JPH0848670A - 複素環化合物、それを含有する製薬学的組成物及びその製法 - Google Patents

複素環化合物、それを含有する製薬学的組成物及びその製法

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JPH0848670A
JPH0848670A JP7097017A JP9701795A JPH0848670A JP H0848670 A JPH0848670 A JP H0848670A JP 7097017 A JP7097017 A JP 7097017A JP 9701795 A JP9701795 A JP 9701795A JP H0848670 A JPH0848670 A JP H0848670A
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Gyula Dr Balogh
バロー ヂュラ
Imre Doman
ドマーン イムレ
Gabor Blasko
ブラシュコー ガーボル
Gyula Simig
スィミグ ヂュラ
Erzsebet Kovacs
コヴァーチュ エルジェーベト
Istvan Gyertyan
ヂェルテャーン イシュトヴァーン
Andras Dr Egyed
エヂェド アンドラシュ
Istvan Gacsalyi
ガチャリュイ イシュトヴァーン
Andras Bilkei-Gorzo
ビルケイ・ゴルゾー アンドラーシュ
Katalin Pallagi
パラギ カタリン
Katalin Szemeredi
セメレーディ カタリン
Klara Kazo
カゾー クラーラ
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 従来既知の１−スチリルイソキノリンの製薬
的有効性を高める、製薬学的に活性な新規な１−スチリ
ルイソキノリン誘導体を提供し、そして、その製造方法
及びそれによる製薬学的組成物、及びその製薬学的用途
である。 【構成】一般式（Ｉ） 【化１７】 （但し、ｎは、１、２、３或いは４であり、Ｒは、同じ
或いは異なり、水素、低級アルキル、低級アルコキシ或
いはヒドロキシ或いは、２つの置換基Ｒが、隣接水素原
子と結合して、アルキレンジオキシ基を形成する；Ｒ1
は、水素或いは低級アルキルであり、そして、Ａｒは、
適宜置換されたアリール基或いはヘテロアリール基であ
る）の化合物及びその製薬学的に適する酸付加塩、及び
その製法、それを含有する製薬学的組成物及びその用途
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な複素環式化合
物、その製造方法、それを含有する製薬学的組成物及び
病気の処置のために該複素環式化合物の使用及び、病気
の処置に適する製薬学的組成物の製造方法に関する。特
に、本発明は、１−スチリルイソキノリン誘導体及びそ
の製造方法及び、特に鎮静効果を有し、活性成分とし
て、新規な１−スチリルイソキノリン誘導体を含有する
製薬学的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】多数の１−スチリルイソキノリン誘導体
及びその製薬学的活性は、文献で既知である。このグル
ープの化合物の製造方法も説明されている。ドイツ特許
公報第５７６,２３２号には、６,７−ジアルコキシ−１
−スチリルイソキノリンは、鎮痙効果及び鎮痛効果を果
たすことが記載される。イソキノリン化学で周知の合成
ルートは、反応経路Ｉに示される。
【０００３】その合成に従って、６,７−ジアルコキシ
−１−スチリルイソキノリンは、式（Ａ）の適当な１−
メチルイソキノリンを、一般式ＡｒＣＨＯのアルデヒド
と縮合させることにより、得られる。適当な１−メチル
−３,４−ジヒドロキシイソキノリン及び式ＡｒＣＨＯ
のアルデヒドとを縮合させると、適当な一般式（Ｃ）の
１−スチリル−３,１−ジヒドロキシイソキノリンが得
られる。後者の化合物も、一般式（Ｄ）の、適当な２−
アリール−エチルアミンから得られた一般式（Ｅ）のア
シル化アミンを、ビッシャ−ナピラスキ（Bischer−Nap
ieralski）タイプの環化反応にかけることにより、製造
できる。更に、１−スチリルイソキノリンは、一般式
（Ｃ）の１−スチリル−３,４−ジヒドロイソキノリン
の触媒脱水反応により、製造することができる。 反応過程Ｉ
【化９】
【０００４】ドイツ特許公開公報第１,９０２,４０２号
に従って、６,７−ジメトキシ−１−スチリルイソキノ
リンは、上記の方法で製造できる。それは、該化合物
が、小板機能（例えば、結合力、凝集力及び牽引力）を
抑制し、アミン貯蔵細胞からの生原体アミンの遊離を抑
制することを記載している。
【０００５】いくつかの１−スチリルイソキノリンも、
適当なアシル化２−アリール−２−アルコキシエチルア
ミンから、ビッシャ−ナピエラルスキのタイプ［Ｊ．
Ｋｎａｂｅ，Ｈ．Ｄ．Ｈｏｌｔｊｅ：Ａｒｃｈ．Ｐｈａ
ｒｍ．３０３，４０４（1970）]の環化反応により製造
することができる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、製薬
学的に活性な新規な１−スチリルイソキノリン誘導体を
提供し、そして、それは、従来既知の１−スチリルイソ
キノリンの製薬的有効性を高めるようなものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明により、一般式
（Ｉ）
【化１０】 （但し、ｎは、１、２、３或いは４であり、Ｒは、同じ
或いは異なり、水素、低級アルキル、低級アルコキシ或
いはヒドロキシ或いは、２つの置換基Ｒが、隣接水素原
子と結合して、アルキレンジオキシ基を形成する；Ｒ1
は、水素或いは低級アルキルであり、そして、Ａｒは、
適宜置換されたアリール基或いはヘテロアリール基であ
る。そして、以下の化合物を除外したものである。６,
７−ジメトキシ−１−（３,４−ジメトキシスチリル）
−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−１−（３,４−メ
チレンジオキシスチリル）−イソキノリン；６,７−ジ
メトキシ−１−（３,４,５−トリメトキシスチリル）−
イソキノリン；６,７−ジメトキシ−１−（３−メトキ
シ−４−ヒドロキシスチリル）−イソキノリン；６,７
−ジメトキシ−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシス
チリル）−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−１−
（４−クロロスチリル）−イソキノリン；６,７−ジメ
トキシ−１−スチリルイソキノリン；６,７−ジメチレ
ンジオキシ−１−（３,４−ジメトキシスチリル）−イ
ソキノリン；６,７−ジメチレンジオキシ−１−（３,４
−メチレンジオキシスチリル）−イソキノリン；６,７
−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−クロロスチリ
ル）−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−３−メチル
−１−（３,４−ジメトキシスチリル）−イソキノリ
ン；６,７−ジメトキシ−３−メチル−１−（３,４−メ
チレンジオキシスチリル）−イソキノリン；及び６,７
−ジメトキシ−１−（[２−／３−ピリジル／−エテニ
ル]−イソキノリン））の新規な複素環化合物が提供さ
れる。
【０００８】一般式（Ｉ）の化合物の好適なグループ
は、一般式（ＩＡ）
【化１１】 （但し、Ｒ1 は、水素或いは低級アルキルであり、Ｒ2
は、水素であり、Ｒ3及びＲ4 は、各々、水素或いは低
級アルコキシ或いは一緒に低級アルキレンジオキシ基を
形成し；Ｒ5 は、水素或いは低級アルコキシを示し、そ
して、Ａｒは、適宜置換されたフェニルであり、１以上
の同一或いは異種の置換基を有し、それはハロゲン、ト
リハロメチル、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ或い
はモノ−及びジ−（低級アルキル）−アミノ；或いは、
適宜上記の置換基を有するナフチル、或いは、上記の置
換基を適宜有するモノ−或いはビサイクリックヘテロア
リ−ル基であり、１或いは２の酸素、窒素及び／或いは
硫黄原子を含有する）により特徴ずけることができる。
【０００９】本明細書において使用する”低級”の用語
は、１〜７（好適には、１〜４）個の炭素原子を含有す
る基を示す。”低級アルキル”なる用語は、１〜７個
（好適には、１〜４個）の炭素原子を含有する直鎖或い
は分枝鎖の飽和炭化水素を示す（例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等であ
る）。”低級アルコキシ”なる用語は、”アルキル”用
語が、上記の定義に相当し（例えば、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ
等）ところのアルキルエーテル基を示す。”低級アルキ
レンジオキシ”なる用語は、式−Ｏ（ＣＨ2）m−Ｏ−
（但し、ｍは１、２、３或いは４である）の基（例え
ば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレン
ジオキシ等）を示す。
【００１０】”ハロゲン”なる用語は、４つのすべての
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素及び沃素を
示す。”ハロメチル基”の好適な代表的なものは、トリ
フルオロメチル或いはトリクロロメチル基、特に、トリ
フルオロメチル基である。”モノ或いはジ−（低級アル
キル）−アミノ”なる用語は、１つ或いは２つの、同一
或いは異種のアルキル基（上記の定義に相当する）によ
り置換されたアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチ
ルアミノ、ジイソプロピル等）を示す。
【００１１】”ヘテロアリール”なる用語は、１或いは
２の酸素、窒素及び／或いは硫黄原子を含有する任意に
置換されたモノ−或いはバイサイクリックのヘテロアリ
ール基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジ
ル、キノリル、イソキノリル等）に関する。ヘテロアリ
ール基として、特に、ピリジル基（特に、２−ピリジル
或いは３−ピリジル）、フリル基（特に２−フリル）或
いはチエニル基（特に、１−或いは２−チエニル）が用
いられる。
【００１２】一般式（Ｉ）の化合物の製薬学的に適する
酸付加塩は、無機或いは有機酸（例えば、塩化水素、臭
化水素、硝酸、硫酸、燐酸、マレイン酸、フマ−ル酸、
ニコチン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酢酸、蟻酸、
メタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸等）と
一緒に製造された塩である。
【００１３】驚くべきことに、一般式（Ｉ）
【化１２】 （但し、ｎは、１、２、３或いは４であり、Ｒは、同じ
或いは異なり、水素、低級アルキル、低級アルコキシ或
いはヒドロキシ或いは、２つの置換基Ｒが、隣接水素原
子と結合して、アルキレンジオキシ基を形成する；Ｒ1
は、水素或いは低級アルキルであり、そして、Ａｒは、
適宜置換されたアリール基或いはヘテロアリール基であ
る）の化合物及びその塩は、有効な鎮静特性を示す。
【００１４】一般式（ＩＡ）の化合物の特に有効な基に
ついて、
【化１３】 （但し、Ｒ1 は、水素或いはメチルであり、Ｒ2は、水
素であり、Ｒ3及びＲ4 は、各々、メトキシ或いは一緒
になりメチレンジオキシ基を形成し；Ｒ5 は、水素或い
はメトキシを示し、そして、Ａｒは、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、メトキシ、シアノ或いはメチレ
ンジオキシからなる群より選択された置換基を有するフ
ェニルである）である。
【００１５】特に、置換基Ａｒの好適な代表的な例は、
４−位に単一の置換基を有するフェニル、或いは３−及
び４−位にメチレンジオキシ基を有するフェニル、或い
は３,４−ジメトキシフェニルである。Ａｒの位置にあ
るフェニルは、好適には、４−（トリフルオロメチル）
−フェニル、４−ニトロフェニル、４−フルオロフェニ
ル、３,４−ジメトキシフェニル、４−シアノフェニル
或いは４−メトキシフェニルであり、特に、４−（トリ
フルオロメチル）−フェニル、４−フルオロフェニル或
いは３,４−ジメトキシフェニルである。
【００１６】一般式（ＩＡ）の化合物の有効な代表的な
ものは、以下の誘導体である。３−メチル−６,７−ジ
メトキシ−１−（４−ジメトキシスチリル）−イソキノ
リン；６,７−ジメトキシ−１−[４−（トリフルオロメ
チル）−スチリル]−イソキノリン；１−（４−シアノ
スチリル）−３−メチル−６,７,８−トリメトキシイソ
キノリン；及び６,７−ジメトキシ−１−（４−メトキ
シスチリル）−イソキノリン
【００１７】一般式（ＩＡ）の化合物の次の代表的なも
のは、特に、鎮静活性を有する。１−[４−（トリフル
オロスチリル−６,７−ジメトキシイソキノリン；１−
（３,４−ジメトキシスチリル）−６,７−メチレンジオ
キシイソキノリン；及びその製薬学的に適する酸付加
塩。一般式（ＩＡ）の化合物の顕著な代表的なものは、
６,７−メチレンジオキシ−１−[（４−トリフルオロメ
チル）−スチリル]−イソキノリン及びその製薬学的に
適する酸付加塩である。
【００１８】本発明の他の面により、一般式（Ｉ）
【化１４】 （但し、ｎは、１、２、３或いは４であり、Ｒは、同じ
或いは異なり、水素、低級アルキル、低級アルコキシ或
いはヒドロキシ或いは、２つの置換基Ｒが、隣接水素原
子と結合して、アルキレンジオキシ基を形成する；Ｒ1
は、水素或いは低級アルキルであり、そして、Ａｒは、
適宜置換されたアリール基或いはヘテロアリール基であ
る。そして、以下の化合物を除外したものである。６,
７−ジメトキシ−１−（３,４−ジメトキシスチリル）
−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−１−（３,４−メ
チレンジオキシスチリル）−イソキノリン；６,７−ジ
メトキシ−１−（３,４,５−トリメトキシスチリル）−
イソキノリン；６,７−ジメトキシ−１−（３−メトキ
シ−４−ヒドロキシスチリル）−イソキノリン；６,７
−ジメトキシ−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシス
チリル）−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−１−
（４−クロロスチリル）−イソキノリン；６,７−ジメ
トキシ−１−スチリルイソキノリン；６,７−ジメチレ
ンジオキシ−１−（３,４−ジメトキシスチリル）−イ
ソキノリン；６,７−ジメチレンジオキシ−１−（３,４
−メチレンジオキシスチリル）−イソキノリン；６,７
−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−クロロスチリ
ル）−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−３−メチル
−１−（３,４−ジメトキシスチリル）−イソキノリ
ン；６,７−ジメトキシ−３−メチル−１−（３,４−メ
チレンジオキシスチリル）−イソキノリン；及び６,７
−ジメトキシ−１−（[２−／３−ピリジル／−エテニ
ル]−イソキノリン））の新規な１−スチリルイソキノ
リン誘導体及びその製薬学的に適する酸付加塩の製造方
法は、一般式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）の
アルデヒドと、縮合剤或いは酸性触媒の存在下で反応せ
しめることによる。そして、次に、適宜に、一般式
（Ｉ）のこのようにして得られた化合物を、その製薬学
的に適する酸付加塩に変換し、或いは、一般式（Ｉ）の
塩基を、その塩から遊離せしめる（一般式（ＩＩ）及び
（ＩＩＩ）では、Ｒ、ｎ、Ｒ1 及びＡｒは上記の通りで
ある）。
【００１９】本発明の好適な具体例に従って、、一般式
（ＩＡ）
【化１５】 の化合物が、一般式（ＩＩＡ）
【化１６】 の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化１７】 のアルデヒドと、縮合剤或いは酸性触媒の存在下に、反
応せしめ、適宜、得られた一般式（ＩＡ）
【化１８】 の化合物を、その製薬学的に適する酸付加塩に変換し、
或いは、その塩から、一般式（ＩＡ）の塩基を遊離せし
めることにより得られる。（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ５及びＡｒは上記の通りである）
【００２０】縮合剤として、好適には、塩化亜鉛、５酸
化燐、無水酢酸或いは無水プロピオン酸を用いることが
できる。反応は、６０℃〜１８０℃、好適には、１５０
℃〜１６０℃の温度行なう。反応時間は、１時間〜８時
間で変わる。一般的に、一般式（ＩＩＩ）のアルデヒ
ド；０．５〜２モル、好適には、１．０５〜１．２モル
を、一般式（ＩＩ）の化合物；１モルに適用する。反応
混合物は、既知の方法で精製することができる。反応混
合物は、（好適には、０℃〜１０℃の温度に）、冷却
し、適当な溶媒（例えば、酢酸エチルのようなエステ
ル、ジエチルエーテルのようなエーテル）で所望の化合
物に沈殿させ、そして、濾過し、洗浄し、分離された生
成物に乾燥することが、好適である。
【００２１】一般式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物を酸
性触媒存在下で、縮合させることにより、処理を行な
う。この目的のために、低級モノカルボン酸、好適に
は、酢酸を用いることができる。反応は、６０℃〜１５
０℃、好適には、反応混合物の沸点において、行なうこ
とができる。反応時間は、１時間〜８時間に変える。一
般的に、０．５〜２モル、１．０５〜１．２モルの一般
式（ＩＩＩ）のアルデヒドを、１モルの一般式（ＩＩ）
の化合物に関して用いる。反応混合物を既知の方法で精
製することができる。反応混合物を冷却し、適当な溶媒
（例えば、アセトンのようなケトン）を添加し、混合物
を強い酸性にすることが好適である。このような場合、
分離塩を、（例えば、濾過により）単離し、次に、洗浄
し、乾燥する。
【００２２】このような得られた一般式（Ｉ）の化合物
は、適宜に、その製薬学的に適する酸付加塩に変換され
る。塩形成は、既知の方法で行なうことができ、一般式
（Ｉ）の化合物と適当な酸を反応せしめる。一般式
（Ｉ）の化合物は、その塩から、既知の方法により、遊
離することができる。その方法は、適当な塩と、好適な
無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム或いは水酸化カリ
ウムのような水酸化アルカリ）とを反応せしめることに
より、行なう。
【００２３】一般式（Ｉ）の化合物は、鎮静特性を有す
る。この認識は、驚くべきもので、そのような活性は、
技術文献で既知の１−スチリルイソキノリン誘導体に帰
せるものよりはるかに高いものである。一般式（Ｉ）の
化合物は、驚くべき強い鎮静活性を示し、従来の治療剤
の量を大きく抑制するものである。一般式（Ｉ）の化合
物の長所は、更に、少ししか毒性がないことである。一
般式（Ｉ）の化合物の活性は、以下のテストで証明され
る。
【００２４】１．急性毒性 ＮＭＲＩ株に属する白マウス（体重２０〜２５ｇ、雄及
び雌）を使用し、６匹に各投与した。テスト化合物は、
２０ｍｌ／ｋｇの量で経口的に投与された、最小の経口
的及び腹腔内の投与量は、各々、１０００ｍｇ／ｋｇ及
び３００ｍｇ／ｋｇである。処置後、マウスは、７日
間、観察された。マウスは、通常の実験室条件下に保持
された。毒性データは、表Ｉに示される。
【００２５】
【表１】
【００２６】ＩＩ．鎮静活性 １．ボ−ゲル テスト（舐め衝突テスト） 体重、１６０〜１８０ｇの雄ウイスタラットを、各々２
４時間及び４８時間、食物及び飲料水を与えない。テス
トと担体物質（０．４％メチル−セルロース）は、テス
トの１時間前に、経口的に投与する。８匹からなるグル
ープを用いた。実験室内のラットは、不活性管から飲料
水を与えた。各ラットが２０回水を求めて舐めた後に、
飲料水管を通して１．４ｍＡの強度の電気ショックを与
えた。５分間に、渇きをいやすための動物に与えられる
ショックを数えた。処置の効果は、与えたショックの増
加パーセントとして、表示された。最小の効果的量（Ｍ
ＥＤ）は、各テスト化合物に対して測定された（Vogel,
J.R., Beer,B.,Clody,D.E.:Psychopharcologia （Ber
l.） 21,1/1971）。得られたデータは、表ＩＩに示され
る。
【００２７】
【表２】
【００２８】上記の表から、本発明による化合物の鎮静
活性は、参照物質として使用されていたジアゼパンの効
果よりも、桁の大きさで、強いものであることが分か
る。
【００２９】１．２．ラットに対する高められたプラス
迷路テスト ５０cmの高さの木製プラス形迷路を使用して、テストを
行なった。２つのアーム（長さ１００cmで幅１５cm）
は、互いに逆側にあり、その長さ方向に沿って端部ま
で、高さ４０cmで閉鎖されてある。他の２つのアーム
は、壁がない（開かれたアーム）。１５×１５cm部分の
中央部は、開いている。スプラグ ダウレイ（Sprague
Dawley）株に属し、体重：２２０〜２６０ｇの雄ラット
を、テスト動物として用いた。
【００３０】６０分間継続する予備処置の後に、ラット
を、迷路の中央部に載せた。５分間の観察期間に、次の
パラメータを記録した。 −開いたアームで過ごした時間 −閉じたアームで過ごした時間 −開いたアームに入る回数 −閉じたアームに入る回数
【００３１】薬効果は、開いたアームで過ごした時間及
び開いたアームに入る回数の増加パーセントとして表示
される。開いたアームで過ごした時間を著しく増加させ
る最小投与量は、各成分に対して計算された[Pelow,
S.,Chopin,P.,File,S.E.,Briley,M.:Neurocsi,Methods
14, 149〜167（1985）]。データは、表ＩＩＩに示され
る。
【００３２】
【表３】
【００３３】実施例３による化合物は、ジアゼパンよ
り、２５倍効果的であることが証明された。
【００３４】３．ホ−ル板テスト 実験を、ファイルの方法 [File,S.E.,Wardril,A.G., Ps
ychopharmacologia,44,53〜59,（1975）]に従って、行
なった。１６０〜２００ｇの体重の雄ウイスタラット
（Charles River）を、実験の前２４時間、断食させ
た。それを、試験の前１時間、５ｍｌ／ｋｇの量で経口
的処置した。試験されたグループは、１２匹である。試
験化合物は、０．４メチルセルロース溶液中に懸濁せし
め、コントロールグループは、メチルセルロースで処理
された。すべての処理法は、静かな、エアコンデション
された実験室で、９：００〜１３：００時間、室温（２
３＋２℃）で行なわれた。ロコモータとヘッド−浸漬活
性を、自動化試験室（Digiscan, OMNITECH Electronics
Inc.,Columbus, Ohio）を使用して測定した。赤外線の
断続（その１６は、床レベルより、１cm下及び上１６
３．０cmの外側に位置されている）は、デジスキャン分
析機により自動的に記録され、コンピュータに伝達さ
れ、オアシス ソフタ−（OASIS softer）で分析され
た。ホ−ル板テストは、床の中心にラットを置き、それ
を、５分間、診察せしめるものである。
【００３５】各実験の最後に、巨丸剤は、除去され、ボ
ックスは完全に拭き取られる。化合物の最小の効果的投
与量は、ヘッド−浸漬活性値から計算された。その結果
は、表IVに示される。
【００３６】
【表４】
【００３７】すべての３つの化合物は、ジアゼパンより
活性であることが証明され、それは、１桁から２桁、３
桁大きいものである。
【００３８】本発明の他の面では、活性成分として、一
般式（Ｉ）の化合物或いはその製薬学的に適する酸付加
塩を、適当な不活性固体或いは液体製薬学的担体と混合
して、含有している。
【００３９】本発明の製薬学的組成物は、それ自体既知
の方法で、活性成分を適当な不活性固体或いは液体担体
と混合し、そして、その混合物を、生薬形にすることに
より、製造することができる。
【００４０】本発明の製薬学的組成物は、経口的に適し
（例えば、錠剤、ピル、被覆ピル、糖衣薬、固体或いは
液体ゼラチンカプセル、溶液、乳化液或いは懸濁液）、
そして、非経口的（例えば、注射液）或いは直腸投与
（例えば、座薬）に適することができる。
【００４１】錠剤、被覆錠剤、糖衣剤及び固体ゼラチン
カプセルの製造のための担体として、例えば、ラクト−
ス、コ−ンスタ−チ、ポテトスタ−チ、タルク、炭酸マ
グネシウム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ム、ステアリン酸或いはその塩等を用いることができ
る。ソフトゼラチンカプセルの担体として、適当なコン
システンシイの植物油、油脂、ワックス或いはポリオー
ルを用いることができる。溶液及びシロップのための担
体として、例えば、水、ポリオール（polyethylene gly
col）、サッカロ−ス或いはグルコースを用いることが
できる。注射液は、水、アルコール、ポリオール、グリ
セロール或いは植物油を担体として含有できる。座薬
は、例えば、適当なコンシステンシイを有する油、ワッ
クス、油脂或いはポリオールと一緒に製造することがで
きる。
【００４２】更に、製薬学的処方物は、製薬学工業で通
常用いられている助剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香
剤、浸透圧の変化を与える塩、緩衝剤等を含有する。更
に、製薬学的処方物は、他の活性成分を含有できる。
【００４３】一般式（Ｉ）の化合物の日当り投与量は、
いくつかのファクタ、例えば、活性成分の活性、患者の
状態及び年齢、病気の深刻さ等に依存して、広い範囲に
わたり、変えることができる。好適な経口的な投与量
は、一般的には０．１〜２００ｍｇ／日である。上記の
投与量は、参考的にすぎず、投与量は、医師治療者によ
り、いつも決定されなければならないことは、強調され
るべきであった。
【００４４】本発明の他の面では、一般式（Ｉ）の化合
物或いはそのその製薬学的に適する酸付加塩を、特に鎮
静特性を有するその製薬学的組成物の製造に用いること
である。
【００４５】また、本発明の他の面では、一般式（Ｉ）
の化合物或いはその製薬学的に適する酸付加塩を、効果
的な量、患者に投与することによる、鎮静処置の方法が
提供される。
【００４６】従って、本発明の詳細は、次の実施例に見
出され、それらは、本発明の保護範囲を制限するもので
はない。
【００４７】
【実施例１】 （方法Ａ）２０．４ｇ（０．１モル）の１−メチル−
６,７−ジメトキシ−イソキノリン、１８．９ｇ（０．
１０８モル）の２,６−ジクロロベンズアルデヒド、１
５mlの無水酢酸の混合物を、１５０〜１６０℃の油浴
で、３時間撹拌する。反応の終点は、薄層クロマトグラ
フィにより制御する。反応混合物を、撹拌しながら、５
℃〜１０℃の温度に冷却し、３０mlのエーテルを添加
し、分離した結晶は、ロ別し、冷エーテルで２回洗浄す
る。このようにして得られた粗生成物を、６００mlのア
セトンと１３０mlの水の混合物から再結晶化せしめる。
清浄化された溶液を、０℃〜５℃の温度で２時間撹拌
し、分離された物質をロ別し、２５mlの、６：１．３の
０℃のアセトンと水の混合物で洗浄し、乾燥する。この
ようにして、２８．４ｇ（７９％）の１−（２,６−ジ
クロロスチリル）−６,７−ジメトキシイソキノリンが
得られる。
【００４８】融点：１４５〜１４６℃（アセトン） 式C19H15Cl2NO2（360.25）に対する分析値 計算値：Ｃ：６３．３５、Ｈ：４．２０、Ｎ：３．８９、Ｃｌ：１９．６８％ 測定値：Ｃ：６２．８７、Ｈ：３．９９、Ｎ：３．９５、Ｃｌ：１９．５３％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.47（1H,d,J=5.5）,7.98（1H,
d,J=16.0）,7.89（1H,d,J=16.0）,7.46（1H,s）,7.12
（1H,m）,7.03（1H,s）,4.02（3H,s）,4.00（3H,s）
【００４９】
【実施例２】実施例１の方法に従って、１−（４−クロ
ロスチリル）−３−メチル−６,７−ジメトキシイソキ
ノリンは、１,３−ジメチル−６,７−ジメトキシイソキ
ノリンと４−クロロベンズアルデヒドから製造される。 収率：５１％
【００５０】融点：１８１〜１８３℃（酢酸エチル） 式C20H18ClNO2（339.83）に対する分析値 計算値：Ｃ：７０．６９、Ｈ：５．３４、Ｎ：４．１２、Ｃｌ：１０．４３％ 測定値：Ｃ：７０．９６、Ｈ：５．３３、Ｎ：４．３１、Ｃｌ：１０．４１％ １H−NMR（CDCl3）:δ 7.86（1H,d,J=15.5）,7.73（1
H,d,J=15.5）,7.56（2H,d,J=8.5）,7.38（1H,s）,7.34
（2H,d,J=8.5）,7.23（1H,s）,6.92（1H,s）,4.02（3H,
s）,3.98（3H,s）,2.66（3H,s）
【００５１】
【実施例３】実施例１の方法に従って、６,７−メチレ
ンジオキシ−１−[（４−トリフルオロメチル）−スチ
リル]−イソキノリンが、１−メチル−６,７−メチレン
ジオキシイソキノリンと４−（トリフルオロメチル）−
ベンズアルデヒドから製造される。収率：６６％
【００５２】融点：１４３〜１４５℃（メタノール） 式C19H12F3NO2（343.31）に対する分析値 計算値：Ｃ：６６．４７、Ｈ：３．５２、Ｎ：４．０８％ 測定値：Ｃ：６５．８０、Ｈ：３．５１、Ｎ：４．１６％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.40（1H,d,J=5.5）,7.92（1H,
d,J=15.6）,7.81（1H,d,J=15.6）,7.72（2H,d,J=8.3）,
7.63（2H,d,J=8.3）,7.53（1H,s）,7.40（1H,d,J=5.
5）,7.04（1H,s）,6.09（2H,s）.
【００５３】
【実施例４】実施例１の方法に従って、３−メチル−
６,７−ジメトキシ−１−（４−ニトロソスチリル）−
イソキノリンが、１,３−ジメチル−６,７−ジメトキシ
イソキノリンと４−ニトロソベンズアルデヒドから製造
される。 収率：６４％
【００５４】融点：２３１〜２３２℃（アセトン：ジオ
キサン＝２：１） 式C20H18N2O4（350.38）に対する分析値 計算値：Ｃ：６８．５６、Ｈ：５．１８、Ｎ：８．００％ 測定値：Ｃ：６８．９６、Ｈ：５．１７、Ｎ：８．０９％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.26（2H,d,J=9.0）,8.00（1H,
d,J=15.6）,7.93（1H,d,J=15.6）,7.78（2H,d,J=9.0）,
7.43（1H,s）,7.34（1H,s）,7.00（1H,s）,4.07（3H,
s）,4.03（3H,s）,2.69（3H,s）
【００５５】
【実施例５】実施例１の方法に従って、１−（４−フル
オロスチリル）−６,７−ジメトキシイソキノリンが、
１−メチル−６,７−ジメトキシイソキノリンと４−フ
ルオロベンズアルデヒドから製造される。 収率：５１％
【００５６】融点：１６９〜１７１℃（アセトン） 式C19H16FNO2（309.35）に対する分析値 計算値：Ｃ：７３．７７、Ｈ：５．２１、Ｎ：４．５３％ 測定値：Ｃ：７２．９１、Ｈ：４．９２、Ｎ：４．７５％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.42（1H,d,J=5.5）,7.90（1H,
d,J=15.5）,7.89（1H,d,J=15.5）,7.67（2H,m）,7.44
（1H,s）,7.40（1H,d,J=5.5）,7.08（2H,s）,7.02（1H,
s）,4.05（3H,s）,4.01（3H,s）
【００５７】
【実施例６】実施例１の方法に従って、６,７−ジメト
キシ−１−[４−トリフルオロメチル）−スチリル］−
イソキノリンが、１−メチル−６,７−ジメトキシイソ
キノリンと４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドか
ら製造される。 収率：５７％
【００５８】融点：１４６〜１４８℃（アセトン） 式C20H16F3NO2（359.36）に対する分析値 計算値：Ｃ：６６．８５、Ｈ：４．４９、Ｎ：３．９０％ 測定値：Ｃ：６５．１６、Ｈ：５．０１、Ｎ：３．７３％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.44（1H,d,J=15.5）,7.95（1
H,d,J=15.5）,7.86（1H,d,J=15.5）,7.73（2H,d,J=8.
3）,7.63（2H,d,J=8.3）,7.44（1H,d,J=5.6）,7.43（1
H,s）,4.06（3H,s）,4.01（3H,s）.
【００５９】
【実施例７】実施例１の方法に従って、１−（３,４−
ジメトキシ−スチリル）−６,７−ジメトキシイソキノ
リンが、１−メチル−６,７−ジメトキシイソキノリン
と３,４−ジメトキシベンズアルデヒドから製造され
る。 収率：５４％
【００６０】融点：１３６〜１３８℃（アセトン） 式C21H21NO4（351.41）に対する分析値 計算値：Ｃ：７１．７８、Ｈ：６．０２、Ｎ：３．９９％ 測定値：Ｃ：７１．５６、Ｈ：６．００、Ｎ：４．０５％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.42（1H,d,J=5.5）,7.89（1H,
d,J=15.5）,7.68（1H,d,J=15.5）,7.50（1H,s）,7.40
（1H,d,J=5.5）,7.28（1H,d,J=8.3,1.9）,7.20（1H,d,J
=1.9）,7.04（1H,s）,6.91（1H,d,J=8.3）,4.07（3H,
s）,4.02（3H,s）,3.96（3H,s）,3.92（3H,s）.
【００６１】
【実施例８】実施例１の方法に従って、１−（２,４−
ジクロロスチリル）−イソキノリンが、１−メチルイソ
キノリンと２,４−ジクロロベンズアルデヒドから製造
される。収率：５３％
【００６２】融点：１８８〜１９０℃（ジオキサン） 式C17H11Cl2N（312.21）に対する分析値 計算値：Ｃ：６９．２５、Ｈ：３．５５、Ｎ：４．４９、Ｃｌ：２２．７１％ 測定値：Ｃ：６８．０４、Ｈ：３．６３、Ｎ：４．６１、Ｃｌ：２２．９１％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.59（1H,d,J=5.7）,8.33（1H,
d,J=8.5）,8.26（1H,d,J=15.6）,7.95（1H,d,J=15.6）,
7.80〜7.20（7H,m）.
【００６３】
【実施例９】実施例１の方法に従って、１−（４−シア
ノスチリル）−３−メチル−６,７,８−トリメトキシイ
ソキノリンが、１,３−ジメチル−６,７,８−トリメト
キシイソキノリンと４−シアノベンズアルデヒドから製
造される。 収率：６９％
【００６４】融点：１７７〜１８０．５℃（アセトン） 式C22H20N2O3（360.42）に対する分析値 計算値：Ｃ：７３．３２、Ｈ：５．５９、Ｎ：７．７７％ 測定値：Ｃ：７２．３６、Ｈ：５．５９、Ｎ：７．９９％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.61（1H,d,J=15.7）,7.73（1
H,d,J=15.7）,7.72（2H,d,J=8.3）,7.64（2H,d,J=8.
5）,7.29（1H,s）,6.83（1H,s）,4.00（6H,s）,3.94（3
H,s）,2.67（3H,s）
【００６５】
【実施例１０】実施例１の方法に従って、１−（２−フ
ルオロスチリル）−３−メチル−６,７−ジメトキシイ
ソキノリンが、１、３−ジメチル−６,７−ジメトキシ
イソキノリンと４−フルオロベンズアルデヒドから製造
される。 収率：５４％
【００６６】 融点：１３８〜１３９．５℃（酢酸エチル） 式C20H18FNO2（323.37）に対する分析値 計算値：Ｃ：７４．２９、Ｈ：５．６１、Ｎ：４．３３、Ｆ：５．８７％ 測定値：Ｃ：７４．１４、Ｈ：５．５６、Ｎ：４．２５、Ｆ：６．０２％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.00（1H,d,J=15.8）,7.27（1
H,d,J=15.8）,7.73（1H,m）,7.45（1H,s）,7.27（1H,
s）,7.35〜7.10（3H,m）,6.95（1H,s）,4.04（3H,s）,
4.00（3H,s）,2.68（3H,s）
【００６７】
【実施例１１】実施例１の方法に従って、６,７−ジメ
トキシ−１−（３−メトキシスチリル）−イソキノリン
が、１−メチル−６,７−ジメトキシイソキノリンと３
−メトキシベンズアルデヒドから製造される。 収率：５４％
【００６８】融点：１２９〜１３０℃（メタノール） 式C20H19NO3（321.39）に対する分析値 計算値：Ｃ：７４．７５、Ｈ：５．９６、Ｎ：４．３６％ 測定値：Ｃ：７４．６１、Ｈ：５．８０、Ｎ：４．３９％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.42（1H,d,J=5.5）,7.91（1H,
d,J=15.6）,7.79（1H,d,J=15.6）,7.47（1H,s）,7.41
（1H,d,J=5.5）,7.40,7.25（3H,m）,7.03（1H,s）,6.88
（1H,m）,4.06（3H,s）,3.86（3H,s）
【００６９】
【実施例１２】実施例１の方法に従って、６,７−ジメ
トキシ−１−（３,４,５−トリメトキシスチリル）−イ
ソキノリンが、１−メチル−６,７−ジメトキシイソキ
ノリンと３,４,５−トリメトキシベンズアルデヒドから
製造される。 収率：６４％
【００７０】 融点：１４４〜１４５．５℃（イソプロパノール） 式C22H23NO5（381.44）に対する分析値 計算値：Ｃ：６９．２８、Ｈ：６．０８、Ｎ：３．６７％ 測定値：Ｃ：６７．７０、Ｈ：６．３４、Ｎ：３．８３％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.42（1H,d,J=5.5）,7.86（1H,
d,J=15.5）,7.68（1H,d,J=15.5）,7.49（1H,s）,7.42
（1H,d,J=5.5）,7.06（1H,s）,6.90（2H,s）,4.07（3H,
s）,4.03（3H,s）,3.96（6H,s）,3.90（3H,s）.
【００７１】
【実施例１３】実施例１の方法に従って、１−（３−ブ
ロモスチリル）−６,７−ジメトキシイソキノリンが、
１−メチル−６,７−ジメトキシイソキノリンと３−ブ
ロモベンズアルデヒドから製造される。 収率：５８％
【００７２】融点：１６２〜１６４℃（アセトン） 式C19H16BrNO2（370.26）に対する分析値 計算値：Ｃ：６１．６４、Ｈ：４．３６、Ｎ：３．７８、Ｂｒ：２１．５８％ 測定値：Ｃ：６１．２７、Ｈ：４．３２、Ｎ：３．７１、Ｂｒ：２１．５０％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.40（1H,d,J=5.5）,7.84（1H,
d,J=15.5）,7.79〜7.73（1H,d,J=15.5）,（1H,t,J=1.
6）,7.60,7.20（3H,m）,7.40〜7.29（1H,d,J=5.5）,
（1H,s）,6.99（1H,s）,4.05（3H,m）,3.98（3H,s）.
【００７３】
【実施例１４】実施例１の方法に従って、６,７−ジメ
トキシ−１−[２−（２−ピリジニル）−エテニル］−
イソキノリンが、１−メチル−６,７−ジメトキシイソ
キノリンとピリジン−２−カルバアルデヒドから製造さ
れる。 収率：５４％
【００７４】融点：１７３〜１７５℃（エタノール） 式C18H16N2O2×2H2O（328.38）に対する分析値 計算値：Ｃ：６５．８４、Ｈ：６．１４、Ｎ：８．５３％ 測定値：Ｃ：６６．１７、Ｈ：６．０７、Ｎ：８．６３％ １H−NMR（CDCl ）:δ 8.67（1H,dd,J=4.60,1.30）,8.5
3（1H,d,J=15.1）,7.95（1H,d,J=15.1）,8.44,7.95（1
H,d,J=15.1）,（1H,d,J=5.5）,（1H,d,J=5.5）,7.73〜
7.66（1H,m）,7.65（1H,s）,7.46〜7.41（1H,m）,7.44
7.23〜7.17（1H,m）,7.04（1H,s）,4.09（3H,s）,4.01
（3H,s）.
【００７５】
【実施例１５】実施例１の方法に従って、１−（２−ニ
トロソスチリル）−イソキノリンが、１−メチルイソキ
ノリンと２−ニトロソベンズアルデヒドから製造され
る。 収率：５１％
【００７６】融点：１５６〜１６０℃（アセトン） 式C17H12N2O2（276.30）に対する分析値 計算値：Ｃ：７３．９０、Ｈ：４．３８、Ｎ：１０．１４％ 測定値：Ｃ：７３．４４、Ｈ：４．３５、Ｎ：１０．０４％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.57（1H,d,J=5.5）,8.33（1H,
d,J=15.3）,8.32（1H,m）,（7H.m）,7.89（1H,d,J=15.
3）,7.60（1H,d,J=5.5）,8.00〜7.50.
【００７７】
【実施例１６】実施例１の方法に従って、６,７,８−ト
リメトキシ−１−（３−ニトロソスチリル）−イソキノ
リンが、１−メチル−６,７,８−トリメトキシイソキノ
リンと３−ニトロベンズアルデヒドから製造される。 収率：５６％
【００７８】融点：１４９〜１５４℃（ジイソプロピル
エーテル：エタノール＝５：１） 式C20H18N2O5（366.38）に対する分析値 計算値：Ｃ：６５．５７、Ｈ：４．９５、Ｎ：７．６５％ 測定値：Ｃ：６５．０５、Ｈ：４．９０、Ｎ：７．７０％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.64（1H,d,J=15.7）,8.51（1
H,t,J=1.9）,8.43（1H,d,J=5.6）,8.12（1H,m）,7.93
（1H,d,J=7.9）,7.76（1H,d,J=15.7）,7.55（1H,t,J=7.
9）,7.44（1H,d,J=5.6）,6.93（1H,s）,4.03（3H,s）,
4.01（3H,s）,3.99（3H,s）
【００７９】
【実施例１７】実施例１の方法に従って、１−（４−ブ
ロモスチリル]−６,７、８−トリメトキシイソキノリン
が、１−メチル−６,７,８−トリメトキシイソキノリン
と４−ブロモベンズアルデヒドから製造される。 収率：５６％
【００８０】融点：１１５〜１１７℃（アセトン：エタ
ノール＝７：１） 式C20H18BrNO3（400.28）に対する分析値 計算値：Ｃ：６０．０１、Ｈ：４．５３、Ｎ：３．４９、Ｂｒ：１９．９６％ 測定値：Ｃ：５９．８４、Ｈ：４．６１、Ｎ：３．３２、Ｂｒ：２０．０１％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.51（1H,d,J=15.7）,8.41（1
H,d,J=5.5）,7.67（1H,d,J=15.7）,7.52（4H,m）,7.41
（1H,d,J=5.5）,6.91（1H,s）,4.01（6H,s）,3.94（3H,
s）
【００８１】
【実施例１８】実施例１の方法に従って、３−メチル−
６,７−メチレンジオキシ−１−[２−（２−チエニル）
−エテニル]−イソキノリンが、１,３−ジメチル−６,
７−メチレンジオキシイソキノリンとチオフェン−カル
バアルデヒドから製造される。 収率：６１％
【００８２】融点：１６３〜１６６℃（酢酸エチル：ｎ
−ヘプタン＝５：２） 式C17H13NO2S（295.37）に対する分析値 計算値：Ｃ：６９．１３、Ｈ：４．４４、Ｎ：４．７４、Ｓ：１０．８６％ 測定値：Ｃ：６９．２８、Ｈ：４．５３、Ｎ：４．７７、Ｓ：１０．８５％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.02（1H,d,J=15.3）,7.49（1
H,d,J=15.3）,7.41（1H,s）,7.25（2H,m）,7.13（1H,
s）,7.05（1H,m）,6.86（1H,s）,5.98（2H,s）,2.61（3
H,s）
【００８３】
【実施例１９】実施例１の方法に従って、１−（３−ブ
ロモスチリル）−３−メチル−６,７−メチレンジオキ
シイソキノリンが、１,３−ジメチル−６,７−メチレン
ジオキシイソキノリンと３−ブロモベンズアルデヒドか
ら製造される。 収率：５３％
【００８４】融点：１８９〜１９０℃（アセトン） 式C19H24BrNO2（368.24）に対する分析値 計算値：Ｃ：６１．９７、Ｈ：３．８３、Ｎ：３．８０、Ｂｒ：２１．７０％ 測定値：Ｃ：６１．７０、Ｈ：３．８７、Ｎ：３．８４、Ｂｒ：２１．３２％ １H−NMR（CDCl3）:δ 7.81（1H,d,J=15.5）,7.81 7.7
6（1H,d,J=15.5）,（1H,m）,7.56〜7.40（3H,m）,7.28
〜7.21（2H,m）,6.96（1H,s）,6.07（2H,s）,2.65(3H,
s）.
【００８５】
【実施例２０】実施例１の方法に従って、１−（３,４
−ジメトキシスチリル）−６,７−メチレンジオキシイ
ソキノリンが、１−メチル−６,７−メチレンジオキシ
イソキノリンと３,４−ジメトキシベンズアルデヒドか
ら製造される。 収率：５５％
【００８６】融点：２０４〜２０７℃（エタノール：ジ
クロロエタン＝６．５：１．０） 式C20H17NO7（335.37）に対する分析値 計算値：Ｃ：７１．６３、Ｈ：５．１１、Ｎ：４．１８％ 測定値：Ｃ：７０．０８、Ｈ：５．２４、Ｎ：４．２６％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.40（1H,d,J=5.5）,7.87（1H,
d,J=15.5）,7.64（1H,d,J=15.5）,7.62（1H,s）,7.38
（1H,d,J=5.5）,7.27〜7.21（2H,m）,7.08（1H,s）,6.9
1（1H,d,J=8.0）,6.12（2H,s）,3.98（3H,s）,3.93（3
H,s）.
【００８７】
【実施例２１】実施例１の方法に従って、６,７−ジメ
トオキシ−１−（４−メトキシスチリル）−イソキノリ
ンが、１−メチル−６,７−ジメトキシイソキノリンと
４−メトキシベンズアルデヒドから製造される。 収率：５２％
【００８８】融点：１４６〜１５０℃（アセトン） 式C20H19NO3（321.39）に対する分析値 計算値：Ｃ：７４．７５、Ｈ：５．９６、Ｎ：４．３６％ 測定値：Ｃ：７６．１５、Ｈ：５．８９、Ｎ：４．４３％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.41（1H,d,J=5.4）,7.90（1H,
d,J=15.5）,7.70（1H,d,J=15.5）,7.63（2H,d,J=8.7）,
7.50（1H,s）,7.39（1H,d,J=5.5）,7.04（1H,s）,6.95
（2H,d,J=8.7）,4.07（3H,s）,3.84（3H,s）．
【００８９】
【実施例２２】実施例１の方法に従って、１−（３，４
−ジメトキシスチリル）−３−メチル−６,７−ジメト
キシイソキノリンが、１,３−ジメチル−６,７−ジメト
キシイソキノリンと３,４−ジメトキシベンズアルデヒ
ドとから製造される。 収率：６８％
【００９０】融点：１３９．５〜１４０．５℃（アセト
ン−水＝１：１） 式C22H23NO4（365.44）に対する分析値 計算値：Ｃ：７２．３１、Ｈ：６．３１、Ｎ：３．８３％ 測定値：Ｃ：７２．４６、Ｈ：６．４５、Ｎ：３．６８％ １H−NMR（CDCl3）:δ 7.86（1H,d,J=15.5）,7.66（1
H,d,J=15.5）,7.47（1H,s）,7.29〜7.24（1H,d,J=1.
9）,6.95（1H,s）,6.90（1H,d,J=8.3）,4.04（3H,s）,
4.00（3H,s）,3.96（3H,s）,3.91（3H,s）,2.67（3H,
s）
【００９１】
【実施例２３】実施例１の方法に従って、１−（３,４
−ジクロロスチリル）−３−メチル−６,７−ジメトキ
シイソキノリンが、１,３−ジメチル−６,７−ジメトキ
シイソキノリンと３,４−ジクロロベンズアルデヒドと
から製造される。 収率：５１％
【００９２】 融点：１５４〜１５６℃（アセトン−水） 式C20H17Cl2NO2（374.28）に対する分析値 計算値：Ｃ：６４．１９、Ｈ：４．５８、Ｎ：３．７４、Ｃｌ：１８．９４％ 測定値：Ｃ：６４．９６、Ｈ：４．５３、Ｎ：３．６５、Ｃｌ：１９．０７％ １H−NMR（CDCl3）:δ 7.83（1H,d,J=15.5）,7.74（1
H,d,J=15.5）,7.73（1H,s）,7.44（2H,s）,7.40（1H,
s）,7.29（1H,s）,6.96（1H,s）,4.06（3H,s）,4.01（3
H,s）,2.67（3H,s）
【００９３】
【実施例２４】実施例１の方法に従って、１−（２−ブ
ロモスチリル）−６,７−ジメトキシイソキノリンが、
１−メチル−６,７−ジメトキシイソキノリンと２−ブ
ロモベンズアルデヒドから製造される。 収率：６９％
【００９４】融点：１８１〜１８２℃（アセトン） 式C19H16BrNO2（370.26）に対する分析値 計算値：Ｃ：６１．６４、Ｈ：４．３６、Ｎ：３．７８、Ｂｒ：２１．５８％ 測定値：Ｃ：６１．２０、Ｈ：４．２９、Ｎ：７．７６、Ｂｒ：２１．３９％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.44（1H,d,J=5.5）,8.18（1H,
d,J=15.5）,7.85〜7.70（1H,d,J=15.5）,7.15（4H,m）,
7.15（4H,m）,7.46（1H,s）,7.40（1H,d,J=5.5）,7.01
（1H,s）,4.03（3H,s）,3.99（3H,s）.
【００９５】
【実施例２５】実施例１の方法に従って、６,７−メチ
レンジオキシ−１−（３,４−メチレンジオキシスチリ
ル）−イソキノリンが、１−メチル−６,７−メチレン
ジオキシイソキノリンと３,４−メチレンジオキシベン
ズアルデヒドから製造される。 収率：５８％
【００９６】融点：１８４〜１８８℃（酢酸エチル：メ
タノール＝４：１） 式C19H13NO4（319.33）に対する分析値 計算値：Ｃ：７１．４７、Ｈ：４．１０、Ｎ：４．３９％ 測定値：Ｃ：７１．０５、Ｈ：４．１３、Ｎ：４．３７％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.38（1H,d,J=5.5）,7.83（1H,
d,J=15.5）,7.59（1H,d,J=15.5）,7.56（1H,s）,7.36
（1H,d,J=5.5）,7.21（1H,d,J=1.4）,7.11（1H,dd,J=8.
1,1.4）,7.04（1H,s）,6.83（1H,d,J=8.1）,6.08（2H,
s）,6.00（2H,s）
【００９７】
【実施例２６】実施例１の方法に従って、１−（２−ク
ロロスチリル）−６,７,８−トリメトキシイソキノリン
が、１−メチル−６,７,８−トリメトキシイソキノリン
と２−クロロベンズアルデヒドから製造される。 収率：５９％
【００９８】融点：１２０〜１２３℃（メタノール） 式C20H18ClNO3（355.83）に対する分析値 計算値：Ｃ：６７．５１、Ｈ：５．１０、Ｎ：３．９４、Ｃｌ：９．９６％ 測定値：Ｃ：６７．２５、Ｈ：５．１９、Ｎ：３．９８、Ｃｌ：９．８３％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.49（1H,d,J=15.7）,8.44（1
H,d,J=7.6,1.8,）,7.41（1H,d,J=1.6）,7.40（1H,d,J=
5.4）,7.40〜7.20（2H,m）,6.90（1H,s）,4.00（3H,
s）,3.99（3H,s）,3.93（3H,s）
【００９９】
【実施例２７】実施例１の方法に従って、１−（４−ジ
メチルアミノ−スチリル]−３−メチル−６,７−メチレ
ンジオキシイソキノリンが、１,３−ジメチル−６,７−
ジメチレンジオキシイソキノリンと４−ジメチルアミノ
ベンズアルデヒドから製造される。収率：５１％
【０１００】融点：１８３〜１８７℃（アセトン） 式C21H20N2O2（332.41）に対する分析値 計算値：Ｃ：７５．８８、Ｈ：６．０６、Ｎ：８．４３％ 測定値：Ｃ：７５．７０、Ｈ：６．０３、Ｎ：８．５１％ １H−NMR（CDCl3）:δ 7.84（1H,d,J=15.5）,7.56（1
H,d,J=15.5）,7.56（2H,d,J=8.8）,7.55（1H,s）,7.25
（1H,s）,6.94（1H,s）,6.73（2H,de,J=8.8）,6.05（2
H,s）,3.00（6H,s）,2.65（3H,s）．
【０１０１】
【実施例２８】実施例１の方法に従って、１−（３−ク
ロロスチリル）−６，７−ジメトキシイソキノリンが、
１−メチル−６,７−ジメトキシイソキノリンと３−ク
ロロベンズアルデヒドから製造される。 収率：５２％
【０１０２】融点：１６１〜１６２℃（エタノール） 式C19H16ClNO2（325.80）に対する分析値 計算値：Ｃ：７０．０５、Ｈ：４．９５、Ｎ：４．３０、Ｃｌ：１０．８８％ 測定値：Ｃ：６９．６４、Ｈ：４．８２、Ｎ：４．３８、Ｃｌ：１０．８８％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.42（1H,d,J=5.4）,7.88（1H,
d,J=15.5）,7.78（1H,d,J=15.5）,7.65（1H,s）,7.55〜
7.25（5H,m）,7.04（1H,s）,4.08（3H,s）,4.01（3H,
s）
【０１０３】
【実施例２９】 （方法Ｂ）６．４４ｇ（０．０４５モル）の１−メチル
イソキノリンと６．２ｇ（０．０５モル）の３−フルオ
ロベンズアルデヒドと１８mlの酢酸の混合物を、１３０
℃〜１４０℃の温度で、３時間撹拌する。反応の終点
は、薄層クロマトグラフィで制御する。反応混合物を冷
却し、１００mlの無水アセトンを添加する。次に、塩化
水素とイソプロパノールの混合物で、酸性化し、ｐＨ＝
１まで撹拌し、氷水で冷却する。懸濁液を、０℃〜５℃
の温度で、２時間撹拌する。分離した塩化水素塩を濾過
し、冷アセトンで洗浄し、１８０mlの水で溶解せしめ
る。このようにして得られた混合２０％水酸化ナトリウ
ム溶液を、撹拌し、氷水で冷却しながら、ｐＨ＝１１〜
１２になるまで滴下し、その溶液を、各々、７５mlのジ
クロロメタンで３回抽出する。抽出液を合わせ、水性塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発せ
しめる。これにより、８．７ｇ（７８％）の１−（３−
フルオロスチリル）−イソキノリンが得られる。
【０１０４】 融点：８９〜９９℃（イソプロパノール） 式Ｃ17Ｈ12ＦＮ（２４９．３０）に対する分析値： 計算値：Ｃ；８１．９１、Ｈ；４．８５、Ｎ；５．６２％ 測定値：Ｃ；８１．４５、Ｈ；４．９４、Ｎ；５．７２％ １H−NMR（CDCl3）：δ８．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．
６）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２）、７．９９
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝１６．０）、７．８０〜６．９５（８Ｈ、ｍ）．
【０１０５】
【実施例３０】実施例２９の方法に従って、１−[２−
（２−フリル）−エテニル]−６,７−ジメトキシイソキ
ノリンを、メチル−６,７−ジメトキシイソキノリンと
２−フリルカルブアルデヒドから製造される。 収率：５１％
【０１０６】 融点：１８５〜１９０℃（エタノール−水＝９：１） 式C17H15NO3（281.32）に対する分析値 計算値：Ｃ：７２．５８、Ｈ：５．３７、Ｎ：４．９８％ 測定値：Ｃ：７２．８７、Ｈ：５．２９、Ｎ：５．１０％ １H−NMR（CDCl3）:δ8.37（1H,d,J=5.5）,7.78（1H,d,
J=15.3）,7.71（1H,d,J=15.3）,7.47（1H,d,J=1.6）,7.
43（1H,s）,7.34（1H,d,J=5.5）,6.96（1H,s）,6.55〜
6.45（2H,m）,4.04（3H,s）,3.97（3H,s）
【０１０７】
【実施例３１】実施例２９の方法に従って、１−[４−
ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−イソキノリン
が、１−イソキノリンと３−メトキシ−４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドから製造される。 収率：５０％
【０１０８】融点：１９０〜２３０℃［分解］（エタノ
ール：水＝１０：１） 式C18H15NO2×ＨＣｌ（313.79）に対する分析値 計算値：Ｃ：６８．９０、Ｈ：５．１４、Ｎ：４．４６、Ｃｌ：１１．３０％ 測定値：Ｃ：６６．３４、Ｈ：５．３５、Ｎ：４．５６、Ｃｌ：１１．０３％ （DMSO）:δ9.06（1H,d,J=8.6）,8.46〜8.39（2H,m）,
8.27〜8.00（5H,m）,7.64（1H,d,J=1.7）,7.30（1H,
m）,6.97（1H,d,J=8.1）,3.95（3H,s）
【０１０９】
【実施例３２】実施例１の方法に従って、（３,４−メ
チレンジオキシ−スチリル）−６,７−ジメトキシ−１
−イソキノリンが、１−メチル−６,７−ジメトキシイ
ソキノリンと３,４−メチレンジオキシベンズアルデヒ
ドから製造される。 収率：６３％
【０１１０】融点：１６４〜１６６℃ 式C20H17NO4（335.37）に対する分析値 計算値：Ｃ：７１．６３、Ｈ：５．１１、Ｎ：４．１８％ 測定値：Ｃ：７１．４１、Ｈ：５．０７、Ｎ：４．１４％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.38（1H,d,J=5.4）,7.85（1H,
d,J=15.4）,7.61（1H,d,J=15.4）, 7.41（1H,s）,7.35
（1H,d,J=5.5）,7.21（1H,d,J=1.6）,7.10（1H,dd,J=8.
1,1.6）,6.98（1H,s）,6.82（1H,d,J=8.1）,5.97（2H,
s）,4.03（3H,s）,3.98（3H,s）
【０１１１】
【実施例３３】実施例１の方法に従って、３−メチル−
６,７,８−トリメトキシ−１−[２−（３−ピリジニ
ル）−エテニル]イソキノリンが、１,３−ジメチル−
６,７,８−トリメトキシイソキノリンと３−カルボアル
デヒドから製造される。 収率：５１％
【０１１２】 融点：９３〜９５℃（ジイソプピル エーテル） 式C20H20N2O3（336.40）に対する分析値 計算値：Ｃ：７１．４１、Ｈ：５．９９、Ｎ：８．３３％ 測定値：Ｃ：７１．３２、Ｈ：６．００、Ｎ：８．２７％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.90（1H,d,J=1.9）,8.58（1H,
d,J=15.7）,8.51（1H,dd,J=4.7,1.4）,7.96（1H,d,J=8.
0）,7.73（1H,d,J=15.7）,7.30（1H,dd,J=7.9,4.8）,7.
25（1H,s）,6.80（1H,s）,3.99（3H,s）,3.97（3H,s）,
3.95（3H,s）,2.67（3H,s）.
【０１１３】
【実施例３４】実施例１の方法に従って、１,１−（２,
５−ジメトキシ−スチリル）３−メチル−６,７,８−ト
リメトキシイソキノリンが、１,３−ジメチル−１−６,
７,８−トリメトキシイソキノリンと２,５−ジメトキシ
ベンズアルデヒドから製造される。収率：５４％
【０１１４】 融点：１０２〜１１０℃（イソプロパノール） 式C23H25NO5（395.47）に対する分析値 計算値：Ｃ：６９．８６、Ｈ：６．３７、Ｎ：３．５４％ 測定値：Ｃ：６９．７９、Ｈ：６．３３、Ｎ：３．６３％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.53（1H,d,J=15.8）,8.13（1H,
d,J=15.8）,7.31（1H,d,J=2.4）,7.19（1H,s）,6.83（2
H,m）,6.76（1H,s）,3.97（3H,s）,3.93（3H,m）,3.91
（3H,s）,3.90（3H,s）,2.66（3H,s）.
【０１１５】
【実施例３５】実施例１の方法に従って、３−メチル−
６,７,８−トリメトキシ−１−[２−（１−ナフチル）
−エテニル］−イソキノリンが、１,３−ジメチル−６,
７,８−トリメトキシイソキノリンと１−ナフトアルデ
ヒドから製造される。 収率：５４％
【０１１６】 融点：９９〜１０６．５℃（メタノール） 式C25H23NO3（385.48）に対する分析値 計算値：Ｃ：７７．９０、Ｈ：６．０１、Ｎ：３．６３％ 測定値：Ｃ：７９．２９、Ｈ：６．３２、Ｎ：３．８１％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.62（1H,d,J=15.3）,8.56（1H,
d,J=15.3）,8.43（1H,d,J=7.3）,7.96（1H,d,J=6.6）,
7.80（2H,m）,7.50（3H,m）,7.21（1H,s）,6.75（1H,
s）,3.96（3H,s）,3.91,3.90（3H,s）,（3H,s）,2.70
（3H,s）
【０１１７】
【実施例３６】実施例１の方法に従って、３−メチル−
１−（３,４−メチレンジオキシ−２−メトキシスチリ
ル）−６,７,８−トリメトキシ−イソキノリンが、１,
３−ジメチル−６,７,８−トリメトキシイソキノリンと
２−メトキシ−３,４−メチレンジオキシベンズアルデ
ヒドから製造される。 収率：５１％
【０１１８】融点：１１０〜１１５℃（ｎ−ヘプタン；
酢酸エチル＝１２：５） 式C23H23NO6（409.45）に対する分析値 計算値：Ｃ：６７．４７、Ｈ：５．６６、Ｎ：３．４２％ 測定値：Ｃ：６７．００、Ｈ：５．７０、Ｎ：３．４９％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.45（1H,d,J=15.7）,7.92（1
H,d,J=15.7）,7.25（1H,d,J=8.2）,7.19（1H,s）,6.78
（1H,s）,6.59（1H,d,J=8.2）,5.96（2H,s）,4.08（3H,
s）,3.97（3H,s）,3.96（3H,s）,3.92（3H,s）,2.65（3
H,s）.
【０１１９】
【実施例３７】実施例１の方法に従って、６,７,８−ト
リメトキシ−１−スチリル）−イソキノリンが、１−メ
チル−６,７,８−トリメトキシイソキノリンとベンズア
ルデヒドから製造される。 収率：５３％
【０１２０】 融点：８６〜８８．５℃（水：エタノール＝３：１） 式C20H19NO3（321.38）に対する分析値 計算値：Ｃ：７４．７５、Ｈ：５．９６、Ｎ：４．３６％ 測定値：Ｃ：７４．６０、Ｈ：５．９３、Ｎ：４．３８％ １H−NMR（CDCl3）:δ8.54（1H,d,J=15.7）,8.42（1H,
d,J=5.5）,7.76（1H,d,J=15.7）,7.75〜7.25（5H,m）,
7.39（1H,d,J=5.5）,6.90（1H,s）,4.01（3H,s）,3.99
（3H,s）,3.95（3H,s）
【０１２１】
【実施例３８】実施例１の方法に従って、６,７,８−ト
リメトキシ−１−[（３,４,５−トリメトキシスチリ
ル）−イソキノリンが、１−メチル−６,７,８−トリメ
トキシイソキノリンと３,４,５−トリメトキシベンズア
ルデヒドから製造される。 収率：５１％
【０１２２】融点：１１７．５〜１２５．５℃（水：エ
タノール＝４：１．５） 式C23H25NO6（411.47）に対する分析値 計算値：Ｃ：６７．１４、Ｈ：６．１２、Ｎ：３．４０％ 測定値：Ｃ：６６．９５、Ｈ：６．０５、Ｎ：３．４７％ １H−NMR（CDCl3）:δ 8.45（1H,d,J=15.6）,8.42,7.6
9（1H,d,J=15.6）,（1H,d,J=5.6）,7.39（1H,d,J=5.
6）,6.93（2H,s）,6.92（1H,s）,4.02（6H,s）,3.98（3
H,m）,3.93（6H,s）,3.89（3H,s）
【０１２３】
【実施例３９】６重量部の実施例３の化合物を、９重量
部のラクトースと３重量部の微結晶セルロースとに混合
する。得られた粉末混合物を、０．５重量部のポリビニ
ルピロリドンと４重量部のイオン交換された水との溶液
で、流動化−スプレイ装置中で、造粒する。その粒状物
を乾燥し、１．３重量部のカルボキシメチルセルロース
と０．２重量部のステアリン酸マグネシウムを添加す
る。その粒状物を、篩（メッシュ径１．０ｍｍ）を通し
篩分けされる。篩分けされた粒状物は、２００ｍｇの重
量と６０ｍｇの活性成分含有量を有する錠形にプレスさ
れる。或いは、硬いゼラチンカプセル（サイズNo.２)に
充填される。
【０１２４】
【実施例４０】１０重量部の実施例３の化合物を、９重
量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル
Ｋ４Ｍ）と１０重量部のラクトースとに混合する。得ら
れた粉末混合物を、０．５重量部のポリビニルピロリド
ンと４重量部のイソプロパノールと共に、ホイールプー
ルタイプ(whirlpool)の造粒装置中で、造粒する。得ら
れた粒状物を乾燥し、０．３重量部のタルクと０．３重
量部のステアリン酸マグネシウムを添加する。その粒状
物を、篩（メッシュ径１．０ｍｍ）に通される。篩分け
された粒状物は、３００ｍｇの重量で、１００ｍｇの活
性成分含有量を有する保持開放形の錠剤にプレスされ
る。
【０１２５】
【実施例４１】１重量部の実施例３の化合物を、５９９
重量部のワイトゾル（Witepsol)S 58の座薬ベースメル
ト中に５０℃で分散させる。液体懸濁物を、座薬形に注
入し、２５℃に冷却することにより固化し、それにより
座薬を取り除く。得られた座薬は、１０ｍｇの活性成分
含有量を有するものとして、製造される。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年７月７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （但し、ｎは、１、２、３或いは４であり、Ｒは、同じ
或いは異なり、水素、低級アルキル、低級アルコキシ或
いはヒドロキシ或いは、２つの置換基Ｒが、隣接水素原
子と結合して、アルキレンジオキシ基を形成する；Ｒ1
は、水素或いは低級アルキルであり、そして、Ａｒは、
適宜置換されたアリール基或いはヘテロアリール基であ
る。そして、以下の化合物を除外したものである。６,
７−ジメトキシ−１−（３,４−ジメトキシスチリル）
−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−１−（３,４−メ
チレンジオキシスチリル）−イソキノリン；６,７−ジ
メトキシ−１−（３,４,５−トリメトキシスチリル）−
イソキノリン；６,７−ジメトキシ−１−（３−メトキ
シ−４−ヒドロキシスチリル）−イソキノリン；６,７
−ジメトキシ−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシス
チリル）−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−１−
（４−クロロスチリル）−イソキノリン；６,７−ジメ
トキシ−１−スチリルイソキノリン；６,７−ジメチレ
ンジオキシ−１−（３,４−ジメトキシスチリル）−イ
ソキノリン；６,７−ジメチレンジオキシ−１−（３,４
−メチレンジオキシスチリル）−イソキノリン；６,７
−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−クロロスチリ
ル）−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−３−メチル
−１−（３,４−ジメトキシスチリル）−イソキノリ
ン；６,７−ジメトキシ−３−メチル−１−（３,４−メ
チレンジオキシスチリル）−イソキノリン；及び６,７
−ジメトキシ−１−（[２−／３−ピリジル／−エテニ
ル]−イソキノリン））の１−スチリルイソキノリン誘
導体及び製薬学的に適する酸付加塩。
【化２】 （但し、Ｒ1 は、水素或いは低級アルキルであり、Ｒ2
は、水素であり、Ｒ3及びＲ4 は、各々、水素或いは低
級アルコキシ或いは一緒に低級アルキレンジオキシ基を
形成し；Ｒ5 は、水素或いは低級アルコキシを示し、そ
して、Ａｒは、適宜置換されたフェニルであり、１以上
の同一或いは異種の置換基を有し、それはハロゲン、ト
リハロメチル、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ或い
はモノ−及びジ−（低級アルキル）−アミノ；或いは、
適宜上記の置換基を有するナフチル、或いは、上記の置
換基を適宜有するモノ−或いはビサイクリックヘテロア
リ−ル基であり、１或いは２の酸素、窒素及び／或いは
硫黄原子を含有する。そして、以下の化合物を除外した
ものである。６,７−ジメトキシ−１−（３,４−ジメト
キシスチリル）−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−
１−（３,４−メチレンジオキシスチリル）−イソキノ
リン；６,７−ジメトキシ−１−（３,４,５−トリメト
キシスチリル）−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−
１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシスチリル）−イソ
キノリン；６,７−ジメトキシ−１−（３−ヒドロキシ
−４−メトキシスチリル）−イソキノリン；６,７−ジ
メトキシ−１−（４−クロロスチリル）−イソキノリン;6,
７−ジメトキシ−１−スチリルイソキノリン；６,７−
ジメチレンジオキシ−１−（３,４−ジメトキシスチリ
ル）−イソキノリン；６,７−ジメチレンジオキシ−１
−（３,４−メチレンジオキシスチリル）−イソキノリ
ン；６,７−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−クロ
ロスチリル）−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−３
−メチル−１−（３,４−ジメトキシスチリル）−イソ
キノリン；６,７−ジメトキシ−３−メチル−１−（３,
４−メチレンジオキシスチリル）−イソキノリン；及び
６,７−ジメトキシ−１−（[２−／３−ピリジル／−エ
テニル]−イソキノリン）の１−スチリルイソキノリン
誘導体及び製薬学的に適する酸付加塩。
【化３】 の化合物を、縮合剤或いは酸性触媒の存在下で、 一般式（ＩＩＩ）
【化４】 のアルデヒドと反応せしめ、適宜、得られた一般式
（Ｉ）の化合物を、その製薬学的に適する酸付加塩に変
換し、或いは、その塩（一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）
において、Ｒ、ｎ、Ｒ1 及びＡｒは上記の通りである）
から一般式（Ｉ）の塩基を遊離せしめることを特徴とす
る一般式（Ｉ）
【化５】 の１−スチリル−イソキノリン誘導体の製造方法。
【化６】 の化合物を、縮合剤或いは酸性触媒の存在下で、 一般式（ＩＩＩ）
【化７】 のアルデヒドと反応せしめ、適宜、得られた一般式
（Ｉ）の化合物を、その製薬学的に適する酸付加塩に変
換し、或いは、その塩（一般式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5及びＡｒは上記の通りである）から一般式
（ＩＡ）の塩基を遊離せしめることを特徴とする一般式
（ＩＡ）
【化８】 の化合物或いはその製薬学的に適する酸付加塩（但し、
Ｒ1が水素或いは低級アルキルであり、Ｒ2は水素であ
り、Ｒ3及びＲ4は、各々メトキシ或いは一緒に低級アル
キレンジオキシ基を形成し；Ｒ5 は水素或いは低級アル
コキシを示し、そして、Ａｒは、ハロゲン、トリハロメ
チル、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びモ
ノ−及びジ−（低級アルキル）−アミノよりなる群から
選択された置換基を適宜有するフェニル、上記の置換基
を適宜有するナフチル、上記の置換基を適宜有するモノ
−或いはビサイクリックのヘテロアリール基で、１つ或
いは２つの酸素、窒素及び／或いは硫黄原子を含有す
る）の請求項２１に記載の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２５】
【実施例４１】１重量部の実施例３の化合物を、５９９
重量部のワイトゾル（Witepsol)S 58の座薬ベースメル
ト中に５０℃で分散させる。液体懸濁物を、座薬形に注
入し、２５℃に冷却することにより固化し、それにより
座薬を取り除く。得られた座薬は、１０ｍｇの活性成分
含有量を有するものとして、製造される。不安症状の患
者に、前記一般式（Ｉ）の化合物或いは、その製薬学的
に適する酸付加塩の治療的に有効な量を投与することに
より、鎮静処理することができる。不安症状の患者に、
前記一般式（ＩＡ）の化合物或いは、その製薬学的に適
する酸付加塩の治療的に有効な量を投与することによ
り、鎮静処理することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/056 7019−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 213:16 217:04） (Ｃ０７Ｄ 405/06 217:04 307:36） (Ｃ０７Ｄ 405/06 217:04 317:48） (Ｃ０７Ｄ 409/06 217:04 333:10） (72)発明者 ガーボル ブラシュコー ハンガリー国 ハー−1113 ブダペスト モナールエ ウッツァ 21 (72)発明者 ヂュラ スィミグ ハンガリー国 ハー−1126 ブダペスト ホローシュィ エシュ ウッツァ 25 (72)発明者 エルジェーベト コヴァーチュ ハンガリー国 ハー−1104 ブダペスト ノスロプィ ウッツァ 68 (72)発明者 イシュトヴァーン ヂェルテャーン ハンガリー国 ハー−1165 ブダペスト コロナフイュート ウッツァ 33 (72)発明者 アンドラシュ エヂェド ハンガリー国 ハー−1145 ブダペスト ウイュヴィデーク ウッツァ 58 (72)発明者 イシュトヴァーン ガチャリュイ ハンガリー国 ハー−1021 ブダペスト バロシュウッツァ 67 (72)発明者 アンドラーシュ ビルケイ・ゴルゾー ハンガリー国 ハー−1105 ブダペスト コオェーロェシュイ・チョマ エシュ ウ ッツァ 27 (72)発明者 カタリン パラギ ハンガリー国 ハー−1054 ブダペスト ホルドウッツァ 25 (72)発明者 カタリン セメレーディ ハンガリー国 ハー−1035 ブダペスト ヴェレシュヴァーリ ウッツァ ３ (72)発明者 クラーラ カゾー ハンガリー国 ハー−1161 ブダペスト セント コロナ ウッツァ 73

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （但し、ｎは、１、２、３或いは４であり、Ｒは、同じ
    或いは異なり、水素、低級アルキル、低級アルコキシ或
    いはヒドロキシ或いは、２つの置換基Ｒが、隣接水素原
    子と結合して、アルキレンジオキシ基を形成する；Ｒ1
    は、水素或いは低級アルキルであり、そして、Ａｒは、
    適宜置換されたアリール基或いはヘテロアリール基であ
    る。そして、以下の化合物を除外したものである。６,
    ７−ジメトキシ−１−（３,４−ジメトキシスチリル）
    −イソキノリン；６,７−ジメトキシ−１−（３,４−メ
    チレンジオキシスチリル）−イソキノリン；６,７−ジ
    メトキシ−１−（３,４,５−トリメトキシスチリル）−
    イソキノリン；６,７−ジメトキシ−１−（３−メトキ
    シ−４−ヒドロキシスチリル）−イソキノリン；６,７
    −ジメトキシ−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシス
    チリル）−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−１−
    （４−クロロスチリル）−イソキノリン；６,７−ジメ
    トキシ−１−スチリルイソキノリン；６,７−ジメチレ
    ンジオキシ−１−（３,４−ジメトキシスチリル）−イ
    ソキノリン；６,７−ジメチレンジオキシ−１−（３,４
    −メチレンジオキシスチリル）−イソキノリン；６,７
    −ジメトキシ−３−メチル−１−（４−クロロスチリ
    ル）−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−３−メチル
    −１−（３,４−ジメトキシスチリル）−イソキノリ
    ン；６,７−ジメトキシ−３−メチル−１−（３,４−メ
    チレンジオキシスチリル）−イソキノリン；及び６,７
    −ジメトキシ−１−（[２−／３−ピリジル／−エテニ
    ル]−イソキノリン））の１−スチリルイソキノリン誘
    導体及び製薬学的に適する酸付加塩。
  2. 【請求項２】一般式（１）の化合物のサブクラスを示す
    一般式（ＩＡ） 【化２】 （但し、Ｒ1 は、水素或いは低級アルキルであり、Ｒ2
    は、水素であり、Ｒ3及びＲ4 は、各々、水素或いは低
    級アルコキシ或いは一緒に低級アルキレンジオキシ基を
    形成し；Ｒ5 は、水素或いは低級アルコキシを示し、そ
    して、Ａｒは、適宜置換されたフェニルであり、１以上
    の同一或いは異種の置換基を有し、それはハロゲン、ト
    リハロメチル、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
    低級アルキレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ或い
    はモノ−及びジ−（低級アルキル）−アミノ；或いは、
    適宜上記の置換基を有するナフチル、或いは、上記の置
    換基を適宜有するモノ−或いはビサイクリックヘテロア
    リ−ル基であり、１或いは２の酸素、窒素及び／或いは
    硫黄原子を含有する。そして、以下の化合物を除外した
    ものである。６,７−ジメトキシ−１−（３,４−ジメト
    キシスチリル）−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−
    １−（３,４−メチレンジオキシスチリル）−イソキノ
    リン；６,７−ジメトキシ−１−（３,４,５−トリメト
    キシスチリル）−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−
    １−（３−メトキシ−４−ヒドロキシスチリル）−イソキ
    ノリン;6,７−ジメトキシ−１−（３−ヒドロキシ−４−メ
    トキシスチリル）−イソキノリン；６,７−ジメトキシ
    −１−（４−クロロスチリル）−イソキノリン；６,７
    −ジメトキシ−１−スチリルイソキノリン；６,７−ジ
    メチレンジオキシ−１−（３,４−ジメトキシスチリ
    ル）−イソキノリン；６,７−ジメチレンジオキシ−１
    −（３,４−メチレンジオキシスチリル）−イソキノリ
    ン；６,７−ジメトキシ−３−メチル−１−（４−クロ
    ロスチリル）−イソキノリン；６,７−ジメトキシ−３
    −メチル−１−（３,４−ジメトキシスチリル）−イソ
    キノリン；６,７−ジメトキシ−３−メチル−１−（３,
    ４−メチレンジオキシスチリル）−イソキノリン；及び
    ６,７−ジメトキシ−１−（[２−／３−ピリジル／−エ
    テニル]−イソキノリン）の１−スチリルイソキノリン
    誘導体及び製薬学的に適する酸付加塩。
  3. 【請求項３】Ｒ1が水素或いはメチルであり、Ｒ2は水素
    であり、Ｒ3及びＲ4は、各々、メトキシ或いは一緒にメ
    チレンジオキシ基を形成し；Ｒ5 は水素或いはメトキシ
    を示し、そして、Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、メトキシ、シアノ及びメチレンジオキシよ
    りなる群から選択された置換基を有するフェニルを示す
    ものである請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ａｒは、４位に置換基を有し、或いは、３
    −及び４−位にメチレンジオキシを有するフェニルを示
    す、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ1が水素であり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3
    及びＲ4は、各々、メトキシ或いは一緒に３−と４−位
    で結合してメチレンジオキシ基を形成し；Ｒ5 は水素を
    示し、そして、Ａｒは、４−（トリフルオロメチル）−
    フェニル、４−フルオロフェニル或いは３,４−ジメト
    キシフェニルを示すものである請求項４に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】６,７−メチレンジオキシ−１−[（４−ト
    リフルオロメチル）−スチリル]−イソキノリン及びそ
    の製薬学的に適する酸付加塩。
  7. 【請求項７】１−（４−フルオロスチリル）−６,７−
    ジメトキシイソキノリン及びその製薬学的に適する酸付
    加塩。
  8. 【請求項８】１−（３,４−ジメトキシスチリル）−６,
    ７−メチレンジオキシ−イソキノリン及びその製薬学的
    に適する酸付加塩。
  9. 【請求項９】３−メチル−６,７−ジメトキシ−１−
    （４−ニトロシスチリル）−イソキノリン；６,７−ジ
    メトキシ−１−[４−トリフルオロメチル）−スチリル]
    −イソキノリン；１−（４−シアノスチリル）−３−メ
    チル−６,７,８−トリメトキシイソキノリン；６,７−
    ジメトキシ−１−（４−メトキシスチリル）−イソキノ
    リン及びそれらの製薬学的に適する酸付加塩よりなる群
    から選択される化合物。
  10. 【請求項１０】活性成分として、一般式（Ｉ）の化合物
    或いはその製薬学的に適する酸付加塩（但し、その置換
    基は、請求項１に記載の通りである）を含有し、適切な
    不活性固体或いは液体製薬学的担体と混合してあること
    を特徴とする製薬学的組成物。
  11. 【請求項１１】活性成分として、一般式（Ｉ）の化合物
    のサブクラスを示す一般式（ＩＡ）の化合物或いはその
    製薬学的に適する酸付加塩（但し、Ｒ1が水素或いは低
    級アルキルであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3及びＲ4は、
    各々、メトキシ或いは一緒に低級アルキレンジオキシ基
    を形成し；Ｒ5 は水素或いは低級アルコキシを示し、そ
    して、Ａｒは、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキ
    シ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジ
    オキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びモノ−及びジ−
    （低級アルキル）−アミノ、ナフチル（上記の特定の置
    換基を有する）よりなる群から選択された、１或いはそ
    れ以上の、同一或いは異種の置換基を適宜有するフェニ
    ル、上記の置換基を適宜有するナフチル、上記の置換基
    を適宜有するモノ−或いはビサイクリックのヘテロアリ
    ール基で、１つ或いは２つの酸素、窒素及び／或いは硫
    黄原子を含有する）を含有する請求項１０に記載の製薬
    学的組成物。
  12. 【請求項１２】活性成分として、一般式（Ｉ）の１−ス
    チリルイソキノリン或いは、その製薬学的に適する酸付
    加塩（但し、ｎは、１、２、３或いは４であり、Ｒは、
    同じ或いは異なり、水素、低級アルキル、低級アルコキ
    シ或いはヒドロキシ或いは、２つの置換基Ｒが、隣接炭
    素原子と結合して、アルキレンジオキシ基を形成する；
    Ｒ1は、水素或いは低級アルキルであり、そして、Ａｒ
    は、適宜置換されたアリール基或いはヘテロアリール基
    である）を含有し、適切な不活性固体或いは液体製薬学
    的担体と混合してあり、鎮静効果を有する製薬学的組成
    物。
  13. 【請求項１３】活性成分として、一般式（Ｉ）の化合物
    のサブクラスを示す一般式（ＩＡ）の化合物或いはその
    製薬学的に適する酸付加塩（但し、Ｒ1が水素或いは低
    級アルキルであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3及びＲ4は、
    各々、メトキシ或いは一緒に低級アルキレンジオキシ基
    を形成し；Ｒ5 は水素或いは低級アルコキシを示し、そ
    して、Ａｒは、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキ
    シ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジ
    オキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びモノ−及びジ−
    （低級アルキル）−アミノよりなる群から選択された置
    換基を適宜有するフェニル、上記の置換基を適宜有する
    ナフチル、上記の置換基を適宜有するモノ−或いはビサ
    イクリックのヘテロアリール基で、１つ或いは２つの酸
    素、窒素及び／或いは硫黄原子を含有する）を含有する
    請求項１２に記載の製薬学的組成物。
  14. 【請求項１４】活性成分として、一般式（ＩＡ）の化合
    物或いはその製薬学的に適する酸付加塩（但し、Ｒ1が
    水素或いはメチルであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3及びＲ
    4は、各々、メトキシ或いは一緒にメチレンジオキシ基
    を形成し；Ｒ5 は水素或いはメトキシを示し、そして、
    Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メト
    キシ、シアノ及びメチレンジオキシよりなる群から選択
    された置換基を適宜有するフェニルである）を含有する
    請求項１２に記載の製薬学的組成物。
  15. 【請求項１５】活性成分として、一般式（ＩＡ）の化合
    物（但し、Ａｒは、４−位に単一置換基を有し、３−及
    び４−位にメチレンジオキシ置換基を有するフェニルで
    ある）を含有することを特徴とする製薬学的組成物。
  16. 【請求項１６】活性成分として、一般式（ＩＡ）の化合
    物（但し、Ｒ1が水素であり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3及
    びＲ4は、各々、メトキシ或いは３−位及び４−位に一
    緒に結合してメチレンジオキシ基を形成し；Ｒ5は水素
    を示し、そして、Ａｒは、４−（トリフルオロメチル）
    −フェニル、４−フルオロ−或いは３,４−ジメトキシ
    フェニルである）を含有する請求項１５に記載の製薬学
    的組成物。
  17. 【請求項１７】活性成分として、６,７−メチレン−ジ
    オキシ−１−[（４−トリフルオロメチル）−スチリル]
    −イソキノリン或いはその製薬学的に適する酸付加塩を
    含有する請求項１２に記載の製薬学的組成物。
  18. 【請求項１８】活性成分として、１−（４−フルオロ−
    スチリル）−６,７−ジメトキシイソキノリン或いはそ
    の製薬学的に適する酸付加塩を含有する請求項１２に記
    載の製薬学的組成物。
  19. 【請求項１９】活性成分として、１−（３,４−ジメト
    キシ−スチリル）−６,７−メチレンジオキシイソキノ
    リン或いはその製薬学的に適する酸付加塩を含有する請
    求項１２に記載の製薬学的組成物。
  20. 【請求項２０】活性成分として、３−メチル−６,７−
    ジメトキシ−１−（４−ニトロスチリル）−イソキノリ
    ン；６,７−ジメトキシ−１−[４−（トリフルオロメチ
    ル）−スチリル]−イソキノリン；１−（４−シアノス
    チリル）−３−メチル−６,７,８−トリメトキシイソキ
    ノリン；６,７−ジメトキシ−１−（４−ジメトキシス
    チリル）−イソキノリンよりなる群から選択された化合
    物及びその製薬学的に適する酸付加塩を含有する請求項
    １２に記載の製薬学的な組成物。
  21. 【請求項２１】一般式（ＩＩ） 【化３】 の化合物を、縮合剤或いは酸性触媒の存在下で、 一般式（ＩＩＩ） 【化４】 のアルデヒドと反応せしめ、適宜、得られた一般式
    （Ｉ）の化合物を、その製薬学的に適する酸付加塩に変
    換し、或いは、その塩（一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）
    において、Ｒ、ｎ、Ｒ1 及びＡｒは上記の通りである）
    から一般式（Ｉ）の塩基を遊離せしめることを特徴とす
    る一般式（Ｉ） 【化５】 の１−スチリル−イソキノリン誘導体の製造方法。
  22. 【請求項２２】一般式（ＩＩ） 【化６】 の化合物を、縮合剤或いは酸性触媒の存在下で、 一般式（ＩＩＩ） 【化７】 のアルデヒドと反応せしめ、適宜、得られた一般式
    （Ｉ）の化合物を、その製薬学的に適する酸付加塩に変
    換し、或いは、その塩（一般式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
    3、Ｒ4、Ｒ5及びＡｒは上記の通りである）から一般式
    （ＩＡ）の塩基を遊離せしめることを特徴とする一般式
    （ＩＡ） 【化８】 の化合物或いはその製薬学的に適する酸付加塩（但し、
    Ｒ1が水素或いは低級アルキルであり、Ｒ2は水素であ
    り、Ｒ3及びＲ4は、各々メトキシ或いは一緒に低級アル
    キレンジオキシ基を形成し；Ｒ5 は水素或いは低級アル
    コキシを示し、そして、Ａｒは、ハロゲン、トリハロメ
    チル、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低
    級アルキレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ及びモ
    ノ−及びジ−（低級アルキル）−アミノよりなる群から
    選択された置換基を適宜有するフェニル、上記の置換基
    を適宜有するナフチル、上記の置換基を適宜有するモノ
    −或いはビサイクリックのヘテロアリール基で、１つ或
    いは２つの酸素、窒素及び／或いは硫黄原子を含有す
    る）の請求項２１に記載の製造方法。
  23. 【請求項２３】適当な出発原料を用いることを特徴とす
    る６,７−メチレンジオキシ−１−[４−トリフルオロメ
    チル）−スチリル]−イソキノリンの請求項２２に記載
    の製造方法。
  24. 【請求項２４】縮合剤として、塩化亜鉛、５酸化燐、無
    水酢酸或いは無水プロピオン酸を用いることを特徴とす
    る請求項２１〜２３のいずれかに記載の製造方法。
  25. 【請求項２５】酸性触媒として、低級モノカルボン酸、
    好適には酢酸を用いることを特徴とする請求項２１〜２
    ３のいずれかに記載の製造方法。
  26. 【請求項２６】一般式（Ｉ）（但し、置換基は請求項１
    に記載のものである）の化合物及びその製薬学的に適す
    る酸付加塩の、鎮静効果を有する製薬学的組成物の製造
    のための用途。
  27. 【請求項２７】一般式（ＩＡ）の化合物及びその製薬学
    的に適する酸付加塩の、鎮静効果を有する製薬学的組成
    物の製造のための用途。
  28. 【請求項２８】請求項６に記載の化合物及びその製薬学
    的に適する酸付加塩の、鎮静効果を有する製薬学的組成
    物の製造のための用途。
  29. 【請求項２９】不安症状の患者に、請求項１に記載の一
    般式（Ｉ）の化合物或いは、その製薬学的に適する酸付
    加塩の治療的に有効な量に投与することによる、鎮静処
    理の方法。
  30. 【請求項３０】不安症状の患者に、請求項２に記載の一
    般式（ＩＡ）の化合物或いは、その製薬学的に適する酸
    付加塩の治療的に有効な量に投与することによる、鎮静
    処理の方法。
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