JPH083187A - ボロン酸から誘導された新規ペプチド化合物、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 - Google Patents
ボロン酸から誘導された新規ペプチド化合物、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物Info
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- JPH083187A JPH083187A JP7154218A JP15421895A JPH083187A JP H083187 A JPH083187 A JP H083187A JP 7154218 A JP7154218 A JP 7154218A JP 15421895 A JP15421895 A JP 15421895A JP H083187 A JPH083187 A JP H083187A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）
【化３１】
（式中、例えばＲ 1は、アセチル、Ｒ2 はベンジル、
Ｒ’2 は水素、Ａは（Ｎ−シクロペンチル）アミノ−メ
チル、Ｒ3 は（イソチオウレイド）プロピル、Ｂ（ＯＲ
4 ）ＯＲ5 はピナンジオールのボロン酸エステルであ
る）で示される化合物、その異性体、又は薬剤学的に許
容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。 【効果】 トリプシン様セリンプロテアーゼ、特にトロ
ンビンの阻害剤として選択的な活性を有し、また経口投
与によっても阻害活性を有する。
Ｒ’2 は水素、Ａは（Ｎ−シクロペンチル）アミノ−メ
チル、Ｒ3 は（イソチオウレイド）プロピル、Ｂ（ＯＲ
4 ）ＯＲ5 はピナンジオールのボロン酸エステルであ
る）で示される化合物、その異性体、又は薬剤学的に許
容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。 【効果】 トリプシン様セリンプロテアーゼ、特にトロ
ンビンの阻害剤として選択的な活性を有し、また経口投
与によっても阻害活性を有する。
Description
【０００１】本発明は、ボロン酸(boronic acid)のペプ
チド誘導体、その製造方法、それらを含有する薬剤組成
物、及びトリプシン様セリンプロテアーゼの阻害剤とし
てのその用途に関する。
チド誘導体、その製造方法、それらを含有する薬剤組成
物、及びトリプシン様セリンプロテアーゼの阻害剤とし
てのその用途に関する。
【０００２】セリンプロテアーゼの１つであるトロンビ
ンは、F. Toti ら（Sang, Thrombose, Vaisseaux, 4, 4
83-494, 1992）及びT.M. Reilly ら（Blood Coagulatio
n and Fibrinolysis, 3, 513-517, 1992）により示され
たように、凝固において最も重要な酵素であり、静脈及
び動脈血栓症の病理に中心的な役割を演じている。
ンは、F. Toti ら（Sang, Thrombose, Vaisseaux, 4, 4
83-494, 1992）及びT.M. Reilly ら（Blood Coagulatio
n and Fibrinolysis, 3, 513-517, 1992）により示され
たように、凝固において最も重要な酵素であり、静脈及
び動脈血栓症の病理に中心的な役割を演じている。
【０００３】抗血栓のアプローチは、現在の治療に比較
して、より有効で危険のない方法である。現在臨床開発
中であるトロンビンの直接の阻害剤は、ヘパリンよりも
全体的に有利である。しかし、これらの物質であるヒル
ジンやヒルローグ−１(hirulog-1) は、経口投与される
と活性を示さないという不利な点を有する。
して、より有効で危険のない方法である。現在臨床開発
中であるトロンビンの直接の阻害剤は、ヘパリンよりも
全体的に有利である。しかし、これらの物質であるヒル
ジンやヒルローグ−１(hirulog-1) は、経口投与される
と活性を示さないという不利な点を有する。
【０００４】更に、（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ配列
を含有するペプチドはトロンビンの触媒部位の阻害剤で
あることが知られている（C. Kettner et al., J. Bio
l. Chem., 265(30), 18289-18297, 1990 ）。
を含有するペプチドはトロンビンの触媒部位の阻害剤で
あることが知られている（C. Kettner et al., J. Bio
l. Chem., 265(30), 18289-18297, 1990 ）。
【０００５】抗血栓活性を示すボロン酸のペプチド誘導
体は、既に文献に記載されている。これは、更に詳しく
は欧州特許第293,881 号及び欧州特許第471,651 号明細
書に記載されている化合物である。更に、M.A. Hussain
らは、Ａｃ−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ボロン酸
（ＤＵＰ７１４）がトロンビンの阻害剤であることを示
している（Peptides, 12, 1153-1154, 1991 ）。
体は、既に文献に記載されている。これは、更に詳しく
は欧州特許第293,881 号及び欧州特許第471,651 号明細
書に記載されている化合物である。更に、M.A. Hussain
らは、Ａｃ−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ボロン酸
（ＤＵＰ７１４）がトロンビンの阻害剤であることを示
している（Peptides, 12, 1153-1154, 1991 ）。
【０００６】したがって、経口投与された時に、既に文
献に記載された化合物の、効力、選択性及び活性を上昇
させるために、セリンプロテアーゼの新規阻害剤を合成
することが特に興味深いことであった。
献に記載された化合物の、効力、選択性及び活性を上昇
させるために、セリンプロテアーゼの新規阻害剤を合成
することが特に興味深いことであった。
【０００７】更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１５】
【０００９】（式中、Ｒ1 は、水素原子、直鎖若しくは
分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アシル、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ
6 アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
フェノキシカルボニル又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ
6 アルキル基（非置換か、或は１つ以上のフェニル、カ
ルボキシル、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ
カルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル又はモルホリノスルホニル基で置換されてい
る）、或はＲ6 ＳＯ2 −基（式中、Ｒ6 は、直鎖若しく
は分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、ナフチル、フェニル、ベ
ンジル又はモルホリン基（ナフチル、フェニル又はベン
ジル基の各々は、それ自体場合により１つ以上のハロゲ
ン原子又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、直
鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、トリハロメチ
ル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基で
置換されていてもよい）を表す）を表し；Ｒ2 は、水素
原子、或は以下の基：フェニル、ベンジル（非置換か、
或はフェニル核に１つ以上のハロゲン原子又は直鎖若し
くは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ
1 −Ｃ6 アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ又
はカルボキシル基で置換されている）、チエニルメチ
ル、ピリジルメチル、ジフェニルメチル、フルオレニ
ル、ナフチルメチル、ベンゾシクロブチル、（ジシクロ
プロピルメチル）メチル、インダニル、又は（Ｃ3 −Ｃ
7 シクロアルキル）メチル、の１つを表し；Ｒ’2 は、
水素原子を表すか；或はＲ2 とＲ’2 は、一緒になって
Ｃ6 Ｈ5 −ＣＨ＝を表し；Ｒ3 は、以下の基：
分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アシル、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ
6 アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
フェノキシカルボニル又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ
6 アルキル基（非置換か、或は１つ以上のフェニル、カ
ルボキシル、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ
カルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル又はモルホリノスルホニル基で置換されてい
る）、或はＲ6 ＳＯ2 −基（式中、Ｒ6 は、直鎖若しく
は分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、ナフチル、フェニル、ベ
ンジル又はモルホリン基（ナフチル、フェニル又はベン
ジル基の各々は、それ自体場合により１つ以上のハロゲ
ン原子又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、直
鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、トリハロメチ
ル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基で
置換されていてもよい）を表す）を表し；Ｒ2 は、水素
原子、或は以下の基：フェニル、ベンジル（非置換か、
或はフェニル核に１つ以上のハロゲン原子又は直鎖若し
くは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ
1 −Ｃ6 アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ又
はカルボキシル基で置換されている）、チエニルメチ
ル、ピリジルメチル、ジフェニルメチル、フルオレニ
ル、ナフチルメチル、ベンゾシクロブチル、（ジシクロ
プロピルメチル）メチル、インダニル、又は（Ｃ3 −Ｃ
7 シクロアルキル）メチル、の１つを表し；Ｒ’2 は、
水素原子を表すか；或はＲ2 とＲ’2 は、一緒になって
Ｃ6 Ｈ5 −ＣＨ＝を表し；Ｒ3 は、以下の基：
【００１０】
【化１６】
【００１１】（式中、１≦ｍ≦６；Ｒは、水素原子又は
直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基を表し；Ｒ’
は、直鎖又は分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基を表し；Ｘ
は、イオウ原子又はアミノ基を表す）のいずれか１つを
表し；Ｒ4 及びＲ5 は、各々水素原子又は直鎖若しくは
分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基を表すか；或は−Ｂ（ＯＲ
4 ）ＯＲ5 は、ピナンジオールのボロン酸エステルを形
成し；そしてＡは、以下の基：
直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基を表し；Ｒ’
は、直鎖又は分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基を表し；Ｘ
は、イオウ原子又はアミノ基を表す）のいずれか１つを
表し；Ｒ4 及びＲ5 は、各々水素原子又は直鎖若しくは
分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基を表すか；或は−Ｂ（ＯＲ
4 ）ＯＲ5 は、ピナンジオールのボロン酸エステルを形
成し；そしてＡは、以下の基：
【００１２】
【化１７】
【００１３】（式中、ｎは、１又は２を表し；Ａ2 は、
フェニル、インダニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル（非
置換か、又は１つ以上の直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6
アルキル基で置換されている）、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアル
ケニル、ビシクロ〔２．１．１〕ヘキシル又はビシクロ
〔２．２．１〕ヘプチル基、或は次式：
フェニル、インダニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル（非
置換か、又は１つ以上の直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6
アルキル基で置換されている）、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアル
ケニル、ビシクロ〔２．１．１〕ヘキシル又はビシクロ
〔２．２．１〕ヘプチル基、或は次式：
【００１４】
【化１８】
【００１５】（式中、Ｘ及びＹは、異なって、酸素若し
くはイオウ原子、又はＮＨ若しくはＣＨ2 基を表す）で
示される基を表す）を表す）で示される化合物、そのエ
ナンチオマー、ジアステレオマー若しくはエピマー、又
は薬剤学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩
に関する。
くはイオウ原子、又はＮＨ若しくはＣＨ2 基を表す）で
示される基を表す）を表す）で示される化合物、そのエ
ナンチオマー、ジアステレオマー若しくはエピマー、又
は薬剤学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩
に関する。
【００１６】本発明は、また、式（Ｉ）の誘導体の製造
方法に関するが、この方法においては式（II）：
方法に関するが、この方法においては式（II）：
【００１７】
【化１９】
【００１８】（式中、Ｒ’1 は、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ
1 −Ｃ6 アシル、ベンジル、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −
Ｃ6 アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
又はフェノキシカルボニル基を表し；Ｒ2 及びＲ’2
は、式（Ｉ）と同義である）で示される保護アミノ酸
（場合により従来法の分離方法によりその異性体が分離
されていてもよい）を、式（III ）：
1 −Ｃ6 アシル、ベンジル、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −
Ｃ6 アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
又はフェノキシカルボニル基を表し；Ｒ2 及びＲ’2
は、式（Ｉ）と同義である）で示される保護アミノ酸
（場合により従来法の分離方法によりその異性体が分離
されていてもよい）を、式（III ）：
【００１９】
【化２０】
【００２０】（式中、Ａは、式（Ｉ）と同義である）で
示される第２の保護アミノ酸（場合により従来法の分離
法によりその異性体が分離されていてもよい）とW. Koe
nig とR. Geiger （Ber., 103, 788, 1970）により記載
されたペプチド結合法に従って反応させて、式（IV）：
示される第２の保護アミノ酸（場合により従来法の分離
法によりその異性体が分離されていてもよい）とW. Koe
nig とR. Geiger （Ber., 103, 788, 1970）により記載
されたペプチド結合法に従って反応させて、式（IV）：
【００２１】
【化２１】
【００２２】（式中、Ｒ’1 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びＡは、
上記と同義である）で示される化合物を得て、接触水素
化又はケン化によりその酸性の官能基を脱保護して、式
（Ｖ）：
上記と同義である）で示される化合物を得て、接触水素
化又はケン化によりその酸性の官能基を脱保護して、式
（Ｖ）：
【００２３】
【化２２】
【００２４】（式中、Ｒ’1 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びＡは、
上記と同義である）で示される化合物を得て、無水媒体
中で１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて、式（V
I）：
上記と同義である）で示される化合物を得て、無水媒体
中で１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて、式（V
I）：
【００２５】
【化２３】
【００２６】（式中、Ｒ’1 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びＡは、
上記と同義であり；そしてＳｕｃは、スクシンイミド基
を表す）で示される化合物を得て、塩基性媒体中でこれ
を式（VII ）：
上記と同義であり；そしてＳｕｃは、スクシンイミド基
を表す）で示される化合物を得て、塩基性媒体中でこれ
を式（VII ）：
【００２７】
【化２４】
【００２８】（式中、Ｒ’3 は、Ｂｒ−（ＣＨ2 ）m −
（式中、ｍは式（Ｉ）と同義である）を表し、Ｒ’4 及
びＲ’5 は、各々直鎖又は分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基
を表すか、或は−Ｂ（ＯＲ’4 ）ＯＲ’5 は、ピナンジ
オールのボロン酸エステルを形成する）で示される化合
物と反応させて、式（VIII）：
（式中、ｍは式（Ｉ）と同義である）を表し、Ｒ’4 及
びＲ’5 は、各々直鎖又は分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基
を表すか、或は−Ｂ（ＯＲ’4 ）ＯＲ’5 は、ピナンジ
オールのボロン酸エステルを形成する）で示される化合
物と反応させて、式（VIII）：
【００２９】
【化２５】
【００３０】（式中、Ｒ’1 、Ｒ2 、Ｒ’2 、Ｒ’3 、
Ａ、Ｒ’4 及びＲ’5 は、上記と同義である）で示され
る化合物を得て、これを、場合により置換されていてよ
いチオ尿素、又は適切に置換されたアミン誘導体を得る
のに適した化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特
定の場合である式（Ｉ／ａ）：
Ａ、Ｒ’4 及びＲ’5 は、上記と同義である）で示され
る化合物を得て、これを、場合により置換されていてよ
いチオ尿素、又は適切に置換されたアミン誘導体を得る
のに適した化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特
定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【００３１】
【化２６】
【００３２】（式中、Ｒ’1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ’2 、
Ａ、Ｒ’4 、Ｒ’5 、Ｒ及びｍは、上記と同義である）
で示される化合物を得て、この式（Ｉ／ａ）の化合物
を、必要であればその末端アミン官能基を脱保護してか
ら、不活性媒体中で三塩化ホウ素により、式（Ｉ）の化
合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
Ａ、Ｒ’4 、Ｒ’5 、Ｒ及びｍは、上記と同義である）
で示される化合物を得て、この式（Ｉ／ａ）の化合物
を、必要であればその末端アミン官能基を脱保護してか
ら、不活性媒体中で三塩化ホウ素により、式（Ｉ）の化
合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００３３】
【化２７】
【００３４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ’2 、Ａ、及びＲ
3 は、式（Ｉ）と同義である）で示されるボロン酸に変
換して、式（Ｉ／ａ）又は式（Ｉ／ｂ）の化合物を、場
合により従来法の精製方法により精製してもよく、必要
であれば従来法の分離方法によりそのエナンチオマーを
分離して、そして適宜これを薬剤学的に許容しうる酸又
は塩基との付加塩に変換することを特徴とする。
3 は、式（Ｉ）と同義である）で示されるボロン酸に変
換して、式（Ｉ／ａ）又は式（Ｉ／ｂ）の化合物を、場
合により従来法の精製方法により精製してもよく、必要
であれば従来法の分離方法によりそのエナンチオマーを
分離して、そして適宜これを薬剤学的に許容しうる酸又
は塩基との付加塩に変換することを特徴とする。
【００３５】塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、シ
ョウノウ酸、シュウ酸及び同様の酸が薬剤学的に許容し
うる酸として例示されるが、これらに限定されない。
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、シ
ョウノウ酸、シュウ酸及び同様の酸が薬剤学的に許容し
うる酸として例示されるが、これらに限定されない。
【００３６】水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭
酸ナトリウムなどが薬剤学的に許容しうる塩基として例
示されるが、これらに限定されない。
酸ナトリウムなどが薬剤学的に許容しうる塩基として例
示されるが、これらに限定されない。
【００３７】式（VII ）の化合物は、M.W. Rathke ら
（J. Organomet. Chem., 122, 145-149, 1976 ）により
記載された方法により、式（IX）：
（J. Organomet. Chem., 122, 145-149, 1976 ）により
記載された方法により、式（IX）：
【００３８】
【化２８】
【００３９】（式中、Ｒ’4 及びＲ’5 は、上記と同義
である）で示される化合物から得られるが、これは式
（IX）の化合物を、式（Ｘ）：
である）で示される化合物から得られるが、これは式
（IX）の化合物を、式（Ｘ）：
【００４０】
【化２９】
【００４１】（式中、Ｒ’3 は、上記と同義である）で
示される有機マグネシウム化合物と反応させて、式（X
I）：
示される有機マグネシウム化合物と反応させて、式（X
I）：
【００４２】
【化３０】
【００４３】（式中、Ｒ’3 、Ｒ’4 及びＲ’5 は、上
記と同義である）で示される化合物を得て、これをｎ−
ブチルリチウムの存在下で１，１，１，３，３，３−ヘ
キサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）と反応させて、その
後酸性媒体中で処理して得られる。
記と同義である）で示される化合物を得て、これをｎ−
ブチルリチウムの存在下で１，１，１，３，３，３−ヘ
キサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）と反応させて、その
後酸性媒体中で処理して得られる。
【００４４】式（XI）の化合物は、D.S. Matteson ら
（Organometallics, 3, 1284-1288, 1984 ）やW. Rathk
e ら（J. Biol. Chem., 265(30), 18289-18297, 1990）
により記載された方法によっても得られる。
（Organometallics, 3, 1284-1288, 1984 ）やW. Rathk
e ら（J. Biol. Chem., 265(30), 18289-18297, 1990）
により記載された方法によっても得られる。
【００４５】新規であるという事実以外に、本発明の化
合物は、特に有利な薬理学的性質を示す。
合物は、特に有利な薬理学的性質を示す。
【００４６】これらは、他の凝固のセリンプロテアーゼ
と比較すると、トロンビンに対して高い選択性を示す、
トリプシン様セリンプロテアーゼの強力な阻害剤であ
る。更に、これらは参照化合物ＤＵＰ７１４よりも経口
投与された時に高い活性を有する。
と比較すると、トロンビンに対して高い選択性を示す、
トリプシン様セリンプロテアーゼの強力な阻害剤であ
る。更に、これらは参照化合物ＤＵＰ７１４よりも経口
投与された時に高い活性を有する。
【００４７】したがってこれらの性質により、これら
は、安定性又は不安定性アンギナ、血栓症由来の及び／
又は血栓症合併を増大させる疾患の治療、並びに心筋梗
塞及び静脈又は動脈血栓症の治療又は防止に有用であ
る。
は、安定性又は不安定性アンギナ、血栓症由来の及び／
又は血栓症合併を増大させる疾患の治療、並びに心筋梗
塞及び静脈又は動脈血栓症の治療又は防止に有用であ
る。
【００４８】これらは、血栓溶解剤(thrombolytic agen
t)との治療的組合せで使用することもできる。
t)との治療的組合せで使用することもできる。
【００４９】本発明は、また、活性成分として、少なく
とも１つの式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の不活性で非
毒性でかつ適切な賦形剤と共に含有する薬剤組成物に関
する。こうして得られる薬剤組成物は種々の形で提供さ
れ、最も有利なものとしては、錠剤、被覆錠剤、ゼラチ
ンカプセル、坐剤、飲用懸濁液などである。
とも１つの式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の不活性で非
毒性でかつ適切な賦形剤と共に含有する薬剤組成物に関
する。こうして得られる薬剤組成物は種々の形で提供さ
れ、最も有利なものとしては、錠剤、被覆錠剤、ゼラチ
ンカプセル、坐剤、飲用懸濁液などである。
【００５０】有用な薬量は、疾患の性質と重篤度、投与
の経路に依存して、そして患者の年齢と体重に応じて適
用される。この薬量は、１回以上の服用で毎日１〜５０
０mgの範囲で変化する。
の経路に依存して、そして患者の年齢と体重に応じて適
用される。この薬量は、１回以上の服用で毎日１〜５０
０mgの範囲で変化する。
【００５１】以下の実施例は、本発明を説明するもので
あるが、なんら本発明を限定するものではない。
あるが、なんら本発明を限定するものではない。
【００５２】使用した出発物質は、既知であるか又は既
知方法により調製される出発物質である。
知方法により調製される出発物質である。
【００５３】調製Ａは、本発明の化合物の調製に有用な
合成中間体を与える。
合成中間体を与える。
【００５４】実施例に記載される化合物の構造及びその
中間体の構造は、通常の分光学的方法により確認され
た。
中間体の構造は、通常の分光学的方法により確認され
た。
【００５５】調製Ａ：（＋）−α−ピナンジオール＝
（Ｒ）−１−アミノ−４−ブロモブチルボロン酸＝エス
テル・塩酸塩 C. Kettnerら（J. Biol. Chem., 265(30), 18289-1829
7, 1990）により記載された方法により、臭化アリルを
カテコールボランと反応させ、続いて（＋）−α−ピナ
ンジオールとエステル交換反応をさせ、次いでジクロロ
メチルリチウムの存在下で同族体化反応（homologation
reaction ）を行い、そして最後にヘキサメチルジシラ
ザンと反応させることにより、この化合物を得た。 融点：１６０℃ 旋光度：〔α〕 D 25＝＋１６．５°（ｃ＝１％、エタノ
ール） 元素微量分析：
（Ｒ）−１−アミノ−４−ブロモブチルボロン酸＝エス
テル・塩酸塩 C. Kettnerら（J. Biol. Chem., 265(30), 18289-1829
7, 1990）により記載された方法により、臭化アリルを
カテコールボランと反応させ、続いて（＋）−α−ピナ
ンジオールとエステル交換反応をさせ、次いでジクロロ
メチルリチウムの存在下で同族体化反応（homologation
reaction ）を行い、そして最後にヘキサメチルジシラ
ザンと反応させることにより、この化合物を得た。 融点：１６０℃ 旋光度：〔α〕 D 25＝＋１６．５°（ｃ＝１％、エタノ
ール） 元素微量分析：
【００５６】実施例で使用した略語は以下の通りであ
る：Ａｃは、アセチルを表し、Ｆｍｏｃは、９−フルオ
レニルメトキシカルボニルを表し、Ｂｚは、ベンジルを
表し、Ｓｕｃは、スクシンイミド基を表し、（Ｒ）Ｐｈ
ｅは、（Ｒ）−フェニルアラニル残基を表し、Ｇｌｙ
は、グリシル残基を表し、Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカル
ボニルを表す。
る：Ａｃは、アセチルを表し、Ｆｍｏｃは、９−フルオ
レニルメトキシカルボニルを表し、Ｂｚは、ベンジルを
表し、Ｓｕｃは、スクシンイミド基を表し、（Ｒ）Ｐｈ
ｅは、（Ｒ）−フェニルアラニル残基を表し、Ｇｌｙ
は、グリシル残基を表し、Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカル
ボニルを表す。
【００５７】実施例１：（＋）−α−ピナンジオール＝
１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペ
ンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（イソチオウレイド）
ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａ：Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチ
ル）Ｇｌｙ−ＯＢｚ W. Koenig とR. Geiger （Ber., 103, 788, 1970）によ
り記載されたペプチド結合（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）法及び
無水ジメチルホルムアミドを溶媒として使用して、７３
mmolの（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ−ＯＢｚとＢｏｃ
−（Ｒ）Ｐｈｅ−ＯＨから目的の生成物を調製して、ジ
クロロメタン／エタノール（９７／３）混合物を溶出液
として使用して、シリカカラムのクロマトグラフィーに
より精製した。 収率：７６％
１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペ
ンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（イソチオウレイド）
ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａ：Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチ
ル）Ｇｌｙ−ＯＢｚ W. Koenig とR. Geiger （Ber., 103, 788, 1970）によ
り記載されたペプチド結合（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）法及び
無水ジメチルホルムアミドを溶媒として使用して、７３
mmolの（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ−ＯＢｚとＢｏｃ
−（Ｒ）Ｐｈｅ−ＯＨから目的の生成物を調製して、ジ
クロロメタン／エタノール（９７／３）混合物を溶出液
として使用して、シリカカラムのクロマトグラフィーに
より精製した。 収率：７６％
【００５８】工程Ｂ：Ｈ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロ
ペンチル）Ｇｌｙ−ＯＢｚ 塩化水素ガスを１時間吹き込みながら、前工程で得られ
た生成物３１mmolを、氷水浴中で冷却した無水酢酸エチ
ル１５０mlに溶解することにより脱保護した。周囲温度
に戻して１時間撹拌後、混合物から溶媒を蒸発させた。
残渣をエーテルにとり、再度溶媒を蒸発させた。 収率：９９％
ペンチル）Ｇｌｙ−ＯＢｚ 塩化水素ガスを１時間吹き込みながら、前工程で得られ
た生成物３１mmolを、氷水浴中で冷却した無水酢酸エチ
ル１５０mlに溶解することにより脱保護した。周囲温度
に戻して１時間撹拌後、混合物から溶媒を蒸発させた。
残渣をエーテルにとり、再度溶媒を蒸発させた。 収率：９９％
【００５９】工程Ｃ：Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シク
ロペンチル）Ｇｌｙ−ＯＢｚ ジオキサン１０ml、水５ml、無水酢酸２４ml及び重炭酸
ナトリウム２５mmolを含有する混合物中の、前工程で得
られた化合物５mmolを周囲温度で３時間撹拌した。溶媒
の蒸発後、残渣を水／酢酸エチル混合物にとった。有機
相を水、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥
及び溶媒の蒸発後、目的の生成物を得た。 収率：８９％
ロペンチル）Ｇｌｙ−ＯＢｚ ジオキサン１０ml、水５ml、無水酢酸２４ml及び重炭酸
ナトリウム２５mmolを含有する混合物中の、前工程で得
られた化合物５mmolを周囲温度で３時間撹拌した。溶媒
の蒸発後、残渣を水／酢酸エチル混合物にとった。有機
相を水、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥
及び溶媒の蒸発後、目的の生成物を得た。 収率：８９％
【００６０】工程Ｄ：Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シク
ロペンチル）Ｇｌｙ−ＯＨ メタノール２５ml中の前工程で得られた生成物５mmol
を、無水１０％パラジウム／Ｃ１５０mgの存在下で、水
素圧４kgで１２時間水素化した。触媒の濾過後、溶媒の
蒸発後に目的の生成物を得た。
ロペンチル）Ｇｌｙ−ＯＨ メタノール２５ml中の前工程で得られた生成物５mmol
を、無水１０％パラジウム／Ｃ１５０mgの存在下で、水
素圧４kgで１２時間水素化した。触媒の濾過後、溶媒の
蒸発後に目的の生成物を得た。
【００６１】工程Ｅ：Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シク
ロペンチル）Ｇｌｙ−ＯＳｕｃ 無水ジクロロメタン２０ml中の前工程で得られた生成物
４．４６mmolを、無水ジクロロメタン５０ml中のＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミド４．４６mmolに添加し、続いて
ジクロロメタンに溶解したジシクロヘキシルカルボジイ
ミド４．４６mmolを添加した。全体を周囲温度で１２時
間撹拌した。形成されたジシクロヘキシル尿素の濾過
後、溶媒の蒸発後に目的の生成物を得た。
ロペンチル）Ｇｌｙ−ＯＳｕｃ 無水ジクロロメタン２０ml中の前工程で得られた生成物
４．４６mmolを、無水ジクロロメタン５０ml中のＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミド４．４６mmolに添加し、続いて
ジクロロメタンに溶解したジシクロヘキシルカルボジイ
ミド４．４６mmolを添加した。全体を周囲温度で１２時
間撹拌した。形成されたジシクロヘキシル尿素の濾過
後、溶媒の蒸発後に目的の生成物を得た。
【００６２】工程Ｆ：（＋）−α−ピナンジオール＝１
−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペン
チル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−ブロモブチルボロン酸＝
エステル 無水ジクロロメタン１０ml中の調製Ａで得られた化合物
４mmolと前工程で得られた化合物４mmolを、−２０℃で
アルゴン雰囲気下に置いた。次にトリエチルアミン５６
mlを滴下し、３０分間全体を−２０℃に維持した。周囲
温度に戻してから、混合物をアルゴン雰囲気下で一晩撹
拌した。酢酸エチルにとり、水、重炭酸ナトリウム、
水、０．２Ｎ塩酸及び最後に水で洗浄した後、有機相を
乾燥して、溶媒を蒸発させた。「セファデックス（登録
商標）」樹脂で精製後、目的の生成物を得た。 収率：９０％
−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペン
チル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−ブロモブチルボロン酸＝
エステル 無水ジクロロメタン１０ml中の調製Ａで得られた化合物
４mmolと前工程で得られた化合物４mmolを、−２０℃で
アルゴン雰囲気下に置いた。次にトリエチルアミン５６
mlを滴下し、３０分間全体を−２０℃に維持した。周囲
温度に戻してから、混合物をアルゴン雰囲気下で一晩撹
拌した。酢酸エチルにとり、水、重炭酸ナトリウム、
水、０．２Ｎ塩酸及び最後に水で洗浄した後、有機相を
乾燥して、溶媒を蒸発させた。「セファデックス（登録
商標）」樹脂で精製後、目的の生成物を得た。 収率：９０％
【００６３】工程Ｇ：（＋）−α−ピナンジオール＝１
−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペン
チル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（イソチオウレイド）ブ
チルボロン酸＝エステル エタノール６ml中の前工程で得られた化合物２．４mmol
とチオ尿素７．３mmolを、周囲温度で６０時間撹拌し
た。溶媒の蒸発後、メタノールを溶出液として使用して
「セファデックス（登録商標）」樹脂を通して精製後、
目的の生成物を得た。 収率：８５％
−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペン
チル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（イソチオウレイド）ブ
チルボロン酸＝エステル エタノール６ml中の前工程で得られた化合物２．４mmol
とチオ尿素７．３mmolを、周囲温度で６０時間撹拌し
た。溶媒の蒸発後、メタノールを溶出液として使用して
「セファデックス（登録商標）」樹脂を通して精製後、
目的の生成物を得た。 収率：８５％
【００６４】実施例２：１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）
Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４
−（イソチオウレイド）ブチルボロン酸・酢酸塩 無水ジクロロメタン２５ml中の実施例１で得られた化合
物２mmolをアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。次
に三塩化ホウ素８mmolを３０分間にわたり滴下した。温
度を０℃にして、全体を３０分間撹拌した。次いで氷水
１０mlを添加して、１５分間撹拌後、混合物を周囲温度
にした。有機相を分離して、水／酢酸（９０／１０）混
合物１０mlで抽出した。残りの水相をエーテルで洗浄し
て、合わせた水相から溶媒を蒸発させた。水／酢酸（９
０／１０）混合物を溶出液として使用して、残渣をバイ
オゲル（Bio-gel ）で精製して、目的の生成物を得てこ
れを凍結乾燥した。生成物の物理化学的分析により、生
成物は目的の構造と一致した。 質量スペクトル:FAB+:〔M+グリセロール-2H2O+H+〕:m/z
=561
Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４
−（イソチオウレイド）ブチルボロン酸・酢酸塩 無水ジクロロメタン２５ml中の実施例１で得られた化合
物２mmolをアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。次
に三塩化ホウ素８mmolを３０分間にわたり滴下した。温
度を０℃にして、全体を３０分間撹拌した。次いで氷水
１０mlを添加して、１５分間撹拌後、混合物を周囲温度
にした。有機相を分離して、水／酢酸（９０／１０）混
合物１０mlで抽出した。残りの水相をエーテルで洗浄し
て、合わせた水相から溶媒を蒸発させた。水／酢酸（９
０／１０）混合物を溶出液として使用して、残渣をバイ
オゲル（Bio-gel ）で精製して、目的の生成物を得てこ
れを凍結乾燥した。生成物の物理化学的分析により、生
成物は目的の構造と一致した。 質量スペクトル:FAB+:〔M+グリセロール-2H2O+H+〕:m/z
=561
【００６５】実施例３：（＋）−α−ピナンジオール＝
１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ，Ｓ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シク
ロヘキシル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（イソチオウレイ
ド）ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａの（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ−ＯＢｚを（Ｎ
−シクロヘキシル）Ｇｌｙ−ＯＢｚに、Ｂｏｃ−（Ｒ）
Ｐｈｅ−ＯＨをＢｏｃ−（Ｒ，Ｓ）Ｐｈｅ−ＯＨに置き
換えることにより、実施例１に記載された方法により目
的の生成物を得た。
１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ，Ｓ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シク
ロヘキシル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（イソチオウレイ
ド）ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａの（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ−ＯＢｚを（Ｎ
−シクロヘキシル）Ｇｌｙ−ＯＢｚに、Ｂｏｃ−（Ｒ）
Ｐｈｅ−ＯＨをＢｏｃ−（Ｒ，Ｓ）Ｐｈｅ−ＯＨに置き
換えることにより、実施例１に記載された方法により目
的の生成物を得た。
【００６６】実施例４：１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ，
Ｓ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロヘキシル）Ｇｌｙ〕アミノ｝
−４−（イソチオウレイド）ブチルボロン酸・酢酸塩 実施例３に記載された化合物から、実施例２に記載され
た方法により目的の生成物を得た。 質量スペクトル:FAB+ 〔M+グリセロール-2H2O+H+〕:m/z
=576
Ｓ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロヘキシル）Ｇｌｙ〕アミノ｝
−４−（イソチオウレイド）ブチルボロン酸・酢酸塩 実施例３に記載された化合物から、実施例２に記載され
た方法により目的の生成物を得た。 質量スペクトル:FAB+ 〔M+グリセロール-2H2O+H+〕:m/z
=576
【００６７】実施例５：（＋）−α−ピナンジオール＝
１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロヘ
キシル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（イソチオウレイド）
ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａの（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ−ＯＢｚを（Ｎ
−シクロヘキシル）Ｇｌｙ−ＯＢｚに置き換えることに
より、実施例１に記載された方法により目的の生成物を
得た。
１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロヘ
キシル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（イソチオウレイド）
ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａの（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ−ＯＢｚを（Ｎ
−シクロヘキシル）Ｇｌｙ−ＯＢｚに置き換えることに
より、実施例１に記載された方法により目的の生成物を
得た。
【００６８】実施例６：１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）
Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロヘキシル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４
−（イソチオウレイド）ブチルボロン酸・酢酸塩 実施例５に記載された化合物から、実施例２に記載され
た方法により目的の生成物を得た。 質量スペクトル:FAB+ 〔M+グリセロール-2H2O+H+〕:m/z
=576
Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロヘキシル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４
−（イソチオウレイド）ブチルボロン酸・酢酸塩 実施例５に記載された化合物から、実施例２に記載され
た方法により目的の生成物を得た。 質量スペクトル:FAB+ 〔M+グリセロール-2H2O+H+〕:m/z
=576
【００６９】実施例７：（＋）−α−ピナンジオール＝
１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペ
ンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（１Ｎ−メチルグアニ
ジノ）ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａ〜Ｆ：これらの工程は、実施例１の工程Ａ〜Ｆと
同一に行った。 工程Ｇ：（＋）−α−ピナンジオール＝１−（Ｒ）−
｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌ
ｙ〕アミノ｝−４−アジドブチルボロン酸＝エステル 工程Ｈ：（＋）−α−ピナンジオール＝１−（Ｒ）−
｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌ
ｙ〕アミノ｝−４−アミノブチルボロン酸＝エステル 欧州特許第615978号明細書に記載された方法により、工
程Ｇ及びＨの目的の生成物を得た。
１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペ
ンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（１Ｎ−メチルグアニ
ジノ）ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａ〜Ｆ：これらの工程は、実施例１の工程Ａ〜Ｆと
同一に行った。 工程Ｇ：（＋）−α−ピナンジオール＝１−（Ｒ）−
｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌ
ｙ〕アミノ｝−４−アジドブチルボロン酸＝エステル 工程Ｈ：（＋）−α−ピナンジオール＝１−（Ｒ）−
｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌ
ｙ〕アミノ｝−４−アミノブチルボロン酸＝エステル 欧州特許第615978号明細書に記載された方法により、工
程Ｇ及びＨの目的の生成物を得た。
【００７０】工程Ｉ：（＋）−α−ピナンジオール＝１
−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペン
チル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（Ｎ−メチルアミノ）ブ
チルボロン酸＝エステル・ベンゼンスルホン酸塩 ３Åのモレキュラーシーブ５．７ｇと４０％濃度のホル
ムアルデヒド水溶液３．７５mlを、無水エタノール２０
ml中の前工程で得られた化合物１mmolに添加した。全体
を周囲温度で一晩撹拌した。濾過後、エタノール相にベ
ンゼンスルホン酸１mmolを添加して、触媒として１０％
Ｐｄ／Ｃ１００mgの存在下で、周囲温度で大気圧で一晩
全体を水素化した。触媒の濾過及びセファデックス（登
録商標）樹脂での精製後に、目的の生成物を得た。
−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペン
チル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（Ｎ−メチルアミノ）ブ
チルボロン酸＝エステル・ベンゼンスルホン酸塩 ３Åのモレキュラーシーブ５．７ｇと４０％濃度のホル
ムアルデヒド水溶液３．７５mlを、無水エタノール２０
ml中の前工程で得られた化合物１mmolに添加した。全体
を周囲温度で一晩撹拌した。濾過後、エタノール相にベ
ンゼンスルホン酸１mmolを添加して、触媒として１０％
Ｐｄ／Ｃ１００mgの存在下で、周囲温度で大気圧で一晩
全体を水素化した。触媒の濾過及びセファデックス（登
録商標）樹脂での精製後に、目的の生成物を得た。
【００７１】工程Ｊ：（＋）−α−ピナンジオール＝１
−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペン
チル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（１Ｎ−メチルグアニジ
ノ）ブチルボロン酸＝エステル 欧州特許第615978号明細書の実施例２に記載された方法
により、前工程に記載された化合物のシアナミドとの反
応により目的の生成物を得た。
−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペン
チル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（１Ｎ−メチルグアニジ
ノ）ブチルボロン酸＝エステル 欧州特許第615978号明細書の実施例２に記載された方法
により、前工程に記載された化合物のシアナミドとの反
応により目的の生成物を得た。
【００７２】実施例８：１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）
Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４
−（１Ｎ−メチルグアニジノ）ブチルボロン酸・酢酸塩 実施例７に記載された化合物から、実施例２に記載され
た方法により目的の生成物を得た。 質量スペクトル:FAB+ 〔M+グリセロール-2H2O+H+〕:m/z
=559
Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４
−（１Ｎ−メチルグアニジノ）ブチルボロン酸・酢酸塩 実施例７に記載された化合物から、実施例２に記載され
た方法により目的の生成物を得た。 質量スペクトル:FAB+ 〔M+グリセロール-2H2O+H+〕:m/z
=559
【００７３】実施例９：（＋）−α−ピナンジオール＝
１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロヘ
キシル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（１Ｎ−メチルグアニ
ジノ）ブチルボロン酸＝エステル 出発物質として（Ｎ−シクロヘキシル）Ｇｌｙ−ＯＢｚ
を使用して、実施例７に記載された方法により目的の生
成物を得た。
１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロヘ
キシル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（１Ｎ−メチルグアニ
ジノ）ブチルボロン酸＝エステル 出発物質として（Ｎ−シクロヘキシル）Ｇｌｙ−ＯＢｚ
を使用して、実施例７に記載された方法により目的の生
成物を得た。
【００７４】実施例１０：１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−
（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロヘキシル）Ｇｌｙ〕アミ
ノ｝−４−（１Ｎ−メチルグアニジノ）ブチルボロン酸
・酢酸塩 実施例９に記載された化合物から、実施例２に記載され
た方法により目的の生成物を得た。 質量スペクトル:FAB+ 〔I+〕: 〔M+H+〕:m/z=516
（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロヘキシル）Ｇｌｙ〕アミ
ノ｝−４−（１Ｎ−メチルグアニジノ）ブチルボロン酸
・酢酸塩 実施例９に記載された化合物から、実施例２に記載され
た方法により目的の生成物を得た。 質量スペクトル:FAB+ 〔I+〕: 〔M+H+〕:m/z=516
【００７５】実施例１１：（＋）−α−ピナンジオール
＝１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）（３−アミノ）Ｐｈｅ
−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（１
Ｎ−メチルグアニジノ）ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａ：（Ｒ，Ｓ）（３−ニトロ）Ｐｈｅ−ＯＨ・塩酸
塩 無水エタノール媒体中で臭化３−ニトロベンジルをアセ
トアミドマロン酸エチルと反応させて、次いで形成した
マロン酸ジエチルを酢酸の存在下で６Ｎ塩酸で加水分解
することにより、３−ニトロフェニルアラニン塩酸塩を
得た。
＝１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）（３−アミノ）Ｐｈｅ
−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（１
Ｎ−メチルグアニジノ）ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａ：（Ｒ，Ｓ）（３−ニトロ）Ｐｈｅ−ＯＨ・塩酸
塩 無水エタノール媒体中で臭化３−ニトロベンジルをアセ
トアミドマロン酸エチルと反応させて、次いで形成した
マロン酸ジエチルを酢酸の存在下で６Ｎ塩酸で加水分解
することにより、３−ニトロフェニルアラニン塩酸塩を
得た。
【００７６】工程Ｂ：Ｆｍｏｃ−（Ｒ）（３−ニトロ）
Ｐｈｅ−ＯＨ １０％濃度の炭酸ナトリウム水溶液１４．４mlに溶解し
た、前工程で得られた化合物４mmolに、冷却後、４mmol
のＦｍｏｃ−Ｃｌを添加した。周囲温度に戻してから、
全体を一晩撹拌して、次いで水２５０ml中に注ぎ入れ
た。水相をエーテルで洗浄して、濃塩酸でｐＨ１まで酸
性にした。ラセミ体の目的の生成物を濾過し、乾燥し、
そして異性体を分離用DAICEL OD カラムでＨＰＬＣによ
り分離した（溶出液：ヘプタン／イソプロパノール／ト
リフルオロ酢酸：６５０／３５０／０．５）。
Ｐｈｅ−ＯＨ １０％濃度の炭酸ナトリウム水溶液１４．４mlに溶解し
た、前工程で得られた化合物４mmolに、冷却後、４mmol
のＦｍｏｃ−Ｃｌを添加した。周囲温度に戻してから、
全体を一晩撹拌して、次いで水２５０ml中に注ぎ入れ
た。水相をエーテルで洗浄して、濃塩酸でｐＨ１まで酸
性にした。ラセミ体の目的の生成物を濾過し、乾燥し、
そして異性体を分離用DAICEL OD カラムでＨＰＬＣによ
り分離した（溶出液：ヘプタン／イソプロパノール／ト
リフルオロ酢酸：６５０／３５０／０．５）。
【００７７】工程Ｃ：（Ｒ）（３−ニトロ）Ｐｈｅ−Ｏ
Ｈ ピペリジンの存在下でジオキサン媒体中で、前工程で得
られた生成物を脱保護した。 工程Ｄ：Ｂｏｃ−（Ｒ）（３−ニトロ）Ｐｈｅ−ＯＨ 炭酸ジ−ｔ−ブチルの存在下で従来法により、前工程で
得られた生成物を保護した。 工程Ｅ：Ｂｏｃ−（Ｒ）（３−ニトロ）Ｐｈｅ−（Ｎ−
シクロペンチル）Ｇｌｙ−ＯＢｚ 前工程で得られた生成物から、実施例１の工程Ａに記載
された方法により目的の生成物を得た。 工程Ｆ〜Ｍ：実施例７の工程Ｂ〜Ｊに記載された方法に
より、これらの工程の目的の生成物を得た。
Ｈ ピペリジンの存在下でジオキサン媒体中で、前工程で得
られた生成物を脱保護した。 工程Ｄ：Ｂｏｃ−（Ｒ）（３−ニトロ）Ｐｈｅ−ＯＨ 炭酸ジ−ｔ−ブチルの存在下で従来法により、前工程で
得られた生成物を保護した。 工程Ｅ：Ｂｏｃ−（Ｒ）（３−ニトロ）Ｐｈｅ−（Ｎ−
シクロペンチル）Ｇｌｙ−ＯＢｚ 前工程で得られた生成物から、実施例１の工程Ａに記載
された方法により目的の生成物を得た。 工程Ｆ〜Ｍ：実施例７の工程Ｂ〜Ｊに記載された方法に
より、これらの工程の目的の生成物を得た。
【００７８】実施例１２：１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−
（Ｒ）（３−アミノ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）
Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（１Ｎ−メチルグアニジノ）ブ
チルボロン酸・酢酸塩 実施例１１に記載された化合物から、実施例２に記載さ
れた方法により目的の生成物を得た。 質量スペクトル:FABsup+:[I+]:[M+M]+:m/z=517
（Ｒ）（３−アミノ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）
Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（１Ｎ−メチルグアニジノ）ブ
チルボロン酸・酢酸塩 実施例１１に記載された化合物から、実施例２に記載さ
れた方法により目的の生成物を得た。 質量スペクトル:FABsup+:[I+]:[M+M]+:m/z=517
【００７９】実施例１３：（＋）−α−ピナンジオール
＝１−（Ｒ）−｛〔モルホリノスルホニル−（Ｒ）Ｐｈ
ｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−
（１Ｎ−メチルグアニジノ）ブチルボロン酸＝エステル 工程ＡのＢｏｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−ＯＨをJ. Med. Chem.
（Vol.34, No.7, p.1937, 1991）に記載されたモルホリ
ノスルホニル−（Ｒ）−Ｐｈｅ−ＯＨに置き換えること
により、実施例７に記載された方法により目的の生成物
を得た。
＝１−（Ｒ）−｛〔モルホリノスルホニル−（Ｒ）Ｐｈ
ｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−
（１Ｎ−メチルグアニジノ）ブチルボロン酸＝エステル 工程ＡのＢｏｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−ＯＨをJ. Med. Chem.
（Vol.34, No.7, p.1937, 1991）に記載されたモルホリ
ノスルホニル−（Ｒ）−Ｐｈｅ−ＯＨに置き換えること
により、実施例７に記載された方法により目的の生成物
を得た。
【００８０】実施例１４：１−（Ｒ）−｛〔モルホリノ
スルホニル−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇ
ｌｙ〕アミノ｝−４−（１Ｎ−メチルグアニジノ）ブチ
ルボロン酸・酢酸塩 実施例１３に記載された化合物から、実施例２に記載さ
れた方法により目的の生成物を得た。
スルホニル−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇ
ｌｙ〕アミノ｝−４−（１Ｎ−メチルグアニジノ）ブチ
ルボロン酸・酢酸塩 実施例１３に記載された化合物から、実施例２に記載さ
れた方法により目的の生成物を得た。
【００８１】実施例１５：（＋）−α−ピナンジオール
＝１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロ
ペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（ホルムイミドイル
アミノ）ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａ〜Ｈ：これらの工程は、実施例７のＡ〜Ｈと同一
に行った。 工程Ｉ：（＋）−α−ピナンジオール＝１−（Ｒ）−
｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌ
ｙ〕アミノ｝−４−（ホルムイミドイルアミノ）ブチル
ボロン酸＝エステル PCT/US94/04058号明細書に記載された方法により、ホル
ムイミド酸エチル・塩酸塩を前工程で得られた生成物と
反応させることにより目的の生成物を得た。
＝１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロ
ペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（ホルムイミドイル
アミノ）ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａ〜Ｈ：これらの工程は、実施例７のＡ〜Ｈと同一
に行った。 工程Ｉ：（＋）−α−ピナンジオール＝１−（Ｒ）−
｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌ
ｙ〕アミノ｝−４−（ホルムイミドイルアミノ）ブチル
ボロン酸＝エステル PCT/US94/04058号明細書に記載された方法により、ホル
ムイミド酸エチル・塩酸塩を前工程で得られた生成物と
反応させることにより目的の生成物を得た。
【００８２】実施例１６：１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−
（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミ
ノ｝−４−（ホルムイミドイルアミノ）ブチルボロン酸
・酢酸塩 実施例１５に記載された化合物から、実施例２に記載さ
れた方法により目的の生成物を得た。 質量スペクトル:FAB+ 〔M+グリセロール-2H2O+H+〕:m/z
=544
（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミ
ノ｝−４−（ホルムイミドイルアミノ）ブチルボロン酸
・酢酸塩 実施例１５に記載された化合物から、実施例２に記載さ
れた方法により目的の生成物を得た。 質量スペクトル:FAB+ 〔M+グリセロール-2H2O+H+〕:m/z
=544
【００８３】実施例１７：（＋）−α−ピナンジオール
＝１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロ
ペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ホルムイミドイルアミノ）ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａ〜Ｉ：これらの工程は、実施例７の工程Ａ〜Ｉと
同一に行った。 工程Ｊ：（＋）−α−ピナンジオール＝１−（Ｒ）−
｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌ
ｙ〕アミノ｝−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルムイミドイ
ルアミノ）ブチルボロン酸＝エステル前工程に記載され
た化合物から、実施例１５の工程Ｉに記載された方法に
より目的の生成物を得た。
＝１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロ
ペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ホルムイミドイルアミノ）ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａ〜Ｉ：これらの工程は、実施例７の工程Ａ〜Ｉと
同一に行った。 工程Ｊ：（＋）−α−ピナンジオール＝１−（Ｒ）−
｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌ
ｙ〕アミノ｝−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルムイミドイ
ルアミノ）ブチルボロン酸＝エステル前工程に記載され
た化合物から、実施例１５の工程Ｉに記載された方法に
より目的の生成物を得た。
【００８４】実施例１８：１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−
（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミ
ノ｝−４−（ホルムイミドイルアミノ）ブチルボロン酸
・酢酸塩 実施例１７に記載された化合物から、実施例２に記載さ
れた方法により目的の化合物を得た。 質量スペクトル:FAB+ 〔M+グリセロール-2H2O+H+〕:m/z
=545
（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミ
ノ｝−４−（ホルムイミドイルアミノ）ブチルボロン酸
・酢酸塩 実施例１７に記載された化合物から、実施例２に記載さ
れた方法により目的の化合物を得た。 質量スペクトル:FAB+ 〔M+グリセロール-2H2O+H+〕:m/z
=545
【００８５】実施例１９：（＋）−α−ピナンジオール
＝１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロ
ペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−〔（２−イミダゾリ
ル）アミノ〕ブチルボロン酸＝エステル 工程Ｇのチオ尿素を１−トリチル−２−アミノイミダゾ
ールに置き換え、そのため酸加水分解を行うことによ
り、実施例１に記載された方法により目的の生成物を得
た。
＝１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロ
ペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−〔（２−イミダゾリ
ル）アミノ〕ブチルボロン酸＝エステル 工程Ｇのチオ尿素を１−トリチル−２−アミノイミダゾ
ールに置き換え、そのため酸加水分解を行うことによ
り、実施例１に記載された方法により目的の生成物を得
た。
【００８６】実施例２０：１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−
（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミ
ノ｝−４−〔（２−イミダゾリル）アミノ〕ブチルボロ
ン酸・酢酸塩 実施例１９に記載された化合物から、実施例２に記載さ
れた方法により目的の生成物を得た。 質量スペクトル:FAB+ 〔M+グリセロール-2H2O+H+〕:m/z
=555
（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミ
ノ｝−４−〔（２−イミダゾリル）アミノ〕ブチルボロ
ン酸・酢酸塩 実施例１９に記載された化合物から、実施例２に記載さ
れた方法により目的の生成物を得た。 質量スペクトル:FAB+ 〔M+グリセロール-2H2O+H+〕:m/z
=555
【００８７】実施例２１：（＋）−α−ピナンジオール
＝１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロ
ペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−〔（１−メチル−２
−イミダゾリル）チオ〕ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａ〜Ｆ：これらの工程は、実施例１の工程Ａ〜Ｆと
同一に行った。 工程Ｇ：（＋）−α−ピナンジオール＝１−（Ｒ）−
｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌ
ｙ〕アミノ｝−４−〔（１−メチル−２−イミダゾリ
ル）チオ〕ブチルボロン酸＝エステル ０℃に冷却した、ジメチルホルムアミド１０ml中の水素
化ナトリウム２mmolと１−メチル−２−メルカプトイミ
ダゾール２mmolを含有する溶液に、工程Ｆで得られた臭
素誘導体２mmolを添加した。周囲温度に戻し、水を添加
し、酢酸エチルで抽出してから、乾燥と溶媒の蒸発後に
目的の生成物を得た。
＝１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロ
ペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−〔（１−メチル−２
−イミダゾリル）チオ〕ブチルボロン酸＝エステル 工程Ａ〜Ｆ：これらの工程は、実施例１の工程Ａ〜Ｆと
同一に行った。 工程Ｇ：（＋）−α−ピナンジオール＝１−（Ｒ）−
｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌ
ｙ〕アミノ｝−４−〔（１−メチル−２−イミダゾリ
ル）チオ〕ブチルボロン酸＝エステル ０℃に冷却した、ジメチルホルムアミド１０ml中の水素
化ナトリウム２mmolと１−メチル−２−メルカプトイミ
ダゾール２mmolを含有する溶液に、工程Ｆで得られた臭
素誘導体２mmolを添加した。周囲温度に戻し、水を添加
し、酢酸エチルで抽出してから、乾燥と溶媒の蒸発後に
目的の生成物を得た。
【００８８】実施例２２：１−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−
（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミ
ノ｝−４−〔（１−メチル−２−イミダゾリル）チオ〕
ブチルボロン酸・酢酸塩 実施例２１に記載された化合物から、実施例２に記載さ
れた方法により目的の生成物を得た。
（Ｒ）Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミ
ノ｝−４−〔（１−メチル−２−イミダゾリル）チオ〕
ブチルボロン酸・酢酸塩 実施例２１に記載された化合物から、実施例２に記載さ
れた方法により目的の生成物を得た。
【００８９】本発明の化合物の薬理学的試験 実施例２３：抗凝固活性、ヒトでのトロンビン及びプロ
トロンビン時間の測定 標準量のトロンビン又はカルシウムトロンボプラスチン
の存在下で、正常血漿は、各々トロンビン時間（ＴＴ）
及びプロトロンビン時間（ＰＴ）と呼ばれる明確な一定
時間で凝固する。肘から静脈血をクエン酸三ナトリウム
（０．１０９M）溶液中に採取した。血液試料を遠心分
離（３０００ｇ、１５分間）することにより、乏血小板
血漿を得た。Thrombin Prest（Stago ）試薬によりトロ
ンビン時間を、Neoplastine （Stago ）試薬によりプロ
トロンビン時間を得た。ＳＴ４（Stago ）凝固計を使用
することにより、これらを自動的に測定した。血漿（９
０μl ）に拮抗物質又は溶媒（１０μl ）を添加して、
次に３７℃で２分間インキュベートした。トロンビン１
００μl 又はカルシウムトロンボプラスチン２００μl
を添加して、ストップウォッチを開始させた。この条件
で、対照血漿で得られるＴＴはヒトで２０秒台であり、
ＰＴは１２秒台であった。対照と比較してこれらの時間
を延長させる能力により、阻害剤の活性を評価した。こ
の条件で、本発明の化合物により、トロンビン時間とプ
ロトロンビン時間を５０倍以上延長させることができ
た。阻害剤の効果を測定して、凝固時間を２倍にする濃
度（トロンビン時間についてはＣＴＴ 2、プロトロンビ
ン時間についてはＣＰＴ2 ）を測定した。この結果を以
下の表に再現した：
トロンビン時間の測定 標準量のトロンビン又はカルシウムトロンボプラスチン
の存在下で、正常血漿は、各々トロンビン時間（ＴＴ）
及びプロトロンビン時間（ＰＴ）と呼ばれる明確な一定
時間で凝固する。肘から静脈血をクエン酸三ナトリウム
（０．１０９M）溶液中に採取した。血液試料を遠心分
離（３０００ｇ、１５分間）することにより、乏血小板
血漿を得た。Thrombin Prest（Stago ）試薬によりトロ
ンビン時間を、Neoplastine （Stago ）試薬によりプロ
トロンビン時間を得た。ＳＴ４（Stago ）凝固計を使用
することにより、これらを自動的に測定した。血漿（９
０μl ）に拮抗物質又は溶媒（１０μl ）を添加して、
次に３７℃で２分間インキュベートした。トロンビン１
００μl 又はカルシウムトロンボプラスチン２００μl
を添加して、ストップウォッチを開始させた。この条件
で、対照血漿で得られるＴＴはヒトで２０秒台であり、
ＰＴは１２秒台であった。対照と比較してこれらの時間
を延長させる能力により、阻害剤の活性を評価した。こ
の条件で、本発明の化合物により、トロンビン時間とプ
ロトロンビン時間を５０倍以上延長させることができ
た。阻害剤の効果を測定して、凝固時間を２倍にする濃
度（トロンビン時間についてはＣＴＴ 2、プロトロンビ
ン時間についてはＣＰＴ2 ）を測定した。この結果を以
下の表に再現した：
【００９０】
【表１】
【００９１】実施例２４：トロンビンの阻害及び凝固と
繊維素溶解のセリンプロテアーゼの阻害 ヒトトロンビン（Sigma 、特異的活性３２２０NIHU/mg
）に及ぼすホウ素−アルギニン（boro-Arginic）生成
物のインビトロ（試験管内）の阻害活性を評価するため
に、試験すべき阻害剤と一緒に又は阻害剤なしに前もっ
てインキュベートした（２０℃、１０分間）所定量のト
ロンビン（０．７nM）に、精製したヒトフィブリノーゲ
ン（６Ｍ、Enzyme Research Laboratories）を添加し
た。繊維素溶解と凝固の様々なセリンプロテアーゼにつ
いて、これらの生成物のインビトロの選択性を評価する
ために、基質として様々なペプチド＝パラ−ニトロアニ
リド：プラスミンには＜Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ｐＮ
Ａ（０．５０mM、Ｓ２４０３、Kabi）、第Ｘａ因子には
Ｎ−Ｃｂｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（０．３
９mM、Ｓ２７６５、Kabi）、活性化プロテインＣには＜
Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（０．５２mM、Ｓ２３
６６、Kabi）、カリクレインにはＨ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（０．４５mM、Ｓ２３０２、Kab
i）、組織プラスミノーゲンアクチベーターにはＨ−
（Ｄ）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（０．４８m
M、Ｓ２２８８、Kabi）及びウロキナーゼには＜Ｇｌｕ
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（０．５６mM、Ｓ２４４４、
Kabi）を使用して、精製したヒトプラスミン（２nM、St
ago ）、精製したヒト活性化プロテインＣ（２nM、Stag
o、精製したヒト活性化第Ｘ因子（２nM、Calbioche
m）、組織プラスミノーゲンアクチベーター（２nM、Cal
biochem）、精製したヒトウロキナーゼ（２nM、Choay、
精製したヒト血漿カリクレイン（２nM、Calbiochem）
に、同一のプロトコールを適用した。
繊維素溶解のセリンプロテアーゼの阻害 ヒトトロンビン（Sigma 、特異的活性３２２０NIHU/mg
）に及ぼすホウ素−アルギニン（boro-Arginic）生成
物のインビトロ（試験管内）の阻害活性を評価するため
に、試験すべき阻害剤と一緒に又は阻害剤なしに前もっ
てインキュベートした（２０℃、１０分間）所定量のト
ロンビン（０．７nM）に、精製したヒトフィブリノーゲ
ン（６Ｍ、Enzyme Research Laboratories）を添加し
た。繊維素溶解と凝固の様々なセリンプロテアーゼにつ
いて、これらの生成物のインビトロの選択性を評価する
ために、基質として様々なペプチド＝パラ−ニトロアニ
リド：プラスミンには＜Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ｐＮ
Ａ（０．５０mM、Ｓ２４０３、Kabi）、第Ｘａ因子には
Ｎ−Ｃｂｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（０．３
９mM、Ｓ２７６５、Kabi）、活性化プロテインＣには＜
Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（０．５２mM、Ｓ２３
６６、Kabi）、カリクレインにはＨ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（０．４５mM、Ｓ２３０２、Kab
i）、組織プラスミノーゲンアクチベーターにはＨ−
（Ｄ）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（０．４８m
M、Ｓ２２８８、Kabi）及びウロキナーゼには＜Ｇｌｕ
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（０．５６mM、Ｓ２４４４、
Kabi）を使用して、精製したヒトプラスミン（２nM、St
ago ）、精製したヒト活性化プロテインＣ（２nM、Stag
o、精製したヒト活性化第Ｘ因子（２nM、Calbioche
m）、組織プラスミノーゲンアクチベーター（２nM、Cal
biochem）、精製したヒトウロキナーゼ（２nM、Choay、
精製したヒト血漿カリクレイン（２nM、Calbiochem）
に、同一のプロトコールを適用した。
【００９２】阻害剤、酵素及び基質を同一の緩衝液
（０．０１mMリン酸緩衝液、ｐＨ７．４、塩化ナトリウ
ム０．１２Ｍとウシ血清アルブミン０．０５％を含む）
で希釈して、次にポリスチレンでできたマイクロプレー
ト中に体積５０μl に分配した。トロンビンにより形成
されたフィブリン又はセリンプロテアーゼの作用により
放出されたパラ−ニトロアニリドを、各々２０℃で５又
は３０分間の反応の後に４０５nmで分光測光法により測
定した。参照生成物（ＤＵＰ７１４）及び本発明の化合
物の存在下で、生成物なしの対照と比較した時に、５０
％の酵素活性を阻害する化合物の濃度（ＣＩ５０）を下
記の表に与えた。この結果により、本発明の化合物がＤ
ＵＰ７１４と同様に強力にトロンビンを阻害するが、他
の凝固と繊維素溶解のセリンプロテアーゼに関してはＤ
ＵＰ７１４よりはるかに弱くしか阻害しないことが示さ
れた。したがって、実施例２、６及び８の化合物は、Ｄ
ＵＰ７１４よりもはるかに選択的なトロンビンの阻害剤
であった。
（０．０１mMリン酸緩衝液、ｐＨ７．４、塩化ナトリウ
ム０．１２Ｍとウシ血清アルブミン０．０５％を含む）
で希釈して、次にポリスチレンでできたマイクロプレー
ト中に体積５０μl に分配した。トロンビンにより形成
されたフィブリン又はセリンプロテアーゼの作用により
放出されたパラ−ニトロアニリドを、各々２０℃で５又
は３０分間の反応の後に４０５nmで分光測光法により測
定した。参照生成物（ＤＵＰ７１４）及び本発明の化合
物の存在下で、生成物なしの対照と比較した時に、５０
％の酵素活性を阻害する化合物の濃度（ＣＩ５０）を下
記の表に与えた。この結果により、本発明の化合物がＤ
ＵＰ７１４と同様に強力にトロンビンを阻害するが、他
の凝固と繊維素溶解のセリンプロテアーゼに関してはＤ
ＵＰ７１４よりはるかに弱くしか阻害しないことが示さ
れた。したがって、実施例２、６及び８の化合物は、Ｄ
ＵＰ７１４よりもはるかに選択的なトロンビンの阻害剤
であった。
【００９３】
【表２】
【００９４】実施例２５：エクスビボ（生体外）の抗凝
固活性の測定。ラットへの静脈内（i.v.）経路による生
成物の投与 絶食させた又はさせないＯＦＡラットをペントバルビタ
ール（６０mg/kg 、腹腔内投与）で麻酔した。頚動脈と
頚静脈を露出させてカテーテルを入れた。カテーテルを
クエン酸化生理食塩水（１／４０）で浄化した。カテー
テルの取付け後、０．１０９Ｍクエン酸塩（１／９）に
動脈血１．５cm 3の採取を行った。 −３０分間後に試験すべき生成物を、体積１mlで静脈内
投与した。 −次いで１分３０秒、５、１５、３０及び６０分に動脈
血採取（１．５ml）を行った。 −各採取時にクエン酸化生理食塩水１．５mlを頚動脈経
由で動物に再注射した。 −血液のチューブを３０００ｇで５分間遠心分離した
（血漿の調製）。 −血漿１００μl を活性化ケファリン１００μl と一緒
にインキュベートした。カルシウム１００μl の添加
後、凝固現象の出現時間を測定した。 −０．２５mg/kg の用量で試験された本発明の化合物
は、永続的に活性化ケファリン時間（ＡＣＴ）を増加さ
せた。結果を以下の表に再現した。これは凝固時間の増
加の指数を示している。
固活性の測定。ラットへの静脈内（i.v.）経路による生
成物の投与 絶食させた又はさせないＯＦＡラットをペントバルビタ
ール（６０mg/kg 、腹腔内投与）で麻酔した。頚動脈と
頚静脈を露出させてカテーテルを入れた。カテーテルを
クエン酸化生理食塩水（１／４０）で浄化した。カテー
テルの取付け後、０．１０９Ｍクエン酸塩（１／９）に
動脈血１．５cm 3の採取を行った。 −３０分間後に試験すべき生成物を、体積１mlで静脈内
投与した。 −次いで１分３０秒、５、１５、３０及び６０分に動脈
血採取（１．５ml）を行った。 −各採取時にクエン酸化生理食塩水１．５mlを頚動脈経
由で動物に再注射した。 −血液のチューブを３０００ｇで５分間遠心分離した
（血漿の調製）。 −血漿１００μl を活性化ケファリン１００μl と一緒
にインキュベートした。カルシウム１００μl の添加
後、凝固現象の出現時間を測定した。 −０．２５mg/kg の用量で試験された本発明の化合物
は、永続的に活性化ケファリン時間（ＡＣＴ）を増加さ
せた。結果を以下の表に再現した。これは凝固時間の増
加の指数を示している。
【００９５】
【表３】
【００９６】実施例２６：エクスビボ（生体外）の抗凝
固活性の測定。イヌへの静脈内（i.v.）経路による生成
物の投与。 絶食させたイヌをペントバルビタール（３０mg/kg 、i.
v.）で麻酔した。大腿動脈と伏在静脈を露出させてカテ
ーテルを入れた。イヌは自由に呼吸させておいた。血液
採取方法は、実施例２５でラットについて上述したのと
同一に行った。０．５mg/kg の用量で試験された本発明
の化合物は、永続的に活性化ケファリン時間（ＡＣＴ）
を増加させた。本発明の化合物で観察されたＡＣＴの増
加は、投与の６０分間後にもまだ著しく、血小板減少症
を合併しなかった（表を参照のこと）。
固活性の測定。イヌへの静脈内（i.v.）経路による生成
物の投与。 絶食させたイヌをペントバルビタール（３０mg/kg 、i.
v.）で麻酔した。大腿動脈と伏在静脈を露出させてカテ
ーテルを入れた。イヌは自由に呼吸させておいた。血液
採取方法は、実施例２５でラットについて上述したのと
同一に行った。０．５mg/kg の用量で試験された本発明
の化合物は、永続的に活性化ケファリン時間（ＡＣＴ）
を増加させた。本発明の化合物で観察されたＡＣＴの増
加は、投与の６０分間後にもまだ著しく、血小板減少症
を合併しなかった（表を参照のこと）。
【００９７】
【表４】
【００９８】０．２５mg/kg の用量でＤＵＰ７１４は、
０．５mg/kg の用量の実施例２で得られたものに匹敵す
るＡＣＴの増加をもたらした。ＤＵＰ７１４のこの効果
は２０％の血小板減少症を合併した。
０．５mg/kg の用量の実施例２で得られたものに匹敵す
るＡＣＴの増加をもたらした。ＤＵＰ７１４のこの効果
は２０％の血小板減少症を合併した。
【００９９】実施例２７：エクスビボ（生体外）の抗凝
固活性の測定。イヌへの経口経路による生成物の投与。 血液試料を採取後、生成物を経口投与した。投与後の特
定の時間に、血液を静脈から採取した。血漿を調製し
て、血小板を計数し、トロンビン時間試験を行った。表
は、実施例２の生成物が２．５mg/kg の用量で、血小板
数の変化なしにＴＴの増加をもたらしたことを示してい
る。この活性は永続的であった（４時間）。
固活性の測定。イヌへの経口経路による生成物の投与。 血液試料を採取後、生成物を経口投与した。投与後の特
定の時間に、血液を静脈から採取した。血漿を調製し
て、血小板を計数し、トロンビン時間試験を行った。表
は、実施例２の生成物が２．５mg/kg の用量で、血小板
数の変化なしにＴＴの増加をもたらしたことを示してい
る。この活性は永続的であった（４時間）。
【０１００】
【表５】
【０１０１】実施例２８：薬剤組成物 １０mgの用量の１０００個の錠剤の調剤処方： 実施例２の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦澱粉 １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィリップ・グローネス フランス国、78170 ラ・セル・サン・ク ルド、レジダンス・エリゼ・セゴン 55 (72)発明者 ミシェル・ロウビー フランス国、92420 ボウクルソン、アブ ニュ・フォッシュ 35 (72)発明者 トニー・ヴェルビュラン フランス国、78540 ヴェルヌイレ、リ ュ・アリスティド・ブリアン 60ビス (72)発明者 セルジュ・シモネ フランス国、78700 コンフラン・サン・ トノラン、リュ・デジレ・クレマン 43 (72)発明者 アラン・リュパン フランス国、37510 サヴォニエール、 ラ・サントリー（番地なし)
Claims (12)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒ1 は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ 6アシ
ル、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル
又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基（非置換
か、或は１つ以上のフェニル、カルボキシル、直鎖若し
くは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシカルボニル、フェノキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はモルホリ
ノスルホニル基で置換されている）、或はＲ6 ＳＯ 2−
基（式中、Ｒ6 は、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アル
キル、ナフチル、フェニル、ベンジル又はモルホリン基
を表し、ナフチル、フェニル又はベンジル基の各々は、
それ自体場合により１つ以上のハロゲン原子又は直鎖若
しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、直鎖若しくは分岐鎖
Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、トリハロメチル、アミノ、アル
キルアミノ又はジアルキルアミノ基で置換されていても
よい）を表し；Ｒ2 は、水素原子、或は以下の基：フェ
ニル、ベンジル（非置換か、或はフェニル核に１つ以上
のハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アル
キル、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、ヒド
ロキシル、アミノ、ニトロ又はカルボキシル基で置換さ
れている）、チエニルメチル、ピリジルメチル、ジフェ
ニルメチル、フルオレニル、ナフチルメチル、ベンゾシ
クロブチル、（ジシクロプロピルメチル）メチル、イン
ダニル、又は（Ｃ 3−Ｃ 7シクロアルキル）メチル、の
１つを表し；Ｒ’2 は、水素原子又はベンジル基を表す
か；或はＲ2 とＲ’2 は、一緒になって、Ｃ6 Ｈ 5−Ｃ
Ｈ＝を表し；Ｒ3 は、以下の基： 【化２】 （式中、１≦ｍ≦６；Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは
分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基を表し；Ｒ’は、直鎖又は
分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基を表し；Ｘは、イオウ原子
又はアミノ基を表す）のいずれか１つを表し；Ｒ 4及び
Ｒ5 は、各々水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ
6 アルキル基を表すか；或は−Ｂ（ＯＲ 4）ＯＲ5 は、
ピナンジオールのボロン酸エステルを形成し；そしてＡ
は、以下の基： 【化３】 （式中、ｎは、１又は２を表し；Ａ2 は、フェニル、イ
ンダニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル（非置換か、又は
１つ以上の直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基で
置換されている）、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルケニル、ビシ
クロ〔２．１．１〕ヘキシル又はビシクロ〔２．２．
１〕ヘプチル基、或は次式： 【化４】 （式中、Ｘ及びＹは、異なって、酸素若しくはイオウ原
子、又はＮＨ若しくはＣＨ2 基を表す）で示される基を
表す）を表す）で示される化合物、そのエナンチオマ
ー、ジアステレオマー若しくはエピマー、又は薬剤学的
に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 が、アセチル基を表す、請求項１記
載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステ
レオマー若しくはエピマー、又は薬剤学的に許容しうる
酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項３】 Ｒ2 が、ベンジル基を表す、請求項１記
載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステ
レオマー若しくはエピマー、又は薬剤学的に許容しうる
酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項４】 Ａが、請求項１と同義である基： 【化５】 を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナン
チオマー、ジアステレオマー若しくはエピマー、又は薬
剤学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項５】 Ｒ3 が、３−（イソチオウレイド）プロ
ピル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その
エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはエピマー、
又は薬剤学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加
塩。 - 【請求項６】 １−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（イソ
チオウレイド）ブチルボロン酸（式中、Ａｃは、アセチ
ルを表し、（Ｒ）Ｐｈｅは、（Ｒ）−フェニルアラニル
を表し、Ｇｌｙは、グリシルを表す）である請求項１記
載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬剤学的に許
容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項７】 １−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−シクロヘキシル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（イソ
チオウレイド）ブチルボロン酸である請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬剤学的に許容しう
る酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項８】 １−（Ｒ）−｛〔Ａｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−
（Ｎ−シクロペンチル）Ｇｌｙ〕アミノ｝−４−（１Ｎ
−メチルグアニジノ）ブチルボロン酸である請求項１記
載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、又は薬剤学的に許
容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法であって、式（II）： 【化６】 （式中、Ｒ’1 は、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アシ
ル、ベンジル、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルコキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフェノキ
シカルボニル基を表し；そしてＲ2 及びＲ’2 は、式
（Ｉ）と同義である）で示される保護アミノ酸（場合に
より従来法の分離方法によりその異性体が分離されてい
てもよい）を、式（III ）： 【化７】 （式中、Ａは、式（Ｉ）と同義である）で示される第２
の保護アミノ酸（場合により従来法の分離法によりその
異性体が分離されていてもよい）とペプチド結合法に従
って反応させ、式（IV）： 【化８】 （式中、Ｒ’1 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びＡは、上記と同義で
ある）で示される化合物を得、接触水素化又はケン化に
よりその酸性の官能基を脱保護し、式（Ｖ）： 【化９】 （式中、Ｒ’1 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びＡは、上記と同義で
ある）で示される化合物を得、無水媒体中で１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドの存在下Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミドと反応させ、式（VI）： 【化１０】 （式中、Ｒ’1 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びＡは、上記と同義で
あり；そしてＳｕｃは、スクシンイミド基を表す）で示
される化合物を得、これを、塩基性媒体中で式（VII
）： 【化１１】 （式中、Ｒ’3 は、Ｂｒ−（ＣＨ2 ） m−（式中、ｍは
式（Ｉ）と同義である）を表し、Ｒ’4 及びＲ’5 は、
各々直鎖又は分岐鎖Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基を表すか、或
は−Ｂ（ＯＲ’4 ）ＯＲ’5 は、ピナンジオールのボロ
ン酸エステルを形成する）で示される化合物と反応さ
せ、式（VIII）： 【化１２】 （式中、Ｒ’1 、Ｒ2 、Ｒ’2 、Ｒ’3 、Ａ、Ｒ’4 及
びＲ’5 は、上記と同義である）で示される化合物を
得、これを、場合により置換されていてよいチオ尿素、
又は適切に置換されたアミン誘導体を得るのに適した化
合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である
式（Ｉ／ａ）： 【化１３】 （式中、Ｒ’1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ’2 、Ａ、Ｒ’4 、
Ｒ’5 、Ｒ及びｍは、上記と同義である）で示される化
合物を得、この式（Ｉ／ａ）の化合物を、必要であれば
その末端アミン官能基を脱保護し、不活性媒体中で三塩
化ホウ素によって、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る式（Ｉ／ｂ）： 【化１４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ’2 、Ａ、及びＲ3 は、式
（Ｉ）と同義である）で示されるボロン酸に変換して、
式（Ｉ／ａ）又は式（Ｉ／ｂ）の化合物を、場合により
従来法の精製方法により精製してもよく、必要であれば
従来法の分離方法によりそのエナンチオマーを分離し
て、そして適宜これを薬剤学的に許容しうる酸又は塩基
との付加塩に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれか１項記載の少
なくとも１つの化合物を、活性成分として、単独か、又
は１つ以上の薬剤学的に許容しうる非毒性で不活性の担
体との組合せで含有する薬剤組成物。 - 【請求項１１】 トリプシン様セリンプロテアーゼの阻
害剤として使用可能な、請求項１０記載の薬剤組成物。 - 【請求項１２】 トロンビンの阻害剤として有用な、請
求項１０記載の薬剤組成物。
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