KR20210144858A - 분기형 분해성 폴리에틸렌 글리콜 결합체 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은, 세포내에서 분해되는 분기형의 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 결합된 생체 관련 물질에 관한 발명이다.
호르몬이나 사이토카인, 항체, 효소 등의 생체 관련 물질을 이용한 의약품은, 통상 생체내에 투여되면 신장에서의 사구체 여과나 간장이나 비장 등에서의 매크로파지에 의한 흡수에 의해, 생체내로부터 신속하게 배출되어 버린다. 그 때문에 혈중 반감기가 짧아, 충분한 약리 효과를 얻는 것이 곤란한 경우가 많다. 이 문제를 해결하기 위해, 생체 관련 물질을 당쇄(糖鎖)나 폴리에틸렌 글리콜 등의 친수성 고분자나 알부민 등에 의해 화학 수식(修飾)하는 시도가 행하여지고 있다. 그 결과, 분자량의 증대나 수화층의 형성 등에 의해 생체 관련 물질의 혈중 반감기를 연장하는 것이 가능해진다. 또, 폴리에틸렌 글리콜로 수식함으로써, 생체 관련 물질의 독성이나 항원성의 저하, 난수용성(難水溶性) 약제의 용해성 향상 등의 효과가 얻어지는 것도 잘 알려져 있다.
폴리에틸렌 글리콜로 수식된 생체 관련 물질은, 폴리에틸렌 글리콜의 에테르 결합과 물 분자와의 수소 결합으로 형성되는 수화층으로 덮여, 분자 사이즈가 커지는 점에서, 신장에서의 사구체 여과를 회피할 수 있다. 또한 옵소닌이나 각 조직을 구성하는 세포 표면과의 상호작용이 저하되어, 각 조직으로의 이행이 감소하는 것이 알려져 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 생체 관련 물질의 혈중 반감기를 연장시키는 뛰어난 소재이며, 그 성능은 분자량이 클수록 효과가 높은 것이 알려져 있다. 지금까지, 분자량 4만 이상의 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜로 수식한 생체 관련 물질의 연구가 다수 행하여지고 있으며, 유의하게 그 혈중 반감기를 연장할 수 있는 결과가 얻어지고 있다.
폴리에틸렌 글리콜은 생체 관련 물질의 성능 개선에 이용되는 수식 제제(製劑) 중에서 최적기준(至適基準)으로 여겨지고 있으며, 현재는 폴리에틸렌 글리콜 수식 제제가 복수 출시되어, 의료 현장에서 사용되고 있다. 한편, 2012년에 유럽 의약품청(EMA)으로부터, 분자량 4만 이상의 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜로 수식한 생체 관련 물질을 일정 투여량 이상으로 장기간 동물에게 투여하면, 일부 조직의 세포내에 공포(空胞)가 발생한다는 현상이 보고되었다(비특허문헌 1). 현시점에서, 공포의 발생 자체가 인체에 악영향을 준다는 보고는 없고, 또, 앞서의 EMA의 보고에서 이용된 투여량은, 의료 현장에서 일반적으로 적용되는 투여량과 비교하여 극히 고용량인 점 등을 고려하면, 현재 제조 판매되고 있는 분자량이 4만 이상인 폴리에틸렌 글리콜로 수식된 치료 제제의 안전성은 문제없다고 할 수 있다. 그러나, 매우 특수한 질환(예를 들면, 소인증 등)의 치료에 있어서는, 폴리에틸렌 글리콜 수식 제제를 고용량, 또한, 장기간 환자에게 투여하는 치료 프로토콜이 채용되는 것도 상정될 수 있다. 따라서, 이러한 특수한 상황에 있어서도 적용 가능한, 세포에 공포를 발생시키지 않는 폴리에틸렌 글리콜 수식 제제의 개발에는 잠재적인 수요가 있을 것으로 예상된다.
비특허문헌 2에서는, 통상의 폴리에틸렌 글리콜 수식 제제의 투여량과 비교하여, 대과잉량의 폴리에틸렌 글리콜을 단독으로 동물에게 장기간 투여한바, 분자량 2만에서는 공포는 보이지 않고, 분자량 4만에 있어서 공포의 발생이 확인되고 있다. 공포를 억제하는 수단의 하나로서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량을 작게 하는 것이 생각되지만, 분자량을 작게 하면 생체 관련 물질의 혈중 반감기를 충분히 개선할 수 없다는 문제가 발생한다.
고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 체내에서 저분자량의 폴리에틸렌 글리콜로 분해하여, 신장으로부터의 배출을 촉진하는 기술에 대해서는 보고예가 있다. 특허문헌 1에는, 생체내에서 절단되는 술피드 결합이나 펩티드 결합 부위를 가진 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 관한 기재가 되어 있다. 당해 폴리에틸렌 글리콜 유도체는, 생체내에서 신장으로부터의 배출에 적합한 분자량까지 분해된다는 기재가 있다. 그러나, 구체적인 분해에 관한 데이터는 전혀 나타나 있지 않고, 신장으로부터의 배출이 촉진되었다는 데이터도 없다. 또한 세포의 공포에 관한 기재는 없다.
특허문헌 2에는, 생체내의 저(低)pH 환경하에 있어서 가수분해 가능한 아세탈 부위를 가진 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 관한 기재가 되어 있다. 당해 폴리에틸렌 글리콜 유도체는, 생체내에서 신장으로부터의 배출에 적합한 분자량까지 분해된다는 기재가 있다. 그러나, 구체적으로 신장으로부터의 배출이 촉진되었다는 데이터는 없으며, 또한 세포의 공포에 관한 기재도 없다. 또, 이들 가수분해가 가능한 아세탈 부위는 혈중에서도 서서히 분해되는 것이 알려져 있어, 수식한 생체 관련 물질의 혈중 반감기를 충분히 개선할 수 없을 것으로 예상된다.
한편, 약물을 효과적으로 릴리스하기 위해 분해성의 올리고펩티드를 도입한 폴리에틸렌 글리콜 유도체나 체내에서 분해되는 하이드로겔 등의 보고예는 있다.
비특허문헌 3에는, 효소에 의해 분해되는 올리고펩티드 부위를 가진 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 관한 기재가 되어 있다. 여기에서는 올리고펩티드는, 항암제와 폴리에틸렌 글리콜 사이의 링커로서 도입되어 있고, 종양 주변에 특이적으로 발현하고 있는 효소에 의해 올리고펩티드가 분해되어, 효율 좋게 항암제를 릴리스하는 것이 보고되어 있다. 목적은 항암제의 릴리스이며, 세포의 공포를 억제할 목적으로 폴리에틸렌 글리콜에 분해성을 부여하는 것은 아니다.
비특허문헌 4에는, 효소에 의해 분해되는 올리고펩티드 부위를 가진 가교 분자와 다분기형의 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 이용한 하이드로겔에 관한 기재가 되어 있다. 여기에서는 올리고펩티드는 다분기형의 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 연결하는 가교 분자로서 이용되고, 또한 효소에 의한 분해성을 하이드로겔에 부여할 수 있다. 목적은 분해성의 하이드로겔의 조제이며, 세포의 공포를 억제할 목적으로 폴리에틸렌 글리콜에 분해성을 부여하는 것은 아니다.
특허문헌 3에는, 올리고펩티드를 골격으로 한 분기형의 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 관한 기재가 되어 있다. 여기에서는 올리고펩티드는, 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 기본 골격으로서 이용되고 있고, 효소에 의한 분해성을 부여하는 것은 아니다. 또, 올리고펩티드에 리신이나 아스파라긴산 등, 측쇄에 아미노기나 카르복실기를 가진 아미노산을 포함하는 것이 특징이며, 그들을 반응에 이용한 분기형의 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 합성하는 것이 목적이다. 세포의 공포를 억제할 목적의 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 아니다.
또한 생체 관련 물질을 수식하는 용도에 이용되는 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 있어서는, 일반적으로 직쇄형과 분기형이 있고, 비특허문헌 5에는, 직쇄형보다도 분기형 쪽이 유의하게 생체 관련 물질의 혈중 반감기를 연장시킨다는 기재가 있다. 근래, 출시된 폴리에틸렌 글리콜 수식 제제의 대부분은 분기형이 채용되고 있다. 그러나, 지금까지 당해 분야에 있어서, 세포의 공포를 억제하는 분기형의 폴리에틸렌 글리콜 유도체로 수식된 생체 관련 물질에 관한 보고는 없다.
이상과 같이, 혈중에서는 안정하고, 수식한 생체 관련 물질의 혈중 반감기를 개선할 수 있으며, 또한 세포내에서는 특이적으로 분해되어, 세포의 공포의 발생을 억제할 수 있는 분기형의 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 유도체로 수식된 생체 관련 물질이 요구되고 있다.
EMA/CHMP/SWP/647258/2012
Daniel G. Rudmann, et al., Toxicol. Pathol., 41, 970-983(2013)
Francesco M Veronese, et al., Bioconjugate Chem., 16, 775-784(2005)
Jiyuan Yang, et al., Marcomol. Biosci., 10(4), 445-454(2010)
Yulia Vugmeysterang, et al., Bioconjugate Chem., 23, 1452-1462(2012)
본 발명의 과제는, 세포의 공포를 발생시키지 않는 고분자량의 분기형 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 결합된 생체 관련 물질을 제공하는 것에 있다. 보다 구체적으로는, 생체내의 혈중에서 안정하고, 또한 세포내에서 분해되는 분기형 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체로 수식되어, 혈중 반감기가 개선된 생체 관련 물질을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 세포내에서 분해되는 올리고펩티드를 가진 분기형의 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 결합된 생체 관련 물질을 발명했다.
즉, 본 발명은 이하에 나타내는 바와 같다.
[1] 하기 식 (A)로 표시되는 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 결합된 생체 관련 물질:
[화학식 1]
(식 중, n은 45∼950이고, W는 글루타민산을 중심으로 한 대칭 구조의 5∼47 잔기의 올리고펩티드이며, a는 2∼8이고, D는 생체 관련 물질이며, L1 및 L2는 각각 독립하여, 2가의 스페이서이고, 그리고 b는 1∼40이다.).
[2] 하기 식 (1)로 표시되는 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 결합된 생체 관련 물질:
[화학식 2]
(식 중, n은 45∼950이고, W는 글루타민산을 중심으로 한 대칭 구조의 5∼47 잔기의 올리고펩티드이며, a는 2∼8이고, D는 생체 관련 물질이며, 그리고 L1 및 L2는 각각 독립하여, 2가의 스페이서이다.).
[3] W의 글루타민산을 중심으로 한 대칭 구조의 올리고펩티드가, 이하의 w1, w2 또는 w3의 구조를 갖는 올리고펩티드인 [1] 또는 [2] 기재의 생체 관련 물질.
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
(식 중, Glu는 글루타민산의 잔기이고, 그리고 Z는 시스테인을 제외한 중성 아미노산으로 이루어지는 2∼5 잔기의 분해성 올리고펩티드이다.)
[4] Z의 분해성 올리고펩티드가, C 말단의 아미노산으로서 글리신을 갖는 올리고펩티드인 [3] 기재의 생체 관련 물질.
[5] Z의 분해성 올리고펩티드가, 하이드로퍼시 지표(hydropathy index)가 2.5 이상인 소수성의 중성 아미노산을 적어도 하나 갖는 올리고펩티드인 [3] 또는 [4] 중 어느 것에 기재한 생체 관련 물질.
[6] 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체 1 분자의 분자량이 20,000 이상인 [1]∼[5] 중 어느 것에 기재한 생체 관련 물질.
[7] L1이, 우레탄 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 2급 아미노기, 카르보닐기, 우레아 결합, 트리아졸릴기, 말레이미드와 메르캅토의 결합, 또는 옥심 결합; 또는 이들의 결합 및/또는 기를 포함하고 있어도 되는 알킬렌기인 [1]∼[6] 중 어느 것에 기재한 생체 관련 물질.
[8] L2가, 알킬렌기; 또는 우레탄 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 2급 아미노기, 카르보닐기 및 우레아 결합으로부터 선택되는 적어도 하나의 결합 및/또는 기를 포함하는 알킬렌기인 [1]∼[7] 중 어느 것에 기재한 생체 관련 물질.
[9] D의 생체 관련 물질이, 호르몬, 사이토카인, 항체, 압타머 또는 효소인, [1]∼[8] 중 어느 것에 기재한 생체 관련 물질.
본 발명의 생체 관련 물질은, 생체내의 혈중에서는 안정하고, 세포내의 효소에 의해 분해되는 올리고펩티드를 구조 내에 가진 분기형 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 의해 수식되어 있다. 그 때문에, 당해 생체 관련 물질은, 혈중에서는 안정하고, 종래의 분해성을 갖지 않는 폴리에틸렌 글리콜 유도체로 수식된 생체 관련 물질과 동등의 혈중 반감기를 갖는다. 또한, 당해 생체 관련 물질은, 세포내로 흡수된 경우, 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 올리고펩티드 부위가 신속하게 분해되기 때문에, 지금까지 과제로 여겨지고 있었던 세포의 공포의 발생을 억제할 수 있다. 또, 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 구성하는 올리고펩티드는, 글루타민산을 중심으로 한 대칭 구조를 갖고 있어, 모든 폴리에틸렌 글리콜쇄의 말단에 동일한 분해성 올리고펩티드 Z가 결합하게 된다. 그 때문에 세포내에서의 분해 시에 발생하는 폴리에틸렌 글리콜 분해물은 동일 분자량, 동일 구조의 것이 되어, 조직이나 세포로부터의 배출이 균일해지는 특징을 갖는다.
도 1은, 실시예 1의 화합물 (p3)(NH 2 -E( FG - 200ME ) 2 )의 GPC 분석 결과를 나타낸다.
도 2는, 실시예 8의 세포를 이용한 분해성 시험에 있어서, 세포내로부터 회수한 화합물 (p3)(NH 2 -E( FG - 200ME ) 2 )의 GPC 분석 결과를 나타낸다.
도 3은, 실시예 5의 화합물 (p13)(NH 2 -E{E( FG - 100ME ) 2 } 2 )의 GPC 분석 결과를 나타낸다.
도 4는, 실시예 8의 세포를 이용한 분해성 시험에 있어서, 세포내로부터 회수한 화합물 (p13)(NH 2 -E{E( FG - 100ME ) 2 } 2 )의 GPC 분석 결과를 나타낸다.
도 5는, 실시예 9의 살몬칼시토닌과 결합체 (1), 메톡시 PEG 40kDa-sCT의 RPLC 분석 결과를 나타낸다.
도 6은, 실시예 3에서 얻어진 화합물 (p8)과, 실시예 9에서 얻어진 결합체 (1)의 MALDI-TOF-MS의 분석 결과를 나타낸다.
도 7은, 메톡시 PEG 알데히드 40kDa와, 실시예 9에서 얻어진 메톡시 PEG 40kDa-sCT의 MALDI-TOF-MS의 분석 결과를 나타낸다.
도 8은, 실시예 9의 살몬칼시토닌과 결합체 (1), 메톡시 PEG 40kDa-sCT의 SDS-PAGE의 분석 결과를 나타낸다(좌도: CBB 염색, 우도: 요오드 염색).
도 9는,KO 실시예 10의 인간 성장 호르몬과 결합체 (2), 메톡시 PEG 40kDa-hGH의 RPLC 분석 결과를 나타낸다.
도 10은, 실시예 10의 인간 성장 호르몬과 결합체 (2)의 MALDI-TOF-MS의 분석 결과를 나타낸다.
도 11은, 실시예 10의 인간 성장 호르몬과 메톡시 PEG 알데히드 40kDa-hGH의 MALDI-TOF-MS의 분석 결과를 나타낸다.
도 12는, 실시예 10의 인간 성장 호르몬과 결합체 (2), 메톡시 PEG 40kDa-hGH의 SDS-PAGE의 분석 결과를 나타낸다(좌도: CBB 염색, 우도: 요오드 염색).
도 13은, 실시예 13의 메톡시 PEG 아민 40kDa를 장기 투여한 마우스의 뇌 맥락총의 절편의 화상(화살표는 공포를 나타낸다)을 나타낸다.
도 14는, 실시예 13의 화합물 (p3)(NH 2 -E( FG - 200ME ) 2 )를 장기 투여한 마우스의 뇌 맥락총의 절편의 화상을 나타낸다.
도 15는, 실시예 14의 PBS, 메톡시 PEG 아민 40kDa, 메톡시 PEG 아민 20kDa, 화합물 (p3)(NH 2 -E( FG - 200ME ) 2 )를 장기 투여한 마우스의 뇌 맥락총의 절편의 화상(염색된 부분이 PEG의 축적을 나타낸다)을 나타낸다.
도 16은, 실시예 12의 살몬칼시토닌과, PEG화 살몬칼시토닌의 생리활성(혈중 칼슘 농도)의 평가 결과를 나타낸다.
도 2는, 실시예 8의 세포를 이용한 분해성 시험에 있어서, 세포내로부터 회수한 화합물 (p3)(NH 2 -E( FG - 200ME ) 2 )의 GPC 분석 결과를 나타낸다.
도 3은, 실시예 5의 화합물 (p13)(NH 2 -E{E( FG - 100ME ) 2 } 2 )의 GPC 분석 결과를 나타낸다.
도 4는, 실시예 8의 세포를 이용한 분해성 시험에 있어서, 세포내로부터 회수한 화합물 (p13)(NH 2 -E{E( FG - 100ME ) 2 } 2 )의 GPC 분석 결과를 나타낸다.
도 5는, 실시예 9의 살몬칼시토닌과 결합체 (1), 메톡시 PEG 40kDa-sCT의 RPLC 분석 결과를 나타낸다.
도 6은, 실시예 3에서 얻어진 화합물 (p8)과, 실시예 9에서 얻어진 결합체 (1)의 MALDI-TOF-MS의 분석 결과를 나타낸다.
도 7은, 메톡시 PEG 알데히드 40kDa와, 실시예 9에서 얻어진 메톡시 PEG 40kDa-sCT의 MALDI-TOF-MS의 분석 결과를 나타낸다.
도 8은, 실시예 9의 살몬칼시토닌과 결합체 (1), 메톡시 PEG 40kDa-sCT의 SDS-PAGE의 분석 결과를 나타낸다(좌도: CBB 염색, 우도: 요오드 염색).
도 9는,KO 실시예 10의 인간 성장 호르몬과 결합체 (2), 메톡시 PEG 40kDa-hGH의 RPLC 분석 결과를 나타낸다.
도 10은, 실시예 10의 인간 성장 호르몬과 결합체 (2)의 MALDI-TOF-MS의 분석 결과를 나타낸다.
도 11은, 실시예 10의 인간 성장 호르몬과 메톡시 PEG 알데히드 40kDa-hGH의 MALDI-TOF-MS의 분석 결과를 나타낸다.
도 12는, 실시예 10의 인간 성장 호르몬과 결합체 (2), 메톡시 PEG 40kDa-hGH의 SDS-PAGE의 분석 결과를 나타낸다(좌도: CBB 염색, 우도: 요오드 염색).
도 13은, 실시예 13의 메톡시 PEG 아민 40kDa를 장기 투여한 마우스의 뇌 맥락총의 절편의 화상(화살표는 공포를 나타낸다)을 나타낸다.
도 14는, 실시예 13의 화합물 (p3)(NH 2 -E( FG - 200ME ) 2 )를 장기 투여한 마우스의 뇌 맥락총의 절편의 화상을 나타낸다.
도 15는, 실시예 14의 PBS, 메톡시 PEG 아민 40kDa, 메톡시 PEG 아민 20kDa, 화합물 (p3)(NH 2 -E( FG - 200ME ) 2 )를 장기 투여한 마우스의 뇌 맥락총의 절편의 화상(염색된 부분이 PEG의 축적을 나타낸다)을 나타낸다.
도 16은, 실시예 12의 살몬칼시토닌과, PEG화 살몬칼시토닌의 생리활성(혈중 칼슘 농도)의 평가 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 관한 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 결합된 생체 관련 물질은, 하기 식 (A)로 표시된다.
[화학식 6]
(식 중, n은 45∼950이고, W는 글루타민산을 중심으로 한 대칭 구조의 5∼47 잔기의 올리고펩티드이며, a는 2∼8이고, D는 생체 관련 물질이며, L1 및 L2는 각각 독립하여, 2가의 스페이서이고, 그리고 b는 1∼40이다.)
본 발명의 식 (A)의 생체 관련 물질에 결합하는 폴리에틸렌 글리콜 유도체 1 분자의 분자량은, 통상은 4,000∼160,000이고, 바람직하게는 10,000∼120,000이며, 더욱 바람직하게는 20,000∼80,000이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시 형태에서는, 본 발명의 식 (A)의 폴리에틸렌 글리콜 유도체 1 분자의 분자량은 20,000 이상이다. 여기에서 말하는 분자량이란 수 평균 분자량(Mn)이다.
식 (A) 중의 n은, 폴리에틸렌 글리콜의 반복 유닛수이며, 통상은 45∼950이고, 바람직하게는 110∼690이며, 더욱 바람직하게는 220∼460이다.
식 (A) 중의 a는, 올리고펩티드와 결합하고 있는 폴리에틸렌 글리콜쇄의 가닥수이며, 통상은 2∼8이고, 바람직하게는 2 또는 4 또는 8이며, 더욱 바람직하게는 2 또는 4이다.
식 (A) 중의 b는, 생체 관련 물질에 결합하고 있는 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 분자수이며, 통상은 1∼40이고, 바람직하게는 1∼20이며, 더욱 바람직하게는 1∼10이다.
생체 관련 물질에 결합하는 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 분자수를 늘리면, 혈중 반감기의 연장, 항원성의 저감 등의 효과가 얻어지지만, 생체 관련 물질에 따라서는 활성이 저하될 가능성이 있다. 한편, 일부의 효소 등의 생체 관련 물질에 있어서는, 복수의 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 결합시켜도 활성이 저하되지 않는 것이 알려져 있다.
식 (A) 중의 L1 및 L2는, 각각 독립하여, 2가의 스페이서이며, 이들 스페이서는 공유 결합을 형성할 수 있는 기이면 특별히 제한은 없지만, L1은, 바람직하게는 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 우레탄 결합, 2급 아미노기, 카르보닐기, 우레아 결합, 트리아졸릴기, 말레이미드와 메르캅토의 결합, 또는 옥심 결합; 또는 이들의 결합 및/또는 기를 포함하고 있어도 되는 알킬렌기이다.
또, L2는, 바람직하게는 알킬렌기; 또는 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 우레탄 결합, 2급 아미노기, 카르보닐기 및 우레아 결합으로부터 선택되는 적어도 하나의 결합 및/또는 기를 포함하는 알킬렌기이다. L2는, 폴리에틸렌 글리콜의 반복 유닛에 탄소 원자로 결합하고 있는 것이 바람직하다.
L1 및 L2의 특히 바람직한 양태는, 하기의 군 (Ⅰ)에 표시되는 것이다. 또, 군 (Ⅰ)의 스페이서를 2개에서 5개 조합해도 된다. 2가의 스페이서로서 에스테르 결합과 카보네이트 결합은 생체내의 혈중에서 서서히 분해되기 때문에 적합하지 않다.
군 (Ⅰ):
[화학식 7]
(z1)∼(z20)에 있어서, 식 중의 s는 0∼10의 정수를 나타내고, 바람직하게는 0∼6의 정수, 더욱 바람직하게는 0∼3의 정수를 나타낸다. 또, (z2)∼(z20)에 있어서, 식 중의 s는 동일해도, 달라도 된다. L1이, 비대칭인 2가의 스페이서인 경우, 인접하는 다른 기와의 결합 위치는 특별히 한정되지 않으며, 상기 군 (Ⅰ)의 상기 식으로 표시되는 스페이서의 우측이 W와의 결합 위치를 나타내고, 좌측이 D와의 결합 위치를 나타내는 경우와, 좌측이 W와의 결합 위치를 나타내고, 우측이 D와의 결합 위치를 나타내는 경우의 양 결합 위치를 취할 수 있다. 마찬가지로, L2가, 비대칭인 2가의 스페이서인 경우, 상기 군 (Ⅰ)의 상기 식으로 표시되는 스페이서의 우측이 OCH2CH2와의 결합 위치를 나타내고, 좌측이 W와의 결합 위치를 나타내는 경우와, 좌측이 OCH2CH2와의 결합 위치를 나타내고, 우측이 W와의 결합 위치를 나타내는 경우의 양 결합 위치를 취할 수 있다.
식 (A) 중의 L1으로는, 군 (Ⅰ)의 (z3), (z6), (z7)∼(z20)으로 표시되는 기가 바람직하고, (z6), (z9), (z10), (z12), (z14), (z16), (z18) 또는 (z20)으로 표시되는 기가 보다 바람직하며, (z10), (z12), (z16) 또는 (z20)으로 표시되는 기가 더욱 바람직하다.
식 (A) 중의 L2로는, 군 (Ⅰ)의 (z1), (z2), (z3), (z4), (z5), (z6), (z7) 또는 (z8)로 표시되는 기가 바람직하고, (z3) 또는 (z5)로 표시되는 기가 보다 바람직하다.
식 (A) 중의 W는, 글루타민산을 중심으로 한 대칭 구조의 5∼47 잔기의 올리고펩티드이고, 생체내의 혈중에서 안정하고, 또한 세포내의 효소로 분해되는 올리고펩티드이면 특별히 제한은 없지만, 올리고펩티드를 구성하는 아미노산으로는, 중심 부분을 구성하는 글루타민산 이외에는, 시스테인을 제외한 중성 아미노산으로 이루어지는 것이 바람직하다. 여기에서 말하는 글루타민산을 중심으로 한 대칭 구조의 올리고펩티드란, 글루타민산의 α 위치의 카르복실기와 γ 위치의 카르복실기에 동일한 펩티드가 결합된 화합물을 의미하고, 글루타민산을 중심으로 한 쌍이 되는 펩티드가 대칭 구조를 취하는 올리고펩티드이다. 당해 올리고펩티드 중의 중성 아미노산과 글루타민산의 수의 구성비(중성 아미노산의 수/글루타민산의 수)로는, 통상은 2∼10이고, 바람직하게는 2∼8이며, 더욱 바람직하게는 2∼6이다. W를 구성하는 아미노산은 기본적으로는 L형이다.
W의 특히 바람직한 양태는, 하기의 군 (Ⅱ)에 표시되는 것이다.
군 (Ⅱ):
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
(식 중, Glu는 글루타민산의 잔기이고, 그리고 Z는 시스테인을 제외한 중성 아미노산으로 이루어지는 2∼5 잔기의 분해성 올리고펩티드이다.)
(w1)∼(w3) 중의 Z는, 측쇄에 아미노기나 카르복실기를 갖는 아미노산, 구체적으로는, 리신, 아스파라긴산, 또는 글루타민산을 포함하지 않는 중성 아미노산으로 구성되는 올리고펩티드인 것이 바람직하다. 본 발명의 식 (A)의 분기형 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 합성에 있어서는, 원료인 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 올리고펩티드를 반응으로 결합시킬 때, 올리고펩티드의 C 말단의 카르복실기를 폴리에틸렌 글리콜 유도체와의 축합 반응에 이용한다. 그러나, 당해 올리고펩티드가 측쇄에 아미노기나 카르복실기를 갖는 아미노산을 갖는 경우, 축합 반응으로 올리고펩티드끼리의 부반응이나, 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 목적인 C 말단의 카르복실기가 아니라, 측쇄의 카르복실기에도 도입된 불순물이 발생한다.
이 불순물은 통상의 추출이나 정석(晶析) 등의 정제 공정으로 제거하는 것은 어렵기 때문에, 순도 좋게 목적물을 얻기 위해서는, 측쇄에 아미노기나 카르복실기를 갖지 않는 아미노산으로 이루어지는 올리고펩티드를 이용하는 것이 바람직하다. Z를 구성하는 아미노산은, α-아미노산이며, 또 기본적으로는 L형이다.
중성 아미노산인 시스테인은 메르캅토기를 갖고 있고, 다른 메르캅토기와 디술피드 결합을 형성하기 때문에, (w1)∼(w3) 중의 Z는, 시스테인을 포함하지 않는 중성 아미노산으로 이루어지는 올리고펩티드인 것이 바람직하다.
게다가, (w1)∼(w3) 중의 Z는, C 말단의 아미노산으로서 글리신을 갖는 올리고펩티드인 것이 바람직하다. C 말단의 카르복실기와 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 반응시킬 때는, 기본적으로 C 말단의 카르복실기를 축합제 등으로 활성화할 필요가 있다. 이 활성화의 공정에서, 글리신 이외의 아미노산에서는 에피머화(epimerization)가 일어나기 쉬워, 입체 이성체가 부생하는 것이 알려져 있다. 올리고펩티드의 C 말단의 아미노산을 아키랄인 글리신으로 함으로써, 입체 이성체의 부생이 없는, 고순도의 목적물을 얻을 수 있다.
또한, (w1)∼(w3) 중의 Z는, 하이드로퍼시 지표가 2.5 이상인 소수성의 중성 아미노산, 구체적으로는, 페닐알라닌, 류신, 발린, 이소류신을 적어도 하나 갖는 올리고펩티드인 것이 바람직하고, 페닐알라닌을 갖는 올리고펩티드인 것이 더욱 바람직하다. Kyte와 Doolittle에 의해 작성된, 아미노산의 소수성을 정량적으로 나타내는 하이드로퍼시 지표(hydropathy index)는, 값이 클수록 소수적인 아미노산인 것을 나타낸다(Kyte J & Doolittle RF, 1982, J Mol Biol, 157:105-132.).
(w1)∼(w3) 중의 Z는, 생체내의 혈중에서 안정하고, 또한 세포내의 효소로 분해되는 성능을 가지며, 시스테인을 제외한 중성 아미노산으로 이루어지는 2∼5 잔기의 올리고펩티드이면 특별히 제한은 없지만, 구체적인 예로는, 글리신-페닐알라닌-류신-글리신, 글리신-글리신-페닐알라닌-글리신, 글리신-페닐알라닌-글리신, 글리신-류신-글리신, 발린-시트룰린-글리신, 발린-알라닌-글리신, 페닐알라닌-글리신 등이고, 바람직하게는 글리신-페닐알라닌-류신-글리신, 글리신-글리신-페닐알라닌-글리신, 글리신-페닐알라닌-글리신, 발린-시트룰린-글리신, 발린-알라닌-글리신, 또는 페닐알라닌-글리신이며, 보다 바람직하게는 글리신-페닐알라닌-류신-글리신, 글리신-페닐알라닌-글리신, 발린-시트룰린-글리신, 또는 페닐알라닌-글리신이고, 더욱더 바람직하게는 글리신-페닐알라닌-류신-글리신, 또는 페닐알라닌-글리신이다.
식 (A) 중의 D는, 생체 관련 물질이며, 특별히 제한은 없지만, 인간 또는 다른 동물의 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 관련된 물질이다. 구체적으로는 단백질, 펩티드, 핵산, 세포, 바이러스 등을 포함하고, 적합한 단백질 또는 펩티드로는, 호르몬, 사이토카인, 항체, 압타머, 효소 등을 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 사이토카인으로는, 면역을 조정하는 인터페론 타입 I, 타입 Ⅱ, 타입 Ⅲ나, 인터류킨이나 종양 괴사 인자, 그들의 수용체 안타고니스트 등을 들 수 있다. 성장 인자로는, 조혈 인자인 에리스로포이에틴이나 자극 인자인 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF) 등을 들 수 있고, 혈액 응고 인자로는, 제 Ⅴ 인자, 제 Ⅶ 인자, 제 Ⅷ 인자, 제 Ⅸ 인자, 제 X 인자, 제 XⅡ 인자 등을 들 수 있다. 호르몬으로는, 칼시토닌이나 인슐린, 그 아날로그나 엑세나티드, GLP-1, 그리고 소마토스타틴이나 인간 성장 호르몬 등을 들 수 있다. 항체로는, 완전장 항체, 또 항체 플래그먼트로서, Fab나 svFV 등을 들 수 있고, 압타머로는, DNA 압타머, RNA 압타머 등을 들 수 있으며, 효소로는, 슈퍼옥시드 디스무타아제나 우리카아제 등을 들 수 있다. 이들 단백질은, 혈중에서의 안정성이 낮아, 폴리에틸렌 글리콜로 수식하여, 혈중 반감기를 연장시키는 것이 바람직하다.
적합한 단백질로는, 인터페론, 인터류킨, 에리스로포이에틴, GCSF, 제 Ⅷ 인자, 제 Ⅸ 인자, 인간 성장 호르몬, 항체 플래그먼트 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 인간 성장 호르몬, 인터페론, GCSF, 에리스로포이에틴 또는 항체 플래그먼트(특히 Fab)를 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는, 인간 성장 호르몬 또는 GCSF를 들 수 있다.
적합한 펩티드로는, 인슐린, 비발리루딘, 테리파라티드, 엑세나티드, 엔푸비르티드, 데가렐릭스, 미파무르티드, 네시리티드, 고세렐린, 글라티라머, 옥트레오티드, 란레오티드, 이카티반트, 지코티니드, 프람린티드, 로미플로스팀, 칼시토닌, 옥시토신, 류프로렐린, 글루카곤을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 인슐린, 엑세나티드, 칼시토닌(특히 살몬칼시토닌)을 들 수 있다.
식 (A)로 표시되는 생체 관련 물질의 바람직한 양태의 하나는, b가 1인, 하기 식 (1)로 표시되는 생체 관련 물질이다.
[화학식 11]
(식 중, n, W, a, D, L1 및 L2는, 각각 상기와 동의(同義)이다.)
식 (1)의 바람직한 양태의 하나는, W가 w1이고, 그리고 a=2의 하기 식 (2)로 표시되는 생체 관련 물질이다.
[화학식 12]
(식 중, Glu, Z, n, D, L1 및 L2는, 상기와 동의이다.)
식 (1)의 바람직한 양태의 하나는, W가 w2이고, 그리고 a=4의 하기 식 (3)으로 표시되는 생체 관련 물질이다.
[화학식 13]
(식 중, Glu, Z, n, D, L1 및 L2는, 상기와 동의이다.)
식 (1)의 바람직한 양태의 하나는, W가 w3이고, 그리고 a=8의 하기 식 (4)로 표시되는 생체 관련 물질이다.
[화학식 14]
(식 중, Glu, Z, n, D, L1 및 L2는, 상기와 동의이다.)
본 발명의 식 (A)의 생체 관련 물질은, 하기 식 (5)로 표시되는 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 생체 관련 물질을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
[화학식 15]
(식 중, X는 생체 관련 물질과 반응 가능한 관능기이고, W, a, n, L1 및 L2는 상기와 동의이다.)
식 (5) 중의 X는, 화학 수식의 대상이 되는 생리활성 단백질, 펩티드, 항체, 핵산 등의 생체 관련 물질에 존재하는 관능기와 반응하여 공유 결합을 형성하는 관능기이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 「Harris, J. M. Poly(Ethylene Glycol) Chemistry; Plenum Press: New York, 1992」, 「Hermanson, G. T. Bioconjugate Techniques, 2nd ed.; Academic Press: San Diego, CA, 2008」 및 「PEGylated Protein Drugs: Basic Science and Clinical Applications; Veronese, F. M., Ed.; Birkhauser: Basel, Switzerland, 2009」등에 기재되어 있는 관능기를 들 수 있다.
식 (5) 중의 X로 표시되는 「생체 관련 물질과 반응 가능한 관능기」는, 생체 관련 물질이 갖는 아미노기, 메르캅토기, 알데히드기, 카르복실기, 불포화 결합 또는 아지드기 등의 관능기와 화학 결합 가능한 관능기이면 특별히 제한되지 않는다.
구체적으로는, 활성 에스테르기, 활성 카보네이트기, 알데히드기, 이소시아네이트기, 이소티오시아네이트기, 에폭시드기, 카르복실기, 메르캅토기, 말레이미드기, 치환 말레이미드기, 히드라지드기, 피리딜디티오기, 치환 술포네이트기, 비닐술포닐기, 아미노기, 옥시아미노기(H2N-O-기), 요오도아세트아미드기, 알킬카르보닐기, 알케닐기(예를 들면, 알릴기, 비닐기), 알키닐기, 치환 알키닐기(예를 들면, 후기의 탄소수 1∼5의 탄화수소기로 치환된 알키닐기), 아지드기, 아크릴기, 술포닐옥시기(예를 들면, 알킬술포닐옥시기), α-할로아세틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 활성 에스테르기, 활성 카보네이트기, 알데히드기, 이소시아네이트기, 이소티오시아네이트기, 에폭시드기, 말레이미드기, 치환 말레이미드기, 비닐술포닐기, 아크릴기, 술포닐옥시기(예를 들면, 탄소수 1∼5의 알킬-술포닐옥시기), 치환 술포네이트기, 카르복실기, 메르캅토기, 피리딜디티오기, α-할로아세틸기, 알키닐기, 치환 알키닐기(예를 들면, 후기의 탄소수 1∼5의 탄화수소기로 치환된 탄소수 2∼5의 알키닐기), 알릴기, 비닐기, 아미노기, 옥시아미노기, 히드라지드기 및 아지드기이고, 보다 바람직하게는 활성 에스테르기, 활성 카보네이트기, 알데히드기, 말레이미드기, 옥시아미노기 및 아미노기이며, 특히 바람직하게는 알데히드기, 말레이미드기 및 옥시아미노기이다.
다른 적합한 실시 형태에 있어서, 이러한 관능기 X는, 하기의 군 (Ⅲ), 군 (IV), 군 (V), 군 (VI), 군 (Ⅶ) 및 군 (Ⅷ)로 분류할 수 있다.
군 (Ⅲ): 생체 관련 물질이 갖는 아미노기와 반응 가능한 관능기
하기의 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (j) 또는 (k)로 표시되는 기를 들 수 있다.
군 (IV): 생체 관련 물질이 갖는 메르캅토기와 반응 가능한 관능기
하기의 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) 또는 (l)로 표시되는 기를 들 수 있다.
군 (V): 생체 관련 물질이 갖는 알데히드기와 반응 가능한 관능기
하기의 (h), (m), (n) 또는 (p)로 표시되는 기를 들 수 있다.
군 (VI): 생체 관련 물질이 갖는 카르복실기와 반응 가능한 관능기
하기의 (h), (m), (n) 또는 (p)로 표시되는 기를 들 수 있다.
군 (Ⅶ): 생체 관련 물질이 갖는 불포화 결합과 반응 가능한 관능기
하기의 (h), (m) 또는 (o)로 표시되는 기를 들 수 있다.
군 (Ⅷ): 생체 관련 물질이 갖는 아지드기와 반응 가능한 관능기
하기의 (l)로 표시되는 기를 들 수 있다.
[화학식 16]
관능기 (j)에 있어서, 식 중의 W1은 염소 원자(Cl), 브롬 원자(Br) 또는 요오드 원자(I) 등의 할로겐 원자를 나타내고, 바람직하게는 Br 또는 I, 보다 바람직하게는 I이다.
또, 관능기 (e) 및 관능기 (l)에 있어서, 식 중의 Y1 및 Y3는, 각각 독립하여, 수소 원자 또는 탄소수 1∼5의 탄화수소기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1∼5의 탄화수소기이다. 탄소수 1∼5의 탄화수소기로는, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 제 3 부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
또, 관능기 (k)에 있어서, 식 중의 Y2는 불소 원자를 포함하고 있어도 되는 탄소수가 1∼10인 탄화수소기를 나타내고, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 제 3 부틸기, 헥실기, 노닐기, 비닐기, 페닐기, 벤질기, 4-메틸페닐기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 4-(트리플루오로메톡시)페닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 비닐기, 4-메틸페닐기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.
활성 에스테르기란, 탈리능(脫離能)이 높은 알콕시기를 가진 에스테르기이다. 탈리능이 높은 알콕시기로는, 니트로페놀, N-히드록시숙신이미드, 펜타플루오로페놀 등으로부터 유도되는 알콕시기를 들 수 있다. 활성 에스테르기는, 바람직하게는 N-히드록시숙신이미드로부터 유도되는 알콕시기를 가진 에스테르기이다.
활성 카보네이트기란, 탈리능이 높은 알콕시기를 가진 카보네이트기이다. 탈리능이 높은 알콕시기로는, 니트로페놀, N-히드록시숙신이미드, 펜타플루오로페놀 등으로부터 유도되는 알콕시기를 들 수 있다. 활성 카보네이트기는, 바람직하게는 니트로페놀 또는 N-히드록시숙신이미드로부터 유도되는 알콕시기를 가진 카보네이트기이다.
치환 말레이미드기란, 말레이미드기의 이중 결합의 한쪽의 탄소 원자에 탄화수소기가 결합하고 있는 말레이미드기이다. 탄화수소기는, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 제 3 부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
치환 술포네이트기란, 술포네이트기의 유황 원자에 불소 원자를 포함하고 있어도 되는 탄화수소기가 결합하고 있는 술포네이트기이다. 불소 원자를 포함하고 있어도 되는 탄화수소기로는, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 제 3 부틸기, 헥실기, 노닐기, 비닐기, 페닐기, 벤질기, 4-메틸페닐기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 4-(트리플루오로메톡시)페닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 비닐기, 4-메틸페닐기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.
본 발명의 생체 관련 물질에 이용되는 분기형의 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체는, 예를 들면, 다음과 같은 공정을 거쳐 제조할 수 있다.
[화학식 17]
(공정 중의 PEG는 폴리에틸렌 글리콜쇄이고, Peptide는 올리고펩티드이며, Pro는 보호기이고, 그리고 L3는 2가의 스페이서이다.)
공정 중의 PEG는, 폴리에틸렌 글리콜쇄이고, 분자량은, 상기한 폴리에틸렌 글리콜의 반복 유닛수인 n으로 정의한 바와 같으며, 즉 n이 45∼950인 점에서, 그 분자량의 범위는 2000∼42000이다.
공정 중의 Peptide는, 상기 Z와 동의의 올리고펩티드이다. 본 공정에서는 N 말단의 아미노기가 보호기로 보호된 올리고펩티드를 이용한다.
공정 중의 Pro는, 보호기이며, 여기에서 보호기란, 어떤 반응 조건하에서 분자 중의 특정의 화학 반응 가능한 관능기의 반응을 방지 또는 저지하는 성분이다. 보호기는, 보호되는 화학 반응 가능한 관능기의 종류, 사용되는 조건 및 분자 중의 다른 관능기 또는 보호기의 존재에 따라 변화한다. 보호기의 구체적인 예는 많은 일반적인 성서(成書)에서 발견할 수 있지만, 예를 들면 「Wuts, P. G. M.; Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed.; Wiley-Interscience: New York, 2007」에 기재되어 있다. 또, 보호기로 보호된 관능기는, 각각의 보호기에 적합한 반응 조건을 이용하여 탈보호, 즉 화학 반응시킴으로써, 원래의 관능기를 재생시킬 수 있다. 보호기의 대표적인 탈보호 조건은 전술의 문헌에 기재되어 있다.
공정 중의 L3는, 상기 L1 및 L2와 동의의 2가의 스페이서이다.
반응 A는, N 말단의 아미노기가 보호기로 보호된 올리고펩티드의 카르복실기와, 편말단이 메톡시기인 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 아미노기를 축합 반응으로 결합시켜, 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (1)을 얻는 공정이다.
올리고펩티드의 N 말단의 아미노기의 보호기는, 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 아실계 보호기 및 카르바메이트계 보호기를 들 수 있고, 구체적으로는 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기(Fmoc), tert-부틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
축합 반응으로는, 특별히 제한은 없지만, 축합제를 이용하는 반응이 바람직하다. 축합제로는, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(EDC) 등의 카르보디이미드계의 축합제를 단독으로 사용해도 되고, N-히드록시숙신이미드(NHS), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 등의 시약과 병용해도 된다. 또, 보다 반응성이 높은 HATU나 HBTU, TATU, TBTU, COMU, DMT-MM 등의 축합제를 사용해도 된다. 또 반응을 촉진하기 위해, 트리에틸아민이나 디메틸아미노피리딘 등의 염기를 이용해도 된다.
반응에서 부생한 불순물, 또는 반응에서 소비되지 않고 잔존한 올리고펩티드나 축합제 등은, 정제 제거를 행하는 것이 바람직하다. 정제는, 특별히 제한되지 않지만, 추출, 재결정, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 초임계 추출 등으로 정제할 수 있다.
[화학식 18]
탈보호 B는, 반응 A에서 얻어진 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (1)의 보호기를 탈보호하여, 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (2)를 얻는 공정이다. 탈보호 반응으로는, 종래 공지의 방법을 이용할 수 있지만, 올리고펩티드나 L3의 2가의 스페이서가 분해되지 않는 조건을 이용할 필요가 있다. 또, 본 공정은, 반응 A의 공정의 일환으로서 실시하는 것도 가능하다.
탈보호 반응에서 부생한 불순물 등은, 정제 제거를 행하는 것이 바람직하다. 정제는, 특별히 제한되지 않지만, 추출, 재결정, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 초임계 추출 등으로 정제할 수 있다.
[화학식 19]
반응 C는, 탈보호 B에서 얻어진 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (2)의 아미노기와, 아미노기가 보호기로 보호된 글루타민산 유도체의 2개의 카르복실기를 축합 반응으로 결합시켜, 2가닥의 분해성 폴리에틸렌 글리콜쇄가 글루타민산 잔기로 연결된 구조인 분기형의 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (3)을 얻는 공정이다.
상기 반응 A와 마찬가지로, 축합제를 이용한 반응이 바람직하고, 반응을 촉진하기 위해, 트리에틸아민이나 디메틸아미노피리딘 등의 염기를 이용해도 된다.
글루타민산의 아미노기의 보호기는, 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 아실계 보호기 및 카르바메이트계 보호기를 들 수 있고, 구체적으로는 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기(Fmoc), tert-부틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
반응에서 부생한 불순물, 또는 반응에서 소비되지 않고 잔존한 폴리에틸렌 글리콜 유도체 등은, 정제 제거를 행하는 것이 바람직하다. 정제는, 특별히 제한되지 않지만, 추출, 재결정, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 초임계 추출 등으로 정제할 수 있다.
[화학식 20]
탈보호 D는, 반응 C에서 얻어진 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (3)의 보호기를 탈보호하여, 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (4)를 얻는 공정이다. 탈보호 반응으로는, 종래 공지의 방법을 이용할 수 있지만, 올리고펩티드나 L3의 2가의 스페이서가 분해되지 않는 조건을 이용할 필요가 있다. 또, 본 공정은, 반응 C의 공정의 일환으로서 실시하는 것도 가능하다.
탈보호 반응에서 부생한 불순물 등은, 정제 제거를 행하는 것이 바람직하다. 정제는, 특별히 제한되지 않지만, 추출, 재결정, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 초임계 추출 등으로 정제할 수 있다.
[화학식 21]
반응 E는, 탈보호 D에서 얻어진 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (4)의 아미노기와, 아미노기가 보호기로 보호된 글루타민산 유도체의 2개의 카르복실기를 축합 반응으로 결합시켜, 4가닥의 분해성 폴리에틸렌 글리콜쇄가 글루타민산 잔기로 연결된 구조인 분기형의 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (5)를 얻는 공정이다.
상기 반응 C와 동일 조건으로 반응과 정제가 가능하다.
폴리에틸렌 글리콜 유도체 (5) 중에서, 분자량이나 관능기가 다른 폴리에틸렌 글리콜 불순물을 제거하는 수법으로는, 일본국 특개2014-208786호 공보, 또는 일본국 특개2011-79934호 공보에 기재된 정제 기술을 이용할 수 있다.
[화학식 22]
탈보호 F는, 반응 E에서 얻어진 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (5)의 보호기를 탈보호하여, 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (6)을 얻는 공정이다. 탈보호 반응으로는, 종래 공지의 방법을 이용할 수 있지만, 올리고펩티드나 L3의 2가의 스페이서가 분해되지 않는 조건을 이용할 필요가 있다. 상기 탈보호 D와 동일 조건으로 반응과 정제가 가능하다. 또, 본 공정은, 반응 E의 공정의 일환으로서 실시하는 것도 가능하다.
[화학식 23]
반응 G는, 탈보호 F에서 얻어진 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (6)의 아미노기와, 아미노기가 보호기로 보호된 글루타민산 유도체의 2개의 카르복실기를 축합 반응으로 결합시켜, 8가닥의 분해성 폴리에틸렌 글리콜쇄가 글루타민산 잔기로 연결된 구조인 분기형의 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (7)을 얻는 공정이다.
상기 반응 C와 동일 조건으로 반응과 정제가 가능하다.
[화학식 24]
탈보호 H는, 반응 G에서 얻어진 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (7)의 보호기를 탈보호하여, 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (8)을 얻는 공정이다. 상기 탈보호 F와 동일 조건으로 반응과 정제가 가능하다. 또, 본 공정은, 반응 G의 공정의 일환으로서 실시하는 것도 가능하다.
이상의 반응 A, 탈보호 B, 반응 C 및 탈보호 D를 행함으로써, 2 분기형의 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (4)가 얻어진다. 2 분기형의 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (4)를 원료로 하여, 계속해서 반응 E 및 탈보호 F를 행함으로써, 4 분기형의 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (6)이 얻어진다. 또한 계속해서 반응 G 및 탈보호 H를 행함으로써, 8 분기형의 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (8)이 얻어진다.
탈보호 D, 탈보호 F 및 탈보호 H에서 얻어진 폴리에틸렌 글리콜 유도체 (4), (6) 및 (8)은, 모두 아미노기를 하나 갖고 있고, 이것을 이용하여 다양한 관능기로 변환이 가능하다.
폴리에틸렌 글리콜 유도체의 말단의 아미노기를 다른 관능기로 변환하는 공정에 대해서는, 특별히 제한은 없지만, 기본적으로는, 아미노기와 반응 가능한 활성 에스테르기를 가진 화합물 또는 산무수물, 산클로라이드 등의 일반적인 반응 시약을 이용함으로써, 다양한 관능기로 용이하게 변환할 수 있다.
예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 말단의 아미노기를 말레이미드기로 변환하고 싶은 경우는, 이하와 같은 시약과 반응시킴으로써, 목적물을 얻을 수 있다.
[화학식 25]
예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 말단의 아미노기를 카르복실기로 변환하고 싶은 경우는, 무수 호박산이나 무수 글루타르산과 반응시킴으로써, 목적물을 얻을 수 있다.
예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 말단의 아미노기를 수산기로 변환하고 싶은 경우는, 카프로락톤 등의 환상 에스테르의 개환물(開環物)과 축합 반응시킴으로써, 목적물을 얻을 수 있다.
이들 반응 시약은, 저분자량의 시약이며, 고분자량의 폴리머인 폴리에틸렌 글리콜 유도체와는 크게 용해성이 다르기 때문에, 추출이나 정석 등의 일반적인 정제 방법으로 용이하게 제거가 가능하다.
이상과 같은 공정을 거쳐, 얻어진 분해성 폴리에틸렌 글리콜은, 혈중에서 안정하고, 세포내에서만 분해되는 성능을 갖는 것이 요구된다. 그 성능을 적절히 평가하기 위해, 예를 들면, 이하에 나타내는 것과 같은 시험을 실시하여, 분해성 폴리에틸렌 글리콜의 혈중에서의 안정성, 그리고 세포내에서의 분해성을 평가할 수 있다.
또한, 이러한 평가에 있어서 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 갖는 관능기의 종류에 의한 영향을 고려하여, 평가 시료는 모두, 아미노기를 하나 가진 폴리에틸렌 글리콜 유도체로 통일하여 시험을 실시했다.
분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 혈중에서의 안정성을 평가하기 위한 시험 방법에 대해서는, 특별히 제한은 없지만, 예를 들면, 마우스, 래트, 인간 등의 혈청을 이용한 시험 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 1∼10mg/mL의 농도가 되도록 혈청에 용해하고, 37℃에서 96시간 인큐베이트 후, 혈청 중에 포함되는 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 회수하여, GPC를 측정함으로써 분해율을 평가할 수 있다. 분해율은, 안정성 시험 전의 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 GPC 메인 프랙션의 피크 면적%와, 안정성 시험 후의 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 GPC 메인 프랙션의 피크 면적%로부터 산출한다. 구체적으로는 이하의 식을 이용한다.
분해율=(시험 전의 피크 면적%-시험 후의 피크 면적%)÷시험 전의 피크 면적%×100
예를 들면, 안정성 시험 전의 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 GPC 메인 프랙션의 피크 면적%가 95%이고, 시험 후의 GPC 메인 프랙션의 피크 면적%가 90%였다고 하면, 분해율은 이하와 같이 산출된다.
분해율=(95-90)÷95×100=5.26(%)
분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체는, 혈중에서 분해되어 버리면, 목적으로 하는 혈중 반감기를 얻을 수 없기 때문에, 안정성 시험에 있어서, 96시간 후의 분해율은, 10% 이하가 바람직하고, 5% 이하가 더욱 바람직하다.
분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 세포내에서의 분해성을 평가하기 위한 시험 방법에 대해서는, 특별히 제한은 없지만, 예를 들면, 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 함유한 배지를 이용하여, 세포를 배양시키는 시험 등을 들 수 있다. 여기에서 사용하는 세포나 배지에 대해서는, 특별히 제한은 없지만, 구체적으로는, 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 1∼20mg/mL의 농도가 되도록 배지인 RPMI-1640에 용해하고, 이 배지를 이용하여, 매크로파지 세포 RAW264.7을 37℃에서 96시간 배양 후, 세포 중의 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 회수하고, GPC를 측정함으로써 분해율을 평가할 수 있다. 분해율은, 안정성 시험과 마찬가지로, 시험 전후의 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 GPC 메인 프랙션의 피크 면적%를 이용하여 산출한다.
예를 들면, 세포를 이용한 분해성 시험 전의 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 GPC 메인 프랙션의 피크 면적%가 95%이고, 시험 후의 GPC 메인 프랙션의 피크 면적%가 5%였다고 하면, 분해율은 이하와 같이 산출된다.
분해율=(95-5)÷95×100=94.7(%)
분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체는, 세포내에서 효율 좋게 분해되지 않으면, 목적으로 하는 세포의 공포를 억제할 수 없기 때문에, 분해성 시험에 있어서, 96시간 후의 분해율은, 90% 이상이 바람직하고, 95% 이상이 더욱 바람직하다.
얻어진 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 생체 관련 물질에 결합시키는 방법으로는, 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 「Hermanson, G. T. Bioconjugate Techniques, 3rd ed.; Academic Press: San Diego, CA, 2013」이나 「Mark, Sonny S. Bioconjugate protocols, strategies and methods; 2011」에 기재된 방법을 이용할 수 있다. 그중에서도 예를 들면, 생체 관련 물질인 단백질이나 펩티드 등의 리신 잔기의 측쇄 아미노기를 타겟으로 하는 경우는, 활성화 에스테르기나 활성화 카보네이트기를 가진 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 이용된다. 또, 생체 관련 물질인 단백질이나 펩티드 등의 시스테인 잔기의 메르캅토기를 타겟으로 하는 경우는, 말레이미드기나 요오도아세트아미드기를 가진 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 이용된다. 천연의 생체 관련 물질에 포함되는 프리의 시스테인 잔기의 수는 극히 적기 때문에, 이 방법에서는 보다 선택적으로 폴리에틸렌 글리콜을 생체 관련 물질에 결합시킬 수 있다. 또한 메르캅토기를 발생 또는 도입하는 방법으로서, 생체 관련 물질의 디술피드 결합을 절단시키는 방법이나, 유전자 공학적으로 생체 관련 물질을 개변하여 시스테인 잔기를 도입하는 방법 등이 있고, 이러한 기술과 조합함으로써, 생체 관련 물질의 목적으로 하는 장소에, 목적으로 하는 수의 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 결합할 수 있는 것이 알려져 있다.
다음으로, 생체 관련 물질인 단백질이나 펩티드 등의 N 말단의 아미노기를 타겟으로 하는 경우는, 알데히드기를 가진 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 이용된다. 구체적으로는, 저pH의 완충 용액 중에서, 알데히드기를 가진 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 적절한 환원제를 이용함으로써, 단백질이나 펩티드의 N 말단의 아미노기에, 선택적으로 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 결합시킬 수 있다.
이들 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 결합된 생체 관련 물질은, 일반적인 방법으로서 알려져 있는, 투석이나 겔 침투 크로마토그래피(GPC), 이온 교환 크로마토그래피(IEC) 등으로 정제할 수 있다. 또, 얻어진 생체 관련 물질은, 일반적으로, 매트릭스 지원 레이저 탈리 이온화 비행시간형 질량 분석계(MALDI-TOF-MS), 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE), 역상(逆相) 크로마토그래피(RPLC) 등의 분석 방법으로 평가할 수 있다.
분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 결합된 생체 관련 물질의 생리활성을 평가하는 방법에 대해서는, 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 생체 관련 물질이 인슐린이면 혈중 당 농도, 칼시토닌이면 혈중 칼슘 농도 등, 투여한 동물로부터 정기적으로 채혈하여, 혈중의 물질을 적절한 분석 기기를 이용해 측정함으로써 평가할 수 있다. 구체적으로는, 인슐린이면, 글루코오스 측정 키트를 사용하여, 투여 후의 글루코오스 농도의 저하를 모니터링하고, 칼시토닌이면, 칼슘 측정 키트를 사용하여, 투여 후의 칼슘 농도의 저하를 모니터링함으로써 평가할 수 있다.
분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 결합된 생체 관련 물질의 혈중 반감기나 체내 분포를 평가하기 위한 시험 방법에 대해서는, 특별히 제한은 없지만, 예를 들면, 방사성 동위체나 형광 물질을 라벨화하고, 마우스나 래트에게 투여하여, 모니터링하는 시험 등을 들 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜 유도체에 도입한 분해성 펩티드는, 폴리에틸렌 글리콜에 세포내에서의 분해성을 부여하지만, 그 펩티드 구조에 의해 폴리에틸렌 글리콜을 결합시킨 생체 관련 물질의 체내 동태를 변화시킬 가능성이 생각된다. 그래서, 도입한 펩티드 구조의 체내 동태에의 영향을 확인하기 위해, 혈중 반감기 및 그 체내 분포에 대해서, 분해성을 갖지 않는 동일 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 수식한 생체 관련 물질과 비교할 필요가 있다. 구체적으로는, 방사성 동위체로 라벨화한 생체 관련 물질에, 분해성을 갖지 않는 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 각각 결합시켜, 얻어진 2종의 생체 관련 물질을 마우스에게 투여하고, 복수의 타임 포인트에서, 혈액, 각 장기의 방사선량을 측정하여, 정량 측정을 행할 수 있다.
분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 혈중 반감기나 체내 분포를 평가하기 위한 시험 방법에 대해서는, 특별히 제한은 없지만, 예를 들면, 방사성 동위체나 형광 물질을 라벨화하고, 마우스나 래트에게 투여하여, 모니터링하는 시험 등을 들 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜 유도체에 도입한 분해성 펩티드는, 폴리에틸렌 글리콜에 세포내에서의 분해성을 부여하지만, 그 펩티드 구조에 의해 폴리에틸렌 글리콜의 체내 동태를 변화시킬 가능성이 생각된다. 그래서, 도입한 펩티드 구조의 체내 동태에의 영향을 확인하기 위해, 혈중 반감기 및 그 체내 분포에 대해서, 분해성을 갖지 않는 동일 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 비교할 필요가 있다. 구체적으로는, 방사성 동위체로 라벨화한 분해성을 갖지 않는 폴리에틸렌 글리콜 유도체와, 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체를, 마우스에게 투여하고, 복수의 타임 포인트에서, 혈액, 각 장기의 방사선량을 측정하여, 정량 측정을 행할 수 있다.
분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 세포의 공포 억제를 평가하기 위한 시험 방법에 대해서는, 특별히 제한은 없지만, 예를 들면, 비특허문헌 2에 기재가 있는 바와 같이, 장기간, 고빈도 및 고투여량으로 마우스나 래트에게 투여를 계속하고, 공포가 발생하기 쉽다고 일컬어지고 있는 장기나 기관의 절편 화상을 확인하는 시험 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 10∼250mg/mL의 농도가 되도록 생리식염수에 용해하고, 마우스 꼬리 정맥으로부터 주 3회, 4주간 이상, 20∼100μL 투여를 계속하고, 공포가 발생하기 쉽다고 일컬어지고 있는 기관인 뇌 맥락총이나 비장 등의 파라핀 절편을 제작하여 염색 후, 절편 화상을 병리학적 수법에 의해 확인하여, 공포 억제의 평가를 행할 수 있다.
또한, 본 평가에 있어서 폴리에틸렌 글리콜의 투여량은, 당해 기술 분야에서의 일반적인 폴리에틸렌 글리콜의 투여량과 비교하여, 대과잉의 폴리에틸렌 글리콜을 투여할 필요가 있다.
비특허문헌 2에서는, 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜에 의한 세포의 공포화는, 폴리에틸렌 글리콜의 조직에의 축적과 관계가 있다는 기재가 있다. 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 세포에의 축적성을 평가하기 위한 시험 방법에 대해서는, 특별히 제한은 없지만, 상기의 공포의 평가와 동일한 방법으로 작성한 절편 화상으로부터 평가할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜이 축적되기 쉽다고 일컬어지고 있는 기관인 뇌 맥락총이나 비장 등의 염색한 절편 화상을 병리학적 수법에 의해 확인하여, 폴리에틸렌 글리콜의 축적성의 평가를 행할 수 있다.
또한, 본 평가에 있어서 폴리에틸렌 글리콜의 투여량은, 당해 기술 분야에서의 일반적인 폴리에틸렌 글리콜의 투여량과 비교하여, 대과잉의 폴리에틸렌 글리콜을 투여할 필요가 있다.
실시예
하기 실시예에서 얻어진 1H-NMR은, 니혼 덴시 데이텀(주) 제조 JNM-ECP400 또는 JNM-ECA600으로부터 얻었다. 측정에는 φ5mm 튜브를 이용하고, 중수소화 용매에는, D2O 또는 내부 표준 물질로서 테트라메틸실란(TMS)을 함유하는 CDCl3 및 d6-DMSO를 이용했다. 얻어진 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 분자량 및 아민 순도는, 액체 크로마토그래피(GPC 및 HPLC)를 이용하여 산출했다. 액체 크로마토그래피의 시스템은, GPC에는 도소(주) 제조 「HLC-8320GPC EcoSEC」를 이용하고, HPLC에는 WATERS사 제조 「ALLIANCE」를 이용했다. 이하, GPC 및 HPLC의 분석 조건을 나타낸다.
GPC 분석(분자량 측정)
표준 폴리머: 분자량이, 8,000, 20,000, 50,000 및 100,000인 폴리에틸렌 글리콜을 표준 폴리머로서 사용하여 GPC 분석에 의한 분자량 측정을 행하였다.
검출기: 시차 굴절계
컬럼: ultrahydroge l500 및 ultrahydroge l250(WATERS 제조)
이동상: 100mM 아세테이트 버퍼(Acetate buffer)+0.02% NaN3(pH 5.2)
유속: 0.5mL/min
샘플량: 5mg/mL, 20μL
컬럼 온도: 30℃
HPLC 분석(아민 순도 측정)
검출기: 시차 굴절계
컬럼: TSKgel SP-5PW(도소(주) 제조)
이동상: 1mM 소듐 포스페이트 버퍼(Sodium phosphate buffer)(pH 6.5)
유속: 0.5mL/min
주입량: 5mg/mL, 20μL
컬럼 온도: 40℃
[실시예 1]
화합물 (p3)(NH 2 -E( FG - 200ME ) 2 )의 합성
[화학식 26]
[실시예 1-1]
[화학식 27]
N 말단을 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기(Fmoc기)로 보호한 L-페닐알라닐-글리신(Fmoc-Phe-Gly)(0.267g, 6.0×10-4 몰, 와타나베 가가쿠 고교(주) 제조)과 말단에 프로필아미노기를 갖는 메톡시 PEG(6.0g, 2.8×10-4 몰, 수 평균 분자량=21,120, 니치유 가부시키가이샤 제조 「SUNBRIGHT MEPA-20T」)에 탈수 N,N'-디메틸포름아미드(60g)를 첨가하고, 30℃에서 가온(加溫) 용해했다. 그 후, 디이소프로필에틸아민(192μL, 1.2×10-3 몰, 간토 가가쿠(주) 제조)과 (1-시아노-2-에톡시 -2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄헥사플루오로인산염(COMU)(0.321g, 7.5×10-4 몰, 시그마 알드리치사 제조)을 첨가하여, 실온에서 질소 분위기하에서 1시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 클로로포름(600g)으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(240g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반해 세정을 행하였다. 수층과 유기층을 분리 후, 재차, 유기층에 포화 탄산수소나트륨 수용액(240g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반해 세정을 행하고, 유기층을 회수했다. 얻어진 유기층(클로로포름 용액)에 황산마그네슘(2.4g)을 첨가하여, 30분 교반해 탈수한 후, 5A 여과지(濾紙) 위에 오프라이트를 깐 기리야마 깔때기를 이용하여 흡인 여과를 행하였다. 얻어진 여과액(濾液)을 40℃에서 농축하고, 농축물에 초산(酢酸)에틸(240g)을 첨가하여 균일해지도록 교반한 후, 헥산(120g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, 재차 초산에틸(240g)에 용해하고, 헥산(120g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, 헥산(120g)으로 세정하고, 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 진공 건조하여 상기 화합물 (p1)(ME-200GF-Fmoc)을 얻었다. 수량(收量) 5.1g.
[실시예 1-2]
[화학식 28]
실시예 1-1에서 얻어진 ME-200GF-Fmoc(4.9g, 2.3×10-4 몰)에 N,N'-디메틸포름아미드(29.4g)를 첨가하고, 30℃에서 가온 용해했다. 피페리딘(1.55g, 1.8×10-2 몰, 와코 준야쿠 고교(주) 제조)를 첨가하고, 실온에서 질소 분위기하에서 2시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 초산에틸(300g)을 첨가하여 균일해질 때까지 교반하고, 헥산(150g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, 재차 초산에틸(300g)에 용해하고, 헥산(150g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, 헥산(150g)으로 세정하고, 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 진공 건조하여 상기 화합물 (p2)(ME- 200GF -NH 2 )를 얻었다. 수량 3.9g.
[실시예 1-3]
[화학식 29]
N 말단을 Fmoc기로 보호한 L-글루타민산(Fmoc-Glu-OH)(16.0mg, 4.3×10-5 몰, 와타나베 가가쿠 고교(주) 제조)과 실시예 1-2에서 얻어진 ME-200GF-NH2(2.0g, 1.0×10-4 몰)에 탈수 N,N'-디메틸포름아미드(10g)를 첨가하고, 30℃에서 가온 용해했다. 그 후, 디이소프로필에틸아민(19.2μL, 1.1×10-4 몰, 간토 가가쿠(주) 제조)과 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로리드 n 수화물(DMT-MM)(39.0mg, 1.1×10-4 몰, 와코 준야쿠 고교(주) 제조)을 첨가하여, 실온에서 질소 분위기하에서 1시간 반응시켰다. 그 후, 피페리딘(0.5g, 5.9×10-3 몰, 와코 준야쿠 고교(주) 제조)을 첨가하여, 실온에서 질소 분위기하에서 2시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 톨루엔(80g)으로 희석한 후, 헥산(40g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, 재차 톨루엔(80g)에 용해하고, 헥산(40g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, 헥산(40g)으로 세정하고, 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 진공 건조하여 상기 화합물 (p3)(NH 2 -E( FG - 200ME ) 2 )를 얻었다. 수량 1.6g. 분자량을 표 1에 나타낸다. HPLC: 아민 순도 92%.
[실시예 2]
화합물 (p4)(MA-E( FG - 200ME ) 2 )의 합성
[화학식 30]
실시예 1에서 얻어진 화합물 (p3)(200mg, 5.0×10-6 몰)를 아세토니트릴(160mg) 및 톨루엔(1.0g)에 용해했다. 그 후, N-메틸모르폴린(10mg, 1.0×10-5 몰, 간토 가가쿠(주) 제조)과 3-말레이미도프로피온산 N-숙신이미딜(8.0mg, 3.0×10-5 몰, 오사카 고세이 유기 가가쿠 겐큐쇼(주) 제조)을 첨가하고, 실온에서 질소 분위기하 및 차광하에서 6시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 2,6-디-tert-부틸-p-크레졸(BHT)(10mg) 함유의 초산에틸(50g)로 희석한 후, 헥산(25g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, BHT(5mg) 함유의 헥산(25g)으로 세정하고, 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 진공 건조하여 상기 화합물 (p4)(MA-E( FG - 200ME ) 2 )를 얻었다. 수량 137mg. 분자량을 표 1에 나타낸다. 말레이미드 순도는 90%(1H-NMR)였다.
[실시예 3]
화합물 (p8)(AL-E( FG - 200ME ) 2 )의 합성
[화학식 31]
[실시예 3-1]
화합물 (p5)(HO-E( FG - 200ME ) 2 )의 합성
[화학식 32]
ε-카프로락톤(114mg, 1.0×10-3 몰, 도쿄 가세이 고교(주) 제조)을 1N NaOH(0.8mL, 8.0×10-4 몰, 간토 가가쿠(주) 제조)에 용해하고 2시간 반응시켜, 6-히드록시카프론산 수용액(0.88M)을 조제했다. 또, 실시예 1에서 얻어진 화합물 (p3)(2.0g, 5.0×10-5 몰)를 아세토니트릴(8.0g)에 용해했다. 그 후, 상기 6-히드록시카프론산 수용액(114μL, 1.0×10-4 몰)과 디이소프로필에틸아민(20μL, 1.2×10-4 몰, 간토 가가쿠(주) 제조)과 DMT-MM(21mg, 6.0×10-5 몰, 와코 준야쿠 고교(주) 제조)을 상기 (p3)의 아세토니트릴 용액에 첨가하여, 실온에서 질소 분위기하에서 1시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 40℃에서 농축하고, 얻어진 농축물에 클로로포름(24g)을 첨가하여 용해했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(10g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반해 세정을 행하였다. 수층과 유기층을 분리 후, 재차, 유기층에 포화 탄산수소나트륨 수용액(10g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반해 세정을 행하고, 유기층을 회수했다. 얻어진 유기층(클로로포름 용액)에 황산마그네슘(1.2g)을 첨가하고, 30분 교반해 탈수한 후, 5A 여과지 위에 오프라이트를 깐 기리야마 깔때기를 이용하여 흡인 여과를 행하였다. 얻어진 여과액을 40℃에서 농축하고, 농축물에 톨루엔(50g)을 첨가하여 균일해지도록 교반한 후, 헥산(25g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반하고, 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, 재차 톨루엔(50g)에 용해하고, 헥산(25g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, BHT(2mg) 함유의 헥산(10g)으로 세정하고, 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 진공 건조하여 상기 화합물 (p5)(HO-E( FG -200ME) 2 )를 얻었다. 수량 1.5g.
[실시예 3-2]
화합물 (p6)(SC-E( FG - 200ME ) 2 )의 합성
[화학식 33]
실시예 3-1에서 얻어진 화합물 (p5)(500mg, 1.3×10-5 몰)를 디클로로메탄(3.5g)에 용해했다. 그 후, 탄산디(N-숙신이미딜)(51mg, 2.0×10-4 몰, 도쿄 가세이 고교(주) 제조)과 피리딘(24μL, 3.0×10-4 몰, 간토 가가쿠(주) 제조)을 첨가하여, 실온에서 질소 분위기하에서 8시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 5% 식염수로 반응액을 세정하고 황산마그네슘(0.1g)을 첨가하여, 25℃에서 30분 교반한 후, 5A 여과지 위에 오프라이트를 깐 기리야마 깔때기를 이용하여 흡인 여과를 행하였다. 얻어진 여과액을 농축 후, 농축물에 톨루엔(50g)을 첨가하여 용해한 후, 헥산(25g)을 첨가하여 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, 재차 톨루엔(50g)에 용해하고, 헥산(25g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, BHT(5mg) 함유의 헥산(25g)으로 세정하고, 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 진공 건조하여 상기 화합물 (p6)(SC-E( FG - 200ME ) 2 )을 얻었다. 수량 286mg. 활성 카보네이트 순도는 92%(1H-NMR).
[실시예 3-3]
화합물 (p7)(DE-E( FG - 200ME ) 2 )의 합성
[화학식 34]
실시예 3-2에서 얻어진 화합물 (p6)(250mg, 6.3×10-6 몰)을 클로로포름(2g)에 용해했다. 그 후, 1-아미노-3,3-디에톡시프로판(10μL, 6.3×10-5 몰, ACROS ORGANICS 제조)을 첨가하고, 실온에서 질소 분위기하에서 3시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 톨루엔(25g)으로 희석하고, 헥산(12.5g)을 첨가하여 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, BHT(2.5mg) 함유의 헥산(12.5g)으로 세정하고, 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 진공 건조하여 상기 화합물 (p7)(DE-E( FG - 200ME ) 2 )을 얻었다. 수량 185mg.
[실시예 3-4]
화합물 (p8)(AL-E( FG - 200ME ) 2 )의 합성
[화학식 35]
실시예 3-3에서 얻어진 화합물 (p7)(150mg, 3.8×10-6 몰)을 pH 1.90으로 조정한 인산 완충액(2.25g)에 용해하고, 실온에서 질소 분위기하에서 3시간 반응시켰다. 반응 후, 0.1N 수산화나트륨 수용액(0.89g)을 첨가하고, pH를 6.40으로 조정한 후, 염화나트륨(0.56g)을 첨가하여 용해했다. 얻어진 용액에 0.1N 수산화나트륨 수용액(0.60g)을 적하(滴下)하고, pH를 7.06으로 조정한 후, BHT(0.6mg) 함유의 클로로포름(3g)을 첨가하고, 실온에서 20분 교반하여, 유기층에 생성물을 추출했다. 유기층과 수층을 분리하고, 유기층을 회수한 후, 수층에 재차 BHT(0.6mg) 함유의 클로로포름(3g)을 첨가하고, 실온에서 20분 교반하여, 유기층에 생성물을 추출했다. 추출 1회째와 2회째에서 얻어진 유기층을 합쳐 40℃에서 농축하고, 얻어진 농축물을 톨루엔(30g)에 희석하고, 헥산(15g)을 첨가하여 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, BHT(3.0mg) 함유의 헥산(15g)으로 세정하고, 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 진공 건조하여 상기 화합물 (p8)(AL-E( FG - 200ME ) 2 )을 얻었다. 수량 84mg. 분자량을 표 1에 나타낸다. 알데히드 순도는 92%(1H-NMR)였다.
[실시예 4]
화합물 (p9)(NH 2 O -E( FG - 200ME ) 2 )의 합성
[화학식 36]
실시예 3-1에서 얻어진 화합물 (p5)(300mg, 7.5×10-6 몰)를 톨루엔(2.4g)에 30℃에서 가온 용해하고, 감압으로 공비(共沸) 탈수했다. 그 후, 농축물을 클로로포름(2.4g)에 용해하고, N-히드록시프탈이미드(7.3mg, 4.5×10-5 몰, 와코 준야쿠 고교(주) 제조)와 트리페닐포스핀(35mg, 1.4×10-4 몰, 간토 가가쿠(주) 제조)과 아조디카르복시산 디이소프로필(22μL, 1.1×10-4 몰, ACROS ORGANICS 제조)을 첨가하여, 실온에서 질소 분위기하에서 4시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액에 메탄올(9.1μL)을 첨가해 25℃에서 30분 교반하고, 40℃에서 농축했다. 농축액을 톨루엔(3.0g)에 희석해 공비 후, 농축물을 톨루엔(1.5g)에 용해하고, 에틸렌디아민 일수화물(24μL, 3.0×10-4 몰, 간토 가가쿠(주) 제조)을 첨가하여, 실온에서 질소 분위기하에서 1시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 톨루엔(50g)으로 희석한 후, 헥산(25g)을 첨가하여 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, 헥산(20g)으로 세정하고, 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 진공 건조하여 상기 화합물 (p9)(NH 2 O -E( FG - 200ME ) 2 )를 얻었다. 수량 156mg. 분자량을 표 1에 나타낸다. HPLC: 옥시아민 순도 91%.
[실시예 5]
화합물 (p13)(NH 2 -E{E( FG - 100ME ) 2 } 2 )의 합성
[화학식 37]
[실시예 5-1]
화합물 (p10)(ME- 100GF - Fmoc)의 합성
[화학식 38]
실시예 1-1과 동일 제법으로, N 말단을 Fmoc기로 보호한 L-페닐알라닐-글리신(Fmoc-Phe-Gly)(533mg, 1.2×10-3 몰, 와타나베 가가쿠 고교(주) 제조)과 말단에 프로필아미노기를 갖는 메톡시 PEG(9.9g, 1.0×10-3 몰, 수 평균 분자량=9,896, 니치유 가부시키가이샤 제조 「SUNBRIGHT MEPA-10T」)를 원료로서 이용하여, 상기 화합물 (p10)(ME-100GF-Fmoc)를 얻었다. 수량 9.2g.
[실시예 5-2]
화합물 (p11)(ME- 100GF -NH 2 )의 합성
[화학식 39]
실시예 1-2와 동일 제법으로, 실시예 5-1에서 얻어진 화합물 (p10)(9.2g, 4.6×10-4 몰)을 이용해 탈보호 반응을 행하여, 상기 화합물 (p11)(ME- 100GF -NH 2 )을 얻었다. 수량 8.7g.
[실시예 5-3]
화합물 (p12)(NH 2 -E( FG - 100ME ) 2 )의 합성
[화학식 40]
실시예 1-3과 동일 제법으로, N 말단을 Fmoc기로 보호한 L-글루타민산(Fmoc-Glu-OH)(135mg, 3.7×10-4 몰, 와타나베 가가쿠 고교(주) 제조)과 실시예 5-2에서 얻어진 화합물 (p11)(8.5g, 8.5×10-4 몰)을 원료로서 이용하고, 반응과 탈보호를 연속해서 행하여, 상기 화합물 (p12)(NH 2 -E( FG - 100ME ) 2 )를 얻었다. 수량 6.6g. HPLC: 아민 순도 95%.
[실시예 5-4]
화합물 (p13)(NH 2 -E{E( FG - 100ME ) 2 } 2 )의 합성
[화학식 41]
실시예 1-3과 동일 제법으로, N 말단을 Fmoc기로 보호한 L-글루타민산(Fmoc-Glu-OH)(15.2mg, 4.1×10-5 몰, 와타나베 가가쿠 고교(주) 제조)과 실시예 5-3에서 얻어진 화합물 (p12)(2.0g, 1.0×10-4 몰)를 원료로서 이용하고, 반응과 탈보호를 연속해서 행하여, 상기 화합물 (p13)(NH 2 -E{E( FG - 100ME ) 2 } 2 )을 얻었다. 수량 1.2g. 분자량을 표 1에 나타낸다. HPLC: 아민 순도 94%.
[실시예 6]
화합물 (p16)(NH 2 -E( GFLG - 200ME ) 2 )의 합성
[화학식 42]
[실시예 6-1]
화합물 (p14)(ME- 200GLFG - Fmoc)의 합성
[화학식 43]
실시예 1-1과 동일 제법으로, N 말단을 Fmoc기로 보호한 L-글리실-페닐알라닐-류실-글리신(Fmoc-Gly-Phe-Leu-Gly)(66mg, 1.1×10-4 몰, 와타나베 가가쿠 고교(주) 제조)과 말단에 프로필아미노기를 갖는 메톡시 PEG(1.5g, 7.1×10-5 몰, 수 평균 분자량=21,120, 니치유 가부시키가이샤 제조 「SUNBRIGHT MEPA-20T」)를 원료로서 이용하여, 상기 화합물 (p14)(ME-200GLFG-Fmoc)를 얻었다. 수량 1.2g.
[실시예 6-2]
화합물 (p15)(ME- 200GLFG -NH 2 )의 합성
[화학식 44]
실시예 1-2와 동일 제법으로, 실시예 6-1에서 얻어진 화합물 (p14)(1.2g, 5.7×10-5 몰)을 이용해 탈보호 반응을 행하여, 상기 화합물 (p15)(ME- 200GLFG -NH 2 )를 얻었다. 수량 1.0g.
[실시예 6-3]
화합물 (p16)(NH 2 -E( GFLG - 200ME ) 2 )의 합성
[화학식 45]
실시예 1-3과 동일 제법으로, N 말단을 Fmoc기로 보호한 L-글루타민산(Fmoc-Glu-OH)(8.3mg, 2.3×10-5 몰, 와타나베 가가쿠 고교(주) 제조)과 실시예 6-2에서 얻어진 화합물 (p15)(1.0g, 4.8×10-5 몰)를 원료로 이용하고, 반응과 탈보호를 연속해서 행하여, 상기 화합물 (p16)(NH 2 -E( GFLG - 200ME ) 2 )을 얻었다. 수량 0.5g. 분자량을 표 1에 나타낸다. HPLC: 아민 순도 90%.
[비교예 1]
화합물 (p18)(LY - 400NH 2 )의 합성
[화학식 46]
[비교예 1-1]
화합물 (p17)(LY - 400BO)의 합성
[화학식 47]
출시되어 있는 폴리에틸렌 글리콜 수식 약제에 이용되고 있는 리신 골격의 2 분기형 폴리에틸렌 글리콜 활성화 에스테르(3.0g, 7.5×10-5 몰, 수 평균 분자량=39,700, 니치유 가부시키가이샤 제조 「SUNBRIGHT LY-400NS」)를 톨루엔(15g)에 40℃에서 가온 용해하고, N-(tert-부톡시카르보닐)-1,2-디아미노에탄(48μL, 3.0×10-4 몰, 도쿄 가세이 고교(주) 제조)을 첨가하여, 40℃에서 질소 분위기하에서 1시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 초산에틸(12g)로 희석한 후, 헥산(14g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, 재차 초산에틸(27g)에 용해하고, 헥산(14g)을 첨가하여, 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, 헥산(30g)으로 세정하고, 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 진공 건조함으로써 상기 화합물 (p17)(LY-400BO)을 얻었다. 수량 2.7g.
[비교예 1-2]
화합물 (p18)(LY - 400NH 2 )의 합성
[화학식 48]
비교예 1-1에서 얻어진 화합물 (p17)(1.0g, 2.5×10-6 몰)을 이온 교환수(4.0g)에 용해하고, 메탄술폰산(57μL, 8.8×10-4 몰, 간토 가가쿠(주) 제조)을 첨가하여, 40℃에서 질소 분위기하에서 6시간 반응시켰다. 반응 후, 이온 교환수(6.0g)로 희석하고, 1N 수산화나트륨 수용액(0.9g)을 첨가하여, pH를 12로 조정한 후, 염화나트륨(2.5g)을 첨가하여 용해했다. 얻어진 용액에 BHT(1.0mg) 함유의 클로로포름(10g)을 첨가하고, 실온에서 20분 교반하여, 유기층에 생성물을 추출했다. 유기층과 수층을 분리하여, 유기층을 회수한 후, 40℃에서 농축하고, 얻어진 농축물을 톨루엔(30g)으로 희석하고, 헥산(15g)을 첨가하여 실온에서 15분 교반해 생성물을 석출시켰다. 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 석출물을 회수한 후, BHT(3.0mg) 함유의 헥산(15g)으로 세정하고, 5A 여과지를 이용하여 흡인 여과하고, 진공 건조하여 상기 화합물 (p18)(LY - 400NH 2 )을 얻었다. 수량 0.7g. 분자량을 표 1에 나타낸다. HPLC: 아민 순도 97%.
[표 1]
[실시예 7]
혈청 중에서의 안정성 시험
1.5mL의 에펜도르프 튜브에, 마우스 또는 인간 혈청 1mL를 넣고, 각종 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 5.0mg/mL의 농도가 되도록 첨가했다. 37℃에서 96시간 인큐베이션 후, 200μL를 샘플링하고, 거기에 아세토니트릴을 첨가해, 보르텍스로 1분간 교반하여, 혈청 중의 단백질을 석출시켜, 원심분리 후, 상청을 회수했다. 다음으로 지방산 등의 소수성 물질을 제거하기 위해, 회수액에 헥산을 첨가하고, 보르텍스로 1분간 교반하여, 원심분리 후, 하층을 회수했다. 이 용액을 진공 조건에서 농축하고, 혈청 중으로부터 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 회수를 행하였다. 그 후, GPC 분석을 행하여, 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 분해율을 산출했다.
분해율은 이하의 식으로 산출했다.
분해율=(시험 전의 40kDa의 피크 면적%-시험 후의 40kDa의 피크 면적%)÷(시험 전의 40kDa의 피크 면적%)×100
결과를 이하의 표 2에 나타낸다.
[표 2]
표 2에 의하면, 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체인 화합물 (p3), (p13), (p16)은, 비분해성의 폴리에틸렌 글리콜 유도체인 화합물 (p18), 메톡시 PEG 아민 40kDa와 마찬가지로, 혈청 중에 있어서 분해는 보이지 않았다. 즉, 당해 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 혈중에서는 안정한 것으로 나타났다.
[실시예 8]
세포를 이용한
분해성
시험
배지 RPMI-1640(10% FBS Pn/St) 10mL를 이용하고, 100mm 디시에 RAW264.7을 10×106cell 파종하여, 37℃에서 24시간 배양 후, 각종 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 10mg/mL의 농도가 되도록 용해한 배지로 교환하고, 37℃에서 96시간 배양했다. 배양 후, 세포를 1% SDS 용액으로 용해하고, 인산 완충 생리식염수(PBS)로 희석하여, 거기에 아세토니트릴을 첨가하고, 보르텍스로 1분간 교반하여, 세포 용해액 중의 단백질을 석출시켜, 원심분리 후, 상청을 회수했다. 다음으로 지방산 등의 소수성 물질을 제거하기 위해, 회수액에 헥산을 첨가하고, 보르텍스로 1분간 교반하여, 원심분리 후, 하층을 회수했다. 이 용액을 진공 조건에서 농축하고, 세포내로부터 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 회수를 행하였다.
또, 세포 배양에 사용한 배지 중에서의 분해를 확인하기 위해, 각종 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 10mg/mL의 농도가 되도록 용해한 배지만으로 37℃에서 96시간 배양하고, 상기와 동일 조작으로 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 회수를 행하였다.
그 후, 회수한 각종 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 GPC 분석을 행하고, 실시예 7과 동일한 계산식으로 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 분해율을 산출했다.
결과를 이하의 표 3에 나타낸다. 또, 화합물 (p3), (p13)의 세포 실험의 전후의 GPC 차트를 각각 도 1과 도 2, 및 도 3과 도 4에 나타낸다.
[표 3]
표 3에 의하면, 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체인 화합물 (p3) 및 (p16)은, 세포내에서 효과적으로 분해되어(분해율 99%), 분자량 4만에서 2만으로 분해되는 것을 확인할 수 있었다. 또, 화합물 (p13)에 있어서는, 분해율 99%로, 분자량 4만에서 1만으로 분해되는 것을 확인할 수 있었다. 이들 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체는, 세포 배양에서 이용한 배지에서는 분해되지 않는 점에서, 세포내에서 특이적으로 분해된 것을 확인할 수 있었다. 한편, 비분해성의 폴리에틸렌 글리콜 유도체인 화합물 (p18) 및 메톡시 PEG 아민 40kDa에 있어서는, 어느 쪽도 세포내에서의 분해는 보이지 않았다.
[실시예 9]
살몬칼시토닌(sCT)의 PEG화
아미노산 서열:
CSNLSTCVLG KLSQELHKLQ TYPRTNTGSG TP(서열번호: 1)
인 살몬칼시토닌(sCT)(0.5mg, 1.5×10-7 몰, 가부시키가이샤 피에이치 재팬 제조)을 100mM 초산나트륨 완충액(pH 5.0)에 용해하고, 실시예 3에서 얻어진 화합물 (p8) 또는 메톡시 PEG 알데히드 40kDa(18mg, 4.5×10-7 몰), 및 환원제인 2-피콜릴보란(2.0×10-6 몰)을 첨가하여, sCT 농도를 1.0mg/mL로 조정하고, 4℃에서 24시간 반응시켰다. 그 후, 반응액을 10mM 초산나트륨 완충액(pH 5.0)을 이용하여 투석하고, HiTrap SP HP(5mL, GE 헬스케어 제조)를 이용한 이온 교환 크로마토그래피로 정제함으로써, sCT-E(FG-200ME)2 또는 메톡시 PEG 40kDa-sCT를 얻었다. 각각의 몰 수율은 36%, 49%였다.
RPLC 분석
장치: WATERS사 제조 「ALLIANCE」
검출기: UV(280nm)
컬럼: Inertsil WP300 C18(GL 사이언스)
이동상 A: 0.05% TFA-H2O
이동상 B: 0.05% TFA-ACN
그래디언트: B30%(0min), B40%(5min), B50%(15min), B100%(16min), B100%(20min)의 순으로 변경
유속: 1.0mL/min
컬럼 온도: 40℃
상기 RPLC 분석 조건으로, PEG화 sCT의 순도를 산출했다. 결과를 도 5에 나타낸다.
sCT-E(FG-200ME)2의 RPLC 순도: 99%
메톡시 PEG 40kDa-sCT의 RPLC 순도: 99%
MALDI-TOF-MS 분석
장치: Bruker사 제조 「autoflex3」
샘플: 0.5mg/mL, PBS 용액
매트릭스: α-시아노-4-히드록시계피산(CHCA) 포화 용액(0.01% TFA-H2O:ACN=2:1)
샘플(1μL)과 매트릭스(19μL)를 혼합하여, 1μL를 타겟에 스폿
상기 MALDI-TOF-MS 분석 조건으로, 원료인 PEG 및 PEG화 sCT의 분자량을 측정했다.
도 6에는, 원료인 화합물 (p8)과, sCT-E(FG-200ME)2의 MALDI-TOF-MS의 결과를 함께 나타낸다.
sCT-E(FG-200ME)2의 분자량: 46,405
화합물 (p8)의 분자량: 43,136
도 7에는, 원료인 메톡시 PEG 알데히드 40kDa와, 메톡시 PEG 40kDa-sCT의 MALDI-TOF-MS의 결과를 함께 나타낸다.
메톡시 PEG 40kDa-sCT의 분자량: 46,427
메톡시 PEG 알데히드 40kDa의 분자량: 43,303
도 7에 의하면, PEG화 sCT의 분자량은, 원료인 PEG 유도체의 분자량과 비교하여, 대략 sCT의 분자량 분만큼 증가하고 있는 것을 확인할 수 있었다.
SDS-PAGE 분석
키트: Thermo Fisher Scientific사 제조 NuPAGE(등록상표) Bis-Tris Precast Gel(겔 농도 4-12%)
염색액: 쿠마시 브릴리언트 블루 용액(CBB 용액) 또는 요오드 염색 용액(BaCl2+I2 용액)
상기 SDS-PAGE 키트의 추장 측정 조건에 따라, PEG화 sCT의 평가를 행하였다. 결과를 도 8에 나타낸다. 도 8에 의하면, PEG화 sCT에 있어서는, 단백질이나 펩티드를 선택적으로 염색시키는 CBB 염색에서 밴드가 보이고, 또한, 폴리에틸렌 글리콜을 염색시키는 요오드 염색에 있어서도 밴드가 보였다. 양쪽의 염색에서 밴드가 보여, 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 sCT에 결합하고 있는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 10]
인간 성장 호르몬(hGH)의 PEG화
아미노산 서열:
MFPTIPLSRL FDNAMLRAHR LHQLAFDTYQ EFEEAYIPKE QKYSFLQNPQ TSLCFSESIP TPSNREETQQ KSNLELLRIS LLLIQSWLEP VQFLRSVFAN SLVYGASDSN VYDLLKDLEE GIQTLMGRLE DGSPRTGQIF KQTYSKFDTN SHNDDALLKN YGLLYCFRKD MDKVETFLRI VQCRSVEGSC GF(서열번호: 2)
인 인간 성장 호르몬(hGH)(0.4mg, 1.8×10-8 몰, Shenandoah Biotechnology사 제조)을 100mM 초산나트륨 완충액(pH 5.5)에 용해하고, 실시예 3에서 얻어진 화합물 (p8) 또는 메톡시 PEG 알데히드 40kDa(3.6mg, 9.0×10-8 몰), 및 환원제인 시아노수소화붕소나트륨(9.0×10-7 몰)을 첨가하여, hGH 농도를 1.0mg/mL로 조정하고, 25℃에서 24시간 반응시켰다. 그 후, 반응액을 10mM 초산나트륨 완충액(pH 4.7)을 이용하여 투석하고, HiTrap SP HP(5mL, GE 헬스케어 제조)를 이용한 이온 교환 크로마토그래피로 정제함으로써, hGH-E(FG-200ME)2 또는 메톡시 PEG 40kDa-hGH를 얻었다. 각각의 몰 수율은 28%, 32%였다.
RPLC 분석
장치: WATERS사 제조 「ALLIANCE」
검출기: UV(280nm)
컬럼: Inertsil WP300 C18(GL 사이언스)
이동상 A: 0.1% TFA-H2O
이동상 B: 0.1% TFA-ACN
그래디언트: B40%(0min), B80%(25min), B90%(27min), B40%(27.1min)의 순으로 변경
유속: 1.0mL/min
컬럼 온도: 25℃
상기 RPLC 분석 조건으로, PEG화 hGH의 순도를 산출했다. 결과를 도 9에 나타낸다.
hGH-E(FG-200ME)2의 RPLC 순도: 90%
메톡시 PEG 40kDa-hGH의 RPLC 순도: 97%
MALDI-TOF-MS 분석
장치: Bruker사 제조 「autoflex3」
샘플: 0.5mg/mL, PBS 용액
매트릭스: 계피산(SA) 포화 용액(0.01% TFA-H2O:ACN=2:1)
샘플(1μL)과 매트릭스(19μL)를 혼합하여, 1μL를 타겟에 스폿
상기 MALDI-TOF-MS 분석 조건으로, PEG화 hGH의 분자량을 측정했다. 결과를 도 10과 도 11에 나타낸다.
hGH-E(FG-200ME)2의 분자량: 65,584
메톡시 PEG 40kDa-hGH의 분자량: 65,263
도 10 및 도 11 에 의하면, PEG화 hGH의 분자량은, 원료인 PEG 유도체의 분자량(도 6 및 도 7의 아래 도면을 참조)과 비교하여, 대략 hGH의 분자량 분만큼 증가하고 있는 것을 확인할 수 있었다.
SDS-PAGE 분석
키트: Thermo Fisher Scientific사 제조 NuPAGE(등록상표) Bis-Tris Precast Gel(겔 농도 4-12%)
염색액: 쿠마시 브릴리언트 블루 용액(CBB 용액) 또는 요오드 염색 용액(BaCl2+I2 용액)
상기 SDS-PAGE 키트의 추장 측정 조건에 따라, PEG화 hGH의 평가를 행하였다. 결과를 도 12에 나타낸다. 도 12에 의하면, PEG화 hGH에 있어서는, 단백질이나 펩티드를 선택적으로 염색시키는 CBB 염색에서 밴드가 보이고, 또한, 폴리에틸렌 글리콜을 염색시키는 요오드 염색에 있어서도 밴드가 보였다. 또, 양쪽의 염색에서 밴드가 보여, 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 hGH에 결합하고 있는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 11]
과립구 콜로니 자극 인자(GCSF)의 PEG화
아미노산 서열:
TPLGPASSLP QSFLLKCLEQ VRKIQGDGAA LQEKLCATYK LCHPEELVLL GHSLGIPWAP LSSCPSQALQ LAGCLSQLHS GLFLYQGLLQ ALEGISPELG PTLDTLQLDV ADFATTIWQQ MEELGMAPAL QPTQGAMPAF ASAFQRRAGG VLVASHLQSF LEVSYRVLRH LAQP(서열번호: 3)
인 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF)(0.1mg, 5.3×10-9 몰, PeproTech사 제조)를 10mM 초산나트륨 완충액(pH 4.6, 5% 소르비톨 함유)에 용해하고, 실시예 3에서 얻어진 화합물 (p8) 및 환원제인 시아노수소화붕소나트륨(5.3×10-7 몰)을 첨가하고, GCSF 농도를 2.0mg/mL로 조정하여, 4℃에서 24시간 반응시켰다. 그 후, 반응액을 10mM 초산나트륨 완충액(pH 4.6)을 이용하여 희석하고, HiTrap SP HP(5mL, GE 헬스케어 제조)를 이용한 이온 교환 크로마토그래피로 정제함으로써, GCSF-E(FG-200ME)2를 얻었다. 몰 수율 41%.
RPLC 분석
장치: WATERS사 제조 「ALLIANCE」
검출기: UV(280nm)
컬럼: Inertsil WP300 C18(GL 사이언스)
이동상 A: 0.1% TFA-H2O
이동상 B: 0.1% TFA-ACN
그래디언트: B40%(0min), B70%(25min), B90%(27min), B40%(29min)의 순으로 변경
유속: 1.0mL/min
컬럼 온도: 40℃
상기 RPLC 분석 조건으로, PEG화 GCSF의 순도를 산출했다.
GCSF-E(FG-200ME)2의 RPLC 순도: 97%
MALDI-TOF-MS 분석
장치: Bruker사 제조 「autoflex3」
샘플: 0.5mg/mL, PBS 용액
매트릭스: 계피산(SA) 포화 용액(0.01% TFA-H2O:ACN=2:1)
샘플(1μL)과 매트릭스(19μL)를 혼합하여, 1μL를 타겟에 스폿
상기 MALDI-TOF-MS 분석 조건으로, PEG화 GCSF의 분자량을 측정했다.
GCSF-E(FG-200ME)2의 분자량: 62,199
상기 MALDI-TOF-MS 분석 결과에 의하면, PEG화 GCSF의 분자량은, 원료인 PEG 유도체의 분자량과 비교하여, 대략 GCSF의 분자량 분만큼 증가하고 있는 것을 확인할 수 있었다.
SDS-PAGE 분석
키트: Thermo Fisher Scientific사 제조 NuPAGE(등록상표) Bis-Tris Precast Gel(겔 농도 4-12%)
염색액: 쿠마시 브릴리언트 블루 용액(CBB 용액) 또는 요오드 염색 용액(BaCl2+I2 용액)
상기 SDS-PAGE 키트의 추장 측정 조건에 따라, PEG화 GCSF의 평가를 행하였다. 상기 SDS-PAGE 분석 결과에 의하면, PEG화 GCSF에 있어서는, 단백질이나 펩티드를 선택적으로 염색시키는 CBB 염색에서 밴드가 보이고, 또한, 폴리에틸렌 글리콜을 염색시키는 요오드 염색에 있어서도 밴드가 보였다. 또, 양쪽의 염색에서 밴드가 보여, 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 GCSF에 결합하고 있는 것을 확인했다.
[실시예 12]
PEG화 살몬칼시토닌(sCT)의 생리활성 평가
실시예 9에서 얻어진, 분자량 4만의 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 결합된 sCT인 sCT-E(FG-200ME)2와, 비분해성인 메톡시 PEG 40kDa가 결합된 메톡시 PEG 40kDa-sCT, 미수식의 sCT 및 PBS의 4군에서, 이들의 생리활성을 동물 실험으로 비교 평가했다. 마우스종은 Balb/c(8주령, 수컷), PEG화 sCT 용액 및 미수식의 sCT 용액은, PBS를 이용하여 sCT 농도로서 8.0μg/mL가 되도록 조제하고, sCT의 투여량으로서 40μg/kg이 되도록 투여했다. 1, 6, 24시간에서 마우스로부터 채혈하여 혈장을 회수하고, 칼슘 E-테스트 와코(후지필름 와코 준야쿠 고교 가부시키가이샤 제조)를 이용하여 칼슘 농도를 측정했다. 그 결과를 도 16에 나타낸다.
도 16에 의하면, PBS의 군과 비교하여, 모든 sCT는 유의하게 칼슘 농도를 저하시켰다. 미수식의 sCT에서는, 투여 6시간 후부터 칼슘 농도의 상승이 보였지만, sCT-E(FG-200ME)2와, 메톡시 PEG 40kDa-sCT는, 계속해서 낮은 칼슘 농도를 유지하는 것을 알 수 있었다. PEG화에 의해 sCT의 혈중 반감기가 길어져, 생리활성이 손상되는 일 없이, 유지되고 있는 것이 확인되었다.
[실시예 13]
동물 실험에 의한 공포 형성 평가 시험
말단에 아미노기를 갖는 분자량 4만인 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체인 화합물 (p3) NH2-E(FG-200ME)2와, 비분해성인 메톡시 PEG 아민 40kDa를 이용하여, 동물 실험에 의한 공포 형성 평가를 행하였다. 마우스종은 Balb/c(8주령, 수컷), 폴리에틸렌 글리콜 용액은, 생리식염수를 이용하여 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 100mg/mL의 농도가 되도록 조제하고, 마우스 꼬리 정맥으로부터 20μL 투여했다. 주 3회, 4주간 연속 투여를 계속하고, 투여 종료 후, 마우스를 4% 파라포름알데히드 수용액으로 관류(灌流) 고정하여, 파라핀 절편을 제작했다. HE 염색 및 항PEG 항체에 의한 면역 염색을 행하여, 뇌의 맥락총 상피 세포에서의 공포 형성을 평가했다. 면역 염색으로는, 면역 염색 키트(BOND Refine Polymer Detection Kit, 라이카사 제조)와 항PEG 항체(B-47 항체, 압캠사 제조)를 이용하여 실시했다. 항PEG 항체에 의한 면역 염색을 행한 뇌의 맥락총 절편의 화상을 도 13(메톡시 PEG 아민 40kDa)과 도 14(NH2-E(FG-200ME)2)에 나타낸다.
그 결과, 분해성 폴리에틸렌 글리콜인 NH2-E(FG-200ME)2는, 메톡시 PEG 아민 40kDa와 비교하여, 유의하게 공포의 형성을 억제했다.
또한, 본 실시예에 있어서 투여한 폴리에틸렌 글리콜의 양은, 어디까지나 공포화를 평가하기 위해 최적화한 양이며, 당해 기술 분야에서의 일반적인 폴리에틸렌 글리콜의 투여량과 비교하여, 극히 다량이다.
[실시예 14]
동물 실험에 의한 폴리에틸렌 글리콜의
축적성
평가 시험
말단에 아미노기를 가진 분자량 4만인 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체인 화합물 (p3) NH2-E(FG-200ME)2와, 비분해성인 메톡시 PEG 아민 20kDa, 메톡시 PEG 아민 40kDa 및 컨트롤인 PBS를 이용하여, 동물 실험에 의한 폴리에틸렌 글리콜의 축적성 평가를 행하였다. 마우스종은 Balb/c(8주령, 수컷), 폴리에틸렌 글리콜 용액은, 생리식염수를 이용하여 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 62.5mg/mL의 농도가 되도록 조제하고, 마우스 꼬리 정맥으로부터 100μL 투여했다. 주 3회, 4주간 연속 투여를 계속하고, 투여 종료 후, 마우스를 4% 파라포름알데히드 수용액으로 관류 고정하여, 파라핀 절편을 제작했다. 항PEG 항체에 의한 면역 염색을 행하여, 뇌의 맥락총 상피 세포에서의 축적성을 평가했다. 면역 염색을 행한 각각의 뇌의 맥락총 절편의 화상을 도 15에 나타낸다.
도 15에 의하면, 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지 않는 PBS를 투여한 마우스의 맥락총 절편에서는 염색되지 않는 것에 비해, 비분해성인 메톡시 PEG 아민 40kDa에서는, 절편의 광범위에서 갈색으로 염색되는 것이 확인되었다. 이 염색 부분은 PEG가 축적되어 있는 것을 나타낸다. 한편, 분해성 폴리에틸렌 글리콜인 NH2-E(FG-200ME)2의 절편에 있어서는, 갈색으로 염색된 부분이 적고, 분자량이 절반인 메톡시 PEG 아민 20kDa와 동등의 축적을 나타냈다. 결과적으로, 분해성 폴리에틸렌 글리콜은 그 분해성에 의해, 동일 분자량의 비분해성인 메톡시 PEG 아민 40kDa와 비교하여, 유의하게 조직으로의 폴리에틸렌 글리콜의 축적을 억제했다.
또한, 본 실시예에 있어서 투여한 폴리에틸렌 글리콜의 양은, 어디까지나 축적성을 평가하기 위해 최적화한 양이며, 당해 기술 분야에서의 일반적인 폴리에틸렌 글리콜의 투여량과 비교하여, 극히 다량이다.
산업상 이용가능성
본 발명의 분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체는, 세포의 공포를 발생시키지 않는 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 유도체이며, 생체 관련 물질을 수식하는 용도에 효과적으로 이용할 수 있고, 생체내의 혈중에서 안정하며, 또한 세포내에서 분해된다.
본 출원은, 일본에서 출원된 특원2019-069450(출원일: 2019년 3월 29일)을 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> NOF CORPORATION
Tokyo Institute of Technology
<120> Branched degradable polyethylene glycol conjugate
<130> 093018
<150> JP2019-069450
<151> 2019-03-29
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 32
<212> PRT
<213> Oncorhynchus keta
<400> 1
Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu
1 5 10 15
His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Gly Thr Pro
20 25 30
<210> 2
<211> 192
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu
1 5 10 15
Arg Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe
20 25 30
Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn
35 40 45
Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn
50 55 60
Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser
65 70 75 80
Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser
85 90 95
Val Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr
100 105 110
Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg
115 120 125
Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr
130 135 140
Ser Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn
145 150 155 160
Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr
165 170 175
Phe Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe
180 185 190
<210> 3
<211> 174
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys
1 5 10 15
Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln
20 25 30
Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val
35 40 45
Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys
50 55 60
Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser
65 70 75 80
Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser
85 90 95
Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp
100 105 110
Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro
115 120 125
Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe
130 135 140
Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe
145 150 155 160
Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro
165 170
Claims (9)
- 제 1 항에 있어서,
b가 1인 생체 관련 물질. - 제 3 항에 있어서,
Z의 분해성 올리고펩티드가, C 말단의 아미노산으로서 글리신을 갖는 올리고펩티드인 생체 관련 물질. - 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
Z의 분해성 올리고펩티드가, 하이드로퍼시 지표(hydropathy index)가 2.5 이상인 소수성의 중성 아미노산을 적어도 하나 갖는 올리고펩티드인 생체 관련 물질. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
분해성 폴리에틸렌 글리콜 유도체 1 분자의 분자량이 20,000 이상인 생체 관련 물질. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
L1이, 우레탄 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 2급 아미노기, 카르보닐기, 우레아 결합, 트리아졸릴기, 말레이미드와 메르캅토의 결합, 또는 옥심 결합; 또는 이들의 결합 및/또는 기를 포함하고 있어도 되는 알킬렌기인 생체 관련 물질. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
L2가, 알킬렌기; 또는 우레탄 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 2급 아미노기, 카르보닐기 및 우레아 결합으로부터 선택되는 적어도 하나의 결합 및/또는 기를 포함하는 알킬렌기인 생체 관련 물질. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
D의 생체 관련 물질이, 호르몬, 사이토카인, 항체, 압타머 또는 효소인 생체 관련 물질.
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