JPH08500996A - 神経刺激による片頭痛の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 患者の迷走神経に所定の電気信号を選択的に加えてそれを刺激することによって片頭痛の発作を緩和する片頭痛の治療・制御方法および装置。電気信号は、患者のＥＥＧに突発運動が検出された時にＥＥＧを非同期化するようにプログラムされたパラメータを有するパルス波型であり、低電圧の速波活性が見られる場合にはＥＥＧを同期化するようにプログラムされたパラメータを有するパルス波型である。あるいは、患者が片頭痛の発作の始まりを感じて迷走神経への刺激信号の印加を手動で開始することもできる。患者の体内に埋め込まれて適切な信号を発生する神経刺激装置はパワーダウン回路を備え、片頭痛のエピソード間にはバッテリーの電力を節約する。

Description

【発明の詳細な説明】 神経刺激による片頭痛の治療 本発明は患者の所定神経または神経束に変調電気信号を加えて疾患、精神障害 または神経障害を治療またはコントールする方法および装置に関するものであり 、特に、埋込み式の神経刺激装置を用いて迷走神経の求心性腺維（vagus nerve afferentfiber）の活動を選択的に電気刺激することによって患者の片頭痛（mig raine）を治療する方法に関するものである。 片頭痛は繰り返し起こる血管性の頭痛と定義され、通常片側性の発作と深刻な 痛み、まぶしがり症および急性時の自律神経障害（これは数時間または数日間続 くことがある）を特徴としている。古典的片頭痛（classical migraines）は前 兆を示す主観的な自覚症状を伴い、一般的片頭痛（common migraines）には前駆 症状（prodromes）がない。この障害の正確なメカニズムは分かっていないが、 頭部の痛みは頭部以外の血管の拡張と関連があり、これは脳血管の痙攣を引き起 こす化学的な変化の結果であると思われ、前駆症状は細動脈の狭窄と関係がある ものと考えられている。 片頭痛と癲癇との関係は文献に記載されている。例としてはバッサー達による 文献（Basser,Brain（1969）92：285-300）またはホッカデイ達（Hockaday et.a l，Brain（1969）92：769-788）を参照されたい。これら２つの症状は全く別の ものであるが、いくつか共通の属性がある。その１つは片頭痛患者は片頭痛を持 たない患者に比べて癲癇を起こし易いことであり、もう１つは片頭痛患者の多く は家族に癲癇の病歴がある点である。 その他共通の属性は片頭痛と癲癇はいずれも発作性であって局所的または広汎に 脳が関係しており、いずれの疾患も意識の喪失および癲癇性発作または発作間の ＥＥＧ異常を伴う。ゴルドン（Gordon Dev．Med．Child．Neurol.，31：682-689 ）は、片頭痛の根拠として血管の病態生理学よりも神経障害を提案している。そ の他のレビューと特定の研究および症例報告に関する参考文献を以下に挙げる。 マスランド（Masland）はMed．Clin．North Am．（1978）62：571〜584におい て、古典的片頭痛および一般的片頭痛を有する患者の多くはＥＥＧの突発活動を 示し、この突発活動はしばしば群発頭痛および緊張頭痛と共に見られることを報 告している。 ナルボン（Narbone）達はHeadache（1988 28：209-211）において頭痛の前兆 と頭痛との間に癲癇性発作が見られることを古典的片頭痛を有する患者一人につ いて記載し、他の患者について文献を参照している。 ツーメイ（Twomey）達はActa Neurol．Scand．（1988）77：335-338において 、片頭痛の直後に癲癇性症状が見られた２つの症例（うち１つは死亡）を報告し ている。 癲癇と片頭痛の間の最も重要な類似性はおそらくＥＥＧの突発的活動であろう 。脳の電気活性が片頭痛に伴う血流の変化のみによるものとは考えにくい。なぜ ならば、その場合はおそらく遅れ（slowing）が起こると思われるからである。 販売時に処方箋が必要な薬剤、例えばエルゴタミンやプロパノロールがこれま で片頭痛の治療に用いられてきた。しかし、本出願人らは片頭痛の根源的な病態 生理は癲癇のそれと共通するところがあると考え、迷走神経刺激が片頭痛の治療 に効果的であると考えた。 神経刺激による片頭痛治療を説明する前に、現在分かっている知識について説 明すると、人の神経はＡ、ＢおよびＣ群で表される寸法の異なる数千の腺維で構 成されており、それらが脳へ、または脳からの信号を伝送することが知られてい る。例えば、迷走神経は３つの異なる形式の約100,000本の腺維を有し、その各 々が信号を伝送する。正常な状態では神経の各軸索は１方向にだけ伝送する。Ａ とＢの腺維はミエリン化（すなわち、主に脂肪で構成されたミエリン鞘（myelin sheath）を有する）されており、Ｃ腺維はミエリン化されていない。 ミエリン化された腺維はミエリン化されていないＣ腺維に比べて一般に大型で 伝導速度が速く、電気刺激閾値がはるかに低く、特定の幅と振幅とを有する刺激 パルスに対して特定の強度−時間曲線を示す。 Ａ腺維とＢ腺維は比較的狭いパルス幅、例えば50〜200μｓで刺激される。Ａ 腺維はＢ腺維よりもわずかに速い導電性を示し、わずかに低い電気刺激閾値を示 す。Ｃ腺維の活性化にはより幅が広く（例えば300〜1000μｓ）、より振幅の高 いパルスが必要になる。ＡとＢの腺維はさらにＣ腺維を刺激することなく選択的 に刺激されるが、Ｃ腺維を刺激するために必要なパルスの大きさおよび幅ではＡ とＢの腺維も活性化される。 通常は、神経刺激によって双方向に神経信号が活性化される（２方向性）が、 特殊な電極および波型を用いて神経を一方へのみ選択的に刺激する（１方向性） こともできる 。 ウッドバリー（Woodbury）は、実験的に発作を起こさせたラットでの迷走神経 刺激作用に関する論文（Epilepsia，1990，31（Supp 2）：S7-S19）において、 迷走神経は体腔および内臓の求心性腺維（すなわちパルスを脳または脊髄などの 神経中枢へ伝 送する内側に向かって伝える神経腺維）と遠心性腺維（パルスを効果器に伝送し てそれを刺激し、活性化させる外側へ向かって伝える神経腺維）とで構成されて いることを記載している。迷走神経の大部分はＣ腺維であり、大部分は頸部の本 体すなわち神経節の所にあるセルを有する内臓の求心性腺維であり、その中央突 起は大体、腺維を脳の各領域（例えば視床下部、視床および扁桃体）へ送る単独 路の核で終わっており、他は骨髄、小脳、けつ状束核、その他の領域の中間網状 体へ続いている。 ウッドバリーはさらに、動物での迷走神経の求心性腺維を刺激することによっ て検出可能なＥＥＧの変化が全ての領域で起こり、ＥＥＧの変化の種類および程 度は刺激パラメータに依存するということを記載している。チェース（Chase） は迷走神経を活性化することによって脳のある部分のＥＥＧ活性に影響を与える ことができるということを見出した（Exp Neurol（1966）16：36-49）。本出願 人は、高周波数（＞70Hz）の弱い刺激がミエリン化された（ＡとＢの）神経腺維 だけを活性化した時にＥＥＧの同期化がおこり、刺激強度がミエリン化していな い（Ｃ）神経腺維を活性化するレベルまで大きくなった時にはＥＥＧの非同期化 が起こると考えた。ウッドバリーはさらに、迷走神経を刺激することによって発 作および一定の不随意運動を広範に抑制する作用が生じるということを見出した 。 迷走神経を生理学的に外部から電気的に刺激することは癲癇や各種の不随意運 動障害の治療で既に提案されている。特に、1987年10月27日のザバラ（J．Zabar a）の米国特許第4,702,254号（以下、’254特許という）には、脳の異常な神経 放電パターンで特徴付けられる癲癇発作を軽減または予防するための方法とイン プラントとが記載されている。’254特許に記載の埋め込 み可能なニューロサイバネティク補綴装置（Neurocyberneticprosthcsis）（Ｎ ＣＰ）はＮＣＰジェネレータの外部電流を脳の神経網に作用する特定の抑制神経 群の電気化学的特性に併せるニューロサイバネティクスペクトル識別法を用いて いる。抑制神経は他の神経束に埋め込まれていて、直接または間接的かつ選択的 に活性化され、ＮＣＰを高い脳神経放電状態に合わせて痙攣または発作を制御す る。この特許ではスペクトル識別解析法を用いることによって、活性化しようと する神経の電気化学的特性に基づいたＮＣＰのパルスジェネレータの一定の電気 パラメータを選択する。また、この特許には所望の効果を生じさせるのに最適な ＮＣＰジェネレータの出力の印加位置は一般に脳神経、特に迷走神経であると記 載されている。 '254特許に記載されたＮＣＰは手動または自動で活性化されて発作期間中治療 を行う。手動の場合には患者が発作の開始時にその雰囲気を感じた時に作動させ る。また自動の場合には発作の直前または開始時にある種の状態パラメータの瞬 間的変化を検出して作動を開始させる。また、ＮＣＰを周期的に作動して発作の 発生を減らし且つ／又は発作強度を軽減するという予防または防止法を採用する こともできる。'254特許のＮＣＰ刺激装置は患者の胸部に埋め込まれ、選択され た信号の印加位置の神経部位に、迷走神経に沿って負の電極が脳に近く陽極が脳 から遠くに位置するように接続されている。 本発明の主目的は、埋め込み可能であるか、回路の一部のみを体内に埋め込む か、神経電極とそのリードとを皮下に埋め込んだ神経刺激装置を用いて、迷走神 経の電気的活性を選択的に変調することによって片頭痛を治療することにある。発明の概要 本発明は迷走神経（第10番目の脳神経）を所定の方法で選択的に刺激して患者 のＥＥＧを主として非同期化することによって片頭痛を治療・制御する方法およ び装置にある。また、場合によっては（患者によっては）、患者のＥＥＧを同期 化し、さらに／または異常であると判定された患者の睡眠パターンを変調させる ことによって治療することもでる。 本発明装置は、神経刺激装置（埋め込み可能であるのが好ましいが、そうでな くともよい）を使用して、片頭痛の治療を選択的に施す。この治療は、所定の方 法で患者の迷走神経の電気活性活性を変調させて片頭痛の影響を治療または緩和 する。神経刺激装置はそのために必要な治療モダリティ（modality）を提供する ように担当医によってプログラムされる。 片頭痛を治療するための迷走神経変調方法は多くのファクタによって選択され る。これらのファクタには（ｉ）どの神経腺維を変調すべきかの考慮、（ii）非 同期化を行うためのモダリティ、（iii）検出可能で変調をトリガするのに使用 可能な生理学的信号が発信されるか否か、および／または（iv）変調後に変調の 利点が保持される「キャリーオーバー」すなわち不応期が起きるか否か等がある 。これらは特定の障害を治療するための刺激法を選択する際に考慮すべきファク タの全てではないし、必すしも重要な順に挙げたものでもない。これらのファク タはある特定の場合に適用すべき考慮点を示したものである。 本発明の治療においては、種々の信号パラメータと閾値曲線を使用して患者の 迷走神経の種々の腺維を活性化し、電気活性を選択的に変調する。神経刺激装置 によって患者の迷走神経に送られる電気信号のパルス幅と振幅を適切に設定する ことによ って、神経腺維を選択的に刺激することができる。Ｂ，Ｃ腺維でなくＡ腺維のみ 、Ｃ腺維でなくＡ、Ｂ腺維のみあるいはＡ、Ｂ、Ｃ腺維を同時に刺激できる。し かし、この選択過程では各種の関係するファクタを考慮しなければならない。例 えば、Ｃ腺維は極めてゆっくりと信号を伝送するので、速い刺激法に対する応答 性はあまり高くない。従って、Ｃ腺維を50Hzで刺激してＥＥＧの非同期活性を増 加させたい場合には（例えば特定の患者における片頭痛治療のために）、刺激の ために短いパルス列を使用するのが賢明であろう。これは、腺維が比較的短時間 内に刺激に対して無反応になるので、より長いパルス列を辿ることは不可能なた めである。適切な回復時間後に別の短いパルスを列を印加してさらに治療を行う こともできる。使用する正確なパターン、例えばオンとオフの時間の長さは各患 者と治療する片頭痛の特性に応じて決定され、調節されよう。 加える信号の振幅と周波数範囲とを適当に指定することによって、腺維をＥＥ Ｇの非同期化または同期化に合わせて片頭痛を治療する。ＥＥＧの非同期化は、 0.1ボルトより高いレベルで約20〜約75Hzの範囲の周波数で刺激することによっ て行えることが分かっている。75Hzより高い周波数では３ボルトを越える信号が 必要になる。周波数が75Hz以上で信号が３ボルト未満の場合には、ＥＥＧの同期 化が行われる。実際に必要な電圧は電極の種類と幾何学的形態および電極−組織 インターフェースのインピーダンスによって決まる。 本発明の基本的な刺激方法は、ＥＥＧを非同期化、場合によっては（患者によ っては）同期化するように迷走神経を変調させるものである。脳波の突発活動を 示す患者では主たる治療法は非同期化になる。非常に低電圧の速波活性を示す患 者の場合 には同期化を行うことができる。いずれの場合も、迷走神経活性を通じて大脳周 辺系、網様体および海馬を含む多くの脳構造の活性を適当に変調させるのが好ま しい。ルテッキ（Rutecki）がEpilepsia（1990）31（supp.2）：S1-S6に記載の ように、迷走神経は直接または間接的にこれら脳構造へ突き出している。 本発明方法は、古典的片頭痛の場合には患者が発作の始まる雰囲気を感知し、 一般的片頭痛の場合には頭痛の始まりを感じた時に神経刺激装置を作動するよう にするのが好ましい。あるいは／さらに、表層または深層の電極を埋め込んでＥ ＥＧ活性を検出し、さらには脳波の突発活動等の片頭痛のエピソードの開始を感 知した時点で神経刺激装置を作動するようにしてもよい。いすれにせよ、片頭痛 が急性段階まで進行するのを防ぐのが好ましい。なぜならば、この疾患の状態が 完全に進行しないうちに制御する方がより容易で効果的であるからである。別の 検出方法（これは重要性では劣るものの場合によっては効果的となり得る）では 日周期性またはその他のプログラミングで自動的に刺激ジェネレータを作動させ 、ＲＥＭ（急速な眼球運動）活性をモニターして、異常な睡眠パターンを検出し た時点でそれを滅少させるか取り除くようにする。これらの検出方法はいずれも 刺激方法の開始に効果的で、それによって患者の迷走神経に加えられて大脳周辺 系、網様体および海馬を含む脳構造の活性を変調させるのに適した電気信号が発 信される。例えば、癲癇性の活性を治療しようとする場合は同期性の脳波の突発 活動を非同期化して非同期性のバックグラウンド活性を増加させるように変調す る。 本発明の特徴は、ＥＥＧ周波数スペクトル分析回路を用いて自動検出回路の表 層または深層の電極によって感知されたＥＥ Ｇ波型中の突発活動を検出する点にある。 本発明の広い意味での対象は、神経刺激によって片頭痛または片頭痛エピソー ドを治療するための、好ましくは埋め込み可能な神経刺激装置を用いた装置およ び方法にある。 迷走神経に加えられる変調信号は他の神経信号を刺激または抑制して、興奮性 または抑制性の神経伝達物質の放出を起こす可能性があるが、本明細書ではいす れの状態も「刺激する」という用語で表現してある。変調信号を印加するのに好 ましい神経部位は迷走神経であるが、その他の１つまたは複数の神経、特に脳神 経に刺激を加えても有効な治療が行われることは強調すべきことであり、そのよ うな治療も本発明の範囲に含まれる。 従って、本発明のより特定された目的は、患者の迷走神経またはその他の脳神 経に電気的な刺激を与えて、選択された神経の全ての腺維群より特定の腺維群を 活性化し、治療対象の患者および片頭痛の特性に応じて患者のＥＥＧを選択的に 非同期化または場合によっては同期化して片頭痛を治療・制御する方法および装 置を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、障害の症状または予め指定した検出可能な事象の 発生を感知して自動または手動で予め所定の刺激を患者の迷走神経に加えて迷走 神経活性を変調させる片頭痛の治療・制御方法および装置を提供することにある 。 本発明のさらに他の目的は、患者の迷走神経活性を変調させる刺激信号を発生 させるための神経刺激装置内にパワーダウン回路を用いた装置を提供することに ある。これは装置を患者の体内に埋め込まれる場合には特に重要である。片頭痛 エピソードの頻度はほとんどの患者において比較的低く、そのため、エピソード とエピソードの間には装置を停止させてスリープ状態 にしてかなりの電力を節約することができる。パワーダウン中の電力の流出はわ ずかに数ナノアンペア程度であると予想される。装置の作動時間は、片頭痛の発 作を制御するための約24〜約48時間になると思われ、２つの発作間の間隔は数週 間から、さらには数か月に及ぶことがある。従って、パワーダウンによって装置 が消費する平均電力は減少し、電池の寸法をかなり小さくすることができる。電 池の寸法は今のところ埋め込み式の装置全体の寸法を決定する主たる要因である ので、小さくする装置を小型のパッケージとすることができる。 パワーダウンモードを用いると電池の寿命が15年以上で、装置の重さを25ｇ以 下にすることができると考えられる。この場合には埋め込んだ装置を非常に長い 期間（ほぼ電池の寿命と同じ、但し適当に安全係数をとる）交換する必要がなく なり、それに付随して外科手術の必要回数が減るので、非常にコスト効率がよい 。装置が小型であることは純粋に美容上の観点からも重要である。埋め込まれた 装置が皮膚の下にあって実際には一目につかないというのは全ての患者、特に若 い患者にとっては好ましいことである。 従って、本発明のさらに他の目的は、片頭痛のエピソードを治療または制御し た後に、パワーダウンされて次のエピソードの発生まで電力を節約できるように した、自動または手動で作動されて所定の刺激を患者の迷走神経に加えて迷走神 経を変調させて片頭痛を制御・治療する埋め込み式の装置を提供することにある 。図面の簡単な説明 本発明の上記目的およびその他の目的、特徴および利点は添 付図面を参照した下記の好ましい実施例の説明から明らかになろう。 図１は本発明の片頭痛の治療で用いられる（パラメータは適当な範囲で設定） 埋め込み可能な神経刺激装置の電子パッケージ（刺激ジェネレータ）の単純化さ れたブロック図である。 図２は患者の体内に埋め込まれた神経刺激装置の刺激ジェネレータおよびリー ド／電極システムの一部を示す簡略図である。 図３は迷走神経活性を変調するために患者の頸部の迷走神経に埋め込まれる神 経電極の一部分を示す詳細図である。 図４は信号に関するパラメータを明らかにする上で有用な刺激ジェネレータの 理想化した電気出力信号波形図である。 図５は刺激ジェネレータで用いられるＥＥＧ信号解析回路の単純化したブロッ ク図である。好ましい具体例および方法の説明 図を参照すると、図１は神経刺激装置の刺激ジェネレータの基本的な構成部品 とそれらの相互関係のブロック図で、図２、３はこれをインプラントにした場合 の位置とそれと組み合わされるリード／電極系の詳細図である。 本発明の目的で使用される神経刺激装置の電気刺激ジェネレータは、本出願と 同じ譲渡人に譲渡されたヴァリキオ（AnthonyJ．Varrichio）達の1989年11月10 日出願の米国特許出願番号第07/434,985号（以下、'985出願という）に開示され た具体例を本明細書に記載の点で変更および追加したものが好ましい。この'985 出願の明細書全体の内容が本発明には含まれるが、読者の便宜のためにその一部 のみを要約する。 この神経刺激装置は通常のマイクロプロセッサおよびその他 の標準的電気・電子部品を利用する。埋込み型装置の場合には装置の状態を制御 ・表示するための非同期逐次通信手段を介して患者の体外に設けたプログラム可 能な装置および／またはモニターと通信する。この神経刺激装置にはエネルギー 保持手段（疾患の医学治療用に埋め込まれる電池作動式の装置の場合に重要）と 各種安全機能を付与する手段（誤って装置をリセットされないようにする手段等 ）とがさらに備えられている。 刺激ジェネレータ10（図３）は外科医によって患者の体内の図４に示す胸の皮 膚のすぐ下の位置に形成されたポケット内に埋め込むのが好ましい。この神経刺 激装置には患者の迷走神経に刺激ジェネレータの出力信号（電気刺激）を加える ためのリード装置22を有する埋め込み可能な刺激電極（以下で詳細に説明）が含 まれる。患者の体外の構成要素には、刺激ジェネレータへパラメータの変化を遠 隔操作で送り、刺激ジェネレータからの信号をモニターするためのプログラム式 ワンド（光学式文字読み取り装置）と、コンピュータと、各パラメータを調節し て刺激ジェネレータ、プログラム式ワンドおよびコンピュータの間の通信を制御 するためのソフトウェアとが含まれる。これら装置外部の構成要素は図示してな い。 刺激ジェネレータ10は、マイクロプロセッサをベースとした諭理・制御回路と 共に、患者のＥＥＧの特定の特徴を感知して異常な活性が存在する時のみ刺激信 号の自動的な発信をトリガする検出回路を備えていてもよい。例えば、図２、図 ５で説明するように、患者のＥＥＧの特徴を感知して治療をトリガするために表 層または深層の電極を埋め込むこともできる。この方法は精密な電極／リード埋 め込み手術を必要とし、スペクトル解析用の回路および／またはプログラム可能 なスペクトル認識 回路またはパターン認識回路を必要とするが、患者が自分で発作を感知する点を 除いては、現在のところ片頭痛の発作を感知する上で最も好適な方法であると思 われる。刺激ジェネレータは片頭痛のエピソードを治療・制御するように迷走神 経の電気活性を変調させ、選択的にパターン化された刺激信号を発生するように 設計、実行およびプログラムされる。 図１に示した刺激ジェネレータ10は電池（または電池群）12を有しており、こ の電池12は埋込み式の医療用電子装置を駆動するのに通常用いられる信頼性の高 い長時間持続型の電池、例えば単一のリチウムチオニルクロライドセルにするこ とができる。電池12の端子は電圧調節器13の入力側に接続されており、電圧調節 器13は電池の出力を平滑化して乱れのない一定の出力電圧を出し、特殊用途では 電圧倍増、分割等を行う。 電圧調節器13は論理・制御部15へ電力を与える。この論理・制御部15はマイク ロプロセッサ（図示せず）を備え、装置のプログラム可能な関数を制御する。プ ログラム可能な関数は、出力電流または電圧、出力信号周波数、出力信号パルス 幅、出力信号オン時間、出力信号オフ時間、迷走神経活性を連続的または周期的 に変調するための毎日の処理時間、出力信号開始遅延時間等を含むジェネレータ によって発信されるパルスシーケンスのパラメータである。これらがプログラム 可能であることによって、出力信号を刺激電極の組また列25（図２、図３）に合 わせて選択的に調整して印加することができ、それによって慢性的な痛みの治療 （抑制）に必要な迷走神経の電気活性の変調を行うことができる。刺激ジェネレ ータの論理・制御関数用のタイミング信号は水晶発振器16で作られる。患者がジ ェネレータを手動で操作できるようにするために磁気的に作動されるリ ードスイッチ14を設け、これを電子パッケージ内またはインプラント位置のすぐ 近くに図示していない外部磁石で作動する。 埋め込まれた刺激ジェネレータと外部電子部品（プログラムミング装置、モニ タ装置の両方を含む）との間の通信は組み込みアンテナ17で行われ、神経刺激装 置はパラメータ変更用のプログラミング信号を受信でき、プログラム式ワンドか ら（およびそれへ）の情報の転送は遠隔操作で行うことができる。上記システム が一旦プログラムされると、外部コンピュータとプログラム式ワンドとを用いて （担当医または付随する技術者によって）再プログラムされるまでプログラムさ れた設定で装置は連続的に作動する。 パワーダウン回路18はリードスイッチ14、論理／制御回路15および水晶発振器 16に電気的に接続されている。パワーダウン回路は水晶発振器からのクロックパ ルスによってタイミング決定され、論理・制御部15のマイクロプロセッサおよび ／または発振器への電力を低下させて、装置を本質的にはスリープ状態であるが 命令によって起動されるよう十分準備が整った状態にする。好ましい実施例では 、パワーダウン回路18は、装置がそのプログラムされた刺激出力信号を発生する ように作動された後、48時間以内にパワーダウンモードまたはスリープ状態を自 動的に開始する。48時間あればほとんどの片頭痛発作の制御には十分であると思 われるがこの時間は各患者の必要に応じてこれよりも長くても短くてもよい。そ の後、装置が手動で作動される（例えばリードスイッチのすぐ近くに設置された 磁石を利用して）か、片頭痛のエピソードの始まりを感知した時に自動的にパワ ーダウン回路が無効となり、マイクロプロセッサおよび／または発振器が作動起 動されるまで装置は低い電力状態の ままに維持される。ＣＭＯＳ半導体回路に作られるパワーダウン回路は集積回路 の分野で周知であり、当業者はそのような回路を容易に神経刺激装置内に埋め込 むことができる。 片頭痛のエピソードとエピソードとの間に装置が必要とする電流は少ないので 、パワーダウン回路を設けない場合に比べてはるかに長時間の治療を行うのに十 分なバッテリー電力の能力を確保することができ、その結果、装置寿命は大幅に 延び、装置を外科的に取り替える間隔が大幅に長くなり、パワーダウン特性を持 たない装置に比べて装置の寸法を大幅に小型化できる。 刺激ジェネレータ10の論理・制御部位15は治療対象の片頭痛エピソードの特徴 に合ったレベルのプログラムされた信号を発生する出力回路または出力部19を制 御する。出力部およびそのプログラムされた出力信号はジェネレータのハウジン グ21の電気接点20と、刺激電極に接続されたリード組立て体22とに（直接結合、 容量結合または誘導結合で）接続されている（図２、図３）。片頭痛の始まりを 検出した時点で刺激ジェネレータによる治療の開始をトリガするためにＥＥＧ感 知電極（またはＥＥＧ検出用の眼球運動感知電極）を患者に埋め込む場合には、 ジェネレータのハウジング21内に感知信号解析回路23を設け、これを論理・制御 部15および感知電極に接続する。感知信号解析回路の例は以下で記載する。埋め 込み式装置の刺激信号のパラメータは遠隔操作で送信するデータによって（プロ グラミングワンドを介して）各患者の必要に応じて較正し、その結果がマイクロ プロセッサにプログラムされて、刺激ジェネレータが作動された時に適当な治療 を行う。 刺激ジェネレータ10を内蔵したハウジング21は患者の体液および組織と生物学 的に適合するチタン等の材料で作られ、密封 されている。本明細書の片頭痛の治療とは無関係な神経刺激装置の詳細な構造と 動作は'985出願に記載されており、それを参照することができる。 図２は患者の胸部の皮膚のすぐ下に外科医によって形成されたポケット内に埋 め込まれた刺激ジェネレータ10（コネクタ20を有するケース21の内部にある）の 好ましい配置を示す図で、刺激神経電極の組25（図３）は絶縁された電導性リー ド組立体22の末端部に導電的に接続されている。リード組立体22の基端部はコネ クタ20に接続される。電極の組25はブッララ（Bullara）の米国特許第4,573,481 号に記載の形式のバイポーラ刺激電極にするのが好ましい。この電極組立体は頚 部領域の迷走神経27に外科的に埋め込まれるが、既に述べたように、一般的には 、迷走神経刺激部位は通常、患者が感じている痛み（刺激によって抑制しようと する痛み）の場所よりも上方の任意の点にすることができる。２つの電極25-1と 25-2とを迷走神経に巻き付け、本出願人に譲渡されたテリー ジュニア（Reese S. Terry Jr.）の米国特許第4,979,511号に記載の螺旋型留鎖28で電極組立体を 神経に固定するのが好ましい。リード22は胸部および頸部が運動した時に屈曲で きる状態で近くの組織に縫合接続30などによって固定する。 上記ブッララ（Bullara）の特許に詳細に記載されているように、電極組立体2 5は自動的にサイズが決まり且つ可撓性のある螺旋構造をしているので、神経の 物理的破損の危険が最小になり、神経と体液との相互交換が可能になる。電極組 立体を神経の形に合った形状にすることによって刺激接触領域が広くなり、刺激 閾値が低くなる。構造的には、電極組立体は電極を構成する２本のプラチナリボ ンで構成され、各電極は３本のループ状 螺旋組立体の最初の２つの螺旋ループ25-1と25-2との内面に接着され、各導体リ ボン電極には２本のリード線が溶着されている。各ループの残りの部分はシリコ ンゴムで構成され、第３のループは電極組立体用の鎖（tether）28の役目をする 。螺旋状バイポーラ電極組立体の典型的な内径は約２mmであり、各螺旋の長さは 約７mmである（神経の軸線に沿って測定）。 深層のＥＥＧ感知電極36は頭蓋骨を介して間隔をとって埋め込まれて、さらに カテーテルまたはその他適当な手段（図示せず）を介して埋め込まれ、頭皮とこ めかみ、次いで下顎の輪郭に沿って頸部および胸部の組織を通過して刺激ジェネ レータ10の感知信号分析回路23へと延びたリード37に接続されている。別の方法 として、あるいはそれに加えて、担当医が処方するのであれば、図２に示すよう に、眼球運動感知電極33をそれぞれの眼窩の外縁またはその付近の、筋肉の動き または実際の眼球の動きを感知するのに適当な位置に埋め込むこともできる。感 知電極33は、特に患者の睡眠中に片頭痛の開始を示すＲＥＭパターンを検出する ために用いられるもので、埋め込まれて耳の方へ伸び、その先はＥＥＧ感知電極 のリードに関して上記に述べたものとほぼ同じ経路に沿って同様に伸びるリード 34に接続されている。 刺激ジェネレータは、例えば本出願人の譲渡人であるサイべロニクス，インク ．が著作権登録したプログラミングソフトフェアと同じ種類または本明細書の記 載に基づいたその他の適当なソフトウェアを用いてＩＢＭ互換パーソナルコンピ ュータ（図示せず）とプログラム式ワンド（図示せず）とを用いてプログラムす ることができる。刺激ジェネレータを埋め込んだ後は、ワンドとソフトウェアと によって刺激ジェネレータと非侵 略的な通信ができる。ワンドは内部電池で駆動され、通信に十分な電力を表示す る「パワーオン」ライトを備えている。また、ワンドと刺激ジェネレータとの間 でデータ転送が行われていることを示すための別の表示ライトを設けるのが好ま しい。 次に、片頭痛を制御・治療するための刺激ジェネレータ10の動作を図４に示し た信号波型を参照して説明する。この図４は神経刺激装置の出力部19が電極組み 立て体25へと送達する出力信号波型を理想化して示したものである。この図は主 として出力信号オン時間、出力信号オフ時間、出力信号周波数、出力信号パルス 幅、出力信号電流の各パラメターを含めた用語を明らかにするために示したもの である。 本発明の片頭痛の治療における好ましい刺激方法では患者のＥＥＧを非同期（ 場合によっては同期）させるように神経刺激装置をプログラムする。各患者につ いてエピソードの開始時および最中に担当医が観察した異常なＥＥＧの典型的な パターンとそのパターンを修正するのに何が必要かを決定する。片頭痛患者の多 くはＥＥＧが突発活動を示し、従って、非同期化する必要がある。ＥＥＧを非同 期化するには、パルス波型の刺激信号パラメータは例えば周波数20Hzで、出力電 流1.5 mAおよびパルス幅0.5 msにプログラムされる。また、過剰に低い電圧つま り速波活性を患っている患者に対する刺激方法では、ＥＥＧを同期化するように 迷走神経活性を変調する。この同期化には例えば対応するパラメータが90Hz、１ mA、0.1 msのパルス波型を使用する。古典的片頭痛を有する患者は片頭痛の発作 の開始を示すような雰囲気を醸し出す目に見える現象を容易に認識することがで き、従って、好ましい検出方法は、その時点で患者が神経刺激装置を作動するも のである。これは各種の方法で行う ことができ、一例としては埋め込まれた刺激ジェネレータ上にリードスイッチ14 （図１）を作動するための外部磁石を配置する方法がある。 患者のＥＥＧ活性を各患者に応じて非同期化または同期化するための刺激パラ メータの適当な範囲と、片頭痛治療のための刺激出力信号の各パラメータの代表 的値は以下の通りである。 場合によっては患者の異常な睡眠パターンをモニタリングし、それに合わせて 日周期またはその他の周期でプログラミングすることができる。そのような場合 はＥＥＧの同期化を良くするために高周波数（例えば80Hz）で刺激してＲＥＭ活 性を増加させる。 片頭痛の始まりを検出するための感知電極を埋め込む場合には、刺激ジェネレ ータ10に信号解析回路23を設ける（図１）。図５では感知電極がＥＥＧ電極36と 、それと組み合わされた図２のリード37であり、解析回路23はＥＥＧを検出およ び解析する。そのためには、解析回路23が複数の平行なアクティブセン ス信号帯域フィルタ40（例えば０〜２Hz、２〜４Hzおよび15〜20Hzの範囲で選択 的にろ波するもの）、複数のフィルタ40の中から１つのフィルタの出力を選択す る論理回路42およびアナログ／デジタル（Ａ／Ｄ）変換器45を含んでいる。フィ ルタの出力は論理回路42によって個々にサンプリングされ、サンプリングレート 、平均化時間間隔、各センス信号のバンドに割り当てられたウエイティングは、 刺激ジェネレータ10内の論理・制御部15のマイクロプロセッサによってＥＥＧパ ターンを検出するように調節される（図１）。各患者に特異的な片頭痛のエピソ ードの始まりを示すＥＥＧ変化が検出されると、処理したデジタル信号がマイク ロプロセッサに送られて患者の迷走神経に対する刺激信号の印加をトリガする。 患者の安全と快適性とを保つために、神経刺激装置に各種の特色を持たせるこ ともできる。例えば、電極に送る電気刺激を突然に送るよりも刺激の最初の２秒 間で立ち上がるようにプログラミングすると、快適性が高くなる。また、迷走神 経に印加される最大電圧を例えば14Ｖに制限するためのクランプ回路を埋め込み 型の刺激ジェネレータに設けることもできる。この最大限度は患者の迷走神経へ の損傷を避けるように設定する。 神経刺激装置のプログラム可能な関数および装置を、埋込み後に刺激ジェネレ ータと非侵入通信できる状態にすることによって、活性化および関数のモニタが 容易になる。プログラミングのソフトウェアは簡単且つ迅速にプログラミングが できるように構成されていて、装置の主要関数の他に、ストレートフォーワード メニュドリブン操作、ＨＥＬＰ機能、プロンプトおよびメッセージを出してシー ケンスの各段階で起きている全ての情報をプログラマー（医師または医師の監督 下に作業を行う技 術者）に完全に知らせるようにする。プログラミングは刺激ジェネレータの可変 パラメータとその出力信号を選択的に変更でき、装置を診断テストし、遠隔操作 でデータの記憶・検索ができるようにしなければならない。また、埋め込んだ装 置を調べた時に調節可能なパラメータの現在の状態が外部ＰＣのモニタにディス プレイされるのが好ましい。プログラマーはそれらのパラメータのいずれかまた は全てを同時に簡単に変化させることができ、特定のパラメータを変化するよう に選択した時にはそのパラメータの許容値の全てを表示して、プログラマーが神 経刺激装置へ入力する適当な所望値を選択できるようにするのが好ましい。 埋め込み前の診断テストでは装置が正しく動作することを確認し、通信、電池 、リード／電極インピーダンス等に問題がないかを確認する。例えばバッテリー が点燈した時に電池の寿命が差し迫って、新しい装置を埋め込む必要があること を示すようにする。診断テストで欠陥または故障が見られなければ、電極は半永 久的に使用することができる。 以上、本発明による片頭痛の治療・制御の好ましい具体例および方法を説明し たが、当業者は上記記載から本発明の精神を逸脱しない限り、上記実施例を変更 、改良することができる。例えば完全に埋め込み可能な神経刺激装置が好ましい が、必要であれば、エネルギー供給用パッケージの大部分を体外に出すこともで きる。必要なエネルギーレベルを出すＲＦ電力装置で刺激を与えることもできる 。埋め込む要素をリード／電極装置、コイル、直流整流器に限定することもでき る。所望のパラメータによってプログラムされたパルスをＲＦキャリアで皮膚を 介して転送し、その後、信号を調整して迷走神経に対する刺激等 の印加されるパルス化された信号を再度発生させて迷走神経活性を変調すること もできる。そうすることによって実質的に電池の交換を無くすことができる。こ の方法の不利な点は患者が外部トランスミッタを持って歩かなければならなず、 必要な作動電力が大きく、神経に対する出力電流の安定性が低下することである 。 外部刺激ジェネレータと一緒に、埋め込み型神経電極の組に向かって皮下まで 延びたリード使用することもできる。ここで大きな問題は感染の可能性である。 患者が患っている痴呆症の治療が成功するか否かを決定するための短期間の検査 を行うために一時的に配置して、結果が決定的または期待できるものであれば、 恒久的に埋め込むようにすればよい。 本発明は請求の範囲のみによって限定されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベイカー，ロス，ジー．，ジュニア アメリカ合衆国 77025 テキサス ヒュ ーストン イローナ レーン 9223

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．患者の迷走神経に所定の電気信号を選択的に加え、それを刺激して片頭痛を 緩和することを特徴とする片頭痛患者の治療方法。 ２．所定の電気信号が、片頭痛の発作を検出した時に患者のＥＥＧを非同期化す るようにプログラムされた信号パラメータを有するパルス波型である請求項１に 記載の方法。 ３．所定の電気信号が、片頭痛の発作を検出した時に患者のＥＥＧを同期化する ようにプログラムされた信号パラメータを有するパルス波型である請求項１に記 載の方法。 ４．片頭痛の始まりを示す事象を検出して患者の迷走神経に所定の電気信号を選 択的に加え始める請求項１に記載の方法。 ５．検出する事象が片頭痛の始まりを示す患者の（ｉ）雰囲気を醸し出す目に見 えるパターン、（ii）中央側頭部領域における異常なＥＥＧ波および（iii）患 者の異常な睡眠パターンのいすれかである請求項４に記載の方法。 ６．片頭痛の発作を患者のＥＥＧの突発活動として検出する請求項２に記載の方 法。 ７．片頭痛の発作を患者のＥＥＧの低電圧と速波活性として検出する請求項３に 記載の方法。 ８．患者の迷走神経への所定の電気信号の選択的な印加を患者が片頭痛のエピソ ードの始まりを検出した時点で手動で開始する請求項１に記載の方法。 ９．電気信号がプログラム可能な信号パラメータを有するパルス波型で、これを 患者の頸部の迷走神経上に埋め込んだ神経電極に加える請求項１に記載の方法。 10．疾患の開始を示す事象を検出した時に電気信号を患者の迷走神経に加える請 求項９に記載の方法。 11．電気信号が患者の迷走神経に随意・選択的に加えられる請求項９に記載の方 法。 12．パルス幅、出力電流または出力電圧、周波数、オン時間およびオフ時間を含 む電気信号のパラメータ値が選択的にプログラム可能である請求項９に記載の方 法。 13．プログラムされた電気信号を患者の所定の脳神経に選択的に加え、片頭痛の 発作を緩和するように所定の脳神経の電気活性を変調させることを特徴とする片 頭痛患者の治療方法。 14．電気信号がプログラム可能な信号パラメータを有するパルス波型であって、 これを所定の脳神経上に埋め込まれた神経電極に加える請求項13に記載の方法。 15．片頭痛の始まりを示す事象を検出し、それが検出された時 に電気信号を所定の脳神経に加える請求項13に記載の方法。 16．パルス幅、出力電流または出力電圧、周波数、オン時間およびオフ時間を含 む電気信号のパラメータ値が選択的にプログラム可能である請求項13に記載の方 法。 17．電気出力信号を発生する刺激発生手段と、 この刺激発生手段に電気的に接続されて患者の所定の脳神経へ上記出力信号を 送信する埋め込み型のリード／電極手段と、 刺激発生手段の出力信号の選択可能なパラメータ値を出し、選択された脳神経 を選択的に刺激してその電気活性を変調させて片頭痛の種類に応じて片頭痛を緩 和するように患者のＥＥＧ活性を非同期化または同期化するための選択手段と、 を有する患者の片頭痛を治療するための装置。 18．電気信号がパルス波型であり、選択手段がパルス幅、出力電流、出力電圧、 周波数、オン時間およびオフ時間のうちの少なくともいくつかを含むパルス波型 の信号パラメータをプログラミングするためのプログラム可能な手段を有する請 求項17に記載の装置。 19．片頭痛の始まりを示す事象を検出するための感知手段を含み、刺激発生手段 が、感知手段によって上記事象が検出された時に電気信号を所定の脳神経に加え るための制御手段を有している請求項18に記載の装置。 20．所定の脳神経が迷走神経である請求項19に記載の装置。 21．神経刺激装置が埋め込み式であり、刺激発生手段が、片頭痛のエピソード間 の神経刺激装置の電力消費を抑えるためのパワーダウン手段を有する請求項17に 記載の装置。 22．刺激発生手段が、電気信号が患者の迷走神経に最初に印加された後の所定の 時間経過に応答して上神経刺激装置をパワーダウンする電力節約手段を有する請 求項20に記載の装置。