6.80（m，1H），5.10（s，1H），4.18（m，2H），2.40（d，2H，J=7Hz），2.1 ‐2.4（m，4H），1.80（m，1H），0.85（d，6H，J=7Hz）実施例１１〔工程１〕：４−〔３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１−インドリル〕酪酸エチル（１２．３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（７ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、クロロメチルメチルエーテル（５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、留去し、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。該溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。残渣を溶出液としてクロロホルムを用いたシリカゲル（５００ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、４−〔３−〔４−（メトキシメトキシ）ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸エチル（９．２７ｇ）を黄色油状物として得た。〔工程２〕：４−〔３−〔４−（メトキシメトキシ）ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸エチル（９．２０ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、留去し、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。該溶液を５％クエン酸水溶液、および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、４−〔３ −〔４−（メトキシメトキシ）ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸（７．５０ｇ）を黄色ゴム状物として得た。〔工程３〕：４−〔３−〔４−（メトキシメトキシ）ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸（３．６７ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）および臭化ベンジル（１．２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、留去し、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。該溶液を５％クエン酸水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。残渣を溶出液としてｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲル（１００ｇ）クロマトグラフィーに付し、４−〔３−〔４−（メトキシメトキシ）ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸ベンジル（４．５０ｇ）を黄色油状物として得た。〔工程４〕：トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−〔３−〔４−（メトキシメトキシ）ベンゾイル〕− １−インドリル〕酪酸ベンジル（４．５０ｇ）に加えた。混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。残渣をクロロホルムで溶出しながら、シリカゲル（１００ｇ）クロマトグラフィーに付し、４−〔３−（４−ヒドロキシベンゾイル） −１−インドリル〕酪酸ベンジル（２．５６ｇ）を黄色油状物として得た。〔工程５〕：２−ヒドロキシ−２−（４−イソブチルフェニル）酢酸（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液中に、炭酸カリウム（２．０ｇ）およびヨードエタン（０．５ｍｌ）を別々に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、氷水中の７％塩酸中に注いだ。有機層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空で留去し、２−ヒドロキシ−２−（４−イソブチルフェニル）酢酸エチル（１．００ｇ）を油状物として得た。〔工程６〕：４−〔３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１−インドリル〕酪酸ベンジル（０．４１ｇ）、２−ヒドロキシ−２−（４−イソブチルフェニル）酢酸エチル（０．２４ｇ）、およびトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ）のトルエン（８ｍｌ）、およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合物の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．７１ｇ）を−２０℃で加えた。混合物を−２０℃ で４時間攪拌し、酢酸（０．１ｍｌ）を該混合物に加えた。濾過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、４−〔３−〔４−〔エトキシカルボニル（４−イソブチルフェニル）メトキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸ベンジル（０．２６ｇ）を得た。〔工程７〕：４−〔３−〔４−〔エトキシカルボニル（４−イソブチルフェニル）メトキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸ベンジル（０．２０ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素を加えた。混合物を水素雰囲気下で室温にて２時間攪拌した。触媒を濾過し、溶媒を留去して黄色油状物を得た。該油状物をクロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、４−〔３−〔４−〔エトキシカルボニル（４−イソブチルフェニル）メトキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸を白色粉末として得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：8.37（m，1H），7.82（d，2H，J=9Hｚ），7.56（s，1H ），7.50（d，2H，J=9Hz），7.25‐7.45（m，3H），7.20（d，2H，J=9Hz），7.0 3（d，2H，J=9Hz），5.68（s，1H），4.1‐4.35（m，4H），2.49（d，2H，J=7Hz ），2.38（t，2H，J=7Hz），2.22（m，2H），1.87（m，1H），1.22（t，3H，J=7 Hz），0.90（d，6H，J=7Hz）実施例１２〔工程１〕：塩化ベンジルマグネシウム（２．２６ｇ）のジエチルエーテル溶液に、４’−イソブチルブチロフェノン（３．０６ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２−（４−イソブチルフェニル）−１−フェニル−２−ペンタノール（２．７３ｇ）を油状物として得た。〔工程２〕：２−（４−イソブチルフェニル）−１−フェニル−２−ペンタノール（２．７２ｇ）のピリジン（３０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（５ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を０．５Ｎ塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール（１５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）の混合物に溶解し、１０％パラジウム−炭素を加えた。混合物を水素雰囲気下で室温にて１時間攪拌した。触媒を除去し、溶媒を留去して、２−（イソブチルフェニル）−１−フェニルペンタン（１．６４ｇ）を油状物として得た。〔工程３〕：塩化アルミニウム（７５５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液に塩化オキサリル（０．５１ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、２−（イソブチルフェニル）−１−フェニルペンタン（１．６３ｇ）を加えた。２時間攪拌後、混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、４−〔２− （４−イソブチルフェニル）ペンチル〕ベンゾイル塩化物（１．９８ｇ）を油状物として得た。〔工程４〕：インドール（２．０３ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に、３Ｍ臭化メチルマグネシウム（６．６ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の４−〔２−（４−イソブチルフェニル）ペンチル〕ベンゾイル塩化物（１．９８ｇ）を加えた。１時間攪拌後、混合物を氷水中の０．５Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３−〔４−〔２−（４−イソブチルフェニル）ペンチル〕ベンゾイル〕インドール（４９４ｍｇ）を固形物として得た。〔工程５〕：３−〔４−〔２−（４−イソブチルフェニル）ペンチル〕ベンゾイル〕インドール（４２４ｍｇ）、４−ブロモ酪酸エチル（２３４ｍｇ）および炭酸カリウム（４１５ｍｇ）の混合物を、室温で６時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。有機層を分離し、水、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４ −〔３−〔４−〔２−（４−イソブチルフェニル）ペンチル〕ベンゾイル〕−１ −インドリル〕酪酸エチル（５３４ｍｇ）を油状物として得た。〔工程６〕：４−〔３−〔４−〔２−（４−イソブチルフェニル）ペンチル〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸を、実施例２と同様の方法で、４−〔３− 〔４−〔２−（４−イソブチルフェニル）ペンチル〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸エチルから製造した。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.75‐0.95（m，9H），1.05‐1.3（m，2H），1.55‐1. 95（m，3H），2.1‐2.3（m，2H），2.35‐2.5（m，4H），2.7‐3.0（m，3H），4 .25（t，2H，J=7Hz），6.95‐7.15（m，6H），7.25‐7.45（m，3H），7.55（s， 1H），7.67（d，2H，J=8.5Hz），8.3‐8.4（m，1H）実施例１３イソアミルバレロフェノンを、製造例２と同様の方法で、イソアミルベンゼンおよび塩化バレリルから製造した。１−（４−イソアミルフェニル）ペンタノールを、製造例１と同様の方法で、得られたイソアミルバレロフェノンから製造した。４−〔３−〔４−〔１−（４−イソアミルフェニル）ペンチルオキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸エチルを、実施例１と同様の方法で、得られた１ −（４−イソアミルフェニル）ペンタノールおよび４−〔３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１−インドリル〕酪酸エチルから製造した。４−〔３−〔４−〔１−（４−イソアミルフェニル）ペンチルオキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸を、実施例２と同様の方法で、得られたエステルを加水分解することにより製造した。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.85‐1.0（m，9H），1.2‐l.7（m，7H），1.7‐2.3（ m，4H），2.38（t，2H，J=6.5Hz），2.58（t，2H，J=7.5Hz），4.24（t，2H，J= 7Hz），5.13（dd，1H，J=5Hz，8Hz），6.92（d，2H，J=9Hz），7.15（d，2H，J= 9Hz），7.2‐7.45（m，5H），7.54（s，1H），7.73（d，2H，J=9Hz），8.3‐8.4 （m，1H）実施例１４イソアミルベンゼンの代わりにイソプロピルベンゼンを用いた以外は、実施例１３の方法を繰り返すことにより、４−〔３−〔４−〔１−（４−イソプロピルフェニル）ペンチルオキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸を得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.91（t，3H，J=7Hz），1.24（d，6H，J=7Hz），1.25 ‐1.65（m，4H），1.7‐2.3（m，4H），2.38（t，2H，J=7Hz），2.75‐3.0（m， 1H），4.24（t，2H，J=7Hz），5.14（dd，1H，J=5Hz，7.5Hz），6.93（d，2H，J =9Hz），7.15‐7.45（m，7H），7.54（s，1H），7.73（d，2H，J=9Hz），8.3‐8 .4（m，1H）実施例１５イソアミルベンゼンの代わりに２，２−ジメチルプロピルベンゼンを用いた以外は、実施例１３の方法を繰り返すことにより、４−〔３−〔４−〔１−〔４− （２，２−ジメチルプロピル）フェニル〕ペンチルオキシ〕ベンゾイル〕−１− インドリル〕酪酸を得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.8‐0.95（m，12H），1.25‐1.6（m，4H），1.75‐2. 3（m，4H），2.38（t，2H，J=7Hz），2.47（s，1H），4.23（t，2H，J=7Hz），5 .15（dd，1H，J=5Hz，7.5Hz），6.92（d，2H，J=9Hz），7.09（d，2H，J=9Hz），7.2‐7.45（m，5H），7.54（s，1H），7.73（d，2H，J=9Hz），8.3‐8.4（m， 1H）実施例１６イソアミルベンゼンの代わりにブチルベンゼンを用いた以外は、実施例１３の方法を繰り返すことにより、４−〔３−〔４−〔１−（４−ブチルフェニル）ペンチルオキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸を得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.8‐1.0（m，6H），1.2‐1.65（m，8H），1.7‐2.3（ m，4H），2.38（t，2H，J=7Hz），2.48（t，2H，J=7.5Hz），4.23（t，2H，J=7H z），5.12（dd，1H，J=5Hz，8Hz），6.92（d，2H，J=9Hz），7.14（d，2H，J=8. 5Hz），7.2‐7.45（m，5H），7.53（s，1H），7.72（d，2H，J=9Hz），8.3‐8.4 （m，1H）実施例１７イソアミルベンゼンの代わりにプロピルベンゼンを用いた以外は、実施例１３の方法を繰り返すことにより、４−〔３−〔４−〔１−（４−プロピルフェニル）ペンチルオキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸を得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.8‐1.0（m，6H），1.2‐2.3（m，10H），2.38（t，2 H，J=7Hz），2.56（t，2H，J=7.5Hz），4.24（t，2H，J=7Hz），5.15（dd，1H， J=5Hz，8Hz），6.92（d，2H，J=9Hz），7.15（d，2H，J=8.5Hz），7.2‐7.45（m ，5H），7.53（s，1H），7.73（d，2H，J=9Hz），8.3‐8.4（m，1H）実施例１８塩化アルミニウム（４．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）懸濁液に０℃で塩化バレリル（３．５６ｍｌ）を加えた。混合物を０℃にて３０分間攪拌した後、クロロベンゼン（３．６８ｇ）を該混合物に加えた。混合物を４時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、氷水に注いだ。有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、４’−クロロバレロフェノン（７８０ｍｇ）を油状物として得た。１−（４−クロロフェニル）ペンタノールを、製造例１と同様の方法で、得られた４’−クロロバレロフェノンから製造した。４−〔３−〔４−〔１−（４−クロロフェニル）ペンチルオキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸エチルを、実施例１と同様の方法で、得られた１−（４−クロロフェニル）ペンタノールおよび４−〔３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１−インドリル〕酪酸エチルから製造した。４−〔３−〔４−〔１−（４−クロロフェニル）ペンチルオキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸を、実施例２と同様の方法で、得られたエステルから製造した。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.90（t，3H，J=7Hz），1.2‐1.6（m，4H），1.7‐2.3 （m，4H），2.38（t，2H，J=7Hz），4.24（t，2H，J=7Hz），5.14（dd，1H，J=5 .5Hz，7.5Hz），6.89（d，2H，J=9Hz）， 7.2‐7.45（m，7H），7.53（s，1H），7.73（d，2H，J=9Hz），8.3‐8.4（m，1H ）実施例１９４−〔３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１−インドリル〕酪酸エチル（２４６ｍｇ）、塩化４−イソブチルベンジル（２５６ｍｇ）および炭酸カリウム（２９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物を、５０ ℃にて２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルおよび水の混合物に注いだ。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４−〔３−〔４−（４−イソブチルベンジルオキシ）ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸エチル（２８４ｍｇ）を油状物として得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.91（d，6H，J=7Hz），1.75‐2.0（m，1H），2.1‐2. 3（m，2H），2.39（t，2H，J=7Hz），2.49（d，2H，J=7Hz），4.25（t，2H，J=7 Hz），5.08（s，2H），7.06（d，2H，J=9Hz），7.1‐7.5（m，7H），7.58（s，1 H），7.85（d，2H，J=9Hz），8.3‐8.4（m，1H）実施例２０４−〔３−〔４−〔４，４，４−トリフルオロ−１−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸エチルを、実施例１と同様の方法により得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.89（6H，d，J=7Hz），1.20（3H，t，J=7Hz），1.7‐ 2.0（1H，m），2.05‐2.5（10H，m），4.10（2H，q，J=7Hz），4.24（2H，t，J= 7Hz），5.24（1H，t，J=5.5Hz），6.91（2H，d，J=9Hz），7.13（2H，d，J=8Hz ），7.2‐7.45（5H，m），7.52（1H，s），7.74（2H，d，J=9Hz），8.3‐8.4（m ，1H）実施例２１４−〔３−〔４−〔４，４，４−トリフルオロ−１−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸を、実施例２と同様の方法により得た。 ¹H-NMR（CDCl₃，δ）：0.89（6H，d，J=7Hz），1.7‐2.0（1H，m），2.05‐2. 5（10H，m），4.24（2H，t，J=7Hz），5.23（1H，t，J=5.5Hz），6.91（2H，d， J=9Hz），7.13（2H，d，J=8.5Hz），7.2‐7.45（5H，m），7.53（1H，s），7.74 （2H，d，J=9Hz），8.3‐8.4（1H，m）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ１２Ｎ 9/99 9152−4Ｂ (72)発明者田中洋和兵庫県宝塚市花屋敷荘園３―10―21

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：〔式中、Ｒ¹はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、Ｒ²は低級アルキル、ハロ（低級）アルキルまたはフェニル、Ｒ³は低級アルキル、Ｒ⁴は水素またはハロゲン、およびＡは低級アルキレンを示す、但し、Ｒ²が低級アルキルの時は、Ｒ⁴はハロゲンである〕の化合物、またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ¹がカルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。３．４−〔３−〔４−〔１−（４−イソブチルフェニル）−３−クロロプロポキシ〕ベンゾイル〕−１−インドリル〕酪酸である請求の範囲第２項に記載の化合物。４．（１）式（II）：〔式中、Ｒ¹はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、およびＡは低級アルキレンを示す〕の化合物、またはその塩と式（III）：〔式中、Ｒ²は低級アルキル、ハロ（低級）アルキルまたはフェニル、Ｒ³は低級アルキル、Ｒ⁴は水素またはハロゲンを示し、Ｗ¹は脱離基である〕の化合物またはその塩とを反応する；（２）式（IV）：〔式中、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は上記と同意義である〕の化合物、またはその塩と式（Ｖ）：Ｗ²−Ａ−Ｒ¹ （Ｖ）〔式中、Ｒ¹およびＡは上記と同意義であり、Ｗ²は酸残基である〕の化合物またはその塩とを反応する；（３）式（Ｉ−ａ）：ルボキシである〕の化合物またはその塩を、カルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより、式（Ｉ−ｂ）：〔式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡは上記と同意義である〕の化合物、またはその塩を得る；または（４）式（VI）：〔式中、Ｒ¹およびＡは上記と同意義であり、Ｗ³は酸残基である〕の化合物、またはその塩と式（VII）：〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上記と同意義である〕の化合物、またはその塩を反応する；ことを含有する、式（Ｉ）：〔式中、Ｒ¹はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、Ｒ²は低級アルキル、ハロ（低級）アルキルまたはフェニル、Ｒ³は低級アルキル、Ｒ⁴は水素またはハロゲン、およびＡは低級アルキレンを示し、但し、Ｒ²が低級アルキルの時は、Ｒ⁴はハロゲンである〕の化合物、またはその塩の製造方法。５．請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物。６．請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、ヒトまたは動物に投与することからなる、テストステロン５α−還元酵素が介在する疾患の治療または予防方法。７．請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の医薬としての用途。８．請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩のテストステロン５α−還元酵素阻害剤としての用途。９．請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩とその医薬上許容される担体または賦形剤を混合することからなる医薬組成物の製造方法。