JPH08505295A - 生体適合性である表面改質した材料およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 基質材料の表面を、微視的に滑らかな生体適合性表面をその上に発生させるように永久的に改質し得る。高周波プラズマで誘導される接合によって、重合体の生体適合性材料を基質材料の表面に共有結合で接合し得る。重合体の生体適合性材料は、好ましくは、基質材料と同じであるが、異なってもよい。接合の前に、不活性アルゴンガスを用いる高周波プラズマ反応器内で、エッチングによるなどして、基質表面の一部を初めに除去する。これに代えて、基質材料の表面を、基質材料のガラス遷移温度（Ｔ_g）の僅かに越えるまで該基質表面の温度を上昇させるのに充分な高周波プラズマに、微視的に滑らかな生体適合性表面を該基質材料上に形成するのに充分な時間付してもよい。本方法は、重合体の材料コア、および高周波プラズマ処理によって該重合体コアに共有結合で接合された重合体の生体適台性材料を有する、眼内レンズなどの、哺乳類に用いられる補綴物を製造するのに用い得る。

Description

【発明の詳細な説明】 生体適合性である表面改質した材料 およびその製造法発明の分野 本発明は、プラズマによる誘導反応および、所望の場合、プラズマ後の反応に よって材料の表面を永久的に改質して、生体適合性である表面改質した材料を製 造する方法に関する。加えて、本発明は、哺乳類に用いられる生体適合性である 表面改質した補綴物、および、特に、生体適合性である表面改質した眼内レンズ に関する。発明の背景 補綴装置または補綴物は、哺乳類やヒトの欠陥のある臓器を交換または増強す るために、医療操作に普通に用いられる。そのような補綴物は数が多く、構造お よび用途が多様である。補綴物の例は、人工関節、弁代替物、人工皮膚、人工血 管、側路、プレート、コンタクトレンズおよび眼内レンズを包含する。代表的な 補綴材料は、金属、セラミック、シリコーンゴム、ポリエステル、ポリウレタン および／またはポリスルホンを包含する。合成重合体、例えばポリメチルメタク リレート（ＰＭＭＡ）、シリコーンエラストマー、およびヒドロキシエチルメタ クリレート（ＨＥＭＡ）の重合体は、一般的な、また特にコンタクトレンズや眼 内レンズにおける、補綴の 用途に好ましい重合体である。 ＰＭＭＡは、優れた光透過能、良好な光学的清澄さ、流体拡散や生体内劣化に 対する耐性、加工のし易さ（例えば射出成形または機械加工）および移植のし易 さなど、補綴の用途のためのいくつかの有益な特性を有する。 従来の代表的な補綴物、例えばレンズ補綴物にともなう問題点は、それらが機 械加工によって、およびあるものは射出成形によっても製造されることである。 前者では、機械加工工程が、代表的には、比較的低倍率でさえ視認し得る環状の 旋盤痕または溝を残す。これら機械加工の痕跡は、代表的には機械研磨工程によ ってレンズ表面が滑らかにされるまで、レンズを使用不能にする。しかし、慣用 の研磨工程は、一般に、完了するのに数日を要し、30％強の破損率を有し、微視 的滑面の形成に失敗する。射出成形されたレンズの表面は、機械的な旋盤痕を示 さない。しかし、それらの表面も、微視的には滑らかでなく、金型の表面の仕上 げを反映する。 また、代表的な補綴装置は、細胞レベルでは非常に不規則である天然および／ または合成材料を含む。これらの粗い補綴物、特に移植されたそれらは、組織過 敏、細胞増殖、浮腫および瘢痕形成を生起することがある。例えば、後部水晶体 被膜の不透明化は、慣用的に研磨されたＰＭＭＡおよびその他の類似材料を含む 眼内レンズ移植物を受けた患者間の支配的な問題である。眼内レンズ表面の偽水 晶体性沈着物は、微視的な表面不規則性の現 われであることがある。 そのような摩耗性材料の表面特性を、微視的に滑らかな表面を生起して、組織 の接着を抑え、細胞の望ましくない増殖を阻害することによって、その有益な特 性を変化させることなく改質することが望ましい。組織の接着を促進せず、細胞 の増殖を阻害せず、他の点でも生体系に有害でない補綴物は、「生体適合性であ る」と考え得る。生体適合性である改質された表面は、経時的な劣化に耐性でな ければならず、接触する組織および細胞に対する不都合な効果が皆無でなければ ならない。 当技術の習熟者は、補綴装置およびその他の材料に用いるための、生体適合性 である表面改質した材料に対する必要性を永らく認識してきた。例えば、米国特 許第3,961,379号明細書は、架橋結合させ、膨潤させた親水性重合体から製造さ れた生体適合性の装置を開示している。これらの改質重合体は、固体でなければ ならず、流体で膨潤する物質によって膨潤し得なければならない。膨潤したなら ば、例えば高エネルギー粒子の放射線を用いて、この固体重合体を、変質させる 物質とともに重合させる。 米国特許第4,189,364号明細書は、メタクリル酸ヒドロキシアルキルと架橋結 合剤との混合物を照射することによってその場で形成される親水性重合体を開示 している。この特許は、高エネルギー微粒子の照射、例えば、加速された電子、 または中性子、陽子、α−、β−およ び／もしくはγ−粒子などの核粒子を用いて親水性単量体の系を重合させること によって、親水性重合体の物品または他の基質、例えばガラスもしくはプラスチ ックへの親水性重合体のコーティングを形成する方法を開示している。 他の重合体薄膜へのアクリル酸の放射線誘導接合は、M．Gazardら：「ポリメ チルメタクリレート薄膜へのアクリル酸の放射線誘導接合を用いた石版印刷的手 法（Lithographic Technique Using Radiation-Induced Grafting of Acrylic A cid Into Poly（Methyl Methacrylate）Films）」［Polymer Engineering and S cience 、第20巻16ページ（1980年）］によって開示されている。Gazardらは、 電離放射線のもとで、重合体の特性、例えば溶解度を変化させ得ることを開示し ている。重合体の電離放射線は、遊離基および他の中間体の形成へと導き、これ らは、単量体の接合を開始させて当初の重合体のそれとは異なる特性を有するグ ラフト共重合体を製造するのに用い得る。例えば、照射されたＰＭＭＡとアクリ ル酸とのグラフト共重合体は、ＰＭＭＡの溶媒に不溶性である。 米国特許第2,999,056号明細書も、電離放射線によって、成形された重合体構 造に不飽和有機酸を付着させ得ることを開示している。 重合体物体の表面を変化させる別の方法は、重合体物品の表面を低温プラズマ または帯電気体雰囲気に曝し、 次いで、この重合体物品の表面を、例えば米国特許第4,344,981号明細書に記載 されたような表面改質性化合物に接触させることを包含する。この二段階の方法 は、一般的には、プラズマ誘導被覆と呼ばれる。プラズマ誘導は、例えば米国特 許第4,328,257号明細書、安田：「重合体の変質に用いるプラズマ（Plasma for Modification of Polymers）」［J．Macromol．Sci．C．Chem.、第10巻第３号38 3ページ（1978年）］、Mittal：「界面化学および接着：最近の発展および予想 （Interfacial Chemistry and Adhesion： Recent Developments and Prospects ）」［Pure & Appl．Chem.、第52巻1,295ページ（1980年）］、G．Akovaliおよ びN．Hasirci：「活性炭担持プラズマによるヘキサメチルジシロキサンの重合： 助変数の探索（Polymerization of Hexamethyldisiloxane by Plasma on Activa ted Charcoal：Investigation of Parameters）」［J．Appl．Polymer Sci.、第 29巻2,617ページ（1984年）］およびW.T.Liuら：「その場での重合によるＸ線石 版印刷におけるポリメチルメタクリレートレジスト感受性の増感（Polymethyl M ethacrylate Resist Sensitivity Enhancement in X-Ray Lithography by In Si tu Polymerization）」［Appl．Phys．Lett．、第44巻973ページ（1984年）］に 概説されている。 電離した蒸気、すなわちプラズマの放電は、代表的には、改質しようとする物 体が置かれた真空室内で生起さ れる。プラズマ放電は、遊離基および／またはイオンの生成によって物体の表面 を整備する。例えば、物体の表面をプラズマ放電、例えば酸素プラズマに曝すこ とは、そのような表面の濡れ易さまたは親水性を増大することが公知である。し かし、そのような処理は一時的であるにすぎない。米国特許第3,925,178号、第3 ,944,709号、第4,072,769号、第4,096,315号、第4,122,942号、第4,123,308号、 第4,131,691号、第4,137,365号、第4,214,014号および第4,478,873号明細書は、 その表面特性がプラズマ放電によって改質された重合体の例を開示している。 プラズマ放電処理は、物体を、プラズマ放電処理されたその物体への化合物ま たは材料の付着もしくは接合に備えさせるためにも用い得る。例えば、プラズマ 放電の段階は、化合物または材料を接合し得る表面を、遊離基の生成による接合 のために整備するのにも用い得る。そのような化合物または材料は、一般に、表 面改質剤と呼ばれる。P．M．Knightらは、「角膜内皮の損傷を軽減するための眼 内レンズの表面改質（Surface Modification of Intraocular Lenses to Reduce Corneal Endothelial Damage）」［Am．Intra-ocular Implants Soc．J.、第５ 巻123ページ（1979年）］で、ＰＭＭＡ眼内レンズ表面に遊離基を生成するため に、γ線照射および高周波（ＲＦ）気体プラズマ処理を用いて表面改質剤をそれ に付着させ、次いで、親水性単量体、特にＨＥＭＡおよ びビニルピロリドンをレンズ表面のコーティングとして重合させた重合体物体の 一例を間示している。被覆表面は増大した親水性を示したが、煮沸によって滅菌 したとき、被覆表面は安定的ではなかった。他方、γ線に続く表面での重合によ る表面改質は、数時間の煮沸を通じて完全なままであった。しかし、そのような 被覆ＰＭＭＡ表面は、ウサギの内皮細胞に有害であり、可溶性コーティング、例 えばポリビニルアセテートで被覆した表面が好ましいとされた。 表面処理した重合体のもう一つの例が米国特許第4,312,575号明細書に開示さ れている。この特許は、極めて薄くて光学的に清澄な透過性障壁である表面コー ティングを有する、軟質で高度に酸素透過性である疎水性重合体のレンズを間示 している。このコーティングは、炭化水素またはハロゲン化炭化水素の気体雰囲 気中で実施したグロー放電重合工程から得られる反応生成物である。プラズマ放 電工程は、それ自体親水性表面を形成するが、この特許は、それに続く酸素また は環境酸素のグロー放電の雰囲気への曝露が更に親水性である表面を生成するこ とを開示している。 米国特許第4,409,258号明細書は、例えばＰＭＭＡまたはシリコーンのレンズ に、プラズマ放電、例えば酸素プラズマを用いて発生させた陽イオンビームで衝 撃を与えることによって、コンタクトレンズを親水性にする方法を開示している 。その後、好ましくは高い温度で、レ ンズを水和する。 ヒトに用いるための表面処理した重合体のレンズの例は、米国特許第3,880,81 8号明細書に包含されている。この特許は、柔軟で生理学的に適合し得るソフト コンタクトレンズを開示している。レンズは、硬質の剛直なプレポリマー、例え ば硬質アクリル酸型重合体を製造し、この剛直なプレポリマーをアルコールと反 応させて、懸垂カルボキシル基を11個以下の炭素原子を有するアルキル基、ヒド ロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基でエステル化することによって作 成される。 米国特許第4,143,949号明細書は、酸素透過性の疎水性重合体から親水性コン タクトレンズを作成するための放電重合および被覆工程を開示している。この疎 水性レンズは、重合させ得る有機単量体、例えばアクリル酸−もしくはメタクリ ル酸−ヒドロキシアルキル、メタクリル酸グリシジル、酸化プロピレンまたはＮ −ビニル−２−ピロリドンを含有する雰囲気を収めたグロー放電装置内に置かれ る。グロー放電は、コンタクトレンズの表面で単量体を重合させるのに用いられ る。 表面処理した重合体物体の別の例は、米国特許第3,228,741号、第3,959,105号 、第3,985,697号、第4,055,378号、第4,277,595号、第4,405,773号、第4,430,45 8号、第4,463,148号および第4,731,080号明細書を包含する。例えば米国特許第4 ,731,080号明細書は、疎水性の架橋結合されたビニル含有シリコーン重合体を溶 液 中でレンズ表面に取付けた被覆眼内レンズを開示している。 基質材料の表面が浄化され、活性種、例えばイオンや遊離基がプラズマ処理に よって該表面に生成されて、それに続く基質表面への重合体の生体適合性材料の 接合を促進して、実質的に永久的な、細胞レベルで滑らかな表面を与える表面改 質された生体適合性材料、およびそれを製造する方法を有することは、望ましい と思われる。重合体の生体適合性材料を基質表面に接合する方法は、本発明者ら の米国特許第5,080,924号明細書に開示されている。基質材料の表面を前処理す ることによって、基質および接合表面の滑らかさを改良し得る。発明の簡単な要約 本発明によれば、重合体の基質材料の表面を永久的に改質する結果、該基質材 料が、微視的に滑らかな生体適合性表面を発現するための方法が提供される。該 方法は、高周波プラズマ処理によって、重合体の生体適合性材料を基質材料の表 面に共有結合で接合することを含む。生体適合性重合体の材料は、重合体基質と 実質的に同じ材料を含む。一実施例では、接合の前に重合体の基質材料の表面の 少なくとも一部を、例えばエッチングによって除去する。 本発明のもう一つの側面は、基質である重合体材料の表面を永久的に改質する もう一つの方法である。該方法は、重合体の基質材料の少なくとも一部を、基質 材料の ガラス遷移温度（Ｔ_g）を僅かに越えるまで基質表面での温度を上昇させるのに 充分な不活性気体の高周波プラズマに、表面の弛緩、および結果的な微視的に滑 らかな生体適合性表面を基質材料上に形成するのに充分な時間付すことを含む。 本発明の更にもう一つの側面は、哺乳類に用いられる、永久的に改質された微 視的に滑らかな生体適合性表面を有する補綴物である。補綴物は、重合体の材料 コア、および高周波プラズマ処理によって重合体のコアの表面に接合された生体 適合性材料を含む。重合体の生体適合性材料は、コアと実質的に同じ材料を含む 。 本発明のもう一つの側面は、永久的に改質された滑らかな生体適合性表面を有 する眼内レンズである。レンズは、重合体の生体適合性材料を有する重合体材料 のレンズ本体を含む。重合体の生体適合性材料は、レンズ本体の表面に接合され 、本体と実質的に同じ材料を含む。 本発明のもう一つの側面は、微視的に滑らかな生体適合性表面を有する補綴物 を、機械的研磨を用いることなく与えるための補綴物の製造法である。該方法は 、高周波プラズマ処理によって、重合体の生体適合性材料をコアの表面に共有結 合で接合することを含む。接合しようとする表面は、初めに食刻してもよい。図面の簡単な説明 前記の要約とならんで、下記の好適実施態様の詳細な説明は、添付の図面と結 び付けて読むときに、より充分 に理解されるであろう。本発明を例示する目的のために、図面には一実施例が示 されているが、本発明は、開示された特定の方法および手段に限定されないこと が理解される。図面において： 図１は、様々な高周波出力レベルでのＰＭＭＡ基質の表面温度の時間の関数と してのグラフであって、本発明の一実施態様によれば、基質表面の温度がプラズ マの出力とともに上昇し、ガラス遷移温度を越えさせることが可能であるアルゴ ンプラズマの熱アニーリング効果を示す。好適実施態様の詳細な説明 本発明による重合体の基質材料の表面を改質する方法は、多数の異なる材料に 一般的に適用されるが、哺乳類に用い得る補綴物としての重合体の眼内レンズに ついて、下記に本方法を説明し、実施例を示す。本発明の方法は、他の基質材料 、例えば上記に特定された補綴物の材料の永久的に改質された表面を調製するた めにも用い得ることは、当技術の通常の習熟者によって理解されるであろう。そ の上、通常の技量の技術者には、本発明の方法が、他の用途を有する改質または 増強された表面特性を有する材料の製造に役立つことは明白であろう。 本発明に役立つ重合体の基質材料の例は、重合体、例えばシリコーンエラスト マー、ポリプロピレン、ポリエステル、例えばポリエチレンテレフタレート、ポ リテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ＰＭＭＡ、ポリア クリル酸、ならびにジエチレントリアミン、アリルアミン、ＨＥＭＡ、エチレン ジアミン、ヘキサメチル−ジシロキサン、シラザンおよびＮ−ビニルピロリドン の重合体を包含する。 一般に、本発明に従って用いられる基質材料は、その意図される用途に応じて 選ばれる。例えば、ＰＭＭＡ、ＨＥＭＡおよびシリコーンは、哺乳類における移 植または他の適用に意図される補綴装置の作成に役立つ。しかし、本明細書を考 慮すると、当技術の通常の習熟者は、ある種のセラミックはもとより、いかなる 生体適合性の有機重合体も基質材料として用い得ることを認識するであろう。哺 乳類用の補綴装置に用いるための光学的に清澄な重合体が基質材料として望まし い場合、本発明では重合体がＰＭＭＡまたはシリコーンエラストマーを含むこと が好ましい。 本発明の方法の一実施態様によれば、重合体の基質材料の表面の少なくとも一 部を除去して、基質を浄化し、重合体表面に、接合反応を誘導するのに用いるこ とが可能な活性種、例えばイオンおよび遊離基を生成する。好ましくは、表面材 料の一部の除去は、不活性気体エッチングを用いて達成される。エッチングは、 高周波（ＲＦ）気体プラズマ反応器、例えば、当技術の通常の習熟者に周知のも のの中で誘導してよい。ブランソン・モデル（Branson Model ）3003-1813（商 品名）は、重合体の基質材料の表面を食刻するのに用い得る適切な高周波気 体プラズマ反応器の一例である。しかし、当技術の習熟者は、他のプラズマ反応 器および装置を本発明に従って用い得ることを認識するであろう。 一般に、材料の除去率は、個々の基質材料に応じて、気体プラズマの周波数ま たは出力、処理時間、プラズマ反応器内で用いる気体、気体の圧力／濃度、およ び処理される基質材料表面に存在する結合の形式に影響される。ブランソン・モ デル3003-1813高周波プラズマ反応器については、周波数は、エッチングに適切 である13.56MHZに保たれる。 好ましくは、エッチング工程は、貴ガスまたは環境気体を反応器に注入してイ オンを生成し、これが基質に衝撃を与えて、基質表面に活性部位を形成すること を包含する。窒素およびアンモニアの気体も、窒素性化合物が望ましいときは、 高周波気体プラズマ反応に役立つと考えられる。好ましくは、貴ガスはアルゴン であって、これは基質表面に活性部位を形成するが、ＲＦ気体プラズマ反応器内 で基質表面に適用したときは、新たな化学基を生成することがない。生体適合性 材料を基質表面に全く接合しようとしない場合（下記に考察する）、または基質 表面での新たな化学基の存在が望ましくない場合、プラズマ反応器内のＲＦ気体 として貴ガス、例えばアルゴンを用いることが本発明では好ましい。他方、例え ば酸素は、そのようなプラズマ誘導接合反応の際に過酸化物を生成する傾向があ り、そのため、一般的には、より 化学的に不安定である。当技術の通常の習熟者は、この開示を考慮して、本発明 によるプラズマ反応に用いてよい適切な気体を決定することが容易に可能であろ う。 食刻しようとする基質表面は、初めに、穏やかな石けん液、すなわち１％デシ ル硫酸ナトリウム溶液で浄化し、脱イオン水ですすいで、製造工程、およびそれ に続く取扱いに起因して存在し得るいかなる汚染物質も除去する。レンズまたは 他の基質を、ガラスその他の適切な取付具の上の高周波プラズマ反応器内に定置 する。反応器内の圧力を約0.05〜約0.1トル（約6.67〜約13.3Pa）未満まで約５ 〜約10分間減圧する。アルゴンガスを約８〜約10psi（約55〜約69kPa）の圧力で 室内に導入し、反応室内の圧力を約0.3〜約0.5トル（約40.0〜約66.7Pa）に約５ 〜約10分間調整して、室をアルゴンガスで掃気する。圧力レベルを約0.3〜約0.5 トル（約40.0〜約66.7Pa）に保ちつつ、高周波出力を約50〜約200ワットで約30 〜約60分間印加した。ＲＦ出力の供給を中止し、室を約0.3〜約0.5トル（約40.0 〜約66.7Pa）の圧力に約５〜約10分間保つ。当技術の通常の習熟者は、圧力レベ ル、出力レベルおよび時間は、基質材料、異なる反応器および環境気体の選択の ような変数に基づいて変化させ得ることを理解するであろう。 本方法の一実施態様では、基質表面のエッチング後に、基質表面を、基質材料 のガラス遷移温度（Ｔ_g）を僅かに越えるまで基質表面の温度を上昇させるのに 充分な 高周波プラズマに、微視的に滑らかな生体適合性表面を基質材料上に形成するの に充分な時間付し得る。 いかなる特定の理論にも拘束されることを願うものではないが、本発明者らは 、温度の上昇を誘導するためのプラズマ処理は、基質の表面に熱アニーリングを 生起し、それによって、不規則な表面の地形（例えば表面の峰など）を弛緩させ て、そのような不規則性を均等化するものと考える。 図１は、ＰＭＭＡの基質の基質表面温度の、30〜150ワットの範囲のいくつか の出力レベルでの時間の関数としてのグラフである。図１に示したとおり、基質 表面の温度はプラズマ処理の際に上昇する。例えば、150ワットの出力では、基 質の温度は、プラズマ処理の10分後には約60℃上昇する。 ガラス遷移温度を越える温度が望ましい場合、比較的高い放射線出力が好まし い。例えば、ＰＭＭＡのガラス遷移温度である約150℃という表面温度に達する には、約120〜約150ワットの放射線出力が好ましい。当技術の習熟者は、公然と 入手し得る材料特性表類を参照することによって、ガラス遷移温度を容易に決定 し、与えられた反応器での与えられたワット数で達成し得る温度を実験的に決定 し得る。次いで、例えば時間、反応室の効率、基質の表面積および反応器の出力 を算入することによって、その他の温度を計算することが可能である。用いる放 射線出力、およびそのような放射線に基質を曝す 時間は、表面下の熱循環および基質の融解を回避するようなそれでなければなら ない。 代替的実施態様では、予め表面の除去（エッチング）を実施するか否かに拘ら ず、その方法は、高周波プラズマ処理を用いて重合体の生体適合性材料を基質材 料の表面に共有結合で接合する段階を包含する。好ましくは、重合体の生体適合 性材料は、単量体形態で導入し、例えばエチレンジアミン、ヘキサメチルジシロ キサン、アクリル酸、ジエチレントリアミン、アリルアミン、ヒドロキシエチル メタクリル酸エステル、メチルメタクリル酸エステルおよびそれらの組合せから 選択する。適切な反応によって、シリコーン、ポリプロピレン、ポリエステル、 ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレートまたはポリウレタン の重合体の接合物を基質材料の表面に同様に形成してもよい。 結果的に得られる重合体の生体適合性材料は、好ましくは、比較的均一な厚さ および組織構造で基質材料の表面沿いに基質材料に接合する。加えて、特に基質 材料を補綴用レンズとして用いることが望ましい場合は、重合体の生体適合性材 料は、比較的均一な薄い厚さで基質材料の表面に存在して、レンズの光学的清澄 さに対する干渉を防止することが好ましい。より好ましくは、重合体の生体適合 性材料は、数層の分子として存在するにすぎない。例えば本発明の一実施態様で は、表面改質された基質は、約100Å（約10nm）という重合体の生体適合性 材料の厚さで基質材料の表面に接合された、重合体の生体適合性材料を含む。 本発明による重合体の生体適合性材料の接合は、高周波プラズマで誘導される 接合を用いて実施する。接合の別の方法、例えば電子ビームまたは紫外（ＵＶ） 放射線は、基質材料の表面のみ改質することが望ましい場合に不適切である。例 えば、補綴用レンズ、例えばコンタクトレンズまたは眼内レンズを改質すること が望ましい場合、改質をレンズの表面に限定して、レンズの光学的特性に影響を 及ぼすことを避けなければならない。本発明による高周波プラズマで誘導される 接合は、最外側の表面層より下の構造的改質を回避し、一般的には、より望まし い光学的特性が結果的に得られる。 そのような気体プラズマで誘導される接合は、約１〜約40MHzの周波数を発生 することが可能な、上記に考察したような高周波気体プラズマ反応器内で実施し 得る。代表的な商業的気体プラズマ反応器が発生する周波数は13.56MHzであるが 、当技術の習熟者は、他の要因の中でも、用いる基質材料および重合体の生体適 合性材料、基質材料の表面を接合に備えさせる際の相対的容易さまたは困難さ、 生体適合性材料の気化もしくは重合の相対的容易さまたは困難さに応じて、より 高い、およびより低い周波数を高周波気体プラズマ反応器内で用いて、重合体の 生体適合性材料を基質材料の表面に接合し得ることを認識するであろう。 誘導されたプラズマ状態にある生体適合性材料を基質材料と反応させるべき時 間の長さは、プラズマまたは放射線の出力、無線周波数、流れの濃度または圧力 、温度、および接合される材料の所望の厚さなど、いくつかの要因に依存する。 好ましくは、放射線出力は、生体適合性材料に応じて、約10〜約200ワットであ る。例えば、生体適合性材料がシラザン、ヘキサメチルジシロキサン、ＭＭＡ、 ＮＶＰまたはＡＡを含む場合、放射線出力は約50ワットであることが本発明では 好ましい。生体適合性層の材料がＨＥＭＡ（下記で考察する）を含む場合、本発 明では放射線出力が約10〜約200ワットであることが好ましい。 いずれにせよ、所望の場合以外は、用いる反応器の出力、およびそのような出 力が用いられる継続時間は、熱循環を誘導したり、基質表面を融解したりしない よう充分に低く、そして／または短くなければならない。例えば、基質材料がＰ ＭＭＡを含む場合、反応条件（すなわち出力および継続時間）は、基質材料の温 度を約40〜60℃を越えて上昇させてはならない。当技術の習熟者は、上記のプラ ズマ反応の変数を考慮して、本発明に従って用いるべき望ましいプラズマ放射線 出力を容易に決定し得る。 プラズマ反応の際の温度は、基質材料または生体適合性材料を構造的に破壊し 得るような温度に近付けてはならない。高い放射線出力、およびいかなる重合反 応（す なわち、接合反応が発生するときに生じ得る重合、例えばポリメチルメタクリレ ートへの重合）も、プラズマ反応帯域の温度を上昇させる傾向がある。したがっ て、プラズマ反応の際の温度は、基質材料および／または接合材料が破損するで あろう温度より下に、代表的には約60〜80℃未満に保つのが望ましい。 反応器内のプラズマ反応物の流れの濃度または蒸気圧は、生体適合性材料のそ の特定の単量体が、反応器内に導入されたときに気化するよう、充分低くなけれ ばならない。好ましくは、蒸気圧は約0.1〜約0.6トル（約13.3〜約80.9Pa）であ る。より好ましくは、蒸気圧は約0.4トル（約53.3Pa）である。 プラズマ反応は、好ましくは、約１〜約60分という時間の間実施する。より好 ましくは、プラズマ反応は、約15〜約30分という時間の間発生させる。反応器の 室内への生体適合性材料の流れは、反応器へのＲＦ出力の供給を停止した後もあ る時間の間継続させ得る。生体適合性材料の持続的供給は、何らかの基質上に存 在することがある長寿命ラジカルを消滅させるものと考えられる。 本間示を考慮して、当技術の習熟者は、与えられた材料を用いた反応のための 反応物、時間、圧力および温度の条件を、不要な実験を行なうことなく容易に決 定し得る。例えば、本発明の一実施態様では、プラズマで食刻または処理したＰ ＭＭＡの本体を有するプラズマ反応器の室内にメタクリル酸メチル液を導入する が、室内が低 圧であるために、ここでメタクリル酸メチルが気化する。メタクリル酸メチルを 約50〜約150ワットの高周波放射線に約20〜30℃で曝すが、ここでその蒸気圧は 約0.4〜約0.5トル（約53.3〜約66.7Pa）である。 基質表面の化学を変化させないことが望ましい場合、重合体の生体適合性材料 は、基質を形成する材料と実質的に同じである。生体適合性材料を基質材料の表 面に共有結合で接合することによって、基質材料の表面が改質されたならば、改 質された表面は、生組織に対して比較的無害で非剌激的である特性を保有しなけ ればならない。加えて、改質された表面は、基質材料の残余部分の望ましい特性 、例えば、とりわけ構造的完全性および光学的清澄さに不都合な効果を与えては ならない。加えて、改質された表面は微視的に滑らかでなければならない。ここ で用いられる限りで、「微視的に滑らか」という用語は、改質された基質の表面 は、例えばＳＥＭ顕微鏡検査による約3,000〜約10,000倍の拡大での検査の際に 、無特徴でなければならないことを意味することになる。加えて、所望ならば、 かつ重合体の生体適合性材料の特性に応じて、改質された表面は、結晶性の不在 、架橋結合されていること、および熱的に安定であることを示さなければならな い。水の接触角は、基質表面への生体適合性材料の接合後も実質的に不変のまま でなければならない。 基質材料が補綴装置、例えば眼内レンズでの、または それとしての用途に意図されている場合、本発明の表面改質は、基質材料の透明 度または視力に不都合な効果を与えてはならない。更に、基質表面に接合しよう とする生体適合性材料は、好ましくは、気体プラズマ環境中で重合させるのが比 較的容易である材料を含む。そのような材料は、不飽和化合物、または窒素、シ リコーンまたはハロゲンを含有する化合物を包含する。気体プラズマ環境中で重 合させるのが比較的困難である材料は、重合体、環式化合物、高分子量を有する 化合物、蛋白質のような天然重合体、および極めて高い蒸気圧を有する化合物を 包含する。 本発明の方法から結果的に得られる永久的に改質された表面を有する新規な製 品は、哺乳類での用途のための永久的に改質された生体適合性表面を有する補綴 物、例えば眼内レンズであって、重合体のレンズ本体、およびそれに接合された 生体適合性である重合体の材料を含む補綴物を包含し、ここで、該生体適合性で ある重合体の材料は、重合体のレンズ本体を形成する材料、例えばＰＭＭＡと実 質的に同じ材料を含む。 加えて、本発明の方法を用いて製造される新規な製品は、永久的に改質された 表面を有する重合体の材料である基質を含む、哺乳類に用いるための補綴物を包 含し、ここで、該表面は、基質表面を、ガラス遷移温度を僅かに越えるまで基質 表面の温度を上昇させるのに充分な高周波プラズマに付すことによって改質され ている。 ここで、下記の特定の、非限定的な実施例の参照によって、本発明を更に詳細 に説明する。実施例１ Alcon/CILCOによってＰＭＭＡから製造された眼内レンズを、１ミクロン（１ μm）の酸化アルミニウム粒子を用いて摩耗させて、レンズの表面に１ミクロン （１μm）の深さの溝を形成した。巨視的には、レンズは曇った外見を有した。 このレンズを１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液中で浄化し、次いで、 脱イオン水中で徹底的にすすいで、製造工程、およびそれに続く取扱いに起因し て存在し得るいかなる汚染物質も除去した。レンズをガラスの処理取付具内のBr anson 3000シリーズの高周波プラズマ反応器内に定置した。反応器内部の圧力を 約0.1トル（約13.3Pa）未満まで約10分間減圧した。次いで、アルゴンガス（Ar ）を約８psi（約55kPa）で導入し、反応器内部の圧力を0.5トル（約66.7Pa）に1 0分間調整して、室をアルゴンガスで掃気した。次いで、室圧を0.5トル（約66.7 Pa）に保ちつつ、高周波出力を120ワットまで作動させた。アルゴンガスのプラ ズマによる処理を約60分間継続した。この時間の後、高周波出力を停止し、室を 通常の大気圧まで掃気して、室の扉を開いた。巨視的には、レンズは清浄かつ清 澄であるように見えた。微視的検査では、若干の表面不規則性、または当初の溝 の残像が明白であった。実施例２ 実施例１の手順を用いて、眼内レンズを処理した。高周波出力を停止した後、 次いで、室を0.1トル（約13.3Pa）の圧力まで約５分間吸引して、室を排気した 。次いで、反応器の室内にメチルメタクリル酸エステル（ＭＭＡ）を最大流量［ 約0.8トル（約106.6Pa）］で導入し、高周波出力を70ワットまで30分間作動させ た。この時間の後、ＭＭＡの送達を中止し、高周波出力を遮断した。次いで、室 を通常の大気圧まで掃気して、室の扉を開いた。巨視的および微視的には、レン ズはいかなる表面不規則性も保有せず、本来の商業的レンズの表面品質を凌駕し ていた。実施例３ 米国デラウエア州WilmingtonのICI Americas，Inc．によって製造されたＰＭ ＭＡの正方形試料は、接触角が79゜であった。１ミクロン（１μm）の平均直径 を有する酸化アルミニウム粒子を用いてこの試料を摩耗させて、１ミクロン（１ μm）の深さの溝を試料表面に形成した後、接触角は77゜に減少した。１％デシ ル硫酸ナトリウム溶液で試料を浄化し、脱イオン水ですすいだ。Branson3003-18 13というＲＦプラズマ反応器を用い、反応器内の圧力を約0.1トル（約13.3Pa） 未満まで約10分間減圧し、次いで、８psi（約55.2kPa）の圧力のアルゴンガスで 反応器室を掃気し、圧力を約0.5トル（約66.7Pa）まで約10分間減圧することに よって、試料の表面を食刻した。アルゴンの圧力レベルを約0.5トル（約66.7Pa ）に保ちつつ、ＲＦ出力を約100ワットで約30分間印加した。出力の供給を中止 し、室を約0.1トル（約13.3Pa）まで約５分間排気した。 メチルメタクリル酸エステル（ＭＭＡ）単量体を反応器内に導入して、室圧を 約0.8トル（約106.6Pa）に保ち、ＲＦ出力を50ワットまで作動させた。60分後、 ＭＭＡの送達およびＲＦ出力の供給を中止した。室を通常の大気圧まで掃気した 。プラズマ処理後の試料の接触角は79゜であって、これは処理前に測定した接触 角に等しい。したがって、試料表面の化学的性質は、それに対するＭＭＡ単量体 の接合によって不変であった。比較の目的のため、未処理のCoopervision（登録 商標）というＰＭＭＡ眼内レンズは、74゜という測定された接触角を有していた 。 本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく別の特定の形態で 具体化してもよく、したがって、参照は、発明の範囲を示すとして、明細書では なく付 記の請求の範囲について行なわなければならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 カメル，イハブ アメリカ合衆国 19106 ペンシルベニア, フィラデルフィア，パイン ストリート 255 (72)発明者 ソル，デイビッド ビー. アメリカ合衆国 19046 ペンシルベニア, ライダル，デボン アベニュー 1127

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．重合体の基質材料の表面を永久的に改質して、微視的に滑らかな、生体適合 性表面をその上に形成する方法であって、重合体の生体適合性材料を該重合体の 基質材料の表面に、高周波プラズマ処理によって共有結合で接合することを含み 、該重合体の生体適合性材料は、該重合体の基質と実質的に同じ材料を含む方法 。 ２．重合体の基質材料が、ポリアクリル酸、シリコーンエラストマー、ポリプロ ピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリテトラフルオロエチ レン、ポリウレタンおよびポリメチルメタクリレート、ならびにエチレンジアミ ン、ジエチレントリアミン、ＨＥＭＡ、アリルアミン、ヘキサメチルジシロキサ ン、シラザンおよびＮ−ビニルピロリドンの重合体からなる群から選ばれる請求 項１記載の方法。 ３．共有結合での接合の前に、重合体の基質材料の表面の少なくとも一部を除去 する段階を更に含む請求項１記載の方法。 ４．重合体の基質材料の表面の一部をエッチングによって除去する請求項３記載 の方法。 ５．高周波プラズマ反応器内でエッチングを誘導する請求項４記載の方法。 ６．エッチングが、貴ガスを反応器内に注入することを包含する請求項５記載の 方法。 ７．貴ガスがアルゴンである請求項６記載の方法。 ８．約１〜約40MHzの周波数を発生する高周波プラズマ反応器内で接合を誘導す る請求項１記載の方法。 ９．基質に接合される重合体の生体適合性材料が、重合体の接合物を形成するた めのエチレンジアミン、ヘキサメチルジシロキサン、アクリル酸、ジエチレント リアミン、アリルアミン、ヒドロキシエチルメタクリレートおよびメチルメタク リレートの単量体からなる群から選ばれる請求項１記載の方法。 10．重合体の基質材料の表面を永久的に改質する方法であって、該基質表面を、 該基質材料の表面のガラス遷移温度を僅かに越えるまで該基質表面の温度を上昇 させるのに充分な高周波プラズマに、微視的に滑らかな生体適合性表面を該基質 材料上に形成するのに充分な時間付すことを含む方法。 11．重合体の基質材料が、ポリアクリル酸、シリコーンエラストマー、ポリプロ ピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリテトラフルオロエチ レン、ポリウレタン、ポリメチルメタクリレート、ならびにエチレンジアミン、 ジエチレントリアミン、ＨＥＭＡ、アリルアミン、ヘキサメチルジシロキサン、 シラザンおよびＮ−ビニルピロリドンの重合体からなる群から選ばれる請求項10 記載の方法。 12．重合体の基質材料の表面の少なくとも一部を除去する段階を更に含む請求項 10記載の方法。 13．重合体の基質材料の表面の一部をエッチングによっ て除去する請求項12記載の方法。 14．エッチングが、貴ガスを反応器内に注入することを包含する請求項13記載の 方法。 15．貴ガスがアルゴンである請求項14記載の方法。 16．高周波プラズマ反応器が約100〜約200ワットの出力で作動する請求項15記載 の方法。 17．重合体の生体適合性材料を重合体の基質材料の表面に、高周波プラズマ処理 によって共有結合で接合する段階を更に含む請求項12記載の方法。 18．約１〜約40MHzの周波数を発生する高周波プラズマ反応器内で接合を誘導す る請求項17記載の方法。 19．哺乳類に用いる補綴物であって、請求項10記載の方法を用いて永久的に改質 されたような重合体の材料を含む補綴物。 20．哺乳類に用いられる、永久的に改質された微視的に滑らかな生体適合性表面 を有する補綴物であって、 （ａ）重合体の材料コア、および （ｂ）高周波プラズマ処理によって該重合体コアの表面に接合された、該コアと 実質的に同じ材料を含む重合体の生体適合性材料 を含む補綴物。 21．コアに接合された重合体の生体適合性材料が、重合体の接合物を形成するた めのエチレンジアミン、アクリル酸、ジエチレントリアミン、アリルアミン、ヘ キサメチルジシロキサン、ヒドロキシエチルメタクリル酸エス テルおよびメチルメタクリル酸エステルの単量体からなる群から選ばれる請求項 20記載の補綴物。 22．永久的に改質された滑らかな生体適合性表面を有する眼内レンズであって、 食刻された表面を有する重合体の材料のレンズ本体、および重合体の生体適合性 材料を含み、該重合体の生体適合性材料は、該レンズ本体の表面に接合され、そ して該本体と実質的に同じ材料を含む眼内レンズ。 23．補綴物を製造する方法であって、重合体の補綴物コアを与えること、および 重合体の生体適合性材料を該コアの表面に、高周波プラズマ処理によって共有結 合で接合し、それによって該補綴物に、微視的に滑らかな生体適合性表面を与え ることを含む方法。 24．重合体の補綴物コアの表面を、重合体の生体適合性材料をそれに共有結合で 接合する前に食刻する段階を更に含む請求項23記載の方法。