JPH0848644A - ハロゲン化エーテルの製造方法 - Google Patents

ハロゲン化エーテルの製造方法

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JPH0848644A
JPH0848644A JP7102041A JP10204195A JPH0848644A JP H0848644 A JPH0848644 A JP H0848644A JP 7102041 A JP7102041 A JP 7102041A JP 10204195 A JP10204195 A JP 10204195A JP H0848644 A JPH0848644 A JP H0848644A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ハロゲン化エーテルの製造方法を提供する。 【構成】 本発明は、次式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ，Ｒ1 およびＸは明細書中で定義された意味
である）の化合物の製造方法に関し、この方法は次式I
I： 【化２】 （式中、ＲおよびＲ1 は、明細書中で定義された意味で
ある）のアセタールを式Ｒ2 −Ｘ（式中、Ｒ2 およびＸ
は明細書で定義された意味である）の少なくとも一種の
化合物と反応させることを含んでなる。式Ｉの化合物は
医薬又は殺真菌化合物の合成に対し適切に有用な中間体
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１−ハロゲン化エーテ
ルの新規製造方法に関し、この１−ハロゲン化エーテル
は生物的に活性な化合物、典型的には医薬又は殺真菌剤
の製造のために用いられる。 次式Ｉ：
【０００２】
【化６】
【０００３】（式中、Ｒはモノ置換もしくはジ置換低級
アルキルであり、置換基はハロゲンおよび低級アルコキ
シから選ばれる、但し、該置換基は式Ｉの分子の残余に
基Ｒを結合せしめる低級アルキル基Ｒの炭素原子に存在
しない；Ｒ1 は水素、低級アルキル、フェニル又はフェ
ニル−低級アルキルであり；そしてＸはクロロ又はブロ
モである）で表わされる化合物の新規製造方法は次式II
【０００４】
【化７】
【０００５】（式中、ＲおよびＲ1 は先に定義した意味
である）で表わされるアセタールを、Ｒ2 −Ｘ（式中、
Ｒ2 は水素又はＸ−ＳＯであり、後に言及した場合にお
いて、反応混合物は触媒的に有効な量の（一種又は複数
の）Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミ
ドを含有しなければならずそしてここにおいてＸは式Ｉ
の化合物に関して定義した意味と同じである）で表わさ
れる少なくとも１種の化合物と反応させることを含んで
なる。
【０００６】式Ｒn −ＯＨ（式中、Ｒn は典型的には式
Ｉの定義中Ｒに対して与えられた意味を有する）の対応
するアルコールを、水性酸、例えば対応するハロゲン化
水素酸（ＨＢｒ又はＨＣｌ）の存在下、ホルムアルデヒ
ド又はパラホルムアルデヒドと反応させることにより式
Ｉの化合物を製造することは公知である（オール，Ｇ．
Ａ．等、「Haloalkylations 」, in Friedel-Crafts a
nd Related Reactions, Vol II, Ｊ．ビレー アンド
ソン，ニューヨーク，１９６４，６５９−６７１頁およ
び７３４−７３７頁、米国特許４５６８７００，１９８
６年２月４日公布を参照のこと）。公知方法の欠点は、
（特にもしもＲn −ＯＨ中のＲが第二炭化水素である
か、しかしまたもしもＲが第一炭化水素基である場合）
実質的に相当な量の未所望の副生物が形成され、これは
収率の低下を至らしめ、そしてこれは又、特に発がん性
でかつ従って慢性的に毒性のビス（１−ハロ−低級−ア
ルク−１−イル）エーテル、例えばビス（クロロメチ
ル）エーテルを含み（注、タウ，Ｊ．Ｃ．等「Possible
Formation of bis (chloromethyl) ether from the Re
actions of Formaldehyde and Chloride Ion」, Anal.
Chem. 48 (7), 958-63 (1976))、および／又は後処理を
防げる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、式Ｉ
の化合物の新規で、有用なかつ経済的プロセスを提供す
ることにあり、このプロセスはまた前述の欠点を排除
し、そして特に高収率で得ることを可能にし、未所望
の、非再使用可能でおよび／又は毒性の副生物、特に発
がん性副生物の形成を少量とし、極めて純粋な最終生成
物を可能にし、および／又は反応過程は有用で、再使用
可能な副生物を与え、および／又は該プロセスは最終生
成物の簡単な処理を可能にする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】前記課題は、先に述べた
方法により達成されそしてこの方法は以下に詳細に述べ
られる。低級アルキルは、典型的には直鎖又は枝分れ鎖
配置にあるＣ1 −Ｃ7 アルキルであり、そして適当には
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第二ブチル、第三ブチル、又はペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル又はヘプチルであ
る。
【０００９】置換低級アルキルは、低級アルキルの定義
に関連して引用した基の一つであって該基がハロゲン、
例えばフルオロ、ヨード、又は、好ましくはクロロ又は
ブロモ、および低級アルコキシ、典型的にはエトキシ又
は、好ましくはメトキシから成る群から選ばれる１員又
は２員により置換されたものである。好ましい置換低級
アルキル基は、塩素、臭素および低級アルコキシ、例え
ばメトキシから成る群から選ばれた１員又は２員により
置換された低級アルキルであり、そして典型的には１，
３−ジクロロ−又は１，２−ジブロモ−２−プロピル、
２−クロロ−又は２−ブロモエチル、又は２−メトキシ
エチルから成る。ハロゲンおよび／又は低級アルコキシ
置換基連結炭素原子上には存在しない、すなわち式Ｉ中
の基Ｒを、式Ｉ中の分子の残余に結合している酸素原子
に結合させる炭素原子上に存在しない。
【００１０】特に言及しない限り、低級アルキル又は低
級アルコキシの如き基の定義中で用いられる語句「低
級」は、対象の基が多くとも７個、好ましくは多くとも
４個までの炭素原子を含有することを意味する。Ｒ2 は
水素（この場合、化合物Ｒ2 −Ｘは対応する塩化水素又
は臭化水素である）であるか、又はＸ−ＳＯ（この場
合、化合物Ｒ2 −Ｘは対応する塩化チオニルＳＯＣｌ2
又は臭化チオニルＳＯＢｒ2 である）のいずれかであ
る。好ましくは、Ｘはクロロでありそして式Ｒ2 −Ｘの
化合物は塩化水素又は塩化チオニルである。最初に（典
型的には少量の）Ｒ2 −Ｘ（式中、Ｒ2 は水素でありそ
してＸはクロロ又はブロモである）との反応、そして引
き続き式Ｒ2 −Ｘ（式中、Ｒ2はＸ−ＳＯ、ここでＸは
クロロ又はブロモである）との反応の組合せも可能であ
り、そして高められた収率をもたらすことができる。
【００１１】式Ｉの化合物は、有機合成において、特に
医薬および／又は殺真菌剤の製造に対し、有用な中間体
又は保護基の前駆物質である。それらは、対応する置換
アミン、エーテルおよびエステルに基
【００１２】
【化８】
【００１３】を随伴導入しながら、アミン、アルコール
又はカルボン酸と反応する。式Ｉの化合物は、対応する
Ｎ−低級アルコキシアルク−１−イル誘導体、例えばグ
アニナン(guaninane) 類似体のＮ−〔（１，３−ジヒド
ロキシ−２−低級アルコキシ）−低級アルク−１−イ
ル〕誘導体、例えばヨーロッパ特許００８５４２４（１
９８３年８月１０日に公表）に開示された化合物、ヨー
ロッパ特許０１８７２９７（１９８６年７月１２日に公
表）およびヨーロッパ特許０５３２８７８（１９９３年
３月２４日に公表）に開示された化合物（これらの化合
物は抗ウィルス作用を有する）の製造に対し特に適して
いる。例えば、１，３−ジクロロ−２−クロロメトキシ
プロパンは、プロピオン酸のアルカリ金属塩、例えばナ
トリウム塩と反応することができ、１，３−ジプロピオ
ニルオキシ−２−プロピオニルオキシプロパン（ヨーロ
ッパ特許０１８７２９７中の例２）を与えこれは次いで
ヨーロッパ特許０１８７２９７中の反応図式IIに従い、
保護されたグアニン誘導体と反応し引き続き保護基を除
去して９−（１，３−ジヒドロキシ−３−プロポキシメ
チル）グアニン（グアニシクロヴィル＝ganciclovir)に
至る。例えば９−（２−ヒドロキシエト−１−オキシメ
チル）グアニン（アシクロヴィア (acyclovir)) の類似
体の製造も可能である。式Ｉの特異的化合物は又は合成
の過程における保護基（例えばヒドロキシ保護基の如
く）の導入に対しても適当である。例えば、塩化２−メ
トキシエトキシメチル（１−クロロメトキシ−２−メト
キシエタン）は、２−メトキシエトキシメチル保護基
（ＭＥＭ基）の導入に対して使用できる；コーリー，
Ｅ．Ｊ．等、Tetrahedron Lett. 11，809-812 (1976)参
照）。この保護基は、好都合には、１，６，７，８，
９，１１ａ，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−
１，１３−ジヒドロキシ−６−メチル−４Ｈ−シクロペ
ント〔ｆ〕オキサシクロトリデシン−４−オン（ブレフ
ェルジン (Brefeldin A, i.a. 抗真菌剤）（Ｍ．フィー
ザーおよびＬ．フィーザー、Reagents for Organic Syn
thesis, Vol 7, S.228-229, Ｊ．ビレイ アンド サン
ズ，ニューヨーク／チチェスター／ベリズベン／トロン
ト １９７９参照）。
【００１４】明確には、反応は次の如く進行し、そして
反応の過程において、用いられる式Ｒ2 −Ｘの試剤に応
じて、次の有用な副生物も生じ得る。もしもＸがハロゲ
ンである場合、式Ｒ2 −Ｘの化合物は式ＨＸの塩化水素
又は臭化水素である。反応は、本質的に次の如く進行す
る： 反応図式Ｉ：
【００１５】
【化９】
【００１６】式中、置換基の各々は式Ｉ，IIおよびＲ2
Ｘの化合物の定義に関連して与えられた意味と同じ意味
を有する。式ＲＯＨの生成化合物は、式IIの出発物化合
物（下記参照）を製造するためもう一度用いることがで
き、その結果式Ｉの化合物の高収率が全体として可能と
なる。もしもＸがＸ−ＳＯである場合、式Ｒ2 −Ｘの化
合物は塩化チオニル又は臭化チオニルである。反応は次
の如く進行する： 反応図式II：
【００１７】
【化１０】
【００１８】式中、置換基の各々は、式Ｉ，IIおよびＲ
2 −Ｘn の化合物の定義に関して与えられた意味と同じ
意味を有する。基ＲＸは臭素化又は塩素化された化合物
であり、この化合物はそれら自身有用な副生物であり
（例えば、除草剤の如き農薬（ドイツ公開公報３３０３
３８８，１９８３年８月１１日公開、又は米国特許５０
２６８９６，１９９１年６月２５日公表）、写真漂白材
料（ドイツ公開公表２６５１９６９，１９８６年１２月
３０日公開）又は医薬（例えば抗低血圧薬等、ヨーロッ
パ特許０１１１４５５，１９８４年７月２０日公表）の
製造において）、そして従って反応の魅力性を増大す
る。これは特にＣｌ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ3 に適
用される。
【００１９】この反応においても、式Ｉの化合物は驚く
程高純度で得られる。未所望の副生物は、予期に反し低
量でわずかにのみ生成される。特に、極めて少量の対応
する毒性のビス（１−ハロ−低級アルク−１−イル）エ
ーテルが見出される、例えば、ビス（クロロメチル）エ
ーテルである。従って、本発明の例２において、ビス
（クロロメチル）エーテルの量は、従来方法で得られた
量よりも１００倍以上より少ない。
【００２０】加えて、予期に反し簡単な処理が、純粋な
形の式Ｉの最終生成物を得るため、例えば蒸留により可
能である。ＳＯＸ2 との反応において言及した利点を得
るため、触媒量の１種又は１種以上のＮ，Ｎ−ジ−低級
アルキル−低級アルカノイルアミド、好ましくはＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎジメチルアセトアミ
ドが、反応混合物中に、式IIの化合物に関して好ましく
は約０．０００１〜０．１倍、好ましくは０．００１〜
０．０５倍モル比で存在するであろう。Ｎ，Ｎ−ジ−低
級アルキル−低級アルカノイルアミドも又溶剤として使
用され得る。
【００２１】従って、次の内容は明らかである；すなわ
ち、式Ｉのα−クロロ−およびα−ブロモアルキルエー
テルの製造のため式IIのアセタールの使用は驚くべきこ
とに式Ｒ2 −Ｘの化合物との反応の好ましい結果を達成
する。反応（この反応においてＲ2 −Ｘは塩化水素であ
るか又は臭化水素である）、又は以下の反応（ここにお
いて、Ｒ2 −Ｘは臭化チオニルであるか、又は好ましく
は塩化チオニルである）は特に好ましい。後者の場合、
最初に少量のＲ2 −Ｘ（式中、Ｒ2 は水素であり、Ｘは
クロロ又はブロモである）を加え、次いで臭化チオニル
又は塩化チオニルを加えることがまた好都合である。
【００２２】特に他を言及しない限り、先の記載および
以下の記載において置換基Ｒ，Ｒ1、およびＲ2 は式
Ｉ，IIおよびＲ2 −Ｘの化合物に関係して先に定義した
意味を有する。本発明の反応は、少なくともほぼ当モル
量の式Ｒ2 −Ｘの化合物（式IIの化合物のモル量基準）
を用い、溶剤又は希釈剤の存在又は好ましくは非存在
下、好都合にはわずかに低温ないし高温で好都合に行い
次いで引き続き反応混合物を通常の処理に委ねる。
【００２３】Ｒ2 Ｘが塩化水素又は臭化水素であること
を条件として、反応は触媒としてルイス酸の存在下で行
うこともできる。反応をルイス酸なしで行うことは好ま
しい。ルイス酸として、触媒量の、典型的には約０．０
１倍〜約０．１倍モル量、例えば０．０２〜０．０５倍
モル量（式IIの化合物のモル量基準）のハロゲン化物又
は元素の周期律表のIIｂ族、 IIIｂ族又はIVｂ族の金
属、例えば適当な亜鉛、スズ、ジルコニウムおよびハロ
ゲン化アンモニウムを用いることが可能である。
【００２４】式IIの化合物に関し、より少ない、例えば
１．０１〜１０倍モル過剰、好ましくは１．０１〜８倍
モル過剰の式Ｒ2 −Ｘの化合物を用いるのが好都合であ
る。適当な溶剤は、不活性溶剤例えばもしもそれらが不
活性である場合、言及された反応条件下使用できるもの
であるが、典型的にはベンゼン、又はトルエンの如き芳
香族炭化水素、又はハロゲン化炭化水素又はハロアルカ
ン例えばジ−、トリ−又はテトラ−クロロ−Ｃ1 −Ｃ4
−アルカン、例えば塩化メチレン又はトリクロロエタン
又はクロロベンゼンである。
【００２５】しかし、本発明は好都合には溶剤（溶液中
又はメルト中）なしで好都合に行うこともでき、この場
合、式Ｒ2 −Ｘのハロゲン化水素酸を気体状態で導入で
きる。反応は好都合にはわずかに低温から高温までの範
囲で行なわれ、好ましい範囲は還流温度が上限を制御す
るその還流温度に応じ０℃〜１５０℃であり、典型的に
は１０〜約１２０℃、最も好ましくは約１５〜約１５０
℃である（但し反応は過圧下で行なわれない）。反応
は、大気圧下又は過圧下で行うことができる。反応は好
ましくは約０．５〜２５０バールの範囲内、より好まし
くは５０バールまで、例えば１０バールである。
【００２６】通常の処理は、好ましくは蒸留により、好
ましくは減圧下、例えば約０．１〜２００ミリバール、
典型的には約１０〜約３０ミリバールのもとで行なわれ
る。反応図式Ｉにおいて、引き続いてアルコールＲＯＨ
を塩化チオニルで処理し、対応するクロロ誘導体ＲＣｌ
を得ることも可能である。この誘導体を、反応混合物か
ら蒸留し、その結果バック（ｂａｃｋ）反応は不能であ
りそしてそれにより反応はより完全である。原則的に
は、この変形は反応図式Ｉと反応図式IIの反応の組合せ
である。
【００２７】新規プロセスの好ましい態様は、式IIのア
セタールの混合物を約５０−７０℃に加温し、約１．０
５−８倍過剰の気体形の適当な塩化水素又は臭化水素
（Ｒ2−Ｘ）を約２〜１０時間、好ましくは４〜６時間
にわたって導入するか、又は１．０１−３倍過剰の塩化
チオニル又は臭化チオニル（Ｒ2 −Ｘとして）を１０−
１１５℃の範囲内の温度で１−５時間にわたって添加
し、撹拌しながら反応を更に０−５時間進行させ；次い
で得られた反応混合物を減圧下、好ましくは約１０ミリ
バール−約３０ミリバールの蒸留により反応混合物を得
る。
【００２８】本反応は式Ｉの化合物の製造に関し、この
式Ｉ中Ｒはモノ−、又はジ置換低級アルキル、好ましく
はＣ2 −Ｃ4 アルキル、典型的にはエチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、或は第二
ブチルであり、置換基はハロゲン例えばクロロ又はブロ
モ、および低級アルコキシ例えばメトキシ又はエトキシ
から選ばれ、但し該置換基は式Ｉの分子の残余に基Ｒを
結合せしめている低級アルキル基Ｒの炭素原子上には存
在せず、そして式Ｉ中Ｒ1 は水素、低級アルキル、フェ
ニル又はフェニル−低級アルキル、好ましくはハロゲン
又は低級アルキル例えばＣ1 −Ｃ4 アルキルであり；そ
して式Ｉ中Ｘはクロロ又はブロモ、好ましくはクロロで
ある。
【００２９】本発明は式Ｉの化合物の製造に関し、式Ｉ
中Ｒは２以上の炭素原子を有する低級アルキル、例えば
Ｃ2 −Ｃ4 アルキルであり、これはハロゲン例えばクロ
ロ又はブロモにより、又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ例えば
メトキシによりモノ−又はジ置換される、但し、該置換
基は式Ｉの分子の残余に基Ｒを結合せしめる低級アルキ
ル基Ｒの炭素原子上に存在せず；好ましくは１，３−ジ
ハロ−２−Ｃ3 −Ｃ7アルキル、より特に１，３−ジハ
ロ−２−Ｃ3 −Ｃ4 アルキル、例えば１，３−ジクロロ
−又は１，３−ジブロモ−２−プロピル、又は２−（Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ）エチルであり；式Ｉ中Ｒ1 は水素
であり；そして式Ｉ中Ｘはクロロ又はブロモ、好ましく
はクロロであり；この製造は適当に置換された出発物質
を用いることを含んでなる。
【００３０】本発明は以下に一定に定義される反応条件
のもと、又は特に実施例中で述べられる化合物に対する
類似の条件のもと、実施例中で言及される式Ｉの化合物
の製造に最も好ましく関する。式IIの出発化合物は公知
であるか、又は自体公知の方法により製造するか又はそ
れは商業的に入手できる。
【００３１】式IIのアセタールは式 III：
【００３２】
【化１１】
【００３３】（式中、Ｒは与えられた意味を有する）の
対応するアルコールを、式IV：
【００３４】
【化１２】
【００３５】（式中、Ｒ1 は与えられた意味を有する）
の適当なアルデヒドと、自体公知のプロセス条件下、好
都合には「Houben-Wery-Methoden der organischen Che
me」，Ｅ．ムラー等（編者） Vol 7, Part 1, ４版、ゲ
オルク チーメ フェルラーク，シュッガルト，４１８
頁以降に記載の方法により、又は一般に米国特許２５２
７３７６（１９５０，１０月２４日公表）の記載に従っ
て反応させることにより製造される。式IVの化合物はま
た、反応性前駆物質、例えばパラホルムアルデヒド（Ｒ
1 ＝水素）として用いることもできる。
【００３６】式 IIIのアルコールと式IVのアルデヒドの
直接反応は、水素イオンの存在下ヘミアセタールの工程
を経由して式IIのアセタールに至る。この反応におい
て、反応の水は例えば蒸留により又は共沸蒸留により又
はオルソシリケート又は亜硫酸ジメチル（この場合、反
応の水は直ちに結合する）との反応により平衡から除去
される。
【００３７】反応に対し必要な水素イオンは、好ましく
はハロゲン化水素酸により発生しないか、又は（毒性副
生物の形成を防止するため）その極めて少量の触媒量の
存在下でのみ発生するか；又は最初に硫酸又は脂肪族又
は、好ましくは芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、（低級
アルキルベンゼン）スルホン酸例えばｐ−トルエンスル
ホン酸又はナフタレンスルホン酸、最も好ましくはｐ−
トルエンスルホン酸を添加することによって発生し、該
前記好ましい酸は式 IIIのアルコールに対し触媒的量
で、典型的には約０．０００１−０．０１倍、好ましく
は０．００１−０．０１倍モル量で用いられる。反応
は、好ましくは高温で、典型的には３０−１５０℃の範
囲内、好ましくは約６０−約１００℃、最も好ましくは
約９０℃で行なわれる。
【００３８】式 IIIのアルコールは式IIのアセタールに
対し反応を可能な限り完結させるために式IVの化合物に
関し好ましくはモル過剰で用いられる。式 IIIの各化合
物は、好ましくは１．５−１０倍過剰、最も好ましくは
１．８−２．５倍過剰で用いられる。反応は、溶剤の存
在下、又は好ましくは非存在下で行なわれ、溶剤は典型
的には式IIの化合物と式Ｒ2 −Ｘの化合物との反応の最
初に述べた溶剤である。
【００３９】もし必要なら、反応中に生じた水は蒸留に
より（例えば、共沸蒸留により）除去される。しかし、
反応後まで反応の水の除去はできない。処理は、好まし
くは減圧下、好都合には０．１〜１００ミリバールで、
特に好ましくは１〜３０ミリバール範囲の圧力で反応混
合物の蒸留により好ましく行なわれる。
【００４０】約６０〜１２０℃の温度範囲で、触媒とし
て０．００１−０．０１倍モル量（式 IIIのアルコール
を基準）のベンゼンスルホン酸又は好ましくはトルエン
スルホン酸の存在下、先に定義した如き式 IIIのアルコ
ール、特に１，３−ジクロロプロパノール又は２−メト
キシエタノールを、式IVのアルデヒド（又は特に好まし
いホルムアルデヒドの場合、その前駆物質例えばパラホ
ルムアルデヒド又はトリオキサン）と反応させ（式 III
の該アルコールは、式IVのアルデヒドに関し１．８−
２．５倍モル過剰で用いられる）、引き続き蒸留により
水を除去し、次いで減圧下、例えば約１〜約３０ミリバ
ールで蒸留により処理することが特に好ましい。
【００４１】式ＳＯＸ2 の化合物、特に塩化チオニルと
の反応における特に好ましい変法は、式 IIIのアルコー
ルと式IVのアルデヒドとの反応の組合せから成り、蒸留
により反応の水を専ら除去し次いで式 IIIの未反応の出
発物質を除去するが、（前記の如く、反応混合物の蒸留
により可能となるであろう）純粋形の式IIのアセタール
をその後単離し、次いですでに述べた条件下ＳＯＸ2 、
特に塩化チオニルとの直接反応（すなわち、驚くべきこ
とに、反応に必要な水素イオンを供給するのに用いられ
る酸、好都合には前記スルホン酸、例えばｐ−トルエン
スルホン酸を除去することなく）する。
【００４２】この変法は特に次の内容を意味する；すな
わち、式Ｉ（式中、Ｒ，Ｒ1 およびＸは式Ｉに関連して
先に定義した意味と同じである）の化合物製造方法は特
に、次式 III
【００４３】
【化１３】
【００４４】（式中、Ｒは式Ｉの化合物に対し定義され
た意味と同じである）のアルコールを次式IV
【００４５】
【化１４】
【００４６】（式中、Ｒ1 は式Ｉの化合物に対して定義
された意味と同じである）の適当なアルデヒド又はその
反応性誘導体と反応させ、次式II
【００４７】
【化１５】
【００４８】（式中、ＲおよびＲ1 は前記の意味を有す
る）のアセタールを得、（反応の終末で恐らく）蒸留に
より反応の水を専ら随伴して除去しそして式 IIIの未反
応の出発物質を除去するが、しかし純粋な式IIのアセタ
ールを引き続き単離せず、そしてしかる後更に生成した
反応混合物をＸ2 ＳＯ（式中、Ｘは式Ｉの化合物に対し
定義した意味と同じである）と直接反応させる、但し
（一種以上の）触媒量のＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−低
級アルカノイルアミドが存在しなければならない。
【００４９】従って、この変法は同一の反応器内で二つ
の工程で連続的に行なわれる反応（ワンポット反応）で
ある。更に利点は次の通りである；すなわち特に式IIの
高融点および高沸点アセタール、特にビス〔（２−クロ
ロ−１−クロロメチル）エトキシ〕メタンを用いる場
合、相当に面倒な精製（特に工業的規模において）を避
けることができ、そして式 IIIおよび式IVの化合物から
出発する化合物は、ワンポット反応により行うことがで
きる。極めて少量の毒性の副生物、例えばビス（クロロ
メチル）エーテルが見出される（前記の如く蒸留により
得ることのできる式Ｉの最終生成物中、好ましくは２０
ppm 未満）。
【００５０】式Ｉの１，３−ジクロロ−２−クロロメト
キシプロパンの製法が特に好ましく、この方法は脂肪族
又は芳香族スルホン酸、好ましくはｐ−トルエンスルホ
ン酸の存在下、溶剤の存在下又は好ましくは不存在下、
高温度で好ましくは約６０〜１００℃の範囲内の温度
で、ホルムアルデヒド又はその反応性誘導体、好ましく
はパラホルムアルデヒドと、モル過剰（好ましくは１．
５−１０倍過剰）の１，３−ジクロロプロパン−２−オ
ールと反応させ式IIのビス〔（２−クロロ−１−クロロ
メチル）エトキシ〕メタンを得、蒸留により反応の水を
除去し、必要により未反応１，３−ジクロロプロパン−
２−オールを留去し（好ましくは減圧のもと）次いで得
られた混合物を、式IIのビス〔（２−クロロ−１−クロ
ロメチル）エトキシ〕メタンに関し好ましくは０．００
０１−０．１倍モル過剰のＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−
低級アルカノイルアミド（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド）および式IIの化合物に関し好ましくはモ
ル過剰、より好ましくは１．０１−１０倍過剰のＲ2 −
Ｘ（式中、Ｒ2 はＸ−ＳＯ（好ましくは塩化チオニル）
である）の化合物（式Ｒ2 −Ｘの化合物は好都合には滴
下される）を０〜１５０℃、好ましくは１５〜１１５℃
の温度範囲内で添加することにより反応させ、特に蒸留
により処理することにより純粋形で得られる最終生成物
を得ることを含んでなる。
【００５１】もしも分離物が再循環される場合、９７％
以上の収率が容易に達成される。本発明はまた、式 III
のアルコールおよびアルデヒドから出発して式IIのアセ
タールを経由することおよびその式IIのアセタールと先
に定義した如き式Ｒ2 −Ｘの化合物とを反応させ式Ｉの
最終生成物を得る、全反応手順を含んでなる。この全体
プロセスにおいて、好ましいものとして言及した単一プ
ロセスのプロセス工程並びに最終生成物に従って置換さ
れる出発物質は、同様に特に好ましい。
【００５２】本発明を次の実施例により説明するが、如
何なる場合も本発明を制限するものでない。温度は摂氏
単位であり、そして圧力はミリバール単位である。Ｍr
は相対分子質量である。１，３−ジクロロプロパノール
は、１，３−ジクロロプロパン−２−オールである。
【００５３】
【実施例】例１ ：１，３−ジクロロメトキシプロパンの製造 ２００ｇのビス〔（２−クロロ−１−クロロメチル）エ
トキシ〕メタン（Ｍr＝２６９．９）を約６０℃に加熱
する。次いで、撹拌しながら、全量１００ｇの塩化水素
（Ｍr ＝３６．４６）を５時間にわたって導入する。２
時間後、温度を１５℃に低下させる。反応混合物の組成
を混合物のアリコート中で測定する。正味の結果は次の
通りである： 生成化合物 量 ビス（２−クロロ−１−クロロメチル）エトキシメタン （析出物） １００ｇ １，３−ジクロロプロパノール（副生物） ４７．７ｇ １，３−ジクロロ−２−クロロメトキシプロパン（副生物） ６５．５ｇ ビス（クロロメチル）エーテル（毒性副生物） ２０mg 反応は本質的に次式に従って進行する：
【００５４】
【化１６】
【００５５】反応混合物を減圧下（約２０ミリバール）
で蒸留することにより処理し、１，３−ジクロロ−２−
クロロメトキシプロパン（Ｍr ＝１７７．４６）を５０
％の収率で９９％以上の純度で得そして６ppm 未満の毒
性ビス（クロロメチル）エーテルを含有する。１，３−
ジクロロプロパノールおよびビス（２−クロロ−１−ク
ロロメチル）エトキシメタンは出発物質として再使用で
きる。以下に述べる前駆体を含め、出発物質を再使用す
るこの可能性は両工程以上の９５％超の合計収率を得る
ことを容易にする。出発物質を次の如く得る：ビス（２−クロロ−１−クロロメチル）エトキシメタン ５００ｇの１，３−ジクロロプロパノール（Ｍr ＝１２
８．９）、６４ｇのパラホルムアルデヒド（Ｍr ＝３
０．０３、ホルムアルデヒド基準）および４．８ｇのｐ
−トルエンスルホン酸（Ｍr ＝１７２．２）の混合物を
９０℃で２時間反応させる。引き続き反応水を蒸留に除
去する。反応混合物を減圧下（約３ミリバール）で蒸留
し、３７４ｇの約９９％の純粋なビス（２−クロロ−１
−クロロメチル）エトキシメタン（収率：理論値の６５
％）を得る。反応は事実上副生成物を形成することなく
進行する。未反応の１，３−ジクロロプロパノールは反
応中に再使用でき、１，３−ジクロロ−２−クロロメト
キシプロパンの製造に対し前記した反応において副生成
として得られた１，３−ジクロロプロパノールも又同じ
く使用できる。
【００５６】従って、正味の反応（両方の工程）により
高収率が可能となる。最終反応は微量の毒性ビス（クロ
ロメチル）エーテルと高純度の生成物の形成をもたら
す。比較例 ：（米国特許４５６８７００に記載された手順に
類似の手順）撹拌しながら、３７ｇの塩化水素を１２９
ｇの１，３−ジクロロプロパノールおよび３０ｇのパラ
ホルムアルデヒドに２２℃で５時間にわたって加える。
正味の結果は次の通りである： 生成化合物 量 １，３−ジクロロ−２−クロロメトキシプロパン（生成物） １１５ｇ ビス（２−クロロ−１−クロロメチル）エトキシメタン ２５．５ｇ １，３−ジクロロプロパノール（析出物） ２３ｇ ビス（クロロメチル）エーテル（毒性副生物） ３．２ｇ 未知副生物 １０ｇ 反応混合物を減圧下（約２０ミリバール）で蒸留し、約
９７％の純粋な１，３−ジクロロ−２−クロロメトキシ
プロパンを得る；収率は理論値の５６％である。例２ ：１−クロロメトキシ−２−メトキシエタンの製造 ２００ｇのビス（２−メトキシエトキシ）メタン（１．
２１８モル；Ｍr ＝１６４．２１）および１ｇのジメチ
ルホルムアミド（Ｍr ＝７３．１０）を、約４５℃に加
温する。撹拌しながら、１４７．８ｇの塩化チオニル
（１．２４２モル；Ｍr ＝１１８．９７）を２時間にわ
たって滴下する。撹拌を８５℃で２時間継続する。反応
の過程において、全部で７４ｇの二酸化イオウが発生す
る。反応混合物の組成を混合物のアリコート中で測定す
る。
【００５７】 生成化合物 量 １−クロロメトキシ−２−メトキシエタン （生成物；Ｍr ＝１２４．５７） １４４ｇ ２−メトキシエチルクロリド （有用な副生物、Ｍr ＝９４．５４） １０９．４ｇ ビス（２−メトキシエトキシ）メタン １０ｇ ビス（クロロメチル）エーテル １２７mg 反応は、本質的に次の手順に従って進行する：
【００５８】
【化１７】
【００５９】反応混合物を減圧下（約２０ミリバール）
で蒸留し、約９９％の純粋な１−クロロメトキシ−２−
メトキシエタンを理論値の９５％の収率で得る。ジメチ
ルホルムアミドは、同じ目的に対し反応後再使用でき、
この場合新たなジメチルホルムアミドの量を、又は他の
目的のため加えることは好都合である。出発物質は次の
如く製造できる：ビス（２−メトキシエトキシ）メタンの製造 ：１０４５
ｇの２−メトキシエタノール（Ｍr ＝７６．１）、１９
４ｇのパラホルムアルデヒド（ホルムアルデヒドに基づ
きＭr ＝３０．０３）および１６ｇのｐ−トルエンスル
ホン酸（Ｍr ＝１７２．２）を、９０℃で２時間反応さ
せる。次いで、反応の水を蒸留により除去する。反応混
合物を減圧下（約２０ミリバール）で蒸留し、約９９％
の純度のビス（２−メトキシエトキシ）メタン７５８ｇ
（Ｍr ＝１６４．２１）を得る、収率：理論値の６７
％。残余（３３％）は、殆ど完全に析出物（これは再循
環できる）から成り、その結果９７％を超える全収率を
得る。
【００６０】次の内容が見出される；すなわち極めて低
量の毒性のビスクロロメチルエーテルが、全体のプロセ
スにおいて形成されそして高純度の生成物が得られる。
合成的に有用な２−メトキシエチル クロリドが副生物
として得られる。比較例Ａ ：（米国特許４５６８７００に記載の手順に類
似した手順；また、Ｅ．Ｊ．コリー等、Tetrahedron Le
tt. 11, 809-812 (1976)) 撹拌しながら、７２ｇの塩化水素を１５２ｇの２−メト
キシエタノールと６６ｇのパラホルムアルデヒドに、２
２℃で２時間にわたって添加する。反応混合物の組成を
混合物のアリコート中で測定する。正味の結果は次の通
りである：（水および水溶性物質は除外する）： 生成化合物 量 １−クロロメトキシ−２−メトキシエタン（生成物） ２１１．７ｇ ビス（２−メトキシエトキシ）メタン ３２．８ｇ ２−メトキシエタノール ７．５ｇ ビス（クロロメチル）エーテル １２．６ｇ 反応混合物を、９００mlのペンタンで希釈し次いで１０
０ｇの硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を減圧下
（約２０ミリバール）で蒸留し、約９５％の純度の１−
クロロメトキシ−２−メトキシエタンを得る；収率：理
論値の８０％。比較例Ｂ（ジメチルホルムアミドなし） ：２００ｇのビ
ス（２−メトキシエトキシ）メタン（１．２１８モル；
Ｍr ＝１６４．２１）を約４５℃に加温する。撹拌しな
がら、１４７．８ｇの塩化チオニル（１．２４２モル；
Ｍr ＝１１８．９７）を２時間にわたって滴下する。撹
拌を８５℃で２時間継続する。反応の過程において、全
部で１３ｇの二酸化イオウが発生する。反応混合物の組
成を混合物のアリコート中で測定する。正味の結果は次
の通りである： 生成化合物 量 １−クロロメトキシ−２−メトキシエタン （生成物；Ｍr ＝１２４．５７） １２１ｇ ２−メトキシエチルクロリド １７ｇ ビス（２−メトキシエトキシ）メタン ７ｇ 種々の副生物 １８０ｇ ビス（クロロメチル）エーテル（毒性の副生物） １３０mg 蒸留による反応混合物の分離は、非常な困難さをもって
のみ行うことができる。減圧下（約２０ミリバール）で
の蒸留により、１６５mgの高純度の１−クロロメトキシ
−２−メトキシエタン（６４％の純度）を得る；収率：
７０％。例３ ：１，３−ジクロロ−２−クロロメトキシプロパン
の製造 ５００ｇの１，３−ジクロロプロパノール（Ｍr ＝１２
８．９）、６４ｇのパラホルムアルデヒド（Ｍr ＝３
０．０３）および４．８ｇのｐ−トルエンスルホン酸
（Ｍr ＝１７２．２）を９０℃で２時間反応させる。次
いで、反応の水を反応混合物から蒸留する。未反応の
１，３−ジクロロプロパノールを減圧下（約２０ミリバ
ール）蒸留により除去する（出発物質は再使用できる−
蒸留後に得られた残留反応混合物中の約１又はそれ以下
の％の１，３−ジクロロプロパノールはバッチ中に留ま
ることができそしてその後の反応に対し好ましい影響を
有する）反応混合物を６０℃に冷却し次いで４．８ｇの
ジメチルホルムアミド（Ｍr ＝７３．１０）で処理す
る。
【００６１】撹拌しながら、１７７ｇの塩化チオニル
（Ｍr ＝１１８．９７８）を２時間にわたって滴下す
る。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌する。反応の過
程において、合計７６ｇの二酸化イオウが発生する。反
応混合物の組成を、混合物のアリコート中で測定する。
正味の結果は次の如くである。 生成化合物 量 １，３−ジクロロ−２−クロロメトキシプロパン（生成物） ２０９ｇ １，２，３−トリクロロプロパン （副生物、Ｍr ＝１４７．４３） １７３．８ｇ ビス〔（２−クロロ−１−クロロメチル）エトキシ〕−メタン （析出物） ６．４ｇ ビス（クロロメチル）エーテル ３mg 反応混合物を減圧下（約１０ミリバール）で蒸留し、約
９９％の純度の１，３−ジクロロ−２−クロロメトキシ
プロパン（Ｍr ＝１７７．４６）１８２ｇを得る。比較例（ジメチルホルムアミドなし） ：５００ｇの１，
３−ジクロロプロパノール（Ｍr ＝１２８．９）、６４
ｇのパラホルムアルデヒド（Ｍr ＝３０．０３）および
４．８ｇのｐ−トルエンスルホン酸（Ｍr ＝１７２．
２）を、９０℃で２時間反応させる。次いで反応の水を
反応混合物から蒸留する。未反応の１，３−ジクロロプ
ロパノールを減圧下（約２０ミリバール）で蒸留により
除去する。反応混合物を６０℃に冷却する。
【００６２】撹拌しながら、１７７ｇの塩化チオニル
（Ｍr ＝１１８．９７８）を２時間にわたって滴下し次
いで反応混合物を１１０℃で３時間撹拌する。反応の過
程において、合計３ｇの二酸化イオウが発生する。反応
混合物の組成を混合物のアリコート中で測定する。正味
の結果は次の如くである： 生成化合物 量 １，３−ジクロロ−２−クロロメトキシプロパン（生成物） １８７ｇ ビス〔（２−クロロ−１−クロロメチル）エトキシ〕−メタン （析出物） ２４ｇ 更に副生物 ２４０ｇ ビス（クロロメチル）エーテル ３mg 蒸留により反応混合物の分離は、極めて困難さをもって
のみ行うことができる。減圧下（約１０ミリバール）で
の蒸留により、高度に不純な１−クロロメトキシ−２−
メトキシエタン（７６％の純度）を得る。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒはモノ置換もしくはジ置換低級アルキルであ
    り、置換基はハロゲンおよび低級アルコキシから選ばれ
    る、但し、該置換基は式Ｉの分子の残余に基Ｒを結合せ
    しめる低級アルキル基Ｒの炭素原子に存在しない；Ｒ1
    は水素、低級アルキル、フェニル又はフェニル−低級ア
    ルキルであり；そしてＸはクロロ又はブロモである）で
    表わされる化合物の製造方法であって、次式II 【化２】 （式中、ＲおよびＲ1 は先に定義した意味である）で表
    わされるアセタールを、Ｒ2 −Ｘ（式中、Ｒ2 は水素又
    はＸ−ＳＯであり、後に言及する場合において、反応混
    合物は触媒的に有効な量の（一種又は複数の）Ｎ，Ｎ−
    ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミドを含有しな
    ければならずそして式中Ｘは式Ｉの化合物に関して定義
    した意味と同じである）で表わされる少なくとも１種の
    化合物と反応させることを含んでなる、前記方法。
  2. 【請求項２】 式Ｉ（式中、Ｒはハロゲン又はＣ1 −Ｃ
    4 アルコキシによりモノ置換もしくはジ置換されている
    ２以上の炭素原子の低級アルキルである、但し、該置換
    基は式Ｉの分子の残余に基Ｒを結合せしめる低級アルキ
    ル基の炭素原子上に存在しない；Ｒ1 は水素であり；そ
    してＸはクロロ又はブロモである）の化合物を製造する
    ため、適当に置換された出発物質を用いることを含んで
    なる、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 式Ｉ（式中、Ｒは１，３−ジハロ−２−
    低級アルキル、又は２−（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）エチ
    ルであり；Ｒ1 はハロゲンであり；そしてＸはクロロ又
    はブロモである）の化合物を製造するため、適当に置換
    された出発物質を用いることを含んでなる、請求項１記
    載の方法。
  4. 【請求項４】 式Ｉの１，３−ジクロロ−２−クロロメ
    トキシプロパンの製造のため、適当に置換された出発物
    質を用いることを含んでなる、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 式Ｉの１−クロロメトキシ−２−メトキ
    シエタンの製造のため、適当に置換された出発物質を用
    いることを含んでなる、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 反応を、更に溶剤の不存在下、式IIの化
    合物に関し１．０１〜１０倍過剰の式Ｉの化合物を用
    い、反応を０℃〜１５０℃の温度範囲内で、大気圧もし
    くは過圧のもとで行うことを含んでなる、請求項３記載
    の方法。
  7. 【請求項７】 式IIのアセタールの混合物を約５０−７
    ０℃に加熱し、気体形にある約１．０５〜８倍過剰の対
    応する塩化水素又は臭化水素（Ｒ2 −Ｘ）を導入する
    か；又は１．０１〜３倍過剰の塩化チオニル又は臭化チ
    オニル（Ｒ2 −Ｘとして）を１〜５時間にわたって添加
    し、この場合少量の塩化水素又は臭化水素を用いた予備
    処理を１０〜１１５℃の範囲内の温度で先ず行うことが
    でき、反応を撹拌しながら更に０〜５時間進行せしめ；
    次いでしかる後得られた反応混合物を減圧下蒸留するこ
    とにより処理することを含んでなる、請求項１記載の方
    法。
  8. 【請求項８】 式Ｉ（式中、Ｒ，Ｒ1 およびＸは請求項
    １で定義された意味と同じである）の化合物を製造する
    ため、次式 III： 【化３】 （式中、Ｒは式Ｉの化合物に対して定義された意味と同
    じである）で表わされるアルコールを、次式IV： 【化４】 （式中、Ｒ1 は式Ｉの化合物に対して定義された意味と
    同じである）で表わされるアルデヒド、又はその反応性
    誘導体と反応させ次式II 【化５】 （式中、ＲおよびＲ1 は前記意味を有する）で表わされ
    るアセタールとし、蒸留による反応の水の除去と式 III
    の未反応の出発物質の除去をもっぱら行うがしかし式II
    のアセタールを純粋な形で引き続き単離せず、次いでし
    かる後得られた反応混合物をＸ2 ＳＯ（式中、Ｘは式Ｉ
    の化合物に対して定義された意味と同じである）と直接
    反応させる（但し、触媒量の（一種又はそれ以上の）
    Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミドが
    存在しなければならない）ことを含んでなる、請求項１
    記載の方法。
  9. 【請求項９】 式Ｉの１，３−ジクロロ−２−クロロメ
    トキシプロパンの製造であって、脂肪族又は芳香族スル
    ホン酸の存在下、溶剤の存在下又は溶剤の不存在下、高
    温下でパラホルムアルデヒドをモル過剰の１，３−ジク
    ロロプロパン−２−オールと反応させ、式IIのビス
    〔（２−クロロ−１−クロロメチル）エトキシ〕メタン
    を得、蒸留により反応の水を除去し、必要により減圧下
    にて未反応の１，３−ジクロロプロパン−２−オールを
    留去し、次いでＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカ
    ノイルアミドおよび式Ｒ2 Ｘ（式中、Ｒ2 はＸ−ＳＯで
    ありそしてＸは請求項１で定義された意味と同じであ
    る）を、０〜１５０℃の温度範囲内で添加することによ
    り、得られた混合物を反応させ最終生成物（これは処理
    することにより純粋な形で得られる）を得ることを含ん
    でなる、請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 式Ｉの１，３−ジクロロ−２−クロロ
    メトキシプロパンを製造するため、ｐ−トルエンスルホ
    ン酸の存在下、約６０〜１００℃の温度範囲内で、パラ
    ホルムアルデヒドを１．５〜１０倍モル過剰の１，３−
    ジクロロプロパン−２−オールと反応させ、式IIのビス
    〔（２−クロロ−１−クロロメチル）エトキシ〕メタン
    を得、蒸留により反応の水を除去し、必要により減圧下
    未反応の１，３−ジクロロプロパン−２−オールを留去
    し；次いで、１５〜１１５℃の温度範囲内で、式IIのビ
    ス〔（２−クロロ−１−クロロメチル）エトキシ〕メタ
    ンに関し０．０００１〜０．１倍モル過剰のＮ，Ｎ−ジ
    メチルホルムアミドを添加し次いで式IIの化合物に関し
    １．０１〜１０倍過剰の塩化チオニルを滴下し、最終生
    成物（これは蒸留により純粋な形で得られる）を得るこ
    とを含んでなる、請求項８記載の方法。
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