JPH0841195A - オキシアルキレン誘導体 - Google Patents
オキシアルキレン誘導体Info
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- JPH0841195A JPH0841195A JP17579294A JP17579294A JPH0841195A JP H0841195 A JPH0841195 A JP H0841195A JP 17579294 A JP17579294 A JP 17579294A JP 17579294 A JP17579294 A JP 17579294A JP H0841195 A JPH0841195 A JP H0841195A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ポリオキシアルキレン鎖の一方の末端にアミ
ノ基と特異的に反応するオキシカルボニルイミダゾール
基、他方の末端にチオール基と特異的に反応するマレイ
ミド基を有し、ポリオキシアルキレン鎖をスペーサとし
て種々の物質を固定化できる新規な化合物を得る。 【構成】 下式で示されるオキシアルキレン誘導体。 【化１】 〔ＡＯは炭素数２〜４のオキシアルキレン基、ｎはＡＯ
の平均付加モル数で、１〜1000。ｎが２以上の場合、Ａ
Ｏの種類は同一でも異なっていてもよく、またランダム
付加でも、ブロック付加でもよい。Ｙは２価の有機残
基、Ｒ1はＨまたはメチル基。〕
ノ基と特異的に反応するオキシカルボニルイミダゾール
基、他方の末端にチオール基と特異的に反応するマレイ
ミド基を有し、ポリオキシアルキレン鎖をスペーサとし
て種々の物質を固定化できる新規な化合物を得る。 【構成】 下式で示されるオキシアルキレン誘導体。 【化１】 〔ＡＯは炭素数２〜４のオキシアルキレン基、ｎはＡＯ
の平均付加モル数で、１〜1000。ｎが２以上の場合、Ａ
Ｏの種類は同一でも異なっていてもよく、またランダム
付加でも、ブロック付加でもよい。Ｙは２価の有機残
基、Ｒ1はＨまたはメチル基。〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規かつ有用なオキシア
ルキレン誘導体に関する。さらに詳しくは酵素、抗体等
のタンパク質、糖、核酸等の生体由来物質、その他種々
の機能性物質の固定化剤もしくは修飾剤、または高分子
材料、医薬・農薬、色素等の原料、あるいはその他のフ
ァインケミカルの原料などとして有用なオキシアルキレ
ン誘導体に関する。
ルキレン誘導体に関する。さらに詳しくは酵素、抗体等
のタンパク質、糖、核酸等の生体由来物質、その他種々
の機能性物質の固定化剤もしくは修飾剤、または高分子
材料、医薬・農薬、色素等の原料、あるいはその他のフ
ァインケミカルの原料などとして有用なオキシアルキレ
ン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、タンパク質−タンパク質複合体、
または薬剤−タンパク質複合体を調製する際や、アフィ
ニティークロマトグラフィ担体へのアフィニティー物質
を固定化する際に、Ｎ−（ｍ−マレイミドベンゾイルオ
キシ）スクシンイミド（ＭＢＳ）またはＮ−（４−マレ
イミドブチリロキシ）スクシンイミド（ＧＭＢＳ）など
の異反応性２価試薬が広く用いられている（特公昭５８
−８３９５号、J. Immunological Methods, 122, 77-83
(1988)）。これらは、片末端にアミノ基と特異的に反応
する活性化エステル部位、またもう一方の片末端にチオ
ール基と特異的に反応するマレイミド基を有する異反応
性２価試薬である。
または薬剤−タンパク質複合体を調製する際や、アフィ
ニティークロマトグラフィ担体へのアフィニティー物質
を固定化する際に、Ｎ−（ｍ−マレイミドベンゾイルオ
キシ）スクシンイミド（ＭＢＳ）またはＮ−（４−マレ
イミドブチリロキシ）スクシンイミド（ＧＭＢＳ）など
の異反応性２価試薬が広く用いられている（特公昭５８
−８３９５号、J. Immunological Methods, 122, 77-83
(1988)）。これらは、片末端にアミノ基と特異的に反応
する活性化エステル部位、またもう一方の片末端にチオ
ール基と特異的に反応するマレイミド基を有する異反応
性２価試薬である。
【０００３】しかし上記ＭＢＳ、ＧＭＢＳなどの試薬を
用いた架橋反応では、スペーサー部位の長さが短く、例
えばシリカゲル担体上に高分子量のタンパク質などを固
定化する際、タンパク質が担体から疎水的な相互作用を
強く受け、変性、失活しやすいという問題点がある。ま
たスペーサーの長さを任意に調節することができないと
いう問題点がある。
用いた架橋反応では、スペーサー部位の長さが短く、例
えばシリカゲル担体上に高分子量のタンパク質などを固
定化する際、タンパク質が担体から疎水的な相互作用を
強く受け、変性、失活しやすいという問題点がある。ま
たスペーサーの長さを任意に調節することができないと
いう問題点がある。
【０００４】ところで、オキシアルキレン誘導体の中
で、特にポリエチレングリコールは水溶性、非免疫原性
などの特性を有し、タンパク質や薬物などの生理活性物
質を架橋する架橋剤としての利用をはじめ、生物学、医
用工学分野への応用が注目されている。そしてポリエチ
レングリコールの両端に種類の異なるタンパク質などの
物質を選択的に結合させる場合には、両末端に相異なる
官能基を有するポリエチレングリコール誘導体が必要と
なる（ＤＥ４００４２９６（１９９１））。
で、特にポリエチレングリコールは水溶性、非免疫原性
などの特性を有し、タンパク質や薬物などの生理活性物
質を架橋する架橋剤としての利用をはじめ、生物学、医
用工学分野への応用が注目されている。そしてポリエチ
レングリコールの両端に種類の異なるタンパク質などの
物質を選択的に結合させる場合には、両末端に相異なる
官能基を有するポリエチレングリコール誘導体が必要と
なる（ＤＥ４００４２９６（１９９１））。
【０００５】工業的に合成されているポリエチレングリ
コール誘導体としては、片末端にメトキシ基などの非反
応性の基、もう一方の片末端に水酸基を有するもの、ま
たは両末端に水酸基を有するものが殆どである。しか
し、水酸基は反応性に乏しいので、このようなポリエチ
レングリコール誘導体を上記のような架橋剤として利用
するには反応性の点で満足できるものとは言い難い。
コール誘導体としては、片末端にメトキシ基などの非反
応性の基、もう一方の片末端に水酸基を有するもの、ま
たは両末端に水酸基を有するものが殆どである。しか
し、水酸基は反応性に乏しいので、このようなポリエチ
レングリコール誘導体を上記のような架橋剤として利用
するには反応性の点で満足できるものとは言い難い。
【０００６】このため、ポリエチレングリコールの両末
端の水酸基を反応性の高い他の官能基に変換する試みも
行われている（J. Bioact. Compat. Polym., 5(2)227-2
31(1990)）が、この方法では未反応の水酸基末端が残る
可能性があり、また反応生成物は両末端に同一の官能基
を有するものと、片末端に水酸基を有するものとの混合
物として得られるため、カラムクロマトグラフィーなど
の方法で精製する必要があり、収率や純度の面で問題が
ある。またこの方法では、反応性が高くしかも反応性の
異なる官能基が両末端に存在するポリエチレングリコー
ル誘導体を得ることは困難である。
端の水酸基を反応性の高い他の官能基に変換する試みも
行われている（J. Bioact. Compat. Polym., 5(2)227-2
31(1990)）が、この方法では未反応の水酸基末端が残る
可能性があり、また反応生成物は両末端に同一の官能基
を有するものと、片末端に水酸基を有するものとの混合
物として得られるため、カラムクロマトグラフィーなど
の方法で精製する必要があり、収率や純度の面で問題が
ある。またこの方法では、反応性が高くしかも反応性の
異なる官能基が両末端に存在するポリエチレングリコー
ル誘導体を得ることは困難である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、（ポ
リ）オキシアルキレン鎖の片末端に、アミノ基と特異的
に反応するオキシカルボニルイミダゾール基、またもう
一方の片末端にチオール基と特異的に反応するマレイミ
ド基を有し、しかも所望のスペーサー長および親水性を
容易に得ることができ、種々の物質の固定化剤などとし
て利用できる新規かつ有用なオキシアルキレン誘導体を
提供することである。
リ）オキシアルキレン鎖の片末端に、アミノ基と特異的
に反応するオキシカルボニルイミダゾール基、またもう
一方の片末端にチオール基と特異的に反応するマレイミ
ド基を有し、しかも所望のスペーサー長および親水性を
容易に得ることができ、種々の物質の固定化剤などとし
て利用できる新規かつ有用なオキシアルキレン誘導体を
提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（１）で示されるオキシアルキレン誘導体である。
（１）で示されるオキシアルキレン誘導体である。
【化２】 〔式中、ＡＯは炭素数２〜４のオキシアルキレン基、ｎ
はオキシアルキレン基の平均付加モル数で、１〜１００
０の正数を表わす。ｎが２以上の場合、オキシアルキレ
ン基は同一でも異なっていてもよく、またランダム状に
付加していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ
は２価の有機残基、Ｒ1は水素原子またはメチル基を表
わす。〕
はオキシアルキレン基の平均付加モル数で、１〜１００
０の正数を表わす。ｎが２以上の場合、オキシアルキレ
ン基は同一でも異なっていてもよく、またランダム状に
付加していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ
は２価の有機残基、Ｒ1は水素原子またはメチル基を表
わす。〕
【０００９】本発明において、「（ポリ）オキシアルキ
レン」は、ｎが１のオキシアルキレンまたはｎが２以上
のポリオキシアルキレンを意味する。
レン」は、ｎが１のオキシアルキレンまたはｎが２以上
のポリオキシアルキレンを意味する。
【００１０】一般式（１）においてＡＯで表わされるオ
キシアルキレン基は、炭素数２〜４のオキシアルキレン
基であり、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オ
キシトリメチレン基、オキシ−１−エチルエチレン基、
オキシ−１，２−ジメチルエチレン基、オキシテトラメ
チレン基などがあげられる。これらのオキシアルキレン
基は、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、オキセ
タン、１−ブテンオキシド、２−ブテンオキシド、テト
ラヒドロフランなどのアルキレンオキシドを開環付加重
合させた基である。
キシアルキレン基は、炭素数２〜４のオキシアルキレン
基であり、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オ
キシトリメチレン基、オキシ−１−エチルエチレン基、
オキシ−１，２−ジメチルエチレン基、オキシテトラメ
チレン基などがあげられる。これらのオキシアルキレン
基は、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、オキセ
タン、１−ブテンオキシド、２−ブテンオキシド、テト
ラヒドロフランなどのアルキレンオキシドを開環付加重
合させた基である。
【００１１】一般式（１）のｎは１〜１０００の正数で
ある。本発明のオキシアルキレン誘導体を、後述するよ
うに２官能性架橋剤として用い、種々の物質の固定化剤
として用いる場合は、ｎの数を調節することにより、ス
ペーサーの長さを任意に調節することができる。
ある。本発明のオキシアルキレン誘導体を、後述するよ
うに２官能性架橋剤として用い、種々の物質の固定化剤
として用いる場合は、ｎの数を調節することにより、ス
ペーサーの長さを任意に調節することができる。
【００１２】ｎが２以上の場合、オキシアルキレン基の
種類は同一のものでも、異なるものでもよい。後者の場
合、ランダム状に付加していても、ブロック状に付加し
ていてもよい。オキシアルキレン基の種類が異なるもの
としては、例えばオキシエチレン基とオキシプロピレン
基とがランダム状に付加したもの、ポリオキシエチレン
／ポリオキシプロピレンのようにブロック状に付加した
もの、またはポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレ
ン／ポリオキシエチレンのようにブロック状に付加した
ものなどがあげられる。
種類は同一のものでも、異なるものでもよい。後者の場
合、ランダム状に付加していても、ブロック状に付加し
ていてもよい。オキシアルキレン基の種類が異なるもの
としては、例えばオキシエチレン基とオキシプロピレン
基とがランダム状に付加したもの、ポリオキシエチレン
／ポリオキシプロピレンのようにブロック状に付加した
もの、またはポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレ
ン／ポリオキシエチレンのようにブロック状に付加した
ものなどがあげられる。
【００１３】親水性を付与する場合、ＡＯとしてはエチ
レンオキシドが単独で付加したものが好ましく、この場
合、ｎが１０以上のものが好ましい。また種類の異なる
アルキレンオキシドが付加している場合、エチレンオキ
シドが２０モル％以上、好ましくは５０モル％以上付加
しているのが望ましい。ポリオキシアルキレン鎖に親油
性を付与する場合はエチレンオキシド以外の付加モル数
を多くする。
レンオキシドが単独で付加したものが好ましく、この場
合、ｎが１０以上のものが好ましい。また種類の異なる
アルキレンオキシドが付加している場合、エチレンオキ
シドが２０モル％以上、好ましくは５０モル％以上付加
しているのが望ましい。ポリオキシアルキレン鎖に親油
性を付与する場合はエチレンオキシド以外の付加モル数
を多くする。
【００１４】一般式（１）においてＹで表わされる２価
の有機残基としては、メチレン基、エチレン基、トリメ
チレン基、テトラメチレン基、メチルエチレン基等の炭
素数１〜６のアルキレン基；フェニレン基などがあげら
れる。その他にも下記式で表わされるようなアリールア
ルキレン基など、炭素数が７〜９の２価の有機残基があ
げられる。
の有機残基としては、メチレン基、エチレン基、トリメ
チレン基、テトラメチレン基、メチルエチレン基等の炭
素数１〜６のアルキレン基；フェニレン基などがあげら
れる。その他にも下記式で表わされるようなアリールア
ルキレン基など、炭素数が７〜９の２価の有機残基があ
げられる。
【化３】
【００１５】一般式（１）で表わされるオキシアルキレ
ン誘導体は、例えばα−ヒドロ−ω−アミノ−ポリ（オ
キシアルキレン）およびアミノ基と特異的に反応するマ
レイミド誘導体を反応させてα−ヒドロ−ω−アミノ−
ポリ（オキシアルキレン）のアミノ基末端をマレイミド
化した後、この反応生成物にカルボニルジイミダゾール
またはその誘導体を反応させることにより製造すること
ができる。
ン誘導体は、例えばα−ヒドロ−ω−アミノ−ポリ（オ
キシアルキレン）およびアミノ基と特異的に反応するマ
レイミド誘導体を反応させてα−ヒドロ−ω−アミノ−
ポリ（オキシアルキレン）のアミノ基末端をマレイミド
化した後、この反応生成物にカルボニルジイミダゾール
またはその誘導体を反応させることにより製造すること
ができる。
【００１６】上記製造方法において使用するマレイミド
誘導体としては、Ｎ−（４−マレイミドブチリロキシ）
スクシンイミド（ＧＭＢＳ）、Ｎ−（ｍ−マレイミドベ
ンゾイルオキシ）スクシンイミド（ＭＢＳ）、Ｎ−（６
−マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミドなどが
あげられる。
誘導体としては、Ｎ−（４−マレイミドブチリロキシ）
スクシンイミド（ＧＭＢＳ）、Ｎ−（ｍ−マレイミドベ
ンゾイルオキシ）スクシンイミド（ＭＢＳ）、Ｎ−（６
−マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミドなどが
あげられる。
【００１７】上記の反応は、いずれのステップも無溶媒
で、あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機
溶媒中において、−１２０〜＋１６０℃、好ましくは−
１０〜＋６０℃で、１分間〜１００時間、好ましくは１
０分間〜１２時間攪拌することにより、容易に行うこと
ができる。反応終了後、必要によりカラム処理、透析、
限外ろ過、ゲルろ過、吸着剤処理、再沈殿などの方法に
より単離・精製することができる。
で、あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機
溶媒中において、−１２０〜＋１６０℃、好ましくは−
１０〜＋６０℃で、１分間〜１００時間、好ましくは１
０分間〜１２時間攪拌することにより、容易に行うこと
ができる。反応終了後、必要によりカラム処理、透析、
限外ろ過、ゲルろ過、吸着剤処理、再沈殿などの方法に
より単離・精製することができる。
【００１８】α−ヒドロ−ω−アミノ−ポリ（オキシア
ルキレン）としてα−ヒドロ−ω−アミノ−ポリ（オキ
シエチレン）、マレイミド誘導体としてＮ−（４−マレ
イミドブチリロキシ）スクシンイミド（ＧＭＢＳ）を用
いた場合の反応式を次式（２）に示す。式中、ｎおよび
Ｒ1は前記と同じものを示す。またＣＤＩはカルボニル
ジイミダゾールまたはその誘導体を示す。
ルキレン）としてα−ヒドロ−ω−アミノ−ポリ（オキ
シエチレン）、マレイミド誘導体としてＮ−（４−マレ
イミドブチリロキシ）スクシンイミド（ＧＭＢＳ）を用
いた場合の反応式を次式（２）に示す。式中、ｎおよび
Ｒ1は前記と同じものを示す。またＣＤＩはカルボニル
ジイミダゾールまたはその誘導体を示す。
【化４】
【００１９】本発明のオキシアルキレン誘導体は、一般
式（１）に示されているように、片末端にオキシカルボ
ニルイミダゾール基またはその誘導体、もう一方の片末
端にマレイミド基を有している。オキシカルボニルイミ
ダゾール基またはその誘導体はアミノ基、特に第１級ア
ミノ基と特異的に反応する部位であり、マレイミド基は
チオール基と特異的に反応する部位である。このように
本発明のオキシアルキレン誘導体は２つの異なる反応性
部位を有するため、２官能性架橋剤、例えばアミノ基を
有する物質またはチオール基を有する物質の固定化剤も
しくは修飾剤として利用することができる。そしてこの
ように利用することにより、さまざまな機能性複合体を
形成することができる。なおオキシカルボニルイミダゾ
ール基またはその誘導体もチオール基と反応するが、マ
レイミド基に比べると反応性は小さいので、チオール基
のほとんどがマレイミド基と反応する。
式（１）に示されているように、片末端にオキシカルボ
ニルイミダゾール基またはその誘導体、もう一方の片末
端にマレイミド基を有している。オキシカルボニルイミ
ダゾール基またはその誘導体はアミノ基、特に第１級ア
ミノ基と特異的に反応する部位であり、マレイミド基は
チオール基と特異的に反応する部位である。このように
本発明のオキシアルキレン誘導体は２つの異なる反応性
部位を有するため、２官能性架橋剤、例えばアミノ基を
有する物質またはチオール基を有する物質の固定化剤も
しくは修飾剤として利用することができる。そしてこの
ように利用することにより、さまざまな機能性複合体を
形成することができる。なおオキシカルボニルイミダゾ
ール基またはその誘導体もチオール基と反応するが、マ
レイミド基に比べると反応性は小さいので、チオール基
のほとんどがマレイミド基と反応する。
【００２０】本発明のオキシアルキレン誘導体と反応さ
せることができる物質はアミノ基またはチオール基を有
する物質であれば特に限定されず、例えば酵素、抗体等
のタンパク質；糖類、多糖類、核酸等の生体由来物質；
医薬、農薬、色素等の機能性物質などがあげられる。こ
れらの他にもシランカップリング剤などによりアミノ基
またはチオール基を導入したガラス、シリカゲル、アル
ミナ等の無機材料；アミノ基、チオール基を有する合成
高分子；あるいは細胞、リポソーム、マイクロスフェア
ーなどがあげられる。機能性物質および担体を本発明の
オキシアルキレン誘導体と反応させると、（ポリ）オキ
シアルキレン鎖をスペーサーとして機能性物質を担体に
固定化することができる。
せることができる物質はアミノ基またはチオール基を有
する物質であれば特に限定されず、例えば酵素、抗体等
のタンパク質；糖類、多糖類、核酸等の生体由来物質；
医薬、農薬、色素等の機能性物質などがあげられる。こ
れらの他にもシランカップリング剤などによりアミノ基
またはチオール基を導入したガラス、シリカゲル、アル
ミナ等の無機材料；アミノ基、チオール基を有する合成
高分子；あるいは細胞、リポソーム、マイクロスフェア
ーなどがあげられる。機能性物質および担体を本発明の
オキシアルキレン誘導体と反応させると、（ポリ）オキ
シアルキレン鎖をスペーサーとして機能性物質を担体に
固定化することができる。
【００２１】本発明のオキシアルキレン誘導体とアミノ
基を有する機能性物質、例えばタンパク質との反応を模
式的に示すと次式（３）のようになる。式中、ＡＯ、
ｎ、ＹおよびＲ1は前記と同じものを示す。
基を有する機能性物質、例えばタンパク質との反応を模
式的に示すと次式（３）のようになる。式中、ＡＯ、
ｎ、ＹおよびＲ1は前記と同じものを示す。
【化５】
【００２２】またチオール基を有する機能性物質、例え
ばタンパク質との反応を模式的に示すと次式（４）のよ
うになる。式中、ＡＯ、ｎ、ＹおよびＲ1は前記と同じ
ものを示す。
ばタンパク質との反応を模式的に示すと次式（４）のよ
うになる。式中、ＡＯ、ｎ、ＹおよびＲ1は前記と同じ
ものを示す。
【化６】
【００２３】本発明のオキシアルキレン誘導体とアミノ
基またはチオール基を有する物質との反応は、緩衝液、
生理的食塩水などの水系溶媒、またはエタノール、メタ
ノール、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルアセチルアミドなどの有機溶媒、ある
いはこれらの有機溶媒と前記水系溶媒との混合溶媒中に
おいて、−１２０〜＋１４０℃、好ましくは０〜６０℃
で、３０秒間〜１６８時間、好ましくは３０分間〜２４
時間反応させることにより容易に行うことができる。
基またはチオール基を有する物質との反応は、緩衝液、
生理的食塩水などの水系溶媒、またはエタノール、メタ
ノール、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルアセチルアミドなどの有機溶媒、ある
いはこれらの有機溶媒と前記水系溶媒との混合溶媒中に
おいて、−１２０〜＋１４０℃、好ましくは０〜６０℃
で、３０秒間〜１６８時間、好ましくは３０分間〜２４
時間反応させることにより容易に行うことができる。
【００２４】本発明のオキシアルキレン誘導体は上記の
ような固定化剤もしくは修飾剤の他にも、高分子材料、
医薬、農薬、色素等の原料、あるいはその他のファイン
ケミカルの原料などとしても利用することができる。
ような固定化剤もしくは修飾剤の他にも、高分子材料、
医薬、農薬、色素等の原料、あるいはその他のファイン
ケミカルの原料などとしても利用することができる。
【００２５】
【発明の効果】本発明のオキシアルキレン誘導体は新規
かつ有用である。本発明のオキシアルキレン誘導体をア
ミノ基またはチオール基を有する物質の固定化剤として
用いることにより、（ポリ）オキシアルキレン鎖をスペ
ーサーとして機能性物質を担体に固定化することができ
る。
かつ有用である。本発明のオキシアルキレン誘導体をア
ミノ基またはチオール基を有する物質の固定化剤として
用いることにより、（ポリ）オキシアルキレン鎖をスペ
ーサーとして機能性物質を担体に固定化することができ
る。
【００２６】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に２−アミノエトキシエ
タノール１．０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−
マレイミドブチリロキシ）スクシンイミド２．７ｇ
（９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。さ
らにカルボニルジイミダゾール１．５ｇ（９．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、展開溶媒として
酢酸エチル／ヘキサン（Ｖ／Ｖ＝１／１）混合溶媒を用
いたシリカゲルカラムにより単離・精製し、下式（５）
で示される目的物を得た（収率８８％）。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に２−アミノエトキシエ
タノール１．０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−
マレイミドブチリロキシ）スクシンイミド２．７ｇ
（９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。さ
らにカルボニルジイミダゾール１．５ｇ（９．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、展開溶媒として
酢酸エチル／ヘキサン（Ｖ／Ｖ＝１／１）混合溶媒を用
いたシリカゲルカラムにより単離・精製し、下式（５）
で示される目的物を得た（収率８８％）。
【化７】
【００２７】得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲの分析結果
は次の通りである。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．９８
（ｃ；２Ｈ），２．１１（ｄ；２Ｈ），３．３８〜３．
９７（ｂ，ｆ，ｇ，ｈ；約８Ｈ），４．６０（ｉ；２
Ｈ），６．７８（ａ；２Ｈ），７．０５（ｋ；１Ｈ），
７．４２（ｌ；１Ｈ），８．１９（ｊ；１Ｈ）
は次の通りである。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．９８
（ｃ；２Ｈ），２．１１（ｄ；２Ｈ），３．３８〜３．
９７（ｂ，ｆ，ｇ，ｈ；約８Ｈ），４．６０（ｉ；２
Ｈ），６．７８（ａ；２Ｈ），７．０５（ｋ；１Ｈ），
７．４２（ｌ；１Ｈ），８．１９（ｊ；１Ｈ）
【００２８】実施例２ テトラヒドロフラン５０ｍｌ中にα−ヒドロ−ω−アミ
ノ−ポリ（オキシエチレン）１．０ｇ（０．５ｍｍｏ
ｌ）およびＮ−（４−マレイミドブチリロキシ）スクシ
ンイミド０．１４ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１０時間攪拌した。さらにカルボニルジイミダゾール
０．０８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪
拌した。次に、反応液を５００ｍｌのジエチルエーテル
に滴下して再沈した後真空乾燥し、下式（６）で示され
る目的物を得た（収率８５％）。
ノ−ポリ（オキシエチレン）１．０ｇ（０．５ｍｍｏ
ｌ）およびＮ−（４−マレイミドブチリロキシ）スクシ
ンイミド０．１４ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１０時間攪拌した。さらにカルボニルジイミダゾール
０．０８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪
拌した。次に、反応液を５００ｍｌのジエチルエーテル
に滴下して再沈した後真空乾燥し、下式（６）で示され
る目的物を得た（収率８５％）。
【化８】
【００２９】得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲの分析結果
は次の通りである。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．９７
（ｃ；２Ｈ），２．１１（ｄ；２Ｈ），３．３８〜３．
９７（ｂ，ｆ，ｇ，ｈ；約１８０Ｈ），４．６０（ｉ；
２Ｈ），６．７８（ａ；２Ｈ），７．０５（ｋ；１
Ｈ），７．４２（ｌ；１Ｈ），８．１９（ｊ；１Ｈ）
は次の通りである。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．９７
（ｃ；２Ｈ），２．１１（ｄ；２Ｈ），３．３８〜３．
９７（ｂ，ｆ，ｇ，ｈ；約１８０Ｈ），４．６０（ｉ；
２Ｈ），６．７８（ａ；２Ｈ），７．０５（ｋ；１
Ｈ），７．４２（ｌ；１Ｈ），８．１９（ｊ；１Ｈ）
【００３０】参考例１ 膜組成分として卵黄レシチン、ホスファチジルエタノー
ルアミンおよびコレステロールの各々等モル量からなる
小さな一枚膜リポソームを、固形分量として１０％含む
リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．５）中に、実施例１で得られ
たオキシアルキレン誘導体１０ｍｇを加え、４℃で１昼
夜緩やかに攪拌し、オキシアルキレン誘導体をリポソー
ムに結合させた。
ルアミンおよびコレステロールの各々等モル量からなる
小さな一枚膜リポソームを、固形分量として１０％含む
リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．５）中に、実施例１で得られ
たオキシアルキレン誘導体１０ｍｇを加え、４℃で１昼
夜緩やかに攪拌し、オキシアルキレン誘導体をリポソー
ムに結合させた。
【００３１】反応終了後、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−５０
を用いてゲルろ過し、得られたリポソーム分画に、西洋
山葵ペルオキシダーゼ（以下、ＨＲＰと略す）１００μ
ｇを加え、４℃で２４時間振とうし、ＨＲＰをオキシエ
チレン基の先端に固定化した。反応終了後、再度Ｓｅｐ
ｈａｄｅｘ Ｇ−５０を用いてゲルろ過を行い、リポソ
ーム分画を分取した。これに、ＨＲＰの基質である１，
２−フェニレンジアミン溶液（１０ｍｍｏｌ／ｌ）１０
０μｌを加え、３０℃で１０分間インキュベートし、さ
らに０．１Ｎ硫酸１０ｍｌを加えたところ、強い褐色の
呈色が見られた。この結果から、実施例１で得られたオ
キシアルキレン誘導体を用いることにより、リポソーム
表面にＨＲＰを容易に固定化できることが分る。
を用いてゲルろ過し、得られたリポソーム分画に、西洋
山葵ペルオキシダーゼ（以下、ＨＲＰと略す）１００μ
ｇを加え、４℃で２４時間振とうし、ＨＲＰをオキシエ
チレン基の先端に固定化した。反応終了後、再度Ｓｅｐ
ｈａｄｅｘ Ｇ−５０を用いてゲルろ過を行い、リポソ
ーム分画を分取した。これに、ＨＲＰの基質である１，
２−フェニレンジアミン溶液（１０ｍｍｏｌ／ｌ）１０
０μｌを加え、３０℃で１０分間インキュベートし、さ
らに０．１Ｎ硫酸１０ｍｌを加えたところ、強い褐色の
呈色が見られた。この結果から、実施例１で得られたオ
キシアルキレン誘導体を用いることにより、リポソーム
表面にＨＲＰを容易に固定化できることが分る。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（１）で示されるオキシアル
キレン誘導体。 【化１】 〔式中、ＡＯは炭素数２〜４のオキシアルキレン基、ｎ
はオキシアルキレン基の平均付加モル数で、１〜１００
０の正数を表わす。ｎが２以上の場合、オキシアルキレ
ン基は同一でも異なっていてもよく、またランダム状に
付加していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ
は２価の有機残基、 Ｒ1は水素原子またはメチル基を表わす。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17579294A JP3399100B2 (ja) | 1994-07-27 | 1994-07-27 | オキシアルキレン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17579294A JP3399100B2 (ja) | 1994-07-27 | 1994-07-27 | オキシアルキレン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0841195A true JPH0841195A (ja) | 1996-02-13 |
| JP3399100B2 JP3399100B2 (ja) | 2003-04-21 |
Family
ID=16002335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17579294A Expired - Fee Related JP3399100B2 (ja) | 1994-07-27 | 1994-07-27 | オキシアルキレン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3399100B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001062827A3 (en) * | 2000-02-22 | 2002-02-21 | Shearwater Corp | N-maleimidyl polymer derivatives |
| US7432331B2 (en) | 2002-12-31 | 2008-10-07 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Hydrolytically stable maleimide-terminated polymers |
| US7432330B2 (en) | 2002-12-31 | 2008-10-07 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Hydrolytically stable maleimide-terminated polymers |
| US7790835B2 (en) | 2003-12-03 | 2010-09-07 | Nektar Therapeutics | Method of preparing maleimide functionalized polymers |
-
1994
- 1994-07-27 JP JP17579294A patent/JP3399100B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8992902B2 (en) | 2000-02-22 | 2015-03-31 | Nektar Therapeutics | N-maleimidyl polymer derivatives |
| US6602498B2 (en) | 2000-02-22 | 2003-08-05 | Shearwater Corporation | N-maleimidyl polymer derivatives |
| US8454946B2 (en) | 2000-02-22 | 2013-06-04 | Nektar Therapeutics | N-maleimidyl polymer derivatives |
| US8765111B2 (en) | 2000-02-22 | 2014-07-01 | Nektar Therapeutics | N-maleimidyl polymer derivatives |
| US10774181B2 (en) | 2000-02-22 | 2020-09-15 | Nektar Therapeutics | N-maleimidyl polymer derivatives |
| US10385165B2 (en) | 2000-02-22 | 2019-08-20 | Nektar Therapeutics | N-maleimidyl polymer derivatives |
| US9828465B2 (en) | 2000-02-22 | 2017-11-28 | Nektar Therapeutics | N-maleimidyl polymer derivatives |
| US9493609B2 (en) | 2000-02-22 | 2016-11-15 | Nektar Therapeutics | N-maleimidyl polymer derivatives |
| US9169350B2 (en) | 2000-02-22 | 2015-10-27 | Nektar Therapeutics | N-maleimidyl polymer derivatives |
| WO2001062827A3 (en) * | 2000-02-22 | 2002-02-21 | Shearwater Corp | N-maleimidyl polymer derivatives |
| US6911197B2 (en) | 2000-02-22 | 2005-06-28 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | N-maleimidyl polymer derivatives |
| US7432330B2 (en) | 2002-12-31 | 2008-10-07 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Hydrolytically stable maleimide-terminated polymers |
| US7432331B2 (en) | 2002-12-31 | 2008-10-07 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Hydrolytically stable maleimide-terminated polymers |
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| US8227555B2 (en) | 2002-12-31 | 2012-07-24 | Nektar Therapeutics | Hydrolytically stable maleimide-terminated polymers |
| US8106131B2 (en) | 2002-12-31 | 2012-01-31 | Nektar Therapeutics | Hydrolytically stable maleimide-terminated polymers |
| US8895759B2 (en) | 2003-12-03 | 2014-11-25 | Nektar Therapeutics | Intermediates useful in the preparation of maleimide functionalized polymers |
| US8258324B2 (en) | 2003-12-03 | 2012-09-04 | Nektar Therapeutics | Intermediates useful in the preparation of maleimide functionalized polymers |
| US8039579B2 (en) | 2003-12-03 | 2011-10-18 | Nektar Therapeutics | Intermediates useful in the preparation of maleimide functionalized polymers |
| US7790835B2 (en) | 2003-12-03 | 2010-09-07 | Nektar Therapeutics | Method of preparing maleimide functionalized polymers |
| US8653286B2 (en) | 2003-12-03 | 2014-02-18 | Nektar Therapeutics | Intermediates useful in the preparation of maleimide functionalized polymers |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3399100B2 (ja) | 2003-04-21 |
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