JPH083181A - アラルキルリン酸誘導体 - Google Patents

アラルキルリン酸誘導体

Info

Publication number
JPH083181A
JPH083181A JP6160796A JP16079694A JPH083181A JP H083181 A JPH083181 A JP H083181A JP 6160796 A JP6160796 A JP 6160796A JP 16079694 A JP16079694 A JP 16079694A JP H083181 A JPH083181 A JP H083181A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
amino
added
mixture
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6160796A
Other languages
English (en)
Inventor
Masahiro Senaga
雅弘 世永
Akira Sekiguchi
陽 関口
Kouji Ueno
貢嗣 上野
Yoichi Iimura
洋一 飯村
Teiji Kimura
禎治 木村
Makoto Nakagawa
誠 中川
Yoshihisa Hanada
敬久 花田
Kazuo Tanaka
和夫 田中
Kozo Akasaka
光三 赤坂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Priority to JP6160796A priority Critical patent/JPH083181A/ja
Publication of JPH083181A publication Critical patent/JPH083181A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 興奮性アミノ酸の１種である N-メチル-D-ア
スパルギン酸(NMDA)に対して、リセプター競合拮抗作用
を有する、臨床上有用性の高い抗痙攣剤、神経細胞障害
治療剤、筋緊張改善剤または筋弛緩剤を提供する。 【構成】 下記一般式で表されるアラルキルリン酸誘導
体(I)またはその薬理学的に許容される塩。［式中Ｒ1、
Ｒ2は同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ
基、低級アシル基を意味する。Ｒ3は水素原子、アルカ
リ金属原子、ジ低級アルキルアミノカルボニル基または
低級アルコキシアルキル基を、Ｒ4は水酸基、低級アル
コキシ基またはアルカリ金属原子を意味し、さらにＲ3
とＲ4で単結合を形成してもよい。Ｒ5は水素原子を、Ｒ
6は水素原子、ハロゲン原子またはナトリウムオキシ基
を意味し、さらにＲ6が酸素原子またはメチレン基でＲ5
と単結合を形成してもよい。Ａは水素原子またはアルカ
リ金属原子を意味する。］ 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、興奮性アミノ酸の１種
である N-メチル-D-アスパルギン酸（以下、NMDA）に対
して、リセプター競合拮抗作用を有する、臨床上有用性
の高い抗痙攣剤、神経細胞障害治療剤、筋緊張改善剤ま
たは筋弛緩剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】L-グルタミン酸およびL-アスパラギン酸
は、神経伝達物質として共通に中枢神経興奮作用を有し
ている。これらの興奮性アミノ酸が蓄積され神経を過剰
に興奮させると、癲癇・脳虚血・低血糖・酸素欠乏など
の状態の後に起こる神経細胞の変性、老人性痴呆・パー
キンソン氏病・ハンチントン舞踏病などにみられる神経
細胞の変性、および精神障害・運動障害等の神経症状な
どを引き起こすと言われてきた。
【０００３】これらのことから、興奮性アミノ酸の働き
を調節できる薬物は、上記神経変性疾患における神経変
性、ならびに精神・神経症状の治療に有用であると考え
られてきた。
【０００４】興奮性アミノ酸の作用はシナプス後部、あ
るいは前部に存在する受容体に結合して発現する。これ
らの受容体は、電気生理学的または神経化学的に、次の
４グループに分類されている。 1) NMDA型受容体 2) AMPA型受容体 3) KAINATE型受容体 4) 代謝型グルタミン酸受容体
【０００５】L-グルタミン酸およびL-アスパラギン酸
は、これらのいずれの受容体にも結合し、神経伝達物質
としての作用を現す。NMDA型受容体、AMPA型受容体、KA
INATE型受容体を、L-グルタミン酸およびL-アスパラギ
ン酸が過剰に刺激すると、神経障害を引き起こす。NMDA
型受容体に対して拮抗的に作用する化合物は、NMDAの作
用による神経障害、ならびに実験的な癲癇、脳虚血、痙
性麻痺の動物モデル等でも有効であると報告されてい
る。AMPA型受容体、KAINATE型受容体の拮抗剤であるNBQ
X、YM-90Kはやはり脳虚血、癲癇の動物モデル等で有効
である事が報告されている。一方で代謝型グルタミン酸
受容体の選択的な拮抗剤については報告されていなかっ
た。
【０００６】次に、臨床症状として筋肉の緊張亢進を伴
う疾患には、例えば頚肩腕症候群、肩関節周囲炎、腰痛
症、痙性麻痺、脳血管障害、痙性脊髄麻痺、頚部脊椎
症、術後後遺症、外傷後遺症、筋萎縮性側索硬化症、脳
性小児麻痺、脊髄小脳変性症、脊椎血管傷害、スモン、
その他脳脊髄疾患に起因する疾患等、極めて多岐にわた
っている。中でも頚肩腕症候群、肩関節周囲炎、腰痛症
等においては、首、肩、腕、腰のこりや痛みとして自覚
症状が発現し、また痙性麻痺等においては、手足のこわ
ばり、突っ張りのような筋肉の随意運動障害として症状
発現する。これらの症状は日常生活に大きな障害となる
のみならず、程度によっては介護が必要となるなど、社
会的にも与える影響が大きい。このため患者や家族から
はもちろん、また社会的にも、これらの疾患を内科的に
治療できる、臨床上有用性の高い医薬品が求められてい
た。
【０００７】
【従来の技術】前記疾患に対する治療剤として認可され
ている薬剤で、神経細胞障害に有効な治療剤はないのが
現状である。
【０００８】また抗癲癇剤としては、フェニトイン(Phe
nytoin)、ジアゼパム(Diazepam)、エトサクシニド(Etho
suximide)等が挙げられる。
【０００９】さらに、前記筋肉の緊張亢進を伴う疾患に
対する治療・改善剤として認可されている薬剤は、大別
して用量固定型と用量漸増型の２種類ある。すなわち、
用量固定型薬剤の代表例としては、塩酸トルペリゾン(T
olperisone)、アフロクァリロン(Afloqualone)、カルバ
ミン酸クロルフェネシン(Chlorphenesine carbamate)等
を、用量漸増型薬剤の代表例としてはバクロフェン(bac
lofen)、塩酸チザニジン(tizanidine)、ダントレンナト
リウム(Dantrolene sodium)等を挙げることができる。
また精神安定剤（マイナー・トランキライザー）である
ジアゼパム(Diazepam)およびエチゾラム(Etizolam)も用
いられてきた。
【００１０】
【本発明が解決しようとする問題点】脳虚血、低血糖、
癲癇、酸素欠乏などの状態後に起こる神経細胞の変性、
ならびに老人性痴呆、パーキンソン氏病、ハンチントン
舞踏病などにみられる神経細胞の変性を阻止できる薬剤
はこれまで存在しなかった。また抗癲癇剤としてはフェ
ニトイン、カルバマゼピン、バルビツール酸系薬物、バ
ルプロ酸ナトリウム、ジアゼパム、エトサクシニド等が
挙げられるが、これらの薬剤は薬物相互作用が多いこと
と、これらの薬物に対して感受性の低い難治性の癲癇が
存在することが問題であった。
【００１１】次に、塩酸トルペリゾン等の用量固定型薬
剤は、治療開始時から一定量の投与が可能であり、特別
な服薬指導を要しない利点があるが、効果に限界があ
り、十分な治療効果を得ることは難しく、重症患者には
無効であった。また持続時間が短い欠点もあった。一
方、バクロフェン等の用量漸増型薬剤は、強力な筋弛緩
作用を有するものの、副作用として脱力感や筋力低下が
同時に出現しやすい欠点があった。このため投薬は少量
から開始し、効果と副作用をチェックしながら投与量を
漸増して、患者一人ひとりの至適用量を設定する必要が
あり、特別な服薬指導を要するため、実際には臨床上非
常に使いにくい薬剤であった。
【００１２】またジアゼパム等の薬剤は、前記のように
本来精神安定剤であるため、眠気、注意力・集中力・反
射運動能力の低下等が起こり、また薬物依存性も生じや
すい問題点があった。
【００１３】このように、頚肩腕症候群、肩関節周囲
炎、腰痛症、痙性麻痺、脳血管障害、痙性脊髄麻痺、頚
部脊椎症、術後後遺症、外傷後遺症、筋萎縮性側索硬化
症、脳性小児麻痺、脊髄小脳変性症、脊椎血管傷害、ス
モンまたは脳脊髄疾患に起因する疾患に対する臨床的有
用性が高く、かつ安全性に優れた治療・改善剤はないの
が現状であった。
【００１４】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、神
経変性ならびに精神、神経症状の治療に有用である抗痙
攣剤あるいは神経細胞障害治療剤であり、かつ脱力感、
筋力低下や眠気、注意力・集中力・反射運動能力の低下
等の副作用が発現しない、臨床上有用性の高い筋弛緩剤
または筋緊張改善剤を求めて、興奮性アミノ酸の１種で
ある NMDA リセプターに対する競合拮抗作用に注目し、
鋭意研究を重ねてきた。その結果、下記一般式で表され
る新規なアラルキルリン酸誘導体(I)、アラルキルリン
酸誘導体(II)、３，６−ジヒドロ−３−アミノ−５−ホ
スホノメチル−２Ｈ−ピラン−２−オン、３−アミノ−
４−ヒドロキシメチル−５−ホスホノ−３−ペンテノン
酸・３ナトリウム塩またはそれらの薬理学的に許容され
る塩が、優れた抗痙攣作用、神経細胞障害改善作用、筋
弛緩作用または筋緊張改善作用を有しており、かつ安全
性にも優れており、前記課題を解決できることを見出し
本発明を完成した。
【００１５】
【化３】
【００１６】
【化４】
【００１７】従って、本発明の目的は、NMDAに対してリ
セプター拮抗作用を有する臨床上有用性の高い新規な抗
痙攣剤あるいは神経細胞障害治療剤、さらには塩酸トル
ペリゾン等の用量固定型薬剤より優れた筋弛緩作用ある
いは筋緊張改善作用を有しており、持続時間も長く、か
つバクロフェン等の用量漸増型薬剤のように脱力感や筋
力低下等の副作用を発現せず特別な服薬指導を必要とし
ない、臨床上有用性の高い新規な筋弛緩剤または筋緊張
改善剤を提供することであり、またNMDAリセプター競合
拮抗作用が有効な疾患の、新規な治療・改善剤を提供す
ることにある。
【００１８】ここで、本発明にかかるアラルキルリン酸
誘導体(I)は、下記一般式で表される。
【００１９】
【化５】
【００２０】式中Ｒ1、Ｒ2は同一または相異なる水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ニトロ基、アミノ基、低級アシル基を意味する。Ｒ
3は水素原子、アルカリ金属原子、ジ低級アルキルアミ
ノカルボニル基または低級アルコキシアルキル基を、Ｒ
4は水酸基、低級アルコキシ基またはアルカリ金属原子
を意味し、さらにＲ3とＲ4で単結合を形成してもよい。
Ｒ5は水素原子を、Ｒ6は水素原子、ハロゲン原子または
ナトリウムオキシ基を意味し、さらにＲ6が酸素原子ま
たはメチレン基でＲ5と単結合を形成してもよい。Ａは
水素原子またはアルカリ金属原子を意味する。nは１ま
たは２を、mは０または１を意味する。
【００２１】ここで、ハロゲン原子としてさらに詳しく
は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子またはヨウ素原子
を挙げることができるがフッ素原子または塩素原子がよ
り好ましい。次に低級アルキル基としてさらに詳しく
は、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロ
ピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を、低
級アルコキシ基としてさらに詳しくは、例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基等の前記低級アルキル基
に酸素原子が結合した基を、低級アルコキシアルキル基
としてさらに詳しくは、例えばメトキシメチル基、メト
キシエチル基、メトキシプロピル基等の前記低級アルキ
ル基が低級アルコキシ基で置換された基を、低級アシル
基としてさらに詳しくは、例えばアセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、バレリル基等の炭素数１〜５の低
級アルキル基にカルボニル基が結合した基を、アルカリ
金属原子としてさらに詳しくは、例えばナトリウム原
子、カリウム原子、リチウム原子等を、ジ低級アルキル
アミノカルボニル基としてさらに詳しくは、例えばジメ
チルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基
等の窒素原子が同一または相異なる低級アルキル基で置
換されたアミノカルボニル基(>NCO-)を、低級アルコキ
シアルキル基として、前記低級アルキル基が低級アルコ
キシ基で置換された基を挙げることができる。これらの
中でもＲ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が水素原子であり、Ｒ3
が水素原子またはアルカリ金属原子でありＲ4が水酸基
またはアルカリ金属原子であるか、またはＲ3とＲ4は単
結合を形成しており、nが１または２、mが０または１で
あるアラルキルリン酸誘導体(I)が、薬理作用および安
全性の観点からより好ましい。
【００２２】本発明にかかるアラルキルリン酸誘導体
(I)としてさらに具体的には、例えば以下の化合物を挙
げることができるが、本発明にかかるアラルキルリン酸
誘導体(I)はこれらに限定されない。 (1) ３−アミノ−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒド
ロクマリン (2) ２−ヒドロキシ−５−ホスホノメチルフェニルアラ
ニン・４ナトリウム塩 (3) ２−メトキシ−４−ホスホノメチルフェニルアラニ
ン (4) ３−アミノ−８−ホスホノメチル−３，４−ジヒド
ロクマリン (5) ２−ヒドロキシ−３−ホスホノメチルフェニルアラ
ニン・４ナトリウム塩 (6) ３−アミノ−８−メチル−６−ホスホノメチル−
３，４−ジヒドロクマリン (7) ２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ホスホノメチル
フェニルアラニン・４ナトリウム塩 (8) ８−アセチル−３−アミノ−６−ホスホノメチル−
３，４−ジヒドロクマリン (9) ３−アセチル−２−ヒドロキシ−５−ホスホノメチ
ルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (10) ３−アミノ−８−ニトロ−６−ホスホノメチル−
３，４−ジヒドロクマリン (11) ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−ホスホノメチ
ルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (12) ３，８−ジアミノ−６−ホスホノメチル−３，４
−ジヒドロクマリン (13) ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−ホスホノメチ
ルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (14) ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ホスホノメ
チルフェニルアラニン・エチルエステル (15) ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ホスホノメ
チルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (16) ３−アミノ−８−メトキシ−６−ホスホノメチル
−３，４−ジヒドロクマリン (17) ３−カルボキシ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ
−８−ホスホノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン (18) ３−アミノ−８−ブロモ−６−ホスホノメチル−
３，４−ジヒドロクマリン (19) ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−ホスホノメチ
ルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (20) ３−アミノ−８−フルオロ−６−ホスホノメチル
−３，４−ジヒドロクマリン (21) ３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ホスホノメ
チルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (22) ３−アミノ−５−フルオロ−６−ホスホノメチル
−３，４−ジヒドロクマリン (23) ２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−ホスホノメ
チルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (24) ３−アミノ−７−フルオロ−６−ホスホノメチル
−３，４−ジヒドロクマリン (25) ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ホスホノメ
チルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (26) ３−アミノ−５，７−ジフルオロ−６−ホスホノ
メチル−３，４−ジヒドロクマリン (27) ２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−３−ホス
ホノメチルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (28) ３−アミノ−７，８−ジフルオロ−６−ホスホノ
メチル−３，４−ジヒドロクマリン (29) ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５−ホス
ホノメチルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (30) ３−アミノ−６−ホスホノエチル−３，４−ジヒ
ドロクマリン (31) ２−ヒドロキシ−５−（２−ホスホノエチル）フ
ェニルアラニン・４ナトリウム塩 (32) ３−アミノ−５−（２−ホスホノエチル）クマラ
ン−２−オン (33) ２−ヒドロキシ−５−（２−ホスホノエチル）フ
ェニルグリシン・４ナトリウム塩 (34) ３−アミノ−８−フルオロ−６−（２−ホスホノ
エチル）−３，４−ジヒドロクマリン (35) ３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（２−ホス
ホノエチル）フェニルアラニン・４ナトリウム塩 (36) ３−アミノ−７−メチル−５−ホスホノメチルフ
ェニルクマラン−２−オン（３７） ２−ヒドロキシ−
３−メチル−５−ホスホノメチルフェニルグリシン・４
ナトリウム塩 (38) ２−ジメチルカルバモイルオキシ−５−ホスホノ
メチルフェニルアラニン・メチルエステル (39) ２−メトキシメトキシ−５−ホスホノメチルフェ
ニルアラニン・メチルエステル (40) ２−ヒドロキシ−５−ホスホノメチルフェニルア
ラニン・メチルエステル
【００２３】次に、本発明にかかるアラルキルリン酸誘
導体(II)は、下記一般式で表される。
【００２４】
【化６】
【００２５】式中Ｒ1、Ｒ6は同一または相異なる水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ニトロ基、アミノ基、低級アシル基を意味する。Ｒ
4は水酸基、低級アルコキシ基またはアルカリ金属原子
を、Ｒ7は水素原子または低級アルキル基を意味し、さ
らにＲ7とＲ4で単結合を形成してもよい。Ａは水素原子
またはアルカリ金属原子を意味する。nは１または２
を、mは０または１を意味する。
【００２６】アラルキルリン酸誘導体(II)としてさらに
具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができる
が、本発明にかかるアラルキルリン酸誘導体(II)は、こ
れらに限定されない。 (1) （５−ホスホノメチルベンズイミダゾール−７−イ
ル）アラニン (2) （５−ホスホノメチルベンズイミダゾール−７−イ
ル）アラニン・４ナトリウム塩 (3) （５−ホスホノエチルベンズイミダゾール−７−イ
ル）アラニン (4) （５−ホスホノメチルベンズイミダゾール−７−イ
ル）グリシン (5) （５−ホスホノエチルベンズイミダゾール−７−イ
ル）グリシン これらの中でも、（５−ホスホノメチルベンズイミダゾ
ール−７−イル）アラニンが、薬理作用および安全性の
観点からより好ましい。
【００２７】次に、本発明にかかるアラルキルリン酸誘
導体(I)あるいはアラルキルリン酸誘導体(II)の製造法
は限定されないが、例えば以下のようにして製造するこ
とができる。
【００２８】(1) アラルキルリン酸誘導体(I)
【００２９】アラルキルリン酸誘導体(I)は、一般的に
は、下記化学反応式に従って製造することができる。
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、nおよびm
は前記と同様の意味を有し、Ｒ'は水酸基の保護基を意
味する。］
【００３０】
【化７】
【００３１】すなわち、４−ヒドロキシ−３−アリルア
ラルキルリン酸ジアルキル誘導体(III)を酸化オスミウ
ム[VIII]と過ヨウ素酸ナトリウムで酸化して４−ヒドロ
キシ−３−ホルミルメチルアラルキルリン酸ジアルキル
誘導体(IV)とし、次いでアンモニア水、シアン化ナトリ
ウムと塩化アンモニウムと処理して４−ヒドロキシ−３
−（２−アミノ−２−シアノ）エチルアラルキルリン酸
ジアルキル誘導体(V)とし、次いで加水分解した後、プ
ロピレンオキシドで処理してラクトン体であるアラルキ
ルリン酸誘導体(I)が得られる。さらにラクトン体を加
水分解して、ラクトンが開環したアラルキルリン酸誘導
体(I)を得ることができる。
【００３２】(2) アラルキルリン酸誘導体(II) アラルキルリン酸誘導体(II)は、一般的には、下記化学
反応式に従って製造することができる。［式中、Ｒ1、
Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ'、Ａ、nおよびmは前記と同様の意味
を有する。］
【００３３】
【化８】
【００３４】（３−ニトロ−４−アミノ−５−ヒドロキ
シアルキル）アラルキルリン酸ジアルキル誘導体(VI)を
ギ酸/亜鉛と処理して（４−ヒドロキシアルキル−６−
ジアルキルホスホノアルキル）ベンズイミダゾール誘導
体(VII)とし、次いでクロロギ酸エチルと処理して（１
−エトキシカルボニル−４−ハロアルキル−６−ジアル
キルホスホノアルキル）ベンズイミダゾール誘導体(VII
I)とし、次いでアセチルアミノマロン酸ジエチルおよび
そのナトリウム塩と処理して［１−エトキシカルボニル
−４−（ω−ジエトキシカルボニル−ω−アセタミド）
アルキル−６−ジアルキルホスホノアルキル］ベンズイ
ミダゾール誘導体(IX)とし、次いで加水分解することに
よりアラルキルリン酸誘導体(II)を得ることができる。
【００３５】なお本発明にかかるアラルキルリン酸誘導
体、３，６−ジヒドロ−３−アミノ−５−ホスホノメチ
ル−２Ｈ−ピラン−２−オンまたは３−アミノ−４−ヒ
ドロキシメチル−５−ホスホノ−３−ペンテノン酸・３
ナトリウム塩おいては、分子内に不斉炭素原子を有し立
体異性体が存在することもあるが、本発明は限定されず
いずれか一方の立体異性体でもよく、混合物であっても
よい。
【００３６】また、本発明におけるアラルキルリン酸誘
導体、３，６−ジヒドロ−３−アミノ−５−ホスホノメ
チル−２Ｈ−ピラン−２−オン、３−アミノ−４−ヒド
ロキシメチル−５−ホスホノ−３−ペンテノン酸・３ナ
トリウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩と
は、具体的には例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩などの
無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩などの有機酸の付加塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-
トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの
スルホン酸の付加塩、アミノ酸の付加塩、ナトリウム、
カリウム、リチウム等のアルカリ金属の付加塩、マグネ
シウム、カルシウム等のアルカリ土類金属の付加塩など
を挙げることができる。
【００３７】また、本発明化合物のLD50値は極めて高
く、安全性は極めて高い。
【００３８】次に本発明化合物の投与剤型としては、例
えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル
剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤、坐剤等の外用剤およ
び注射製剤が挙げられる。製剤化の際には、通常の製剤
担体を用いて常法により製造することができる。
【００３９】すなわち経口製剤を製造するには、アラル
キルリン酸誘導体、３，６−ジヒドロ−３−アミノ−５
−ホスホノメチル−２Ｈ−ピラン−２−オン、３−アミ
ノ−４−ヒドロキシメチル−５−ホスホノ−３−ペンテ
ノン酸・３ナトリウム塩またはそれらの薬理学的に許容
される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法
により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセ
ル剤等とする。
【００４０】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結
晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メ
チルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリ
オキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなど
が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、
結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カ
ルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティ
ングすることはもちろん差支えない。
【００４１】また注射用製剤を製造する際には、アラル
キルリン酸誘導体、３，６−ジヒドロ−３−アミノ−５
−ホスホノメチル−２Ｈ−ピラン−２−オン、３−アミ
ノ−４−ヒドロキシメチル−５−ホスホノ−３−ペンテ
ノン酸・３ナトリウム塩またはそれらの薬理学的に許容
される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に
応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により
製剤化する。
【００４２】外用剤を製造する際の方法は限定されず、
常法により製造することができる。すなわち製剤化にあ
たり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、
化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能
である。
【００４３】使用する基剤原料として具体的には、例え
ば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級ア
ルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン
脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分
子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さら
に必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐
防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、
本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されな
い。また必要に応じて他の分化誘導作用を有する成分、
血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン
類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合する
こともできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用
剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００４４】本発明におけるアラルキルリン酸誘導体、
３，６−ジヒドロ−３−アミノ−５−ホスホノメチル−
２Ｈ−ピラン−２−オン、３−アミノ−４−ヒドロキシ
メチル−５−ホスホノ−３−ペンテノン酸・３ナトリウ
ム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の臨床投与
量は、症状、重症度、年齢、合併症などによって異なり
限定されず、また塩の種類・投与経路などによっても異
なるが、通常成人１日あたり0.01mg〜1000mgであり、好
ましくは0.1mg〜500mgであり、さらに好ましくは0.5mg
〜100mgであり、これを経口、静脈内、坐剤としてまた
は経皮投与する。
【００４５】続いて本発明を具体的に説明するために、
以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されな
いことは言うまでもない。
【００４６】
【実施例】実施例１ ２，２−ジメチル−５−（２−エトキシカル
ボニル−２−メトキシイミノエチリデン）−１，３−ジ
オキサンの合成
【００４７】
【化９】
【００４８】60%水素化ナトリウム 2.66g(66.6mmol)を
ヘキサンにて洗浄後、乾燥し、DMF(20ml)を加えた。氷
冷撹拌下、３−ジエチルホスホノ−２−メトキシイミプ
ロピオン酸エチル 18.7g(66.5mmol)のDMF(50ml)溶液を3
0分以上かけて滴下した。１時間室温で撹拌後、氷冷
し、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン
8.65g(66.5mmol)のDMF(50ml)溶液を30分以上かけて滴
下した。室温にて１晩撹拌後、酢酸エチルにて希釈し、
飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製して油状の
標題化合物 9.89gを得た。（収率； 58%）
【００４９】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.36(3
H,t,J=8.0Hz)、1.42(6H,s)、4.07(3H,s)、4.17(2H,s)、4.33
(2H,q,J=8.0Hz)、4.37(2H,s)、5.90(1H,m)
【００５０】実施例２ ３，６−ジヒドロ−３−メトキ
シイミノ−５−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラン−２−
オンの合成
【００５１】
【化１０】
【００５２】実施例１で得られた２，２−ジメチル−５
−（２−エトキシカルボニル−２−メトキシイミノエチ
リデン）−１，３−ジオキサン 1.00g(3.89mmol)を80%
酢酸(20ml)に溶解し、１時間室温で撹拌した。反応混合
物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサン
から再結晶し、標題化合物の白色結晶 0.64gを得た。
（収率； 96%）
【００５３】1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 4.00
(3H,s)、4.08(2H,d,J=7.0Hz)、5.03(2H,s)、5.34(1H,t,J=
7.0Hz)、6.81(1H,m)
【００５４】実施例３ ３，６−ジヒドロ−３−メトキ
シイミノ−５−ブロモメチル−２Ｈ−ピラン−２−オン
の合成
【００５５】
【化１１】
【００５６】実施例２で得られた３，６−ジヒドロ−３
−メトキシイミノ−５−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン 4.00g(23.4mmol)を塩化メチレン(400ml)
に溶解し、トリフェニルホスフィン 7.36g(28.1mmol)と
N-ブロモコハク酸イミド 4.99g(28.0mmol)を氷冷下加え
た。４時間室温で撹拌後、氷冷下メタノール(20ml)を加
え、10分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル系）で精製して、油状の標題化合物 4.08gを得
た。（収率； 75%）実施例４ ３，６−ジヒドロ−３−メトキシイミノ−５
−ジメチルホスホノメチル−２Ｈ−ピラン−２−オンの
合成
【００５７】
【化１２】
【００５８】実施例３で得られた３，６−ジヒドロ−３
−メトキシイミノ−５−ブロモメチル−２Ｈ−ピラン−
２−オン 4.08g(17.4mmol)を亜リン酸トリメチル(40ml)
に溶解し、窒素気流下５時間60℃で撹拌した。冷却後、
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、油状の
標題化合物 4.36gを得た。（収率； 95%）
【００５９】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.73(2
H,d,J=24Hz)、3.77(3H,s)、3.80(3H,s)、4.14(3H,s)、5.08
(1H,d,J=5.0Hz)、6.89(1H,m)実施例５ ３，６−ジヒドロ−３−アミノ−５−ジメチ
ルホスホノメチル−２Ｈ−ピラン−２−オンの合成
【００６０】
【化１３】
【００６１】実施例４で得られた３，６−ジヒドロ−３
−メトキシイミノ−５−ジメチルホスホノメチル−２Ｈ
−ピラン−２−オン 1.87g(7.11mmol)をギ酸(30ml)に溶
解し、亜鉛末 4.64g(71.0mmol)を加えた。一晩室温で撹
拌した後、セライトを用いて不溶物を濾別し、濾液を減
圧濃縮して、油状の標題化合物 2.58gを得た。
【００６２】実施例６ ３，６−ジヒドロ−３−アミノ
−５−ホスホノメチル−２Ｈ−ピラン−２−オンの合成
【００６３】
【化１４】
【００６４】実施例５で得られた３，６−ジヒドロ−３
−アミノ−５−ジメチルホスホノメチル−２Ｈ−ピラン
−２−オン 2.58gを塩化メチレン(40ml)に溶解し、氷冷
下、臭化トリメチルシラン 3.75ml(28.4mmol)を滴下し
た。７時間室温で撹拌した後、氷冷下、メタノール(5m
l)を加えた。10分間撹拌した後、減圧濃縮し、得られた
残渣を水(30ml)に溶解し、塩化メチレンで洗浄した。水
層に活性炭を加え脱色した後、不溶物を濾別し、濾液を
減圧濃縮して油状物を得た。これをエタノール−プロピ
レンオキシドから再沈し、標題化合物の白色粉末 1.28g
を得た。（収率； ３，６−ジヒドロ−３−メトキシイ
ミノ−５−ジメチルホスホノメチル−２Ｈ−ピラン−２
−オンから87%） なお、重水を用いた1H-NMRスペクトルから、標題化合物
にはラクトン体と開環体の２種類が観測され、その比は
ほぼ2:1であった。
【００６５】1H-NMR(400MHz,D2O)； ラクトン体；δ(ppm) 2.49(2H,d)、4.50-4.85(2H,m)、5.0
0(1H,dq)、5.69(1H,dd) 開環体； δ(ppm) 2.53(2H,d)、4.18(2H,s)、4.78-4.8
5(1H,m)、5.39(1H,dd)
【００６６】実施例７ ２−アミノ−４−ヒドロキシメ
チル−５−ホスホノ−３−ペンテノン酸・３ナトリウム
塩の合成
【００６７】
【化１５】
【００６８】実施例６で得られた３，６−ジヒドロ−３
−アミノ−５−ホスホノメチル−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン 0.30g(1.45mmol)を水(3ml)に溶解し、1N-水酸化ナト
リウム水溶液 4.35ml(4.35mmol)を加えた。２時間室温
にて放置後、減圧濃縮し、残渣を凍結乾燥して、不定形
固体（以下、アモルファス）状の標題化合物を得た。
（収率；定量的）
【００６９】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.24(2H,
d)、3.93(1H,dd)、4.13(2H,dq)、5.16(1H,dd)
【００７０】実施例８ ４−（t-ブチルジメチルシリル
オキシ）トルエンの合成
【００７１】
【化１６】
【００７２】p-クレゾール 50ml(478mmol)の塩化メチレ
ン(200ml)溶液を氷冷し、トリエチルアミン 80ml(602mm
ol)を加えた。次に塩化 t-ブチルジメチルシラン 80g(5
31mmol)を10分で加えた。そのまま20分間撹拌後、12時
間室温で撹拌した。塩化メチレン溶液を1N-水酸化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製
し、標題化合物 96gを得た。（収率； 90%）
【００７３】実施例９ ４−ブロモメチルフェニル（t-
ブチルジメチルシリル）エーテルの合成
【００７４】
【化１７】
【００７５】実施例８で得られた４−（t-ブチルジメチ
ルシリルオキシ）トルエン 20g(90mmol)の四塩化炭素(1
50ml)溶液に、N-ブロモコハク酸イミド 19g(106mmol)と
過酸化ベンゾイル 0.51g(2.1mmol)を加え、2.5時間加熱
還流した。冷却後、水を加え塩化メチレンで抽出し、塩
化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、標題化
合物を得た。
【００７６】実施例１０ ４−（t-ブチルジメチルシリ
ルオキシ）ベンジルリン酸ジエチルの合成
【００７７】
【化１８】
【００７８】実施例９で得れらた化合物４−ブロモメチ
ルフェニル（t-ブチルジメチルシリル）エーテルを亜リ
ン酸トリエチル(50ml)に溶解し、窒素気流下13時間80℃
で撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸
エチル系）で精製して、標題化合物 30gを得た。（収
率； 93%）
【００７９】実施例１１ ４−アリルオキシベンジルリ
ン酸ジエチルの合成
【００８０】
【化１９】
【００８１】実施例１０で得られた４−（t-ブチルジメ
チルシリルオキシ）ベンジルリン酸ジエチル 15g(42mmo
l)を80%酢酸(100ml)に溶解し、12時間室温で撹拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、酢酸エチル層を水洗後、1N-水酸化ナトリウム水溶
液で２回抽出した。アルカリ水層を5N-塩酸で酸性と
し、塩化メチレンで抽出して硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒留去して残渣 3.5gを得た。これをアセトン(15
0ml)に溶解し、炭酸カリウム 8.1g(59mmol)と臭化アリ
ル 7.5ml(87mmol)を加え、17時間加熱還流した。不溶物
を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに
溶解し、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン:酢酸エチル系）で精製して標題化合物 2.99
gを得た。（収率； 25%）
【００８２】実施例１２ ３−アリル−４−ヒドロキシ
ベンジルリン酸ジエチルの合成
【００８３】
【化２０】
【００８４】実施例１１で得られた４−アリルオキシベ
ンジルリン酸ジエチル 2.99g(10.5mmol)をN,N-ジエチル
アニリン(30ml)に溶解し、３時間加熱還流した。冷却
後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール
系）で精製して、標題化合物 1.72gを得た。（収率； 5
7.5%）
【００８５】実施例１３ ３−アリル−４−（t-ブチル
ジメチルシリルオキシ）ベンジルリン酸ジエチルの合成
【００８６】
【化２１】
【００８７】実施例１２で得られた３−アリル−４−ヒ
ドロキシベンジルリン酸ジエチル 1.72g(6.06mmol)のDM
F(50ml)溶液に、イミダゾール 0.615g(9mmol)と塩化 t-
ブチルジメチルシラン 1.35g(9mmol)を加え、５時間室
温で撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル系)で精
製して、標題化合物 1.25gを得た。（収率； 52%）
【００８８】実施例１４ ３−ホルミルメチル−４−
（t-ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルリン酸ジエ
チルの合成
【００８９】
【化２２】
【００９０】実施例１３で得られた３−アリル−４−
（t-ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルリン酸ジエ
チル 1g(2.5mmol)のTHF-水(3:1)混合溶液(10ml)に、0.3
93M-酸化オスミウム[VIII]/THF溶液 0.013ml(0.005mmo
l)と過ヨウ素酸ナトリウム 1.61g(7.5mmol)のTHF-水(3:
1)混合溶液(30ml)を加え、15時間室温で撹拌した。2%-
チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライトで不溶物を
濾別した。不溶物はさらに酢酸エチルで洗浄した。酢酸
エチル層を、さらに2%-チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン:メタノール系）で精製して、標題化合物 0.62gを得
た。（収率； 62%）
【００９１】実施例１５ ３−（２−シクロヘキシルア
ミノカルボニル−２−ホルミルアミノ）エチル−４−ヒ
ドロキシベンジルリン酸ジエチルの合成
【００９２】
【化２３】
【００９３】実施例１４で得られた３−ホルミルメチル
−４−（t-ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルリン
酸ジエチル 1g(2.5mmol)の80%-メタノール水溶液(5ml)
にギ酸アンモニウム 0.315g(5mmol)とシクロヘキシルイ
ソシアニド 0.37ml(3mmol)を加え、11時間80℃で撹拌し
た。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を塩化
メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン:メタノール系）で精製して、標題
化合物 0.218gを得た。（収率； 19.8%）
【００９４】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.95-3.
12(16H,m)、2.82-2.95(1H,dd)、3.02(2H,d,J=20.0Hz)、3.0
7-3.17(1H,dd)、3.62-3.75(1H,m)、3.87-4.00(4H,m)、4.62
-4.75(1H,m)6.4(1H,brd),6.77(1H,d,J=8.0Hz)、6.97-7.0
4(2H,m)、7.25(1H,brs)、8.15(1H,s)、9.02(1H,brs)
【００９５】実施例１６ ３−アミノ−６−ホスホノメ
チル−３，４−ジヒドロクマリンの合成
【００９６】
【化２４】
【００９７】実施例１５で得られた３−（２−シクロヘ
キシルアミノカルボニル−２−ホルミルアミノ）エチル
−４−ヒドロキシベンジルリン酸ジエチル 0.218g(0.49
mmol)に6N-塩酸(25ml)を加え、36時間加熱還流した。冷
却後、反応混合物を塩化メチレンで洗浄し、減圧下に水
を留去した。残渣をエタノールに溶解し、過剰のプロピ
レンオキシドを加え、室温で撹拌した。析出する固体を
濾取し、エーテルで洗浄し、ベージュ色粉末の標題化合
物 0.126gを得た。（収率； 99%）
【００９８】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.71-2.90
(3H,m)、3.20(1H,dd,J=14.8,4.8Hz)、4.04(1H,dd,J=8.8,
4.8Hz)、6.69(1H,d,J=8Hz)、6.89-6.99(2H,m)
【００９９】実施例１７ ２−ヒドロキシ−５−ホスホ
ノメチルフェニルアラニン・４ナトリウム塩の合成
【０１００】
【化２５】
【０１０１】実施例１６で得られた３−アミノ−６−ホ
スホノメチル−３，４−ジヒドロクマリン 0.132g(0.5m
mol)を1N-水酸化ナトリウム水溶液(2ml、2mmol)に溶解
し、30分間室温放置後、凍結乾燥し、アモルファス状の
標題化合物を得た。
【０１０２】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.47-2.60
(3H,m)、2.95(1H,dd)、3.45(1H,dd)、6.49(1H,d,J=10Hz)、
6.80-6.92(2H,m)
【０１０３】実施例１８ ３−アリル−４−メトキシベ
ンジルリン酸ジエチルの合成
【０１０４】
【化２６】
【０１０５】実施例１２で得られた３−アリル−４−ヒ
ドロキシベンジルリン酸ジエチル 10.51g(37mmol)のア
セトン(150ml)溶液に、炭酸カリウム 5.62g(40.7mmol)
とヨウ化メチル 3.5ml(56mmol)を加え、23時間加熱還流
した。不溶物を濾去し、溶媒留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール
系）で精製して、標題化合物 7.51gを得た。（収率； 6
8.1%）
【０１０６】実施例１９ ３−ホルミルメチル−４−メ
トキシベンジルリン酸ジエチルの合成
【０１０７】
【化２７】
【０１０８】実施例１８で得られた３−アリル−４−メ
トキシベンジルリン酸ジエチル 1g(3.35mmol)のTHF-水
(3:1)混合溶液(10ml)に、0.393M-酸化オスミウム[VIII]
/THF溶液 0.017ml(0.0067mmol)と、過ヨウ素酸ナトリウ
ム 2.15g(10mmol)のTHF-水(3:1)溶液(30ml)を加え、11
時間室温で撹拌した。2%-チオ硫酸ナトリウム水溶液を
加えセライトで不溶物を濾去した。不溶物をさらに酢酸
エチルで洗浄した後、酢酸エチル層を、2%-チオ硫酸ナ
トリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン:酢酸エチル系）で精製して、標題化合物化
合物 0.72gを得た。（収率； 71.5%）
【０１０９】実施例２０ ３−（２−アミノ−２−シア
ノ）エチル−４−メトキシベンジルリン酸ジエチルの合
成
【０１１０】
【化２８】
【０１１１】実施例１９で得られた３−ホルミルメチル
−４−メトキシベンジルリン酸ジエチル 1.46g(4.9mmo
l)をアンモニア水(10ml)とアセトニトリル(10ml)に溶解
し、シアン化ナトリウム 0.71g(14.5mmol)と塩化アンモ
ニウム 0.78g(14.5mmol)を加え、13時間室温で撹拌し
た。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン:メタノール系）で精製して、
標題化合物 1gを得た。（収率； 63%）
【０１１２】実施例２１ ２−メトキシ−４−ホスホノ
メチルフェニルアラニンの合成
【０１１３】
【化２９】
【０１１４】実施例２０で得られた３−（２−アミノ−
２−シアノ）エチル−４−メトキシベンジルリン酸ジエ
チル 2.4g(7.3mmol)に6N-塩酸(100ml)を加え、18時間加
熱還流した。冷却後、反応混合物を塩化メチレンで洗浄
し、水層を減圧下に濃縮した。残渣をエタノールに溶解
し、過剰のプロピレンオキシドを加え、室温で撹拌し
た。析出する固体を濾取し、エーテル洗浄し、ベージュ
色粉末状の標題化合物 2gを得た。（収率； 96%）
【０１１５】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.70-2.90
(3H,m)、3.18(1H,dd,J=14.2,4.6Hz)、3.97(1H,dd,J=8.6,
4.6Hz)、6.81(1H,d,J=8.4Hz)、6.94(1H,s)、7.05(1H,d,J=
8.4Hz)
【０１１６】実施例２２ ２−ニトロ−５−メチル安息
香酸メチルの合成
【０１１７】
【化３０】
【０１１８】２−ニトロ−５−メチル安息香酸 100g(55
0mmol)をメタノール(300ml)に溶解し、濃硫酸(10ml)を
加え、５時間加熱還流した。反応混合物を水中にあけ、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とし、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、約半量まで濃縮し、標題化合物の酢酸エチル
溶液を得た。
【０１１９】実施例２３ ２−アミノ−５−メチル安息
香酸メチルの合成
【０１２０】
【化３１】
【０１２１】実施例２２で得られた２−ニトロ−５−メ
チル安息香酸メチルの酢酸エチル溶液に10%-パラジウム
炭素(wet,0.1g)を加え、水素気流下２時間撹拌した。反
応液をセライトで濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化
合物 103gを得た。（収率；２−ニトロ−５−メチル安
息香酸から 100%）
【０１２２】実施例２４ ２−アセタミド−５−メチル
安息香酸メチルの合成
【０１２３】
【化３２】
【０１２４】実施例２３で得られた２−アミノ−５−メ
チル安息香酸メチル 103g(620mmol)のピリジン(200ml)
溶液に無水酢酸(88ml)を１時間かけて滴下した。10時間
室温で撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、1N-塩酸(20
0ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N
-水酸化ナトリウム水溶液(200ml)、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣
を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、標題化合物 1
01.4gを得た。（収率； 78%）
【０１２５】実施例２５ ２−アセタミド−５−ブロモ
メチル安息香酸メチルの合成
【０１２６】
【化３３】
【０１２７】実施例２４で得られた２−アセタミド−５
−メチル安息香酸メチル 40g(193mmol)、N-ブロモコハ
ク酸イミド 36.1g(202mmol)と過酸化ベンゾイル 0.1g
(0.4mmol)の四塩化炭素(200ml)溶液を３時間加熱還流し
た。冷却後、反応混合物を濃縮し、水(200ml)を加え酢
酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、標題化合物 55.2gを得た。
【０１２８】実施例２６ ２−アセタミド−５−ジメチ
ルホスホノメチル安息香酸メチルの合成
【０１２９】
【化３４】
【０１３０】実施例２５で得られた２−アセタミド−５
−ブロモメチル安息香酸メチル 65g(227mmol)と亜リン
酸トリメチル(145ml)のベンゼン(200ml)溶液を12時間加
熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン:アセトン
系）で精製し、標題化合物 71.5gを得た。（収率； 100
%）
【０１３１】実施例２７ ２−アセタミド−３−ニトロ
−５−ジメチルホスホノメチル安息香酸メチルの合成
【０１３２】
【化３５】
【０１３３】実施例２６で得られた２−アセタミド−５
−ジメチルホスホノメチル安息香酸メチル 28.8g(91.4m
mol)のクロロホルム・無水酢酸・酢酸(2:1:1)混合溶液
(100ml)に、反応温度を40℃以下に保ちながら発煙硝酸
(11.4ml)を滴下した。１時間室温で撹拌した後、反応液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、30分間撹拌し
た。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ベンゼン:アセトン系）で精製して、標題化合物
13gを得た。（収率； 40%）
【０１３４】実施例２８ ２−アミノ−３−ニトロ−５
−ジメチルホスホノメチル安息香酸メチルの合成
【０１３５】
【化３６】
【０１３６】実施例２７で得られた２−アセタミド−３
−ニトロ−５−ジメチルホスホノメチル安息香酸メチル
6.0g(16.7mmol)のメタノール(50ml)溶液に、金属ナト
リウム 1.2g(52mmol)とメタノール(50ml)から調整した
ナトリウムメトキシド・メタノール溶液を加えた。２時
間室温で撹拌した後、反応混合物を希塩酸水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、過剰量のジアゾメタンを加えた。過剰のジア
ゾメタンを酢酸で分解した後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン:アセト
ン系）で精製し、標題化合物 2.8gを得た。（収率； 53
%）
【０１３７】実施例２９ ３−ヒドロキシメチル−４−
アミノ−５−ニトロベンジルリン酸ジメチルの合成
【０１３８】
【化３７】
【０１３９】実施例２８で得られた２−アミノ−３−ニ
トロ−５−ジメチルホスホノメチル安息香酸メチル 2.6
g(8.18mmol)のトルエン(50ml)溶液を-78℃に冷却し、1.
5M-水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液 16.4
ml(24.6mmol)をゆっくり滴下した。-78℃で30分間撹拌
した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混
合物を撹拌しながらゆっくりと室温まで戻し、析出物を
セライトで濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン:アセトン系）で精製して、標題化合物 1.34gを得
た。（収率； 56%）
【０１４０】実施例３０ ４−ヒドロキシメチル−６−
ジメチルホスホノメチルベンズイミダゾールの合成
【０１４１】
【化３８】
【０１４２】実施例２９で得られた３−ヒドロキシメチ
ル−４−アミノ−５−ニトロベンジルリン酸ジメチル
3.03g(10.4mmol)のギ酸(20ml)溶液に亜鉛 6.64g(101.5m
mol)を５回に分けて加えた。次に、反応混合物を60℃に
加熱し、１時間撹拌した。不溶物をセライトで濾去し、
濾液をさらに２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物
を減圧下に濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和した。溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン:メタノール系）で精製して、標題化合物 2.0g
を得た。（収率；71%）
【０１４３】実施例３１ １−エトキシカルボニル−４
−クロロメチル−６−ジメチルホスホノメチルベンズイ
ミダゾールおよび１−エトキシカルボニル−４−エトキ
シカルボニルオキシメチル−６−ジメチルホスホノメチ
ルベンズイミダゾールの合成
【０１４４】
【化３９】
【０１４５】実施例３０で得られた４−ヒドロキシメチ
ル−６−ジメチルホスホノメチルベンズイミダゾール
2.0g(7.41mmol)とトリエチルアミン 5.4ml(38.7mmol)の
塩化メチレン(20ml)溶液に、氷冷下、クロロギ酸エチル
2.4g(22.1mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を滴下した。
２時間室温で撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ベンゼン:アセトン系）で精製して、標題化合物の 2:
1 混合物 1.05gを得た。両者は分離困難であったため、
このまま次反応に用いた。
【０１４６】実施例３２ １−エトキシカルボニル−４
−（２，２−ジエトキシカルボニル−２−アセタミド）
エチル−６−ジメチルホスホノメチルベンズイミダゾー
ルの合成
【０１４７】
【化４０】
【０１４８】実施例３１で得られた１−エトキシカルボ
ニル−４−クロロメチル−６−ジメチルホスホノメチル
ベンズイミダゾールと１−エトキシカルボニル−４−エ
トキシカルボニルオキシメチル−６−ジメチルホスホノ
メチルベンズイミダゾールの混合物 1.05gに、アセチル
アミノマロン酸ジエチル 0.69g(3.3mmol)と金属ナトリ
ウム 0.074mg(3.2mmol)から調整したアセチルアミノマ
ロン酸ジエチル・ナトリウム塩の炭酸ジエチル(50ml)溶
液を加え、110℃で１時間撹拌した。冷却後、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ベンゼン:アセトン系）で
精製して、標題化合物 0.357gを得た。（収率； １−エ
トキシカルボニル−４−クロロメチル−６−ジメチルホ
スホノメチルベンズイミダゾールの含量から計算して 3
6%）
【０１４９】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.28(3
H,t)、1.33(3H,t)、1.50(3H,t)、2.02(3H,s)、3.24(2H,d)、
3.67(6H,d)、4.00(2H,s)、4.23(2H,q)、4.24(2H,q)、4.76(2
H,q)、6.74(1H,s)、6.98(1H,s)、7.85(1H,brs)、8.37(1H,s)
【０１５０】実施例３３ （５−ホスホノメチルベンズ
イミダゾール−７−イル）アラニン・２塩酸塩の合成
【０１５１】
【化４１】
【０１５２】実施例３２で得られた１−エトキシカルボ
ニル−４−（２，２−ジエトキシカルボニル−２−アセ
タミド）エチル−６−ジメチルホスホノメチルベンズイ
ミダゾール 0.357g(0.66mol)に5N-塩酸(20ml)を加え、2
4時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮乾固して、
標題化合物 0.157gを得た。（収率； 64%）
【０１５３】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 3.14(2H,
d,J=21.2Hz)、3.32(1H,dd,J=15.2, 8.0Hz)、3.50(1H,dd,J
=15.2, 6.4Hz)、4.25(1H,dd,J=8.0, 6.4Hz)、7.22(1H,s)、
7.53(1H,s)、8.98(1H,s)
【０１５４】実施例３４ ２−ベンジルオキシ−３−
（１−プロペニル）ベンズアルデヒドの合成
【０１５５】
【化４２】
【０１５６】60%-油性水素化ナトリウム 2.26g(56.7mmo
l)をヘキサンで洗浄後乾燥し、DMF(20ml)を加えた。氷
冷下撹拌し、３−アリルサリチルアルデヒド 8.33g(51.
4mmol)のDMF(20ml)溶液を滴下した。氷冷下30分間撹拌
した後、臭化ベンジル 6.72ml(56.5mmol)を滴下した。
一晩室温で撹拌した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽
和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン:酢酸エチル系）で精製して、油状
の標題化合物 5.77gを得た。（収率； 45%）
【０１５７】実施例３５ ２−ベンジルオキシ−３−
（１−プロペニル）ベンジルアルコールの合成
【０１５８】
【化４３】
【０１５９】実施例３４で得られた２−ベンジルオキシ
−３−（１−プロペニル）ベンズアルデヒド 2.73g(10.
8mmol)をエタノール(30ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホ
ウ素ナトリウム 0.41g(10.8mmol)を加えた。20分間氷冷
下にて撹拌した後、反応混合物を酢酸でpH6に調整し、
減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。酢
酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン:酢酸エチル=系）で精製して、油状の標題化合物
1.73gを得た。（収率； 63%）
【０１６０】実施例３６ ２−ベンジルオキシ−３−
（１−プロペニル）ベンジルクロリドの合成
【０１６１】
【化４４】
【０１６２】実施例３５で得られた２−ベンジルオキシ
−３−（１−プロペニル）ベンジルアルコール 1.68g
(6.61mmol)をベンゼン(30ml)に溶解し、氷冷下に撹拌
し、塩化チオニル 0.72ml(9.92mmol)を加えた。氷冷
下、１時間撹拌した後、塩化チオニル 0.24ml(3.31mmo
l)を追加した。室温で１時間撹拌した後、さらに塩化チ
オニル 0.24ml(3.31mmol)を追加し、1.5時間加熱還流し
た。冷却後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して、油状の標題化合物
1.73gを得た。このものを精製することなく次反応に用
いた。
【０１６３】実施例３７ ［２−ベンジルオキシ−３−
（１−プロペニル）］ベンジルリン酸ジエチルの合成
【０１６４】
【化４５】
【０１６５】実施例３６で得られた２−ベンジルオキシ
−３−（１−プロペニル）ベンジルクロリド 1.73gを、
亜リン酸トリエチル(15ml)に溶解し、封管中で1.5日間1
20℃で反応した。冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢
酸エチル系および塩化メチレン:メタノール系）で精製
して、油状の標題化合物 1.76gを得た。（収率； 71%）
【０１６６】実施例３８ （２−ベンジルオキシ−３−
ホルミル）ベンジルリン酸ジエチルの合成
【０１６７】
【化４６】
【０１６８】実施例３７で得られた［２−ベンジルオキ
シ−３−（１−プロペニル）］ベンジルリン酸ジエチル
1.76g(4.70mmol)のTHF(30ml)溶液に、水(10ml)と過ヨ
ウ素酸ナトリウム 3.02g(14.1mmol)と0.2M-酸化オスミ
ウム[VIII]/THF溶液 0.047ml(0.0094mmol)を加えた。一
晩室温で撹拌した後、不溶物を濾去し酢酸エチルで洗浄
した。濾液を1M-チオ硫酸ナトリウム水溶液(100ml)、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン:メタノール系）で精製して、油状
の標題化合物 1.54gを得た。（収率； 90%）
【０１６９】実施例３９ ２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−（２−ベンジルオキシ−３−ジエチルホスホ
ノメチル）ケイ皮酸メチルの合成
【０１７０】
【化４７】
【０１７１】塩化メチレン(20ml)にカリウム t-ブトキ
シド 2.34g(20.9mmol)を加え、-78℃に冷却し、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−ジメチルホスホノグリシ
ンメチル 6.90g（20.8mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液
を滴下し、次に実施例３８で得られた（２−ベンジルオ
キシ−３−ホルミル）ベンジルリン酸ジエチル 1.51g
(4.17mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液を滴下した。室温
までゆっくりと昇温し、一晩撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン:酢酸エチル系）で精製して、油状の標題化
合物 1.87gを得た。（収率； 79%）
【０１７２】実施例４０ ３−アミノ−８−ホスホノメ
チル−３，４−ジヒドロクマリンの合成
【０１７３】
【化４８】
【０１７４】実施例３９で得られた２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−（２−ベンジルオキシ−３−ジエチ
ルホスホノメチル）ケイ皮酸メチル 0.76g(1.34mmol)を
メタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(wet,0.
2g)を加え、水素気流下にて一晩撹拌した。触媒を濾去
し、濾液を濃縮して得られた油状物を、5N-塩酸(15ml)
に溶解し、一晩加熱還流した。冷却後、水層をエーテル
で洗浄後、活性炭処理し、減圧濃縮して得られた残渣を
エタノール−プロピレンオキシドから再沈させて、白色
粉末状の標題化合物 0.19gを得た。（収率； 55%）
【０１７５】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.91(2H,
d)、2.92-3.00(1H,m)、3.26(1H,dd)、4.16(1H,dd)、6,78(1
H,t)、6.90-7.08(2H,m)
【０１７６】実施例４１ ２−ヒドロキシ−３−ホスホ
ノメチルフェニルアラニン・４ナトリウム塩の合成
【０１７７】
【化４９】
【０１７８】実施例４０で得られた３−アミノ−８−ホ
スホノメチル−３，４−ジヒドロクマリン 0.043g(0.17
mmol)を水(2ml)に溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液
0.67ml(0.67mmol)を加えた。１時間室温で放置後、凍結
乾燥し、アモルファス状の標題化合物を得た。
【０１７９】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.43(1H,d
d)、2.68(2H,d)、2.88(1H,dd)、3.35(1H,dd)、6.43(1H,t)、
6.77(1H,d)、7.10(1H,d)
【０１８０】実施例４２ ４−アリルオキシ−３−メチ
ルベンズアルデヒドの合成
【０１８１】
【化５０】
【０１８２】４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデ
ヒド 9.76g(71.7mmol)のアセトン(300ml)溶液に炭酸カ
リウム 39.6g(287mmol)と臭化アリル 24.8ml(287mmol)
を加え、１時間加熱還流した。冷却後、不溶物を濾去
し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル系）で精製して、
油状の標題化合物 12.0gを得た。（収率； 95%）
【０１８３】実施例４３ ４−アリルオキシ−３−メチ
ルベンジルアルコールの合成
【０１８４】
【化５１】
【０１８５】実施例４２で得られた４−アリルオキシ−
３−メチルベンズアルデヒド 12.0g(68.1mmol)のエタノ
ール(200ml)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム
2.58g(68.2mmol)を加えた。15分間氷冷下にて撹拌した
後、反応混合物を酢酸でpH6とし、減圧濃縮した。残渣
に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して、油状の標題化合物 12.1gを得た。このも
のを精製することなく次反応に用いた。
【０１８６】実施例４４ ４−アリルオキシ−３−メチ
ルベンジルクロリドの合成
【０１８７】
【化５２】
【０１８８】実施例４３で得られた４−アリルオキシ−
３−メチルベンジルアルコール 12.1gをベンゼン(150m
l)に溶解し、塩化チオニル 6.93ml(95.0mmol)を滴下し
た。30分間氷冷下に撹拌した後、塩化チオニル 2.97ml
(40.7mmol)を追加し、さらに２時間、氷冷下に撹拌し
た。水(300ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、油状の標題化合
物 14.0gを得た。
【０１８９】実施例４５ ４−アリルオキシ−３−メチ
ルベンジルリン酸ジエチルの合成
【０１９０】
【化５３】
【０１９１】実施例４４で得られた４−アリルオキシ−
３−メチルベンジルクロリド 14.0gを亜リン酸トリエチ
ル(25ml)に溶解し、封管中にて２日間120℃で反応し
た。冷却後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル系）で精製し
て、油状の標題化合物 18.9gを得た。（収率； ４−ア
リルオキシ−３−メチルベンズアルデヒドから 93%）
【０１９２】実施例４６ ３−アリル−４−ヒドロキシ
−５−メチルベンジルリン酸ジエチルの合成
【０１９３】
【化５４】
【０１９４】実施例４５で得られた４−アリルオキシ−
３−メチルベンジルリン酸ジエチル18.9g(63.4mmol)を
N,N-ジエチルアニリン(50ml)に溶解し、５時間220℃で
撹拌した。冷却後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル系）で精
製して、標題化合物 15.3gを得た。（収率； 81%）
【０１９５】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.27(6
H,t,J=7.0Hz)、2.19(3H,s)、3.02(2H,d,J=24.0Hz)、3.36(2
H,d,J=9.0Hz)、3.97-4.06(4H,m)、5.12(1H,s)、5.16(1H,d,
J=9.0Hz)、5.92-6.03(1H,m)、6.87(1H,s)、6.93(1H,s)
【０１９６】実施例４７ ３−アリル−４−メトキシメ
トキシ−５−メチルベンジルリン酸ジエチルの合成
【０１９７】
【化５５】
【０１９８】60%-油性水素化ナトリウム 0.41g(10.4mmo
l)をヘキサンで洗浄後乾燥し、DMF(5ml)を加えた。氷冷
下に撹拌し、実施例４６で得られた３−アリル−４−ヒ
ドロキシ−５−メチルベンジルリン酸ジエチル 2.77g
(9.29mmol)のDMF(15ml)溶液を加えた。20分間氷冷下に
撹拌した後、塩化メトキシメチル 0.85ml(11.2mmol)を
滴下した。４時間室温で撹拌した後、水を加え酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:
メタノール系）で精製して、油状の標題化合物 3.11gを
得た。（収率； 98%）
【０１９９】実施例４８ ３−ホルミルメチル−４−メ
トキシメトキシ−５−メチルベンジルリン酸ジエチルの
合成
【０２００】
【化５６】
【０２０１】実施例４７で得られた３−アリル−４−メ
トキシメトキシ−５−メチルベンジルリン酸ジエチル
3.06g(8.94mmol)のTHF(75ml)溶液に水(25ml)を加え、氷
冷撹拌下、過ヨウ素酸ナトリウム 5.73g(26.8mmol)と0.
393M-酸化オスミウム[VIII]/THF溶液 0.045ml(0.018mmo
l)を加えた。1日室温で撹拌した後、不溶物を濾去し、
酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を1M-チオ硫酸ナ
トリウム(300ml)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、油状の標題化合物 2.0
3gを得た。このものを精製することなく次反応に用い
た。
【０２０２】実施例４９ ３−（２−アミノ−２−シア
ノ）エチル−４−メトキシメトキシ−５−メチルベンジ
ルリン酸ジエチルの合成
【０２０３】
【化５７】
【０２０４】実施例４８で得られた３−ホルミルメチル
−４−メトキシメトキシ−５−メチルベンジルリン酸ジ
エチル 2.03gをアセトニトリル(30ml)に溶解し、アンモ
ニア水(30ml)、シアン化ナトリウム 0.58g(11.8mmol)、
塩化アンモニウム 0.63g(11.8mmol)を加え、一晩室温で
撹拌した。塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン:メタノール系）で精製し
て、油状の標題化合物 1.24gを得た。（収率； ３−ア
リル−４−メトキシメトキシ−５−メチルベンジルリン
酸ジエチルから 37%）
【０２０５】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.26(6
H,t,J=7.0Hz)、1.79(2H,brs)、2.25(3H,s)、3.03-3.10(4H,
m)、3.60(3H,s)、3.98-4.10(5H,m)、4.96(2H,s)、7.02(1H,
s)、7.08(1H,s)
【０２０６】実施例５０ ３−アミノ−８−メチル−６
−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリンの合成
【０２０７】
【化５８】
【０２０８】実施例４９で得られた３−（２−アミノ−
２−シアノエチル）−４−メトキシメトキシ−５−メチ
ルベンジルリン酸ジエチル 0.31g(0.84mmol)の塩化メチ
レン(10ml)溶液に、臭化トリメチルシラン 0.88ml(6.73
mmol)を滴下した。一晩室温で撹拌した後、水(2ml)を加
え、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を6N-塩
酸(15ml)に溶解し、一晩加熱還流した。冷却後、反応混
合物を活性炭処理し、減圧濃縮し、得られた残渣をエタ
ノール−プロピレンオキシドから再沈させ、白色粉末状
の標題化合物 0.17gを得た。（収率； 75%）
【０２０９】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.06(3H,
s)、2.76(2H,d)、2.84(1H,dd)、3.24(1H,dd)、3.98(1H,dd)、
6.79(1H,s)、6.89(1H,s)
【０２１０】実施例５１ ２−ヒドロキシ−３−メチル
−５−ホスホノメチルフェニルアラニン・４ナトリウム
塩の合成
【０２１１】
【化５９】
【０２１２】実施例５０で得られた３−アミノ−８−メ
チル−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリン
0.047g(0.17mmol)を水(2ml)に溶解し、1N-水酸化ナト
リウム水溶液 0.69ml(069mmol)を加えた。1.5時間室温
にて放置後、凍結乾燥し、アモルファス状の標題化合物
を得た。
【０２１３】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 1.93(3H,
s)、2.28(1H,dd)、2.48(2H,d)、2.92(1H,dd)、3.34(1H,dd)、
6.63(1H,t)、6.76(1H,s)
【０２１４】実施例５２ ４−アセトキシトルエンの合
成
【０２１５】
【化６０】
【０２１６】４−メチルフェノール 20ml(191mmol)のピ
リジン(50ml)溶液に、無水酢酸 36ml(382mmol)を加え、
一晩室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を
酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を1N-塩酸で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、油状
の標題化合物 27gを得た。このものを精製することなく
次反応に用いた。
【０２１７】実施例５３ ２−アセチル−４−メチルフ
ェノールの合成
【０２１８】
【化６１】
【０２１９】実施例５２で得られた４−アセトキシトル
エン 27gと塩化アルミニウム 48g(360mmol)を、190-200
℃にて10分間加熱撹拌した。冷却後、反応混合物を濃塩
酸と氷の混合物にあけ、塩化メチレンで抽出し、不溶物
をセライトで濾去した。塩化メチレン層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン）で精製して、黄色
固体の標題化合物 20gを得た。（収率； ４−メチルフ
ェノールから 70%）
【０２２０】実施例５４ ［２−（t-ブチルジメチルシ
リルオキシ）−５−メチル］アセトフェノンの合成
【０２２１】
【化６２】
【０２２２】実施例５３で得られた２−アセチル−４−
メチルフェノール 5g(33.3mmol)とイミダゾール 4.5g(6
6mmol)のDMF(20ml)溶液に、塩化 t-ブチルジメチルシラ
ン7.5g(50mmol)を加え、３時間室温で撹拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン:酢酸エチル系）で精製して、油状の標題化
合物 6.3gを得た。（収率； 72%）
【０２２３】実施例５５ ３−アセチル−４−（t-ブチ
ルジメチルシリルオキシ）ベンジルブロミドの合成
【０２２４】
【化６３】
【０２２５】実施例５４で得られた［２−（t-ブチルジ
メチルシリルオキシ）−５−メチル］アセトフェノン
2.88g(11mmol)の四塩化炭素(50ml)溶液に、N-ブロモコ
ハク酸イミド 2.5g(14mmol)と過酸化ベンゾイル 0.07g
(0.3mmol)を加え、17時間加熱還流した。冷却後、反応
混合物を塩化メチレンに溶解し、水、次いで飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して、標題化合物を得た。このものを精
製することなく次反応に用いた。
【０２２６】実施例５６ ３−アセチル−４−（t-ブチ
ルジメチルシリルオキシ）ベンジルリン酸ジエチルの合
成
【０２２７】
【化６４】
【０２２８】実施例５５で得られた３−アセチル−４−
（t-ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルブロミド
を、亜リン酸トリエチル(40ml)に溶解し、80-90℃、100
mmHgで４時間加熱撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）で精製して、油状の標題化合物 2.66gを
得た。（収率； ［２−（t-ブチルジメチルシリルオキ
シ）−５−メチル］アセトフェノンから 60%）
【０２２９】実施例５７ ３−アセチル−４−ヒドロキ
シベンジルリン酸ジエチルの合成
【０２３０】
【化６５】
【０２３１】実施例５６で得られた３−アセチル−４−
（t-ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルリン酸ジエ
チル 2.6g(6.5mmol)を80%-酢酸水に溶解し、63時間室温
で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。
水層を2N-塩酸で酸性とし、塩化メチレンで抽出した。
塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去して、油状の標題化合物 1.4gを得た。（収率； 57
%）
【０２３２】実施例５８ ３−アセチル−４−アリルオ
キシベンジルリン酸ジエチルの合成
【０２３３】
【化６６】
【０２３４】実施例５７で得られた３−アセチル−４−
ヒドロキシベンジルリン酸ジエチル1.4g(4.9mmol)と臭
化アリル 6ml(69mmol)のアセトン(100ml)溶液に炭酸カ
リウム 9.6g(69mmol)を加え、２時間加熱還流した。冷
却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸
エチルに溶解して水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン:メタノール系）で精製して、
油状の標題化合物 1.5gを得た。（収率； 94%）
【０２３５】実施例５９ ３−アセチル−４−ヒドロキ
シ−５−アリルベンジルリン酸ジエチルの合成
【０２３６】
【化６７】
【０２３７】実施例５８で得られた３−アセチル−４−
アリルオキシベンジルリン酸ジエチル 1.5g(4.6mmol)を
N,N-ジエチルアニリン(30ml)に溶解し、３時間加熱還流
した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エ
チルに溶解して、1N-塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合
物 1.3gを得た。このものを精製することなく次反応に
用いた。
【０２３８】実施例６０ ３−アセチル−４−メトキシ
メトキシ−５−アリルベンジルリン酸ジエチルの合成
【０２３９】
【化６８】
【０２４０】実施例５９で得られた３−アセチル−４−
ヒドロキシ−５−アリルベンジルリン酸ジエチル 1.3g
をTHF(10ml)に溶解し、氷冷撹拌下、60%-油性水素化ナ
トリウム 0.3g(7.5mmol)を加え、さらに15分間撹拌し
た。塩化メトキシメチル 0.5ml(6.6mmol)を加え、25分
間撹拌後、さらに２時間室温で撹拌した。水を加えて、
酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン:メタノール系）で精製して、油状の標
題化合物 0.9gを得た。（収率； ３−アセチル−４−ア
リルオキシベンジルリン酸ジエチルから 53%）
【０２４１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.26(6
H,t,J=7.20Hz)、2.58(3H,s)、3.10(2H,d,J=20.0Hz)、3.40-
3.55(2H,m)、3.49(3H,s)、3.97-4.10(4H,m)、4.93(2H,s)、
5.05-5.15(2H,m)、5.87-6.02(1H,m)、7.27(1H,s)、7.35(1
H,s)
【０２４２】実施例６１ ３−アセチル−４−メトキシ
メトキシ−５−ホルミルメチルベンジルリン酸ジエチル
の合成
【０２４３】
【化６９】
【０２４４】実施例６０で得られた３−アセチル−４−
メトキシメトキシ−５−アリルベンジルリン酸ジエチル
0.882g(2.4mmol)のTHF/水(3:1)混合溶液(5ml)に、0.39
3M-酸化オスミウム[VIII]/THF溶液 0.18ml(0.07mmol)と
過ヨウ素酸ナトリウム 1.5g(7mmol)のTHF/水(3:1)混合
溶液(30ml)を加え、24時間室温で撹拌した。5%-チオ硫
酸ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライトで濾去
し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を5%-チオ硫
酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮して標題化合物を得た。このも
のを精製することなく次反応に用いた。
【０２４５】実施例６２ ３−アセチル−４−メトキシ
メトキシ−５−（２−アミノ−２−シアノ）エチルベン
ジルリン酸ジエチルの合成
【０２４６】
【化７０】
【０２４７】実施例６１で得られた３−アセチル−４−
メトキシメトキシ−５−ホルミルメチルベンジルリン酸
ジエチルとアンモニア水(7ml)をアセトニトリル(7ml)に
溶解し、シアン化ナトリウム 0.35g(7.1mmol)と塩化ア
ンモニウム 0.38g(7.1mmol)を加えて、22時間室温で撹
拌した。エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を留去し、標題化合物を得た。このものを精製する
ことなく次反応に用いた。
【０２４８】実施例６３ ３−アセチル−４−メトキシ
メトキシ−５−（２−アセトアミド−２−シアノ）エチ
ルベンジルリン酸ジエチルの合成
【０２４９】
【化７１】
【０２５０】実施例６２で得られた３−アセチル−４−
メトキシメトキシ−５−（２−アミノ−２−シアノ）エ
チルベンジルリン酸ジエチルをピリジン(5ml)に溶解
し、無水酢酸 0.5ml(5.3mmol)と触媒量の４−ジメチル
アミノピリジンを加え、30分間室温で撹拌した。反応混
合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルプレパラテイブ薄
層クロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール系）
で３回精製し、無色油状の標題化合物 0.086gを得た。
（収率； ３−アセチル−４−メトキシメトキシ−５−
アリルベンジルリン酸ジエチルから 8%）
【０２５１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.20-1.
35(6H,m)、1.92(3H,s)、2.57(3H,s)、3.10(2H,d,J=20.0H
z)、3.12-3.20(1H,dd)、3.28-3.36(1H,dd,J=12.0Hz, 8.0H
z)、3.58(3H,s)、3.92-4.12(4H,m)、4.95(1H,d,J=6.8Hz)、
5.06(1H,d,J=6.8Hz)、5.09-5.18(1H,m)、7.06(1H,d,J=6.7
Hz)、7.37(1H,brs)、7.46(1H,brs)
【０２５２】実施例６４ ８−アセチル−３−アミノ−
６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリンの合成
【０２５３】
【化７２】
【０２５４】実施例６３で得られた３−アセチル−４−
メトキシメトキシ−５−（２−アセトアミド−２−シア
ノ）エチルベンジルリン酸ジエチル 0.086g(0.19mmol)
に5N-塩酸(10ml)を加え、24時間加熱還流した。冷却
後、水層を塩化メチレンで洗浄し、減圧下、水を留去し
た。残渣をエタノールに溶解し、過剰のプロピレンオキ
シドを加え、室温で撹拌した。析出する固体を濾取し、
エーテルで洗浄して、ベージュ色粉末状の標題化合物
0.057gを得た。（収率； 100%）
【０２５５】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.56(3H,
s)、2.89(2H,d,J=20Hz)、2.98(2H,dd,J=14.6,8.6Hz)、3.29
(2H,dd,J=4.8,14.4Hz)、4.12-4.18(1H,m)、7.28(1H,s)、7.
67(1H,s)
【０２５６】実施例６５ ３−アセチル−２−ヒドロキ
シ−５−ホスホノメチルフェニルアラニン・４ナトリウ
ム塩の合成
【０２５７】
【化７３】
【０２５８】実施例６４で得られた８−アセチル−３−
アミノ−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリ
ン 0.02g(0.0668mmol)を1N-水酸化ナトリウム水溶液 0.
267ml(0.267mmol)に溶解し、30分間室温にて放置した
後、凍結乾燥し、吸湿性アモルファス状の標題化合物を
得た。
【０２５９】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.38-2.58
(6H,m)、2.88-2.96(1H,m)、3.36-3.44(1H,m)、7.02(1H,s)、
7.25(1H,s)
【０２６０】実施例６６ ３−アリル−４−ヒドロキシ
−５−ニトロベンジルリン酸ジエチルの合成
【０２６１】
【化７４】
【０２６２】実施例１２で得られた３−アリル−４−ヒ
ドロキシベンジルリン酸ジエチル 6.25g(23.3mmol)を酢
酸(12.5ml)と塩化メチレン(50ml)に溶解し、氷冷下、発
煙硝酸(1.5ml)を滴下した。２時間室温で撹拌した後、
反応液を水にあけ塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール
系）で精製して、標題化合物 7.1gを得た。（収率； 97
%）
【０２６３】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.26(6
H,t,J=8.0Hz)、3.09(2H,d,J=20.Hz)、3.45(2H,d,J=7.0H
z)、4.05(4H,m)、5.13(2H,m)、5.98(1H,m)、7.41(1H,brs)、
7.90(1H,brs)
【０２６４】実施例６７ ３−アリル−４−メトキシメ
トキシ−５−ニトロベンジルリン酸ジエチルの合成
【０２６５】
【化７５】
【０２６６】実施例６６で得られた３−アリル−４−ヒ
ドロキシ−５−ニトロベンジルリン酸ジエチル 7.1g(2
1.6mmol)と塩化メトキシメチル 2.2g(27.3mmol)をDMF/T
HF(1:1)混合液(60ml)に溶解し、氷冷下、60%-水素化ナ
トリウム 0.9g(22.5mmol)を加えた。50℃に加熱し、さ
らに６時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、塩化
メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル:ヘキサン系）で精製して、標題化合物 6.
0gを得た。（収率； 74%）
【０２６７】実施例６８ ３−ホルミルメチル−４−メ
トキシメトキシ−５−ニトロベンジルリン酸ジエチルの
合成
【０２６８】
【化７６】
【０２６９】実施例６７で得られた３−アリル−４−メ
トキシメトキシ−５−ニトロベンジルリン酸ジエチル
6.0g(16.1mmol)を塩化メチレン(100ml)に溶解し、-78℃
で反応液が青色を呈するまでオゾンを導入した。硫化ジ
メチル 1.0g(16.1mmol)を加え、室温まで昇温し、溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）で精製して、標題化合物 3.9gを得
た。（収率； 65%）
【０２７０】実施例６９ ３−（２−アミノ−２−シア
ノ）エチル−４−メトキシメトキシ−５−ニトロベンジ
ルリン酸ジエチルの合成
【０２７１】
【化７７】
【０２７２】実施例６８で得られた３−ホルミルメチル
−４−メトキシメトキシ−５−ニトロベンジルリン酸ジ
エチル 3.9g(10.4mmol)、トリメチルシリルシアニド 1.
28g(12.9mmol)とヨウ化亜鉛(触媒量)を15分間室温で撹
拌した。-60℃に冷却し、飽和アンモニア/エタノール溶
液(50ml)を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、24時
間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を塩化メチ
レンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール系）
で精製して、標題化合物 1.68gを得た。（収率； 40%）
【０２７３】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.27(6
H,m)、3.15(2H,d,J=20.0Hz)、3.20-3.40(3H,m)、3.55(3H,
s)、4.08(4H,m)、5.08(2H,s)、7.50(1H,s)、7.75(1H,s)
【０２７４】実施例７０ ３−アミノ−８−ニトロ−６
−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリンの合成
【０２７５】
【化７８】
【０２７６】実施例６９で得られた３−（２−アミノ−
２−シアノ）エチル−４−メトキシメトキシ−５−ニト
ロベンジルリン酸ジエチル 1.68g(41.9mmol)を5N-塩酸
(30ml)に溶解し、12時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮して得られた残渣をエタノールに溶解し、過剰のプロ
ピレンオキシドを加え、1.5時間室温にて放置した後、
析出した固体を濾取し、標題化合物 1.12gを得た。（収
率； 85%）
【０２７７】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 3.05(2H,
d,J=20.4Hz)、3.15(1H,dd,J=14.4, 8.0Hz)、3.46(1H,dd,J
=14.4, 5.2Hz)、4.25(1H,dd,J=8.0, 5.2Hz)、7.48(1H,s)、
7.98(1H,s)
【０２７８】実施例７１ ２−ヒドロキシ−３−ニトロ
−５−ホスホノメチルフェニルアラニン・４ナトリウム
塩の合成
【０２７９】
【化７９】
【０２８０】実施例７０で得られた３−アミノ−８−ニ
トロ−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリン
0.3g(0.99mmol)を2N-水酸化ナトリウム水溶液 1.99ml
(3.96mmol)で処理し、減圧下水を留去した。残渣をエタ
ノールに溶解し、エーテルで希釈し、析出する固体を濾
取して、標題化合物 0.33gを得た。（収率； 81.4%）
【０２８１】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.63(3H,
m)、3.18(1H,d)、3.60(1H,m)、7.19(1H,s)、7.62(1H,s)
【０２８２】実施例７２ ３，８−ジアミノ−６−ホス
ホノメチル−３，４−ジヒドロクマリンの合成
【０２８３】
【化８０】
【０２８４】実施例７０で得られた３−アミノ−８−ニ
トロ−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリン
0.58g(1.92mmol)の0.1N-塩酸(30ml)溶液に、10%パラジ
ウム炭素(wet,0.1g)を加え、12時間2.5気圧で水素添加
した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をエタノー
ルに溶解し、過剰のプロピレンオキシドを加え、1.5時
間室温にて放置した。析出した固体を濾取して、標題化
合物 0.47gを得た。（収率； 90%）
【０２８５】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.91(2H,
d,J=20Hz)、3.13(1H,m)、3.25(1H,m)、4.02(1H,m)、7.10(1
H,s)、7.14(1H,s)
【０２８６】実施例７３ ３−アミノ−２−ヒドロキシ
−５−ホスホノメチルフェニルアラニン・４ナトリウム
塩の合成
【０２８７】
【化８１】
【０２８８】実施例７２で得られた３，８−ジアミノ−
６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリン 0.24g
(0.88mmol)を2N-水酸化ナトリウム水溶液 1.76ml(3.52m
mol)で処理した後、減圧下に水を留去した。残渣にエタ
ノール/エーテル混合液を加えて析出する固体を濾取
し、標題化合物 0.28gを得た。（収率； 84%）
【０２８９】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.60(3H,
m)、3.10(1H,m)、3.54(1H,m)、6.87(1H,s)、7.13(1H,s)
【０２９０】実施例７４ ３−メトキシ−４−アリルオ
キシベンズアルデヒドの合成
【０２９１】
【化８２】
【０２９２】３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアル
デヒド 25.2g(166mmol)をアセトン(500ml)に溶解し、炭
酸カリウム 91.6g(663mmol)と臭化アリル 57.3ml(662mm
ol)を加えた。５時間加熱還流した後、不溶物を濾去し
た。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル系）で精製して、
油状の標題化合物 22.6gを得た。（収率； 71%）
【０２９３】実施例７５ ３−メトキシ−４−アリルオ
キシベンジルアルコールの合成
【０２９４】
【化８３】
【０２９５】実施例７４で得られた３−メトキシ−４−
アリルオキシベンズアルデヒド 1.18g(6.14mmol)のエタ
ノール(20ml)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム
0.28g(7.4mmol)を加えた。氷冷下にて10分間撹拌した
後、反応混合物を酢酸でpH6とし、減圧下に溶媒を留去
した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、油状の標題化合物
1.18gを得た。（収率； 99%） このものを精製することなく次反応に用いた。
【０２９６】実施例７６ ３−メトキシ−４−アリルオ
キシベンジルクロリドの合成
【０２９７】
【化８４】
【０２９８】実施例７５で得られた３−メトキシ−４−
アリルオキシベンジルアルコール 1.03g(5.30mmol)をエ
ーテル(100ml)に溶解し、激しく撹拌下、濃塩酸(20ml)
を滴下した。さらに30分間撹拌した後、エーテル層を飽
和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去して、標題化合物 1.07gを得た。このものを
精製することなく次反応に用いた。
【０２９９】実施例７７ ３−メトキシ−４−アリルオ
キシ−ベンジルリン酸ジエチルの合成
【０３００】
【化８５】
【０３０１】実施例７６で得られた３−メトキシ−４−
アリルオキシベンジルクロリド 1.07gを亜リン酸トリエ
チル(10ml)に溶解し、封管中130℃で、２日間反応し
た。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
系）で精製して、標題化合物 1.2gを得た。（収率； ３
−メトキシ−４−アリルオキシベンズアルデヒドから 7
2%）
【０３０２】実施例７８ ３−メトキシ−４−ヒドロキ
シ−５−アリルベンジルリン酸ジエチルの合成
【０３０３】
【化８６】
【０３０４】実施例７７で得られた３−メトキシ−４−
アリルオキシ−ベンジルリン酸ジエチル 1.12g(3.56mmo
l)をN,N-ジエチルアニリン(15ml)に溶解し、220℃で４
時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢
酸エチル系、次いで酢酸エチル:メタノール系）で精製
して、油状の標題化合物 0.8gを得た。（収率； 71%）
【０３０５】実施例７９ ３−メトキシ−４−メトキシ
メトキシ−５−アリルベンジルリン酸ジエチルの合成
【０３０６】
【化８７】
【０３０７】60%-水素化ナトリウム 0.11g(2.75mol)を
ヘキサンにて洗浄後、乾燥し、DMF(2ml)を加えた。氷冷
下に撹拌し、実施例７８で得られた３−メトキシ−４−
ヒドロキシ−５−アリルベンジルリン酸ジエチル 0.78g
(2.48mmol)のDMF(8ml)溶液を滴下した。30分間室温で撹
拌した後、塩化メトキシメチル 0.23ml(2.98mmol)を滴
下した。室温で2.5日間撹拌した後、酢酸エチルで希釈
し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール系）
で精製して、油状の標題化合物 0.81gを得た。（収率；
91%）
【０３０８】実施例８０ ３−メトキシ−４−メトキシ
メトキシ−５−ホルミルメチルベンジルリン酸ジエチル
の合成
【０３０９】
【化８８】
【０３１０】実施例７９で得られた３−メトキシ−４−
メトキシメトキシ−５−アリルベンジルリン酸ジエチル
0.78g(2.18mmol)のTHF(21ml)溶液に、水(7ml)を加え
た。氷冷下に撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム 1.4g(6.56
mmol)と0.393M-酸化オスミウム[VIII]/THF溶液 0.011ml
(0.0044mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、不溶物
を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を1M-チオ硫酸
ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム乾燥した。溶媒を留去し、油状の標題化合物
0.68gを得た。このものを精製することなく次反応に用
いた。
【０３１１】実施例８１ ３−メトキシ−４−メトキシ
メトキシ−５−（２−アミノ−２−シアノ）エチルベン
ジルリン酸ジエチルの合成
【０３１２】
【化８９】
【０３１３】実施例８０で得られた３−メトキシ−４−
メトキシメトキシ−５−ホルミルメチルベンジルリン酸
ジエチル 0.68gをアセトニトリル(7ml)に溶解し、アン
モニア水(7ml)、シアン化ナトリウム 0.18g(3.67mmo
l)、塩化アンモニウム 0.2g(3.74mmol)を加えて、室温
で一晩撹拌した。塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン:メタノール系）で精製して、標題化合物 0.56gを
得た。（収率； ３−メトキシ−４−メトキシメトキシ
−５−アリルベンジルリン酸ジエチルから 67%）
【０３１４】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.26(6
H,t,J=7.0Hz)、1.70(2H,brs)、3.05-3.12(4H,m)、3.17(3H,
s)、3.83(3H,s)、4.00-4.12(5H,m)、5.10(2H,s)、6.76(1H,
t)、6.86(1H,t)
【０３１５】実施例８２ ３−メトキシ−４−メトキシ
メトキシ−５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−シアノ）エチルベンジルリン酸ジエチルの合成
【０３１６】
【化９０】
【０３１７】実施例８１で得られた３−メトキシ−４−
メトキシメトキシ−５−（２−アミノ−２−シアノ）エ
チルベンジルリン酸ジエチル 1.02g(2.64mmol)の酢酸エ
チル(30ml)溶液に、水(30ml)と炭酸水素ナトリウム 0.5
3g(6.31mmol)を加えた。氷冷下、クロロギ酸ベンジル
0.45ml(3.17mmol)を滴下し、30分間撹拌した。酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール系）で
精製して、油状の標題化合物 1.32gを得た。（収率； 9
6%）
【０３１８】実施例８３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ジエチルホス
ホノメチルフェニルアラニン・エチルエステルの合成
【０３１９】
【化９１】
【０３２０】実施例８２で得られた３−メトキシ−４−
メトキシメトキシ−５−（２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−シアノ）エチルベンジルリン酸ジエチル
1.01g(1.94mmol)を、氷冷下、塩酸飽和エタノール(30m
l)に溶解し、同温度で30分間反応させた後、室温でさら
に１時間反応させた。氷冷下、炭酸水素ナトリウムでpH
8-9とし、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃
縮し、残渣に塩化メチレンを加え、塩化メチレン層を、
0.1N-塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール
系）で精製して、油状の標題化合物 0.54gを得た。（収
率； 53%）
【０３２１】実施例８４ ２−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−５−ホスホノメチルフェニルアラニン・エチルエス
テルの合成
【０３２２】
【化９２】
【０３２３】実施例８３で得られたＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ジエ
チルホスホノメチルフェニルアラニン・エチルエステル
0.52g(0.99mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液に、臭化ト
リメチルシラン 0.79ml(5.94mmol)を滴下した。室温で
2.5日間撹拌した後、エタノール(10ml)を加え、さらに
一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノ
ール(20ml)に溶解し、10%-パラジウム炭素(wet,0.2g)を
加え、室温にて３時間水素添加した。触媒を濾去し、濾
液を減圧濃縮し、残渣をエタノール-プロピレンオキシ
ドから再沈させて、白色粉末状の標題化合物 0.27gを得
た。（収率； 82%）
【０３２４】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 1.11(3H,
t)、2.79(2H,d)、3.03(1H,dd)、3.20(1H,dd)、3.72(3H,s)、
4.12(2H,q)、4.26(1H,dd)、6.56(1H,s)、6.79(1H,s)
【０３２５】実施例８５ ２−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−５−ホスホノメチルフェニルアラニン・４ナトリウ
ム塩の合成
【０３２６】
【化９３】
【０３２７】実施例８４で得られた２−ヒドロキシ−３
−メトキシ−５−ホスホノメチルフェニルアラニン・エ
チルエステル 0.053mg(0.16mmol)を水(2ml)に溶解し、1
N-水酸化ナトリウム水溶液 0.64ml(0.64mmol)を加え
た。室温に５時間放置した後、凍結乾燥して、アモルフ
ァス状の標題化合物を得た。
【０３２８】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.37(1H,d
d)、2.51(2H,d)、2.87(1H,dd)、3.83(1H,dd)、3.59(3H,s)、
6.46(1H,s)、6.63(1H,s)
【０３２９】実施例８６ ３−アミノ−８−メトキシ−
６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリンの合成
【０３３０】
【化９４】
【０３３１】実施例８４で得られた２−ヒドロキシ−３
−メトキシ−５−ホスホノメチルフェニルアラニン・エ
チルエステル 0.14g(0.42mmol)を、5N-塩酸(6ml)に溶解
し、３時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮
し、残渣をエタノール-プロピレンオキシドから再沈さ
せて、標題化合物 0.11gを得た。（収率； 94%）
【０３３２】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.83(2H,
d)、2.91(1H,dd)、3.71(3H,s)、3.74(1H,dd)、4.62(1H,dd)、
6.56(1H,s)、6.77(1H,s)
【０３３３】実施例８７ ３−カルボキシ−５−ヒドロ
キシ−６−メトキシ−８−ホスホノメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
【０３３４】
【化９５】
【０３３５】実施例８１で得られた３−メトキシ−４−
メトキシメトキシ−５−（２−アミノ−２−シアノ）エ
チルベンジルリン酸ジエチル 0.53g(1.37mmol)を6N-塩
酸(20ml)に溶解し、一晩加熱還流した。冷却後、水(10m
l)を加え、活性炭で処理した。活性炭を濾去後、濾液を
減圧濃縮し、残渣をエタノール−プロピレンオキシドか
ら再沈させて、白色粉末状の標題化合物 0.37gを得た。
（収率； 85%）
【０３３６】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.65-2.90
(4H,m)、3.23(1H,dd)、3.70(3H,s)、3.90(1H,dt)、4.17(1H,
d)、4.41(1H,d)、6.75(1H,s)
【０３３７】実施例８８ ４−（t-ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−３−ブロモトルエンの合成
【０３３８】
【化９６】
【０３３９】２−ブロモ−p-クレゾール 25g(134mmol)
とトリエチルアミン 25g(247mmol)の塩化メチレン(300m
l)溶液に、塩化 t-ブチルジメチルシラン 22g(147mmol)
を加えた。６時間室温で撹拌した後、反応液を氷水にあ
け、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル:ヘキサン系）で精製して、標題化合物 40gを
得た。（収率； 100%）
【０３４０】実施例８９ ４−（t-ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−３−ブロモベンジルブロミドの合成
【０３４１】
【化９７】
【０３４２】実施例８８で得られた４−（t-ブチルジメ
チルシリルオキシ）−３−ブロモトルエン 40g(133mmo
l)の四塩化炭素(400ml)溶液に、N-ブロモコハク酸イミ
ド 28g(157mmol)と過酸化ベンゾイル 0.63gを加え、２
時間加熱還流した。冷却後、クロロホルムで希釈し、有
機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン）で精製して、標題化合
物 46.5gを得た。（収率； 92%）
【０３４３】実施例９０ ４−（t-ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−３−ブロモベンジルリン酸ジエチルの合成
【０３４４】
【化９８】
【０３４５】実施例８９で得られた４−（t-ブチルジメ
チルシリルオキシ）−３−ブロモベンジルブロミド 46.
5g(122mmol)を、窒素気流下、亜リン酸トリエチル(250m
l)と80℃で24時間加熱撹拌した。冷却後、反応混合物を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン:メタノール系）で精製して、標題化
合物 46gを得た。（収率； 86%）
【０３４６】実施例９１ ４−ヒドロキシ−３−ブロモ
ベンジルリン酸ジエチルの合成
【０３４７】
【化９９】
【０３４８】実施例９０で得られた４−（t-ブチルジメ
チルシリルオキシ）−３−ブロモベンジルリン酸ジエチ
ル 46g(113mmol)のTHF(200ml)溶液に、2N-塩酸(50ml)を
加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を
2N-水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、次いで水層を5N-
塩酸で酸性とし、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレ
ン層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して、標題化合物 30.7gを得た。（収
率； 95%） このものを精製することなく次反応に用い
た。
【０３４９】実施例９２ ４−アリルオキシ−３−ブロ
モベンジルリン酸ジエチルの合成
【０３５０】
【化１００】
【０３５１】実施例９１で得られた４−ヒドロキシ−３
−ブロモベンジルリン酸ジエチル 30.7g(100mmol)をア
セトン(500ml)に溶解し、炭酸カリウム 55.2g(400mmol)
と臭化アリル 48.4g(400mmol)を加えて、３時間加熱還
流した。冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮し
た。残渣を塩化メチレンに溶解し、水、次いで飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン）で精製して、無色油状の標題化合物 1
6.7gを得た。（収率； 48%）
【０３５２】実施例９３ ３−アリル−４−ヒドロキシ
−５−ブロモベンジルリン酸ジエチルの合成
【０３５３】
【化１０１】
【０３５４】実施例９２で得られた４−アリルオキシ−
３−ブロモベンジルリン酸ジエチル16.7g(54mmol)をN,N
-ジエチルアニリン(100ml)に溶解し、窒素気流下にて、
24時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル:ヘキサン系）で精製して、標題化合物 12.9gを
得た。（収率； 77%）
【０３５５】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.23(6
H,t,J=8.0Hz)、3.03(2H,d,J=20.0Hz)、3.41(2H,d,J=8.0H
z)、4.02(4H,m)、5.07(2H,m)、5.96(1H,m)、7.00(1H,brs)、
7.28(1H,brs)
【０３５６】実施例９４ ３−アリル−４−メトキシメ
トキシ−５−ブロモベンジルリン酸ジエチルの合成
【０３５７】
【化１０２】
【０３５８】実施例９３で得られた３−アリル−４−ヒ
ドロキシ−５−ブロモベンジルリン酸ジエチル 12.9g(3
7mmol)と塩化メトキシメチル 3.5g(43mmol)のTHF(150m
l)溶液に、氷冷下、60%-油性水素化ナトリウム 1.48g(3
7mmol)を加えた。反応混合物を50℃に加温し、6時間撹
拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール系）で精
製して、標題化合物 13.2gを得た。（収率； 90%）
【０３５９】実施例９５ ３−ホルミルオキシ−４−メ
トキシメトキシ−５−ブロモベンジルリン酸ジエチルの
合成
【０３６０】
【化１０３】
【０３６１】実施例９４で得られた３−アリル−４−メ
トキシメトキシ−５−ブロモベンジルリン酸ジエチル
6.0g(15.3mmol)を塩化メチレン(100ml)に溶解し、-78℃
で反応液が青色を呈するまでオゾンを導入した。硫化ジ
メチル 1.24g(20mmol)を加え、室温まで昇温し、溶媒を
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン:メタノール系）で精製し、化合物 3.
6gを得た。（収率； 60%）
【０３６２】実施例９６ ３−（２−アミノ−２−シア
ノ）エチル−４−メトキシメトキシ−５−ブロモベンジ
ルリン酸ジエチルの合成
【０３６３】
【化１０４】
【０３６４】実施例９５で得られた３−ホルミルオキシ
−４−メトキシメトキシ−５−ブロモベンジルリン酸ジ
エチル 3.6g(9.16mmol)、トリメチルシアニド 1.12g(1
1.3mmol)とヨウ化亜鉛(触媒量)を混合し、室温で15分間
撹拌した。反応混合物を-60℃に冷却し、飽和アンモニ
ア/エタノール溶液(50ml)を加えた。反応混合物を室温
まで昇温し、24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残
渣を塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノ
ール系）で精製して、標題化合物 1.6gを得た。（収
率； 41.7%）
【０３６５】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.26(6
H,m)、3.07(2H,d,J=20.0Hz)、3.13(2H,d,J=8.OHz)、3.57(1
H,m)、4.04(4H,m)、3.62(3H,s)、5.12(2H,s)、7.17(1H,br
s)、7.45(1H,brs)
【０３６６】実施例９７ ３−アミノ−８−ブロモ−６
−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリンの合成
【０３６７】
【化１０５】
【０３６８】実施例９６で得られた３−（２−アミノ−
２−シアノ）エチル−４−メトキシメトキシ−５−ブロ
モベンジルリン酸ジエチル 1.6g(3.8mmol)を5N-塩酸(30
ml)に溶解し、12時間加熱還流した。冷却後、反応液を
減圧濃縮し、残渣をエタノールに溶解し、プロピレンオ
キシド(3ml)を加え1.5時間放置した。析出した固体を濾
取して、標題化合物 0.82gを得た。（収率； 64%）
【０３６９】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.87(2H,
d,J=20Hz)、3.01(1H,dd,J=14.4, 8.8Hz)、3.34(1H,dd,J=1
4.4, 4.4Hz)、4.14(1H,dd,J=8.8, 4.4Hz)、7.02(1H,s)、7.
36(1H,s)
【０３７０】実施例９８ ３−ブロモ−２−ヒドロキシ
−５−ホスホノメチルフェニルアラニン・４ナトリウム
塩の合成
【０３７１】
【化１０６】
【０３７２】実施例９７で得られた３−アミノ−８−ブ
ロモ−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリン
0.34g(1mmol)を1N-水酸化ナトリウム水溶液 4ml(4mmo
l)で処理した。減圧下に水を留去し、残渣にエタノール
を加え、エーテルで希釈し、析出した固体を濾取して、
標題化合物 0.38gを得た。（収率； 85%）
【０３７３】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.53(1H,d
d,J=14Hz, 9.6Hz)、2.58(2H,d,J=20Hz)、3.08(1H,dd,J=1
4, 3.2Hz)、3.53(1H,dd,J=9.6, 3.2Hz)、6.84(1H,s)、7.25
(1H,s)
【０３７４】実施例９９ ３−フルオロ−４−アリルオ
キシ−ベンズアルデヒドの合成
【０３７５】
【化１０７】
【０３７６】３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズア
ルデヒド 6.02g(43.0mmol)のアセトン(200ml)溶液に、
炭酸カリウム 23.8g(172mmol)と臭化アリル 14.9ml(172
mmol)を加え、４時間加熱還流した。冷却後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル系）で精製し
て、標題化合物 2.95gを得た。（収率； 38%）
【０３７７】実施例１００ ３−フルオロ−４−アリル
オキシ−ベンジルアルコールの合成
【０３７８】
【化１０８】
【０３７９】実施例９９で得られた３−フルオロ−４−
アリルオキシ−ベンズアルデヒド 2.9g(16.1mmol)のエ
タノール(50ml)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム 0.61g(16.1mmol)を加えた。30分間撹拌した後、酢酸
でpH6に調整し、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次
いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して、油状の標題化合物 2.89gを得た。
このものを精製することなく次反応に用いた。
【０３８０】実施例１０１ ３−フルオロ−４−アリル
オキシ−ベンジルクロリドの合成
【０３８１】
【化１０９】
【０３８２】実施例１００で得られた３−フルオロ−４
−アリルオキシ−ベンジルアルコール 2.45gをベンゼン
(30ml)に溶解し、氷冷下、塩化チオニル 1.37ml(18.8mm
ol)を滴下した。氷冷下さらに30分間撹拌した後、水を
加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、油状の標題化合
物 2.68gを得た。このものを精製することなく次反応に
用いた。
【０３８３】実施例１０２ ３−フルオロ−４−アリル
オキシ−ベンジルリン酸ジエチルの合成
【０３８４】
【化１１０】
【０３８５】実施例１０１で得られた３−フルオロ−４
−アリルオキシ−ベンジルクロリド2.68gを亜リン酸ト
リエチル(20ml)に溶解し、封管中120℃で、1.5日間反応
させた。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチ
ル系）で精製して、油状の標題化合物 3.39gを得た。
（収率； ３−フルオロ−４−アリルオキシ−ベンズア
ルデヒドから 83%）
【０３８６】実施例１０３ ３−フルオロ−４−ヒドロ
キシ−５−アリルベンジルリン酸ジエチルの合成
【０３８７】
【化１１１】
【０３８８】実施例１０２で得られた３−フルオロ−４
−アリルオキシ−ベンジルリン酸ジエチル 3.39g(11.2m
mol)をN,N-ジメチルアニリン(25ml)に溶解し、220℃で
３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:
酢酸エチル系）で精製して、油状の標題化合物 1.91gを
得た。（収率； 56%）
【０３８９】実施例１０４ ３−フルオロ−４−メトキ
シメトキシ−５−アリルベンジルリン酸ジエチルの合成
【０３９０】
【化１１２】
【０３９１】60%-油性水素化ナトリウム 0.27g(6.67mmo
l)をヘキサンで洗浄後、DMF(3ml)を加えた。氷冷下に撹
拌し、実施例１０３で得られた３−フルオロ−４−ヒド
ロキシ−５−アリルベンジルリン酸ジエチル 1.86g（6.
15mmol)のDMF(12ml)溶液を滴下した。氷冷下、20分間撹
拌した後、塩化メトキシメチル 0.56mlを滴下し、さら
に室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン:メタノール系）で精製して、油
状の標題化合物 1.73gを得た。（収率； 81%）
【０３９２】実施例１０５ ３−フルオロ−４−メトキ
シメトキシ−５−ホルミルオキシベンジルリン酸ジエチ
ルの合成
【０３９３】
【化１１３】
【０３９４】実施例１０４で得られた３−フルオロ−４
−メトキシメトキシ−５−アリルベンジルリン酸ジエチ
ル化合物 1.68g(4.85mmol)のTHF(30ml)溶液に、水(10m
l)を加え、氷冷下に撹拌しながら過ヨウ素酸ナトリウム
3.11g(14.5mmol)と、0.393M-酸化オスミウム[VIII]/TH
F溶液 0.025ml(0.0098mmol)を加えた。５時間室温で撹
拌した後、不溶物を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾
液を1N-チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、油状の標題化合物 1.54gを得た。このものを精製す
ることなく次反応に用いた。
【０３９５】実施例１０６ ３−フルオロ−４−メトキ
シメトキシ−５−（２−アミノ−２−シアノ）エチルベ
ンジルリン酸ジエチルの合成
【０３９６】
【化１１４】
【０３９７】実施例１０５で得られた３−フルオロ−４
−メトキシメトキシ−５−ホルミルオキシベンジルリン
酸ジエチル 1.54gをアセトニトリル(20ml)に溶解し、ア
ンモニア水(20ml)、シアン化ナトリウム 0.43g(8.77mmo
l)、塩化アンモニウム 0.47g(8.79mmol)を加えて、室温
で一晩撹拌した。塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン:メタノール系）で精製して、油状の標題化合物 1.
1gを得た。（収率； ３−フルオロ−４−メトキシメト
キシ−５−アリルベンジルリン酸ジエチルから 61%）
【０３９８】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.27(6
H,t,J=7.0Hz)、1.66(2H,brs)、3.03-3.10(4H,m)、3.57(3H,
s)、4.00-4.10(5H,m)、5.17(2H,s)、6.98(1H,s)、7.03(1H,d
t)
【０３９９】実施例１０７ ３−アミノ−８−フルオロ
−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリンの合
成
【０４００】
【化１１５】
【０４０１】実施例１０６で得られた３−フルオロ−４
−メトキシメトキシ−５−（２−アミノ−２−シアノ）
エチルベンジルリン酸ジエチル 0.5g(1.34mmol)を5N-塩
酸(15ml)に溶解し、一晩加熱還流した。冷却後、反応混
合物を酢酸エチルで洗浄し、水層を減圧下に濃縮した。
残渣をエタノール/プロピレンオキシドから再沈させ
て、白色粉末状の標題化合物 0.33gを得た。（収率； 9
0%）
【０４０２】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.74(2H,
d)、2.85(1H,dd)、3.18(1H,dd)、4.03(1H,dd)、6.67(1H,s)、
6.82(1H,dd)
【０４０３】実施例１０８ ３−フルオロ−２−ヒドロ
キシ−５−ホスホノメチルフェニルアラニン・４ナトリ
ウム塩の合成
【０４０４】
【化１１６】
【０４０５】実施例１０７で得られた３−アミノ−８−
フルオロ−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマ
リン 0.1g(0.36mmol)を水(2ml)に溶解し、1N-水酸化ナ
トリウム水溶液 1.44ml(1.44mmol)を加えた。室温にて3
0分間放置後、凍結乾燥して、アモルファス状の標題化
合物を得た。
【０４０６】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.37(1H,
t)、2.46(2H,d)、2.93(1H,dd)、3.29(1H,dd)、6.52(1H,s)、
6.68(1H,d)
【０４０７】実施例１０９ ３−フルオロ−４−シアノ
フェニル（t-ブチルジメチルシリル）エーテルの合成
【０４０８】
【化１１７】
【０４０９】３−フルオロ−４−シアノフェノール 26.
3g(192mmol)のDMF(160ml)溶液に、イミダゾール 19.6g
(288mmol)と塩化 t-ブチルジメチルシラン 43.4g(288mm
ol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加
え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル系）で精製して、
標題化合物 22.9gを得た。（収率； 47.4%）
【０４１０】実施例１１０ ２−フルオロ−４−（t-ブ
チルジメチルシリル）ベンズアルデヒドの合成
【０４１１】
【化１１８】
【０４１２】実施例１０９で得られた３−フルオロ−４
−シアノフェニル（t-ブチルジメチルシリル）エーテル
10g(39.8mmol)の塩化メチレン(100ml)溶液に、1.0M-水
素化ジイソブチルアルミニウム/塩化メチレン溶液 48ml
(48mmol)を、-78℃で一時間かけて滴下した。ゆっくり
と室温まで昇温し、さらに２時間撹拌した。濃硫酸(6m
l)と水(50ml)を加えて30分間撹拌した後、塩化メチレン
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て、標題化合物 9.04gを得た。このものを精製すること
なく次反応に用いた。
【０４１３】実施例１１１ ２−フルオロ−４−（t-ブ
チルジメチルシリル）ベンジルアルコールの合成
【０４１４】
【化１１９】
【０４１５】実施例１１０で得られた２−フルオロ−４
−（t-ブチルジメチルシリル）ベンズアルデヒド 9.04g
をエタノール(150ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素
ナトリウム 1.34g(35.4mmol)を加え、30分間撹拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン:酢酸エチル系）で精製して、標題化合物 4.
66gを得た。（収率；３−フルオロ−４−シアノフェニ
ル（t-ブチルジメチルシリル）エーテルから 51%）
【０４１６】実施例１１２ ２−フルオロ−４−（t-ブ
チルジメチルシリル）ベンジルブロミドの合成
【０４１７】
【化１２０】
【０４１８】実施例１１１で得られた２−フルオロ−４
−（t-ブチルジメチルシリル）ベンジルアルコール 1.4
g(5.5mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液に、氷冷下、四臭
化炭素 2.2g(6.6mmol)、トリフェニルホスフィン 1.7g
(6.5mmol)とピリジン(0.3ml)を加え、30分間撹拌した。
さらに室温で3.5時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去して、標題化合物を得た。このも
のを精製することなく次反応に用いた。
【０４１９】実施例１１３ ２−フルオロ−４−（t-ブ
チルジメチルシリル）ベンジルリン酸ジエチルの合成
【０４２０】
【化１２１】
【０４２１】実施例１１２で得られた２−フルオロ−４
−（t-ブチルジメチルシリル）ベンジルブロミドを亜リ
ン酸トリエチル(70ml)に溶解し、窒素気流下80-90℃
で、11時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢
酸エチル系）で精製して、標題化合物 1.9gを得た。
［収率； ２−フルオロ−４−（t-ブチルジメチルシリ
ル）ベンジルアルコールから92%］
【０４２２】実施例１１４ ２−フルオロ−４−ヒドロ
キシベンジルリン酸ジエチルの合成
【０４２３】
【化１２２】
【０４２４】実施例１１３で得られた２−フルオロ−４
−（t-ブチルジメチルシリル）ベンジルリン酸ジエチル
1.9g(5mmol)の80%-酢酸水溶液を、室温で48時間撹拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノール(80ml)
に溶解し、濃塩酸(1ml)を加えてさらに５時間室温で撹
拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を1N-水酸化ナ
トリウム水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄
後、2N-塩酸で酸性とし塩化メチレンで抽出した。硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、無色油状の標
題化合物 1gを得た。（収率； 77%）
【０４２５】実施例１１５ ２−フルオロ−４−アリル
オキシベンジルリン酸ジエチルの合成
【０４２６】
【化１２３】
【０４２７】実施例１１４で得られた２−フルオロ−４
−ヒドロキシベンジルリン酸ジエチル 0.89g(3.4mmol)
のアセトン溶液(40ml)に、炭酸カリウム 1.9g(13.7mmo
l)と臭化アリル 1.8ml(21mmol)を加え、2.5時間加熱還
流した。冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）で精製して、標題化合物 1.01gを得た。（収率； 9
8.4%）
【０４２８】実施例１１６ ２−フルオロ−３−アリル
−４−ヒドロキシベンジルリン酸ジエチルおよび２−フ
ルオロ−５−アリル−４−ヒドロキシベンジルリン酸ジ
エチルの合成
【０４２９】
【化１２４】
【０４３０】実施例１１５で得られた２−フルオロ−４
−アリルオキシベンジルリン酸ジエチル 1.01g(3.3mmo
l)をN,N-ジエチルアニリン(30ml)に溶解し、4.5時間加
熱還流した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮して、標題
化合物の混合物を得た。このものを精製することなく次
反応に用いた。
【０４３１】実施例１１７ ２−フルオロ−３−アリル
−４−メトキシメトキシベンジルリン酸ジエチルおよび
２−フルオロ−５−アリル−４−メトキシメトキシベン
ジルリン酸ジエチルの合成
【０４３２】
【化１２５】
【０４３３】実施例１１６で得られた２−フルオロ−３
−アリル−４−ヒドロキシベンジルリン酸ジエチルおよ
び２−フルオロ−５−アリル−４−ヒドロキシベンジル
リン酸ジエチルの混合物 をTHF(10ml)に溶解し、氷冷
下、60%-油性水素化ナトリウム0.17g(4.25mmol)を加え
て10分間撹拌した後、塩化メトキシメチル 0.84ml(11mm
ol)を加えた。さらに室温で19時間撹拌した後、水を加
えて塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン:酢酸エチル系）で分離精製し、高
極性生成物である２−フルオロ−３−アリル−４−メト
キシメトキシベンジルリン酸ジエチル 0.31g（収率；
２−フルオロ−４−アリルオキシベンジルリン酸ジエチ
ルから 31%）、および低極性生成物である２−フルオロ
−５−アリル−４−メトキシメトキシベンジルリン酸ジ
エチル 0.37g（収率； ２−フルオロ−４−アリルオキ
シベンジルリン酸ジエチルから 26%）をそれぞれ得た。
【０４３４】２−フルオロ−３−アリル−４−メトキシ
メトキシベンジルリン酸ジエチル1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15-1.32(6H,m)、3.1
3(2H,d,J=21.2Hz)、3.39-3.44(2H, m)、3.46(3H,s)、4.00-
4.12(4H,m)、4.92-5.05(2H,m)、5.17(2H,s)、5.82-6.00(1
H,m)、6.84(1H,d,J=8.8Hz)、7.12-7.18(1H,m)
【０４３５】２−フルオロ−５−アリル−４−メトキシ
メトキシベンジルリン酸ジエチル1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.24-1.30(6H,m)、3.1
0(2H,d,J=21.2Hz)、3.33(2H,d,J=6.8Hz)、3.46(3H,s)、4.0
0-4.10(4H,m)、4.98-5.06(2H,m)、5.15(2H,s)、5.88-6.00
(1H,m)、6.83(1H,d,J=12.0Hz)、7.09(1H,dd,J=8.6, 2.6H
z)
【０４３６】実施例１１８ ２−フルオロ−３−ホルミ
ルメチル−４−メトキシメトキシベンジルリン酸ジエチ
ルの合成
【０４３７】
【化１２６】
【０４３８】実施例１１７で得られた２−フルオロ−３
−アリル−４−メトキシメトキシベンジルリン酸ジエチ
ル 0.31g(0.86mmol)をTHF/水(3:1)混合液(10ml)に溶解
し、0.393M-酸化オスミウム[VIII]/THF溶液 0.08ml(0.0
3mmol)と過ヨウ素酸ナトリウム 0.64g(3.0mmol)のTHF/
水(3:1)混合液(30ml)を加え、室温で５時間撹拌した。
反応混合物に2%-チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、不
溶物をセライトで濾去し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸
エチル層を2%-チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで水で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して、標題化合物を得た。このものを精製すること
なく次反応に用いた。
【０４３９】実施例１１９ ２−フルオロ−３−（２−
アミノ−２−シアノ）エチル−４−メトキシメトキシベ
ンジルリン酸ジエチルの合成
【０４４０】
【化１２７】
【０４４１】実施例１１８で得られた２−フルオロ−３
−ホルミルメチル−４−メトキシメトキシベンジルリン
酸ジエチルをアンモニア水(10ml)とアセトニトリル(10m
l)に溶解し、シアン化ナトリウム 0.15g(3.0mmol)と塩
化アンモニウム 0.16g(3.0mmo)を加え、室温で18時間撹
拌した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して、標題化合物を得た。このものを精
製することなく次反応に用いた。
【０４４２】実施例１２０ ２−フルオロ−３−（２−
アセタミド−２−シアノ）エチル−４−メトキシメトキ
シベンジルリン酸ジエチルの合成
【０４４３】
【化１２８】
【０４４４】実施例１１９で得られた２−フルオロ−３
−（２−アミノ−２−シアノ）エチル−４−メトキシメ
トキシベンジルリン酸ジエチルをピリジン(5ml)に溶解
し、無水酢酸 0.2ml(2.1mmol)を加えて、室温で１時間
撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール
系）で精製して、標題化合物 0.22gを得た。（収率；
２−フルオロ−３−アリル−４−メトキシメトキシベン
ジルリン酸ジエチルから 61%）
【０４４５】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.20-1.
35(6H,m)、1.96(3H,s)、3.12(2H,d,J=21.2Hz)、3.22(2H,d,
J=7.2Hz)、3.51(3H,s)、3.98-4.10(4H,m)、5.09-5.18(1H,
m)、5.23(2H,s)、6.40(1H,brs)、6.92(1H,d,J=8.8Hz)、7.18
-7.26(1H,m)
【０４４６】実施例１２１ ２−フルオロ−３−（２−
アセタミド−２−エトキシカルボニル）エチル−４−メ
トキシメトキシベンジルリン酸ジエチルの合成
【０４４７】
【化１２９】
【０４４８】実施例１２０で得られた２−フルオロ−３
−（２−アセタミド−２−シアノ）エチル−４−メトキ
シメトキシベンジルリン酸ジエチル 0.21g(0.5mmol)
を、塩酸飽和エタノール(20ml)に溶解し、室温で3.5時
間撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH9とし、室温でさらに2.5時間反応させ
た。反応液を1N-塩酸で酸性とし、塩化メチレンで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
て、標題化合物 0.084gを得た。このものを精製するこ
となく次反応に用いた。
【０４４９】実施例１２２ ３−アミノ−５−フルオロ
−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリンの合
成
【０４５０】
【化１３０】
【０４５１】実施例１２１で得られた２−フルオロ−３
−（２−アセタミド−２−エトキシカルボニル）エチル
−４−メトキシメトキシベンジルリン酸ジエチル 0.084
gに5N-塩酸(10ml)を加えて加熱還流した。冷却後、反応
混合物を塩化メチレンで洗浄し、水層を減圧濃縮した。
残渣をエタノールに溶解し、プロピレンオキシドを加
え、室温で撹拌した。析出した固体を濾取し、エーテル
で洗浄して、淡ベージュ色粉末状の標題化合物 0.05gを
得た。（収率； ２−フルオロ−３−（２−アセタミド
−２−シアノ）エチル−４−メトキシメトキシベンジル
リン酸ジエチルから 36%）
【０４５２】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.84(2H,
d,J=18.8Hz)、2.98-3.10(1H,m)、3.14-3.24(1H,m)、3.91-
4.02(1H,m)、6.58(1H,d,J=8.4Hz)、7.01(1H,t,J=8.4Hz)
【０４５３】実施例１２３ ２−フルオロ−６−ヒドロ
キシ−４−ホスホノメチルフェニルアラニン・４ナトリ
ウム塩の合成
【０４５４】
【化１３１】
【０４５５】実施例１２２で得られた３−アミノ−５−
フルオロ−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマ
リン 0.019g(0.07mmol)を1N-水酸化ナトリウム水溶液
0.28ml(0.28mmol)に溶解し、室温にて30分間放置後、凍
結乾燥して、吸湿性アモルファス状の標題化合物を得
た。
【０４５６】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.58(2H,
d,J=20Hz)、2.70-2.87(1H,m)、2.90-3.05(1H,m)、3.55-3.6
7(1H,m)、6.32(1H,d,J=10Hz)、6.92(1H,t,J=10Hz)
【０４５７】実施例１２４ ２−フルオロ−５−（２−
アミノ−２−シアノ）エチル−４−メトキシベンジルリ
ン酸ジエチルの合成
【０４５８】
【化１３２】
【０４５９】実施例１１７で得られた２−フルオロ−５
−アリル−４−メトキシメトキシベンジルリン酸ジエチ
ル 0.146g(0.4mmol)を用い、実施例１１７次いで１１８
と同様にして、標題化合物 0.115gを得た。（収率； ２
−フルオロ−５−アリル−４−メトキシメトキシベンジ
ルリン酸ジエチルから 76%）
【０４６０】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.15-1.
32(6H,m)、2.96-3.08(2H,m)、3.11(2H,d,J=21.2Hz)、3.48
(3H,s)、3.97(1H,t,J=7.95Hz)、4.00-4.12(4H,m)、5.18(2
H,s)、6.91(1H,d,J=11.6Hz)、7.21(1H,dd,J=8.4, 2.8Hz)
【０４６１】実施例１２５ ３−アミノ−７−フルオロ
−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリンの合
成
【０４６２】
【化１３３】
【０４６３】実施例１２４で得られた２−フルオロ−５
−（２−アミノ−２−シアノ）エチル−４−メトキシメ
トキシベンジルリン酸ジエチル 0.115g(0.3mmol)の塩化
メチレン(5ml)溶液に、臭化トリメチルシラン 0.24ml
(1.8mmol)を加え、室温で11時間撹拌した。反応混合物
に水(1ml)を加え、減圧濃縮した。残渣に5N-塩酸(10ml)
を加えて11時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を塩
化メチレンで洗浄し、水層を減圧濃縮した。残渣をエタ
ノールに溶解し、プロピレンオキシドを加え室温で撹拌
した。析出した固体を濾取しエーテルで洗浄して、ベー
ジュ色粉末状の標題化合物 0.06gを得た。（収率； 73
%）
【０４６４】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.76-2.92
(3H,m)、3.20(1H,dd,J=14.8,4.4Hz)、4.03(1H,dd,J=8.4,
4.4Hz)、6.54(1H,d,J=10.8Hz)、6.97(1H,d,8.4Hz)
【０４６５】実施例１２６ ４−フルオロ−２−ヒドロ
キシ−５−ホスホノメチルフェニルアラニン・４ナトリ
ウム塩の合成
【０４６６】
【化１３４】
【０４６７】実施例１２５で得られた３−アミノ−７−
フルオロ−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマ
リン 0.019g(0.07mmol)を1N-水酸化ナトリウム水溶液
0.28ml(0.28mmol)に溶解し、室温にて30分間放置した後
凍結乾燥して、吸湿性アモルファス状の標題化合物を得
た。
【０４６８】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.44-2.60
(3H,m)、2.93(1H,dd,J=14.0, 4.0Hz)、3.50(1H,dd,J=8.2,
4.0Hz)、6.18(1H,d,J=12.8Hz)、6.86(1H,dd,J=10.0, 2.0
Hz)
【０４６９】実施例１２７ ２，６−ジフルオロ−４−
ヒドロキシ安息香酸の合成
【０４７０】
【化１３５】
【０４７１】２，６−ジフルオロ−４−メトキシ安息香
酸 23.5g(125mmol)の塩化メチレン(300ml)溶液に、氷冷
下、2M-三臭化ホウ素/塩化メチレン溶液 156ml(332mmo
l)を滴下した。室温で24時間撹拌した後、反応液を1N-
塩酸(500ml)にあけ、塩化メチレン層を分離し、水層を
酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去して、標題化合物 21.0gを得
た。（収率； 97%）
【０４７２】実施例１２８ ２，６−ジフルオロ−４−
アリルオキシ安息香酸アリルの合成
【０４７３】
【化１３６】
【０４７４】実施例１２７で得られた２，６−ジフルオ
ロ−４−ヒドロキシ安息香酸 21.0g(121mmol)のDMF(200
ml)溶液に、炭酸カリウム 83.5g(605mmol)と臭化アリル
43.8g(362mmol)を加え、60℃で10時間加熱撹拌した。
冷却後、反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン:ヘキサン系）
で精製して、標題化合物 25.6gを得た。（収率； 83%）
【０４７５】実施例１２９ ２，６−ジフルオロ−４−
アリルオキシベンジルアルコールの合成
【０４７６】
【化１３７】
【０４７７】実施例１２８で得られた２，６−ジフルオ
ロ−４−アリルオキシ安息香酸アリル 25.6g(101mmol)
のTHF(100ml)溶液に、水素化アルミニウムリチウム 7.6
8g(202mmol)のTHF(100ml)懸濁液を滴下した。室温で２
時間撹拌した後、水(7.68ml)、15%-水酸化ナトリウム水
溶液(7.68ml)、水(23ml)を順次反応混合物に加え、さら
に酢酸エチル(200ml)と硫酸マグネシウム(50g)を加えて
10分間撹拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を減
圧濃縮して、標題化合物 18.8gを得た。このものを精製
することなく次反応に用いた。
【０４７８】実施例１３０ ２，６−ジフルオロ−４−
アリルオキシベンジルブロミドの合成
【０４７９】
【化１３８】
【０４８０】実施例１２９で得られた２，６−ジフルオ
ロ−４−アリルオキシベンジルアルコール 18.8gの塩化
メチレン(200ml)溶液に、トリフェニルホスフィン 21.7
g(82.7mmol)を加え、氷冷下、N-ブロモコハク酸イミド
32g(180mmol)を加えた。室温まで昇温し、１時間撹拌し
た。反応液を水にあけ、塩化メチレン層を分離した。水
層から酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
系）で精製して、標題化合物 17.5gを得た。（収率；
２，６−ジフルオロ−４−アリルオキシ安息香酸アリル
から 67%）
【０４８１】実施例１３１ ２，６−ジフルオロ−４−
アリルオキシベンジルリン酸ジエチルの合成
【０４８２】
【化１３９】
【０４８３】実施例１３０で得られた２，６−ジフルオ
ロ−４−アリルオキシベンジルブロミド 17.5g(66.7mmo
l)に亜リン酸トリエチル(200ml)を加え、120℃で１０時
間反応させた。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン:ア
セトン系）で精製して、標題化合物 18gを得た。（収
率； 84%）
【０４８４】実施例１３２ ２，６−ジフルオロ−３−
アリル−４−ヒドロキシベンジルリン酸ジエチルの合成
【０４８５】
【化１４０】
【０４８６】実施例１３１で得られた２，６−ジフルオ
ロ−４−アリルオキシベンジルリン酸ジエチル 18g(56.
3mmol)にN,N-ジエチルアニリン(100ml)を加え、220℃で
１時間加熱反応させた。冷却後、反応混合物を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン:メタノール系）で精製して、標題化合物 9.83
gを得た。（収率； 55%）
【０４８７】実施例１３３ ２，６−ジフルオロ−３−
アリル−４−ベンジルオキシベンジルリン酸ジエチルの
合成
【０４８８】
【化１４１】
【０４８９】実施例１３２で得られた２，６−ジフルオ
ロ−３−アリル−４−ヒドロキシベンジルリン酸ジエチ
ル化合物 8.66g(27.1mmol)のDMF(15ml)溶液に、55%-油
性水素化ナトリウム 1.3g(30.0mmol)を加えて、室温で
１時間撹拌した。ここに臭化ベンジル 5.56g(32.5mmol)
を加え、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ベンゼン:アセトン系）で精製して、標
題化合物 7.72gを得た。（収率； 69%）
【０４９０】実施例１３４ ２，６−ジフルオロ−３−
ホルミルメチル−４−ベンジルオキシベンジルリン酸ジ
エチルの合成
【０４９１】
【化１４２】
【０４９２】実施例１３３で得られた２，６−ジフルオ
ロ−３−アリル−４−ベンジルオキシベンジルリン酸ジ
エチル 7.72g(18.8mmol)と過ヨウ素酸ナトリウム 12.1g
(56.6mmol)のTHF/水(3:1)混合液(100ml)に、0.393M-酸
化オスミウム[VIII]/THF溶液1ml(0.393mmol)を加え、室
温で12時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チ
オ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
て、標題化合物 6.0gを得た。このものを精製すること
なく次反応に用いた。
【０４９３】実施例１３５ ２，６−ジフルオロ−３−
（２−アミノ−２−シアノ）エチル−４−ベンジルオキ
シベンジルリン酸ジエチルの合成
【０４９４】
【化１４３】
【０４９５】実施例１３４で得られた２，６−ジフルオ
ロ−３−ホルミルメチル−４−ベンジルオキシベンジル
リン酸ジエチル 6.0gを、アセトニトリル/アンモニア水
(1:1)混合液(50ml)に溶解し、シアン化ナトリウム 1.43
g(29.2mmol)と塩化アンモニウム 1.56g(29.2mmol)を加
えて、室温で12時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸
エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をエーテ
ルに溶解し、1N-塩酸で２回抽出した。水層を合わせて
エーテルで洗浄した後、1N-水酸化ナトリウム水溶液で
塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物 2.82gを得
た。（収率； ２，６−ジフルオロ−３−アリル−４−
ベンジルオキシベンジルリン酸ジエチルから 34%）
【０４９６】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.25(6
H,m)、3.10(1H,dd)、3.16(1H,dd)、3.18(1H,d)、3.95(1H,
t)、4.11(4H,m)、4.80-5.17(2H,brs)、5.02(2H,s)、6.56(1
H,d)、7.27-7.46(5H,m)
【０４９７】実施例１３６ ３−アミノ−５，７−ジフ
ルオロ−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリ
ンの合成
【０４９８】
【化１４４】
【０４９９】実施例１３５で得られた２，６−ジフルオ
ロ−３−（２−アミノ−２−シアノ）エチル−４−ベン
ジルオキシベンジルリン酸ジエチル 0.4g(1.02mmol)を5
N-塩酸に溶解し、12時間加熱還流した。冷却後、反応混
合物を減圧濃縮し、残渣をエタノールに溶解し、プロピ
レンオキシドを加えて、室温で20分間撹拌した。析出し
た固体を濾取しエーテルで洗浄して、白色粉末状の標題
化合物 0.26gを得た。（収率； 87%）
【０５００】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.93(2H,
d,J=22.3Hz)、3.05(1H,dd,J=15.5, 8.2Hz)、3.14(1H,dd,J
=15.5, 8.0Hz)、4.15(1H,dd,J=8.2, 8.0Hz)、6.40(1H,d,J
=16.2Hz)
【０５０１】実施例１３７ ２，４−ジフルオロ−６−
ヒドロキシ−３−ホスホノメチルフェニルアラニン・４
ナトリウム塩の合成
【０５０２】
【化１４５】
【０５０３】実施例１３６で得られた３−アミノ−５，
７−ジフルオロ−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒド
ロクマリン 0.05g(0.171mmol)を1N-水酸化ナトリウム水
溶液0.684ml(0.684mmol)に溶解した後、凍結乾燥して、
アモルファス状の標題化合物を得た。
【０５０４】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.53(1H,d
d,J=12.0, 8.0Hz)、2.55(2H,d,J=16.0Hz)、2.77(1H,dd,J=
12.0, 2.8Hz)、3.28(1H,dd,J=8.0, 2.8Hz)、6.00(1H,d,J=
12.0Hz)
【０５０５】実施例１３８ ２，３−ジフルオロ−４−
ヒドロキシ安息香酸の合成
【０５０６】
【化１４６】
【０５０７】２，３−ジフルオロ−４−シアノフェノー
ル 40g(258mmol)を2N-水酸化ナトリウム水溶液(300ml)
に加え、100℃で16時間加熱撹拌した。冷却後、水層を
塩化メチレンで洗浄後、5N-塩酸で酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去して標題化合物 21gを得た。このものを精製す
ることなく次反応に用いた。
【０５０８】実施例１３９ ２，３−ジフルオロ−４−
アリルオキシ安息香酸アリルの合成
【０５０９】
【化１４７】
【０５１０】実施例１３８で得られた２，３−ジフルオ
ロ−４−ヒドロキシ安息香酸 19gをDMF(200ml)に溶解
し、炭酸カリウム 30g(217mmol)と臭化アリル 40ml(462
mmol)を加えて、室温で12時間撹拌した。水を加え、酢
酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン）で精製して、標題化合物 18gを得
た。（収率； ２，３−ジフルオロ−４−シアノフェノ
ールから 30%）
【０５１１】実施例１４０ ２，３−ジフルオロ−４−
ヒドロキシ−５−アリル安息香酸アリルの合成
【０５１２】
【化１４８】
【０５１３】実施例１３９で得られた２，３−ジフルオ
ロ−４−アリルオキシ安息香酸アリル 10g(39.3mmol)と
ダウサムA(250ml)の混合物を、窒素気流下で1.5時間加
熱還流した。冷却後、反応混合物を直接シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン,ヘキサン:酢酸エチル
系）で精製して、標題化合物 10gを得た。（収率； 100
%）
【０５１４】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.40(1
H,d,J=6.4Hz)、4.80-4.83(2H,m)、5.05-5.15(2H,m)、5.25-
5.32(1H,m)、5.40-5.46(1H,m)、5.90-6.10(2H,m)、7.56(1
H,dd,J=7.20,2.40Hz)
【０５１５】実施例１４１ ２，３−ジフルオロ−４−
ベンジルオキシ−５−アリル安息香酸アリルの合成
【０５１６】
【化１４９】
【０５１７】実施例１４０で得られた２，３−ジフルオ
ロ−４−ヒドロキシ−５−アリル安息香酸アリル 10g(3
9.3mmol)のDMF溶液に、氷冷下、60%-油性水素化ナトリ
ウム2.4g(60mmol)を加え、10分間撹拌した。さらに、室
温で20分間撹拌した後、臭化ベンジル 7.1ml(60mmol)を
加えて30分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン,ヘキサン:酢酸系）で精製して、標題化合物 12gを得
た。（収率； 89%）
【０５１８】実施例１４２ ２，３−ジフルオロ−４−
ベンジルオキシ−５−アリルベンジルアルコールの合成
【０５１９】
【化１５０】
【０５２０】実施例１４１で得られた２，３−ジフルオ
ロ−４−ベンジルオキシ−５−アリル安息香酸アリル 1
2g(35mmol)のTHF(150ml)溶液に、氷冷下、水素化アルミ
ニウムリチウム 1.4g(37mmol)を加えた。氷冷下1.5時間
撹拌した後、水(1.4ml)、15%-水酸化ナトリウム水溶液
(1.4ml)、水(4.2ml)を順次加え、室温でさらに１時間撹
拌した。不溶物をセライトで濾去し、酢酸エチルで洗浄
した。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して、標題化合物 10.6gを得た。こ
のものを精製することなく次反応に用いた。
【０５２１】実施例１４３ ２，３−ジフルオロ−４−
ベンジルオキシ−５−アリルベンジルブロミドの合成
【０５２２】
【化１５１】
【０５２３】実施例１４２で得られた２，３−ジフルオ
ロ−４−ベンジルオキシ−５−アリルベンジルアルコー
ル 10.6gを塩化メチレン(150ml)に溶解し、氷冷下、四
臭化炭素 15g(45.2mmol)、トリフェニルホスフィン 11.
8g(45.0mmol)およびピリジン(3ml)を加えた。７分間撹
拌した後、室温まで昇温し、さらに20分間撹拌した。水
を加え、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン）で精製して、標題化合物
10gを得た。（収率； ２，３−ジフルオロ−４−ベン
ジルオキシ−５−アリル安息香酸アリルから 81%）
【０５２４】実施例１４４ ２，３−ジフルオロ−４−
ベンジルオキシ−５−アリルベンジルリン酸ジエチルの
合成
【０５２５】
【化１５２】
【０５２６】実施例１４３で得られた２，３−ジフルオ
ロ−４−ベンジルオキシ−５−アリルベンジルブロミド
10g(28mmol)とトリエチルホスファイト(70ml)の混合物
を、窒素気流下、90-95℃・100mmHgで16時間、次いで12
0℃・１気圧で４時間加熱撹拌した。冷却後、反応混合
物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン:酢酸エチル系）で精製して、標題化
合物 3.51gを得た。（収率； 31%）
【０５２７】実施例１４５ ２，３−ジフルオロ−４−
ベンジルオキシ−５−ホルミルメチルベンジルリン酸ジ
エチルの合成
【０５２８】
【化１５３】
【０５２９】実施例１４４で得られた２，３−ジフルオ
ロ−４−ベンジルオキシ−５−アリルベンジルリン酸ジ
エチル 0.282g(0.68mmol)をTHF/水(3:1)混合液(7ml)に
溶解し、0.393M-酸化オスミウム[VIII]/THF溶液 0.173m
l(0.068mmol)と過ヨウ素酸ナトリウム 0.44g(2.0mmol)
のTHF/水(3:1)溶液(20ml)を加え、室温で６時間撹拌し
た。2%-亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を2%-チオ硫酸ナトリウム水溶
液、次いで水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して、標題化合物 0.24gを得た。このも
のを精製することなく次反応に用いた。
【０５３０】実施例１４６ ２，３−ジフルオロ−４−
ベンジルオキシ−５−（２−アミノ−２−シアノ）エチ
ルベンジルリン酸ジエチルの合成
【０５３１】
【化１５４】
【０５３２】実施例１４５で得られた２，３−ジフルオ
ロ−４−ベンジルオキシ−５−ホルミルメチルベンジル
リン酸ジエチル 0.24gをアンモニア水(15ml)とアセトニ
トリル(15ml)に溶解し、シアン化ナトリウム 0.1g(2.0m
mol)と塩化アンモニウム 0.107g(2.0mmol)を加え、室温
で12時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をプレパラテイブシ
リカゲル薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン:メタ
ノール系）で精製して、標題化合物 0.15gを得た。（収
率； ２，３−ジフルオロ−４−ベンジルオキシ−５−
アリルベンジルリン酸ジエチルから 50%）
【０５３３】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.2-1.3
5(6H,m)、2.89(2H,d,J=8.4Hz)、3.14(2H,d,J=21.2Hz)、3.8
2(1H,t,J=7.2Hz)、4.00-4.10(4H,m)、5.21(2H,d,J=1.2H
z)、6.96-7.02(1H,m)、7.30-7.45(5H,m)
【０５３４】実施例１４７ ３−アミノ−７，８−ジフ
ルオロ−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒドロクマリ
ンの合成
【０５３５】
【化１５５】
【０５３６】実施例１４６で得られた２，３−ジフルオ
ロ−４−ベンジルオキシ−５−（２−アミノ−２−シア
ノ）エチルベンジルリン酸ジエチル 0.19g(0.43mmol)を
5N-塩酸(30ml)に溶解し、19時間加熱還流した。冷却
後、反応混合物を塩化メチレンで洗浄し、水層を減圧濃
縮した。残渣をエタノールに溶解し、プロピレンオキシ
ドを加え室温で撹拌した。析出した固体を濾取しエーテ
ルで洗浄して、ベージュ色粉末状の標題化合物 0.114g
を得た。（収率； 90%）
【０５３７】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.81-2.97
(3H,m)、3.24(1H,dd,J=14.6,5.0Hz)、4.10(1H,br.s)、6.78
(1H,d,J=8.0Hz)
【０５３８】実施例１４８ ３，４−ジフルオロ−２−
ヒドロキシ−５−ホスホノメチルフェニルアラニン・４
ナトリウム塩の合成
【０５３９】
【化１５６】
【０５４０】実施例１４７で得られた３−アミノ−７，
８−ジフルオロ−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒド
ロクマリン 0.052g(0.177mmol)を1N-水酸化ナトリウム
水溶液 0.7ml(0.7mmol)に溶解し、30分間放置した後、
凍結乾燥して、アモルファス状の標題化合物を得た。
【０５４１】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.37(1H,d
d,J=13.4, 10.4Hz)、2.54(2H,d,J=19.2Hz)、2.88(1H,dd,J
=13.4, 4.0Hz)、3.35(1H,dd,J=10.4, 4.0Hz)、6.59(1H,d,
J=9.2Hz)
【０５４２】実施例１４９ ４−（t-ブチルジメチルシ
リルオキシ）ベンズアルデヒドの合成
【０５４３】
【化１５７】
【０５４４】４−ヒドロキシベンズアルデヒド 15g(123
mmol)のDMF(200ml)溶液に、イミダゾール 10g(147mmol)
と塩化 t-ブチルジメチルシラン 20g(133mmol)を加え、
室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶解
し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン系）で精製して、標題化合物 26.5gを得
た。（収率； 91%）
【０５４５】実施例１５０ ２−［４−（t-ブチルジメ
チルシリルオキシ）フェニル］ビニルリン酸ジエチルの
合成
【０５４６】
【化１５８】
【０５４７】テトラエチルメチレンジホスホネート 5.0
g(17.3mmol)のTHF(50ml)溶液に、氷冷下、60%-水素化ナ
トリウム 0.7g(17.5mmol)を加えて10分間撹拌した。続
いて、実施例１４９で得られた４−（t-ブチルジメチル
シリルオキシ）ベンズアルデヒド 4.0g(17.0mmol)のTHF
(50ml)溶液を加え、室温まで昇温して、さらに20分間撹
拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノー
ル系）で精製して、標題化合物 5gを得た。（収率； 86
%）
【０５４８】実施例１５１ ２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ビニルリン酸ジエチルの合成
【０５４９】
【化１５９】
【０５５０】実施例１５０で得られた２−［４−（t-ブ
チルジメチルシリルオキシ）フェニル］ビニルリン酸ジ
エチル 5g(14.7mmol)を80%-酢酸に溶解し、60-65℃で16
時間加熱撹拌した。さらに濃塩酸を数滴加え、２時間室
温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を塩化メ
チレンに溶解して、1N-水酸化ナトリウム水溶液で抽出
した。水層を1N-塩酸で酸性とし、塩化メチレンで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
て、標題化合物 3.3gを得た。このものを精製すること
なく次反応に用いた。
【０５５１】実施例１５２ ４−ヒドロキシフェネチル
リン酸ジエチルの合成
【０５５２】
【化１６０】
【０５５３】実施例１５１で得られた２−（４−ヒドロ
キシフェニル）ビニルリン酸ジエチル 3.3gをエタノー
ル(100ml)に溶解し、10%-パラジウム炭素(wet)を加え、
水素気流下、室温で15時間撹拌した。触媒を濾去し、濾
液を減圧濃縮し手、標題化合物 2.8gを得た。このもの
を精製することなく次反応に用いた。
【０５５４】実施例１５３ ４−アリルオキシフェネチ
ルリン酸ジエチルの合成
【０５５５】
【化１６１】
【０５５６】実施例１５２で得られた４−ヒドロキシフ
ェネチルリン酸ジエチル 2.8gをアセトン(100ml)に溶解
し、炭酸カリウム 7.7g(56mmol)と臭化アリル 4.8ml(56
mmol)を加え、３時間加熱還流した。不溶物を濾去し、
濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、
標題化合物 3.07gを得た。このものを精製することなく
次反応に用いた。
【０５５７】実施例１５４ ３−アリル−４−ヒドロキ
シフェネチルリン酸ジエチルの合成
【０５５８】
【化１６２】
【０５５９】実施例１５３で得られた４−アリルオキシ
フェネチルリン酸ジエチル 3.07gをN,N-ジエチルアニリ
ン(30ml)に溶解し、７時間加熱還流した。冷却後、反応
混合物を減圧濃縮して、標題化合物 3.7gを得た。この
ものを精製することなく次反応に用いた。
【０５６０】実施例１５５ ３−アリル−４−（t-ブチ
ルジフェニルシリルオキシ）フェネチルリン酸ジエチル
の合成
【０５６１】
【化１６３】
【０５６２】実施例１５４で得られた３−アリル−４−
ヒドロキシフェネチルリン酸ジエチル 1.5gをDMF(10ml)
に溶解し、イミダゾール 0.7g(10.3mmol)と塩化 t-ブチ
ルジフェニルシラン 1ml(3.9mmol)を加えて、室温で12
時間撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）で
精製して、標題化合物1.27gを得た。（収率； ２−［４
−（t-ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］ビニル
リン酸ジエチルから 34%）
【０５６３】実施例１５６ ３−ホルミルメチル−４−
（t-ブチルジフェニルシリルオキシ）フェネチルリン酸
ジエチルの合成
【０５６４】
【化１６４】
【０５６５】実施例１５５で得られた３−アリル−４−
（t-ブチルジフェニルシリルオキシ）フェネチルリン酸
ジエチル 1.27g(2.36mol)のTHF/水(3:1)混合液(30ml)
に、0.393M-酸化オスミウム[VIII]/THF溶液 0.08ml(0.0
31mmol)と過ヨウ素酸ナトリウム 1.5g(7.0mmol)のTHF/
水(3:1)混合液(90ml)を加え、室温で９時間撹拌した。2
%-チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾去し、
酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を2%-チオ硫酸ナ
トリウム水溶液、水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物を得た。こ
のものを精製することなく次反応に用いた。
【０５６６】実施例１５７ ３−（２−アミノ−２−シ
アノ）エチル−４−（t-ブチルジフェニルシリルオキ
シ）フェネチルリン酸ジエチルの合成
【０５６７】
【化１６５】
【０５６８】実施例１５６で得られた３−ホルミルメチ
ル−４−（t-ブチルジフェニルシリルオキシ）フェネチ
ルリン酸ジエチルを、アンモニア水(30ml)とアセトニト
リル(30ml)に溶解し、シアン化ナトリウム 0.35g(7.1mm
ol)と塩化アンモニウム 0.38g(7.1mmol)を加え、室温で
11時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロナトグラフィー（塩化メチレン:メタノール系）で精
製して、標題化合物 0.06gを得た。（収率； ３−アリ
ル−４−（t-ブチルジフェニルシリルオキシ）フェネチ
ルリン酸ジエチルから 8%）
【０５６９】実施例１５８ ３−アミノ−６−ホスホノ
エチル−３，４−ジヒドロクマリンの合成
【０５７０】
【化１６６】
【０５７１】実施例１５７で得られた３−（２−アミノ
−２−シアノ）エチル−４−（t-ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）フェネチルリン酸ジエチル 0.06g(0.19mmol)
を5N-塩酸(10ml)に溶解し、18時間加熱還流した。冷却
後、反応混合物を塩化メチレンで洗浄し、水層を減圧濃
縮した。残渣をエタノールに溶解し、プロピレンオキシ
ドを加えて、室温で撹拌した。析出した固体を濾取し、
エーテルで洗浄して、吸湿性ベージュ色粉末状の標題化
合物 0.048gを得た。（収率； 94%）
【０５７２】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 1.60-1.80
(2H,m)、2.54-2.68(2H,m)、2.90(1H,dd,J=14.4, 8.0Hz)、
3.20(1H,dd,J=14.4, 4.8Hz)、4.02(1H,dd,J=8.0, 4.8H
z)、6.72(1H,d,J=8.0Hz)、6.92-7.02(2H,m)
【０５７３】実施例１５９ ２−ヒドロキシ−５−ホス
ホノエチルフェニルアラニン・４ナトリウム塩の合成
【０５７４】
【化１６７】
【０５７５】実施例１５８で得られた３−アミノ−６−
ホスホノエチル−３，４−ジヒドロクマリン 0.038g(0.
14mmol)を1N-水酸化ナトリウム水溶液 0.56ml(0.56mmo
l)に溶解後、凍結乾燥して、アモルファス状の標題化合
物を得た。
【０５７６】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 1.40-1.54
(2H,m)、2.38(1H,dd,J=13.0, 10.0Hz)、2.43-2.54(2H,m)、
2.88(1H,dd,J=13.0, 4.0Hz)、3.04(1H,dd,J=10.0, 4.0H
z)、6.42(1H,d,J=8.0Hz)、6.76-6.86(2H,m)
【０５７７】実施例１６０ ３−アリル−４−ベンジル
オキシフェネチルリン酸ジエチルの合成
【０５７８】
【化１６８】
【０５７９】実施例１５４で得られた３−アリル−４−
ヒドロキシフェネチルリン酸ジエチル 2.2gをTHF(80ml)
に溶解し、55%-水素化ナトリウム 0.65g(15mmol)を加え
て、室温で30分間撹拌した。臭化ベンジル 2.6ml(22mmo
l)を加えて、さらに室温で11時間撹拌した。水を加え
て、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン:メタノール系）で精製し
て、標題化合物 1.6gを得た。（収率； ２−［４−（t-
ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］ビニルリン酸
ジエチルから 41%）
【０５８０】実施例１６１ ３−ホルミルメチル−４−
ベンジルオキシフェネチルリン酸ジエチルの合成
【０５８１】
【化１６９】
【０５８２】実施例１６０で得られた３−アリル−４−
ベンジルオキシフェネチルリン酸ジエチル 1.6g(4.1mmo
l)のTHF/水(3:1)混合液(40ml)に、0.393M-酸化オスミウ
ム[VIII]/THF溶液と過ヨウ素酸ナトリウム 2.6g(12.2mm
ol)のTHF/水(3:1)混合液(120ml)を加え、室温で10時間
撹拌した。2%-炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を2%-チオ硫酸ナトリウム水
溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して、標題化合物を得た。このものを精製すること
なく次反応に用いた。
【０５８３】実施例１６２ ３−ホルミルオキシメチル
−４−ベンジルオキシフェネチルリン酸ジエチルの合成
【０５８４】
【化１７０】
【０５８５】実施例１６１で得られた３−ホルミルメチ
ル−４−ベンジルオキシフェネチルリン酸ジエチルを塩
化メチレン(50ml)に溶解し、80% m-クロロ過安息香酸
1.1g（5.0mmol)とリン酸水素二ナトリウム・12水和物
2.5g(7.0mmol)を加え、室温で11時間撹拌した。水を加
えて、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:
メタノール系）で精製して、標題化合物 0.5gを得た。
（収率； ３−アリル−４−ベンジルオキシフェネチル
リン酸ジエチルから30%）
【０５８６】実施例１６３ ３−ヒドロキシメチル−４
−ベンジルオキシフェネチルリン酸ジエチルの合成
【０５８７】
【化１７１】
【０５８８】実施例１６２で得られた３−ホルミルオキ
シメチル−４−ベンジルオキシフェネチルリン酸ジエチ
ル 0.5g(1.23mmol)のエタノール(20ml)溶液に、炭酸カ
リウム 0.17g(1.23mmol)を加え、室温で１時間撹拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えて、酢酸
エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して、標題化合物 0.4gを得た。このも
のを精製することなく次反応に用いた。
【０５８９】実施例１６４ ３−ホルミル−４−ベンジ
ルオキシフェネチルリン酸ジエチルの合成
【０５９０】
【化１７２】
【０５９１】実施例１６３で得られた３−ヒドロキシメ
チル−４−ベンジルオキシフェネチルリン酸ジエチル
0.4gを塩化メチレン(20ml)に溶解し、ジクロム酸ピリジ
ニウム 0.76g(2.0mol)と粉末モレキュラーシーブス3A
(0.4g)を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセ
ライトで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン，塩化メチレン:
メタノール系）で精製して、標題化合物 0.34gを得た。
（収率； 85%）
【０５９２】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.20-1.
35(6H,m)、1.95-2.10(2H,m)、2.80-3.00(2H,m)、4.00-4.20
(4H,m)、5.18(2H,s)、6.98(1H,d,J=8.4Hz)、7.32-7.45(6H,
m)、7.685(1H,d,J=2.4Hz)、10.53(1H,s)
【０５９３】実施例１６５ ３−アミノシアノメチル−
４−ベンジルオキシフェネチルリン酸ジエチルの合成
【０５９４】
【化１７３】
【０５９５】実施例１６４で得られた３−ホルミル−４
−ベンジルオキシフェネチルリン酸ジエチル 0.34g(0.9
mmol)を、アンモニア水(7ml)とアセトニトリル(7ml)に
溶解し、シアン化ナトリウム 0.15g(3.0mmol)と塩化ア
ンモニウム 0.16g(3.0mmol)を加え、室温で11時間撹拌
した。酢酸エチルで抽出後、有機層を1N-塩酸で抽出し
た。水層を5N-水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性と
し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して、標題化合物 0.268gを得た。この
ものを精製することなく次反応に用いた。
【０５９６】実施例１６６ ３−アミノ−５−（２−ホ
スホノエチル）−２（３Ｈ）−ベンゾフラノンの合成
【０５９７】
【化１７４】
【０５９８】実施例１６５で得られた３−アミノシアノ
メチル−４−ベンジルオキシフェネチルリン酸ジエチル
0.268gを5N-塩酸(30ml)に溶解し、19時間加熱還流し
た。冷却後、反応混合物を塩化メチレンで洗浄し、水層
を減圧濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、プロピレ
ンオキシドを加えて、室温で撹拌した。析出した固体を
濾取し、エーテルで洗浄して、吸湿性粉末状の標題化合
物 0.14gを得た。（収率； ３−ホルミル−４−ベンジ
ルオキシフェネチルリン酸ジエチルから 61%）
【０５９９】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 1.68-1.88
(2H,m)、2.52-2.76(2H,m)、4.82(1H,s)、6.75(1H,d,J=8.0H
z)、7.00-7.14(2H,m)
【０６００】実施例１６７ ２−ヒドロキシ−５−（２
−ホスホノエチル）フェニルグリシン・４ナトリウム塩
の合成
【０６０１】
【化１７５】
【０６０２】実施例１６６で得られた３−アミノ−５−
（２−ホスホノエチル）−２（３Ｈ）−ベンゾフラノン
0.079g(0.307mmol)を、1N-水酸化ナトリウム水溶液 1.
22ml(1.22mmol)に溶解後、凍結乾燥して、アモルファス
状の標題化合物を得た。
【０６０３】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 1.32-1.55
(2H,m)、2.32-2.55(2H,m)、4.55(1H,s)、6.45(1H,d,J=8.0H
z)、6.76-6.86(2H,m)
【０６０４】実施例１６８ ３−フルオロ−４−ベンジ
ルオキシベンズアルデヒドの合成
【０６０５】
【化１７６】
【０６０６】３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアル
デヒド 8.83g（63.0mmol)のDMF(90ml)溶液に、炭酸カリ
ウム 13.1g(94.6mmol)と臭化ベンジル 7.50ml(63.1mmo
l)を加え、80℃で３時間加熱撹拌した。冷却後、水を加
えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
系）で精製して、油状の標題化合物 6.85gを得た。（収
率； 47%）
【０６０７】実施例１６９ ２−（３−フルオロ−４−
ベンジルオキシフェニル）ビニルリン酸ジエチルの合成
【０６０８】
【化１７７】
【０６０９】60%-水素化ナトリウム 0.19g(5.0mmol)を
ヘキサンで洗浄後、乾燥し、THF(10ml)を加えた。氷冷
下に撹拌しながら、テトラエチルメチレンジホスホネー
ト 1.20ml(4.82mmol)を滴下した。室温で20分間撹拌し
た後、氷冷し、実施例１６８で得られた３−フルオロ−
４−ベンジルオキシベンズアルデヒド 1.01g(4.39mmol)
のDMF(20ml)溶液を滴下した。氷冷下にさらに１時間撹
拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン:メタノール系）で精製して、油
状の標題化合物 1.35gを得た。（収率； 84%）
【０６１０】実施例１７０ （３−フルオロ−４−ヒド
ロキシフェネチル）リン酸ジエチルの合成
【０６１１】
【化１７８】
【０６１２】実施例１６９で得られた２−（３−フルオ
ロ−４−ベンジルオキシフェニル）ビニルリン酸ジエチ
ル 1.30g(3.57mmol)のエタノール(50ml)溶液に、10%-パ
ラジウム炭素(wet,0.5g)を加え、水素気流下、一晩撹拌
した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、油状の標題
化合物 0.97gを得た。（収率； 98%）
【０６１３】実施例１７１ （３−フルオロ−４−アリ
ルオキシフェネチル）リン酸ジエチルの合成
【０６１４】
【化１７９】
【０６１５】実施例１７０で得られた（３−フルオロ−
４−ヒドロキシフェネチル）リン酸ジエチル 0.94g(3.4
mmol)のアセトン(30ml)溶液に、炭酸カリウム 1.88g(1
3.6mmol)と臭化アリル 1.18ml(13.6mmol)を加え、２時
間加熱還流した。冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧
濃縮して、油状の標題化合物 1.03gを得た。（収率； 9
6%）
【０６１６】実施例１７２ （３−フルオロ−４−ヒド
ロキシ−５−アリルフェネチル）リン酸ジエチルの合成
【０６１７】
【化１８０】
【０６１８】実施例１７１で得られた（３−フルオロ−
４−アリルオキシフェネチル）リン酸ジエチル 0.99g
(3.13mol)をN,N-ジエチルアニリン(15ml)に溶解し、220
℃で３時間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン:酢酸エチル系）で精製して、標題化合物 0.63gを得
た。（収率； 64%）
【０６１９】実施例１７３ （３−フルオロ−４−メト
キシメトキシ−５−アリルフェネチル）リン酸ジエチル
の合成
【０６２０】
【化１８１】
【０６２１】60%-水素化ナトリウム 0.086g(2.17mmol)
をヘキサンで洗浄後、乾燥し、DMF(2ml)を加えた。氷冷
下、撹拌しながら実施例１７２で得られた（３−フルオ
ロ−４−ヒドロキシ−５−アリルフェネチル）リン酸ジ
エチル 0.62g(1.96mmol)のDMF(8ml)溶液を滴下した。10
分間撹拌した後、塩化メトキシメチル 0.18ml(2.36mol)
を加え、室温まで昇温して一晩撹拌した。酢酸エチルを
加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール系）
で精製して、標題化合物 0.71gを得た。（収率； 100
%）
【０６２２】実施例１７４ （３−フルオロ−４−メト
キシメトキシ−５−ホルミルメチルフェネチル）リン酸
ジエチルの合成
【０６２３】
【化１８２】
【０６２４】実施例１７３で得られた（３−フルオロ−
４−メトキシメトキシ−５−アリルフェネチル）リン酸
ジエチル 0.71g(1.97mmol)のTHF(15ml)溶液に、水(5m
l)、過ヨウ素酸ナトリウム 1.26g(5.89mmol)と0.393M-
酸化オスミウム[VIII]/THF溶液(0.01ml,0.0039mmol)を
加え、室温で８時間撹拌した。不溶物を濾去し、酢酸エ
チルで洗浄後、濾液を1N-チオ硫酸ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、油状の標題化合物 0.56gを得
た。このものを精製することなく次反応に用いた。
【０６２５】実施例１７５ ［３−フルオロ−４−メト
キシメトキシ−５−（２−アミノ−２−シアノ）エチル
フェネチル］リン酸ジエチルの合成
【０６２６】
【化１８３】
【０６２７】実施例１７４で得られた（３−フルオロ−
４−メトキシメトキシ−５−ホルミルメチルフェネチ
ル）リン酸ジエチル 0.53gをアセトニトリル(10ml)に溶
解し、アンモニア水(10ml)、シアン化ナトリウム 0.14g
(2.86mmol)と塩化アンモニウム0.16g(2.99mmol)を加え
て、室温で一晩撹拌した。塩化メチレンで抽出し、飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン:メタノール系）で精製して、油状の
標題化合物 0.48gを得た。［収率； （３−フルオロ−
４−メトキシメトキシ−５−アリルフェネチル）リン酸
ジエチルから 63%］
【０６２８】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.32(6
H,t,J=7.0Hz)、1.69(2H,brs)、1.96-2.08(2H,m)、2.82-2.9
0(2H,m)、3.06-3.12(2H,m)、3.56(3H,s)、4.03-4.16(5H,
m)、5.15(2H,s)、6.90(1H,s)、6.91(1H,dd)
【０６２９】実施例１７６ ３−アミノ−８−フルオロ
−６−（２−ホスホノエチル）−３，４−ジヒドロクマ
リンの合成
【０６３０】
【化１８４】
【０６３１】実施例１７５で得られた［３−フルオロ−
４−メトキシメトキシ−５−（２−アミノ−２−シア
ノ）エチルフェネチル］リン酸ジエチル 0.2g(0.51mmo
l)の塩化メチレン(5ml)溶液に、臭化トリメチルシラン
0.41ml(3.07mmol)を滴下し、一晩室温で撹拌した。水(1
ml)を加え、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を5N-塩酸(8
ml)に溶解して一晩加熱還流した。冷却後、反応混合物
を活性炭処理し、濾過後、減圧濃縮し得られた残渣を、
エタノール/プロピレンオキシドから再沈させて、白色
粉末状の標題化合物 0.06gを得た。（収率； 40%）
【０６３２】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 1.65-1.82
(2H,m)、2.53-2.70(2H,m)、2.93(1H,dd)、3.21(1H,dd)、4.0
0(1H,dd)、6.74(1H,s)、6.88(1H,d)
【０６３３】実施例１７７ ３−フルオロ−２−ヒドロ
キシ−５−（２−ホスホノエチル）フェニルアラニン・
４ナトリウム塩の合成
【０６３４】
【化１８５】
【０６３５】実施例１７６で得られた３−アミノ−８−
フルオロ−６−（２−ホスホノエチル）−３，４−ジヒ
ドロクマリン 0.016g(0.055mmol)を水(2ml)に溶解し、1
N-水酸化ナトリウム水溶液 0.22ml(0.22mmol)を加え、
室温で30分間放置した後、凍結乾燥して、アモルファス
状の標題化合物を得た。
【０６３６】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 1.40-1.53
(2H,m)、2.37-2.55(3H,m)、2.89(1H,dd)、3.33(1H,dd)、6.6
1(1H,s)、6.19(1H,dd)
【０６３７】実施例１７８ ３−（１−プロペニル）−
４−メトキシメトキシ−５−メチルベンジルリン酸ジエ
チルの合成
【０６３８】
【化１８６】
【０６３９】60%-水素化ナトリウム 0.74g(18.3mmol)を
ヘキサンで洗浄後、乾燥し、DMF(5ml)を加えた。氷冷
下、撹拌しながら、実施例４６で得られた３−アリル−
４−ヒドロキシ−５−メチルベンジルリン酸ジエチル
5.0g(16.8mmol)のDMF(30ml)溶液を加えて30分間撹拌し
た後、塩化メトキシメチル 1.53ml(20.1mmol)を加え
た。室温でさらに一晩撹拌した後、酢酸エチルを加え、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン:メタノール系）で精製し
て、油状の標題化合物5.2gを得た。（収率； 91%）
【０６４０】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(6
H,J=7.0Hz)、1.89(2H,d,J=9.0Hz)、2.28(3H,s)、3.05(2H,
d,J=24.0Hz)、3.58(3H,s)、3.95-4.05(4H,m)、4.91(2H,S)、
6.18(1H,dq,J=8.0, 16.0Hz)、6.60(1H,d,J=16.0Hz)、6.97
(1H,s)、7.19(1H,s)
【０６４１】実施例１７９ ３−ホルミルメチル−４−
メトキシメトキシ−５−メチルベンジルリン酸ジエチル
の合成
【０６４２】
【化１８７】
【０６４３】実施例１７８で得られた３−（１−プロペ
ニル）−４−メトキシメトキシ−５−メチルベンジルリ
ン酸ジエチル 5.17g(15.1mmol)のTHF(90ml)溶液に、水
(30ml)、過ヨウ素酸ナトリウム 9.69g(45.3mmol)、0.39
3M-酸化オスミウム[VIII]/THF溶液 0.077ml(0.03mmol)
を加え、室温で11時間撹拌した。不溶物を濾去し、酢酸
エチルで洗浄し、濾液を1M-チオ硫酸ナトリウム水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、油状の標題化合物 5.2gを
得た。このものを精製することなく次反応に用いた。
【０６４４】実施例１８０ ３−（２−アミノ−２−シ
アノ）エチル−４−メトキシメトキシ−５−メチルベン
ジルリン酸ジエチルの合成
【０６４５】
【化１８８】
【０６４６】実施例１７９で得られた３−ホルミルメチ
ル−４−メトキシメトキシ−５−メチルベンジルリン酸
ジエチル 5.2gをアセトニトリル(60ml)に溶解し、アン
モニア水(60ml)、シアン化ナトリウム 1.48g(30.2mmo
l)、塩化アンモニウム 1.62g(30.3mmol)を加え、室温で
一晩撹拌した。塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン:メタノール系）で精製して、油状の標題化合物 3.6g
を得た。（収率； ３−アリル−４−メトキシメトキシ
−５−メチルベンジルリン酸ジエチルから 64%）
【０６４７】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.27(3
H,t,J=7.0Hz)、1.30(3H,t,J=7.0Hz)、2.06(2H,brs)、2.29
(3H,s)、3.10(2H,d,J=24.0Hz)、3.60(3H,s)、4.00-4.12(4
H,m)、5.03(2H,q,J=8.0Hz)、5.22(1H,brs)、7.19(1H、s)、7.
26(1H,s)
【０６４８】実施例１８１ ３−アミノ−７−メチル−
５−ホスホノメチル−２（３Ｈ）−ベンゾフラノンの合
成
【０６４９】
【化１８９】
【０６５０】実施例１８０で得られた３−（２−アミノ
−２−シアノ）エチル−４−メトキシメトキシ−５−メ
チルベンジルリン酸ジエチル 1.0g(2.81mol)の塩化メチ
レン(15ml)溶液に、臭化トリメチルシラン 2.14ml(16.2
mmol)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水
(1ml)を加え、減圧濃縮し得られた残渣を、5N-塩酸(20m
l)に溶解し、一晩加熱還流した。冷却後、反応混合物を
酢酸エチルで洗浄し、活性炭処理した。濾過後、濾液を
減圧濃縮し、残渣をエタノール-プロピレンオキシドか
ら再沈させて、白色紛末状の標題化合物 0.62gを得た。
（収率； 86%）
【０６５１】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.06(3H,
s)、2.81(2H,d)、4.86(1H,s)、6.91(1H,s)、7.01(1H,s)
【０６５２】実施例１８２ ２−ヒドロキシ−３−メチ
ル−５−ホスホノメチルフェニルグリシン・４ナトリウ
ム塩の合成
【０６５３】
【化１９０】
【０６５４】実施例１８１で得られた３−アミノ−７−
メチル−５−ホスホノメチル−２（３Ｈ）−ベンゾフラ
ノン 0.1g(0.39mmol)を水(2ml)に溶解し、1N-水酸化ナ
トリウム水溶液 1.56ml(1.56mmol)を加えた。室温で１
時間放置した後、凍結乾燥して、アモルファス状の標題
化合物を得た。
【０６５５】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 1.95(3H,
s)、2.46(2H,d)、4.58(1H,s)、6.59(1H,s)、6.79(1H,s)
【０６５６】実施例１８３ ５−メチルサリチル酸メチ
ルの合成
【０６５７】
【化１９１】
【０６５８】５−メチルサリチル酸 10g(65.8mmol)のメ
タノール(200ml)溶液に、濃硫酸(5ml)を加え、５時間加
熱還流した。反応液を氷にあけ、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和し、エーテルで抽出した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去して、標題化合物 11gを得
た。このものを精製することなく次反応に用いた。
【０６５９】実施例１８４ ２−ジメチルアミノカルボ
ニルオキシ−５−メチル安息香酸メチルの合成
【０６６０】
【化１９２】
【０６６１】実施例１８３で得られた５−メチルサリチ
ル酸メチル 10gをピリジン(30ml)に溶解し、塩化 N,N-
ジメチルカルバモイル 25.9g(241mmol)を滴下し、60℃
で２時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え
て、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル系）で精製し
て、標題化合物 13.3gを得た。（収率； ５−メチルサ
リチル酸から 100%）
【０６６２】実施例１８５ ２−ジメチルアミノカルボ
ニルオキシ−５−ブロモメチル安息香酸メチルの合成
【０６６３】
【化１９３】
【０６６４】実施例１８４で得られた２−ジメチルアミ
ノカルボニルオキシ−５−メチル安息香酸メチル 13.3g
(63.9mmol)の四塩化炭素(100ml)溶液に、N-ブロモコハ
ク酸イミド 12g(67.4mmol)と過酸化ベンゾイル(0.1g)を
加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出
した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢
酸エチル系）で精製して、標題化合物 9.14gを得た。
（収率； 50%）
【０６６５】実施例１８６ ４−ジメチルアミノカルボ
ニルオキシ−３−メトキシカルボニルベンジルリン酸ジ
ベンジルの合成
【０６６６】
【化１９４】
【０６６７】亜リン酸ジベンジル 8.34g(31.8mmol)のDM
F(20ml)溶液に、氷冷下、55%-水素化ナトリウム 1.6g(3
6.7mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、実施例１
８５で得られた２−ジメチルアミノカルボニルオキシ−
５−ブロモメチル安息香酸メチル 9.14g(31.8mmol)のDM
F(10ml)溶液を、反応温度を40-50℃に保ちながら滴下し
た。室温でさらに１時間撹拌した後、反応液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ベンゼン:アセトン系）で精製して、
標題化合物 4.03gを得た。（収率； 27%）
【０６６８】実施例１８７ ４−ジメチルアミノカルボ
ニルオキシ−３−カルボキシベンジルリン酸ジベンジル
の合成
【０６６９】
【化１９５】
【０６７０】実施例１８６で得られた４−ジメチルアミ
ノカルボニルオキシ−３−メトキシカルボニルベンジル
リン酸ジベンジル 4.03g(8.61mmol)のメタノール/水(2:
1)混合液(150ml)に、水酸化リチウム水和物 1.8gを加
え、室温で２時間撹拌した。反応液を1N-塩酸で酸性と
し、クロロホルムで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去して、標題化合物 2.4gを得た。
このものを精製することなく次反応に用いた。
【０６７１】実施例１８８ ４−ジメチルアミノカルボ
ニルオキシ−３−ヒドロキシメチルベンジルリン酸ジベ
ンジルの合成
【０６７２】
【化１９６】
【０６７３】実施例１８７で得られた４−ジメチルアミ
ノカルボニルオキシ−３−カルボキシベンジルリン酸ジ
ベンジル 2.4gをTHF(20ml)に溶解し、氷冷下、1M-ボラ
ンTHF錯体/THF溶液 16ml(16mmol)を滴下し、室温で２時
間撹拌した。反応液にメタノールと水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して、標題化合物168(2.2g)を得た。このものを精
製することなく次反応に用いた。
【０６７４】実施例１８９ ４−ジメチルアミノカルボ
ニルオキシ−３−ホルミルベンジルリン酸ジベンジルの
合成
【０６７５】
【化１９７】
【０６７６】実施例１８８で得られた４−ジメチルアミ
ノカルボニルオキシ−３−ヒドロキシメチルベンジルリ
ン酸ジベンジル 2.2gを塩化メチレン(50ml)に溶解し、
氷冷下、粉末モレキュラーシーブス3A(3g)とジクロム酸
ピリジニウム 2.82g(7.5mmol)を加えて、30分間撹拌し
た。室温でさらに２時間撹拌した後、メタノール(10ml)
を加えて、10分間撹拌し、フロリジルで濾過した。濾液
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ベンゼン:アセトン系）で精製して、標題化合物
2.02gを得た。（収率； ４−ジメチルアミノカルボニル
オキシ−３−メトキシカルボニルベンジルリン酸ジベン
ジルから 53%）
【０６７７】実施例１９０ ４−ジメチルアミノカルボ
ニルオキシ−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メトキシカルボニル）ビニルベンジルリン酸ジ
ベンジルの合成
【０６７８】
【化１９８】
【０６７９】塩化メチレン(20ml)にカリウム t-ブトキ
シド 0.67g(6.0mmol)を加え、-78℃に冷却し、 Z-α-ホ
スホノグリシン・トリメチルエステル 1.99g(6.0mmol)
の塩化メチレン(20ml)溶液を滴下し、30分間撹拌した
後、実施例１８９で得られた４−ジメチルアミノカルボ
ニルオキシ−３−ホルミルベンジルリン酸ジベンジル
2.02g(4.61mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液を滴下し
た。室温までゆっくりと昇温させ、10時間撹拌した。反
応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えて、酢酸エチル
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ベンゼン:アセトン系）で精製して、標題化合物のE,Z
体(約3:1)混合物 2.13gを得た。（収率； 72%）
【０６８０】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.95(0.
75H,s)、2.98(2.25H,s)、3.00(0.75H,s)、3.02(1.5H,d,J=2
2.4Hz)、3.08(2.25H,s)、3.12(0.5H,d,J=22.4Hz)、3.51(0.
75H,s)、3.80(2.25H,brs)、4.84-4.98(4H,m)、5.05(1.5H、
s)、5.18(0.5H、s)、6.43(1H,brs)、7.02-7.41(19H,m)
【０６８１】実施例１９１ ２−ジメチルカルバモイル
オキシ−５−ホスホノメチルフェニルアラニン・メチル
エステルの合成
【０６８２】
【化１９９】
【０６８３】実施例１９０で得られた４−ジメチルアミ
ノカルボニルオキシ−３−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−メトキシカルボニル）ビニルベンジル
リン酸ジベンジル 2.13g(3.31mmol)のメタノール(10ml)
溶液に、10%-パラジウム炭素(wet,0.1g)を加え、水素気
流下にて10時間撹拌した。触媒をセライトで濾去し、メ
タノール:水(5:1)混合液で洗浄した。濾液を減圧濃縮
後、凍結乾燥して、白色アモルファス状の標題化合物
0.571gを得た。（収率； 48%）
【０６８４】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.81-2.93
(6H,m)、3.01(3H,s)、3.23(1H,dd,J=12.0, 3.2Hz)、3.71(3
H,s)、4.20(1H,dd,J=10.0, 3.2Hz)、6.97(1H,d,J=8.0Hz)、
7.17(1H,d,J=1.5Hz)、7.19(1H,dd,J=8.0, 1.5Hz)
【０６８５】実施例１９２ ２−メトキシメトキシ−５
−メチル安息香酸メチルの合成
【０６８６】
【化２００】
【０６８７】実施例１８３で得られた５−メチルサリチ
ル酸メチル 10.54g(63.0mmol)とジイソプロピルエチル
アミン 16.3gのDMF(30ml)溶液に、塩化メトキシメチル
7.6g(94.4mmol)を滴下し、室温で24時間撹拌した。反応
液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル系）で精
製して、標題化合物 11.7gを得た。（収率； 88%）
【０６８８】実施例１９３ ２−メトキシメトキシ−５
−ブロモメチル安息香酸メチルの合成
【０６８９】
【化２０１】
【０６９０】実施例１９４で得られた２−メトキシメト
キシ−５−メチル安息香酸メチル 11.7g(55.7mmol)の四
塩化炭素(100ml)溶液に、N-ブロモコハク酸イミド 10.4
g(58.4mmol)と過酸化ベンゾイル(0.1g)を加え、３時間
加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、標題化合物を得
た。このものを精製することなく次反応に用いた。
【０６９１】実施例１９４ ４−メトキシメトキシ−３
−メトキシカルボニルベンジルリン酸ジベンジルの合成
【０６９２】
【化２０２】
【０６９３】亜リン酸ジベンジル 14.6g(55.7mmol)のDM
F(30ml)溶液に、氷冷下、55%-水素化ナトリウム 2.8g(6
4.2mmol)を少量ずつ加えた。室温でさらに30分間撹拌し
た後、実施例１９３で得られた２−メトキシメトキシ−
５−ブロモメチル安息香酸メチルのDMF(20ml)溶液を、
反応温度を40-50℃に保ちながら滴下した。室温で１時
間撹拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル:ベンゼン系）で精製して、標題化合物 1
2.6gを得た。（収率； ２−メトキシメトキシ−５−メ
チル安息香酸メチルから 48%）
【０６９４】実施例１９５ ４−メトキシメトキシ−３
−ヒドロキシメチルベンジルリン酸ジベンジルの合成
【０６９５】
【化２０３】
【０６９６】実施例１９４で得られた４−メトキシメト
キシ−３−メトキシカルボニルベンジルリン酸ジベンジ
ル 12.6g(26.8mmol)のトルエン(50ml)溶液に、氷冷下、
1.5M-水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液 5
3.6ml(80.4mmol)を滴下し、氷冷下で１時間撹拌した。
氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)
をゆっくり加え、沈殿物をセライトで濾去した。濾液を
酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ベンゼン:アセトン系）で精製して、標題化合
物 2.9gを得た。（収率； 24%）
【０６９７】実施例１９６ ４−メトキシメトキシ−３
−ホルミルベンジルリン酸ジベンジルの合成
【０６９８】
【化２０４】
【０６９９】実施例１９５で得られた４−メトキシメト
キシ−３−ヒドロキシメチルベンジルリン酸ジベンジル
2.9g(6.56mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液に、氷冷
下、粉末モレキュラーシーブス(4g)とジクロム酸ピリジ
ニウム 3.7g(9.8mmol)を加え、30分間撹拌した。室温で
さらに２時間撹拌した後、メタノール(10ml)を加えて10
分間撹拌し、フロリジルで濾過した。濾液を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベン
ゼン:酢酸エチル系）で精製して、標題化合物 2.26gを
得た。（収率； 78%）
【０７００】実施例１９７ ４−メトキシメトキシ−３
−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキ
シカルボニル）ビニルベンジルリン酸ジベンジルの合成
【０７０１】
【化２０５】
【０７０２】塩化メチレン(20ml)にカリウム t-ブトキ
シド 0.63g(5.64mmol)を加え、-78℃に冷却し、Z-α-ホ
スホノグリシン・トリメチルエステル 1.88g(5.70mmol)
の塩化メチレン(20ml)溶液を滴下し、30分間撹拌した。
ここに、実施例１９６で得られた４−メトキシメトキシ
−３−ホルミルベンジルリン酸ジベンジル 2.26g(5.14m
mol)の塩化メチレン(10ml)溶液を滴下した。室温までゆ
っくり昇温し、さらに10時間撹拌した。反応混合物を減
圧濃縮し、残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン:
酢酸エチル系）で精製して、標題化合物のE,Z体(約3:1)
混合物 3.45gを得た。（収率； 100%）
【０７０３】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.98(2.
25H,s)、3.03(2.25H,s)、3.00(0.75H,s)、3.16(0.75H,s)、
3.41(0.75H,s)、3.43(2.25H,s)、3.50(0.75H,s)、3.80(2.2
5H,brs)、4.82-4.99(4H,m)、5.06(1.5H,s)、5.15(0.5H,s)、
5.17(1.5H,s)、5.18(0.5H,s)、6.61(1H,brs)、6.97-7.40(1
9H,m)
【０７０４】実施例１９８ ２−メトキシメトキシ−５
−ホスホノメチルフェニルアラニン・メチルエステルの
合成
【０７０５】
【化２０６】
【０７０６】実施例１９７で得られた４−メトキシメト
キシ−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−メトキシカルボニル）ビニルベンジルリン酸ジベンジ
ル 0.5g(0.77mmol)のメタノール/水(3:1)混合液(20ml)
に、10%-パラジウム炭素(wet,0.05g)を加え、水素気流
下、10時間撹拌した。触媒をセライトで濾去し、メタノ
ール/水(3:1)混合液で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残
渣を凍結乾燥して、白色アモルファス状の標題化合物
0.203gを得た。（収率； 79%）
【０７０７】1H-NMR(400MHz,CD3OD)； δ(ppm) 2.92(1
H,dd,J=16.0,7.5Hz)、2.99(1H,d,J=23.0Hz)、3.07(1H,dd,
J=16.0,8.0Hz)、3.23(3H,s),3.35(3H,s)、3.64(2H,s)、4.4
1(1H,dd,J=8.0,7.5Hz)、6.77(1H,d,J=8.5Hz)、7.01(1H,d,
J=1.5Hz)、7.03(1H,dd,J=8.5,1.5Hz)
【０７０８】実施例１９９ Ｅ−４−ヒドロキシ−３−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシ
カルボニル）ビニルベンジルリン酸ジベンジルの合成
【０７０９】
【化２０７】
【０７１０】実施例１９７で得られた４−メトキシメト
キシ−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−メトキシカルボニル）ビニルベンジルリン酸ジベンジ
ル 2.79g(4.32mmol)のメタノール(10ml)溶液に、濃塩酸
(0.1ml)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、弱アルカリ性とし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ベンゼン:酢酸エチル系）で精製して、標
題化合物 1.06gを得た。（収率； 41%）
【０７１１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.95(2
H,d)、3.78(3H,brs)、4.84-4.99(4H,m)、5.03(2H,s)、6.37
(1H,d)、6.78(1H,dd)、6.99(1H,d)、7.04(1H,s)、7.18-7.21
(15H,m)、9.45(1H,brs)
【０７１２】実施例２００ ２−ヒドロキシ−５−ホス
ホノメチルフェニルアラニン・メチルエステルの合成
【０７１３】
【化２０８】
【０７１４】実施例１９９で得られたＥ−４−ヒドロキ
シ−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
メトキシカルボニル）ビニルベンジルリン酸ジベンジル
0.3g(0.498mmol)のメタノール/水(3:1)混合液(20ml)
に、10%パラジウム炭素(wet,0.01g)を加え、水素気流
下、10時間撹拌した。触媒をセライトで濾去し、メタノ
ール/水(3:1)混合液で洗浄した。濾液を減圧濃縮後、残
渣を凍結乾燥して、白色アモルファス状の標題化合物
0.13gを得た。（収率； 90%）
【０７１５】1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 2.72(2H,
d,J=28.0Hz)、2.76(1H,dd,J=16.0, 8.0Hz)、2.93(1H,dd,J
=16.0, 8.0Hz)、3.54(3H,s)、4.39(1H,t,J=8.0Hz)、6.64(1
H,d,J=8.5Hz)、6.86(1H,d,J=1.5Hz)、6.89(1H,dd,J=8.5,
1.5Hz)
【０７１６】次に、本発明化合物の抗NMDA痙攣作用およ
びIn vitro [3H]グルタミン受容体結合拮抗作用を、発
明の効果として以下に掲げる。
【発明の効果】
【０７１７】（方法）(1) In vitro [3H]グルタミン受容体結合試験 ６〜８週齢のSD系ラット（チャールズリバー社製）を使
用し、以下のようにして受容体源を調製した。ラットを
ギロチンにより屠殺し、大脳を摘出した。皮質灰白質は
剃刀により分離した。湿重量の20倍量の0.32M-ショ糖溶
液により、テフロングラスホモジナイザーを用いて均一
化した後、1,000×Gで10分間遠心し、その上清は10,000
×Gで20分間遠心した。得られた沈渣のbuffy coatを、
最初の湿重量の20倍量の氷冷蒸留水によりホモジナイズ
し、50,000×Gで20分間遠心した。この遠心で得られた
沈渣は、同様にホモジナイズし遠心した。この操作を２
回行って得られた沈渣は、-20℃で一晩以上保存した
後、室温で融解し、最初の湿重量の20倍量の 50mM Tris
-酢酸(pH7.4)によりヒストコトロンを用いて懸濁した。
次に50,000×Gで20分間遠心し、得られた沈渣は、最初
の湿重量の20倍量の 50mM Tris-酢酸(pH7.4)によりホモ
ジナイズし、50,000×Gで20分間遠心した。この操作を
３回繰り返して得られた沈渣を、最初の湿重量の5倍量
の 50mM Tris-酢酸(pH7.4)によりホモジナイズした後分
注し、-20℃で用時まで保存した。
【０７１８】上記受容体画区分を、溶解後最初の湿重量
の40倍量になるように 50mM Tris-酢酸(pH7.4)によりホ
モジナイズし、25nM-[3H]グルタミンと4℃で30分間イン
キュベートした。反応系はセルハーベスタ（ブランデル
社製、M-24R型）を用い、ワットマンGF/Bグラスフィル
ターで濾過した。受容体に結合した放射活性は、氷冷し
た 50mM Tris-酢酸(pH7.4, 5ml)でフィルターを２回洗
浄した後、ACS II(5ml)を用い、液体シンチレーション
・カウンターで測定した。1mML-グルタミン存在下で検
出される結合を、非特異的結合とした。IC50値は、プロ
ビット法により算出した。
【０７１９】(2) NMDA痙攣 実験動物としてddy系雄性マウス（SLC社製、４週齢、体
重20-30g）を用いた。マウスは購入後、1-10日の予備飼
育期間（室温24℃、湿度55%、明暗サイクル12時間毎）
後に使用した。マウスは５連の個別ケージにいれ、被験
化合物を１群（6-8匹）に投与した。静脈内投与の場合
は被験化合物をNMDA投与20分前に、経口投与の場合は被
験化合物をNMDA投与２時間前（初期で45分前は）に投与
した。NMDAは、170mg/Kgを皮下投与した。被験化合物お
よびNMDAは、生理食塩水に溶解し、体重10gあたり0.1ml
を投与した。NMDA投与後30分以内に痙攣が出現したもの
を、痙攣ありと判定した。なお、コントロール群には生
理食塩水を投与した。
【０７２０】（結果）各化合物を評価した結果を表１に
示す。
【０７２１】
【表１】
【０７２２】表１から、本発明にかかるアラルキルリン
酸誘導体は、優れた抗痙攣作用、抗神経細胞障害作用、
筋弛緩作用あるいは筋緊張改善作用を有しており、持続
時間も長く、かつ脱力感や筋力低下等の副作用を発現せ
ず、特別な服薬指導を必要としない、臨床上有用性の高
い抗痙攣剤、神経細胞障害治療剤、筋弛緩剤あるいは筋
緊張改善剤であることが示された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 飯村 洋一 茨城県つくば市二の宮４−５−87 (72)発明者 木村 禎治 茨城県つくば市梅園２−16−１ ルンビー ニ梅園604号 (72)発明者 中川 誠 茨城県筑波郡谷和原村絹の台６−18−２ (72)発明者 花田 敬久 茨城県つくば市東２−３−17 (72)発明者 田中 和夫 東京都杉並区永福１−33−５ (72)発明者 赤坂 光三 茨城県牛久市上柏田１−47−５

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式で表されるアラルキルリン酸
    誘導体(I)またはその薬理学的に許容される塩。 【化１】 ［式中Ｒ1、Ｒ2は同一または相異なる水素原子、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ
    基、アミノ基、低級アシル基を意味する。Ｒ3は水素原
    子、アルカリ金属原子、ジ低級アルキルアミノカルボニ
    ル基または低級アルコキシアルキル基を、Ｒ4は水酸
    基、低級アルコキシ基またはアルカリ金属原子を意味
    し、さらにＲ3とＲ4で単結合を形成してもよい。Ｒ5は
    水素原子を、Ｒ6は水素原子、ハロゲン原子またはナト
    リウムオキシ基を意味し、さらにＲ6が酸素原子または
    メチレン基でＲ5と単結合を形成してもよい。Ａは水素
    原子またはアルカリ金属原子を意味する。nは１または
    ２を、mは０または１を意味する。］
  2. 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が水素原子であ
    り、Ｒ3が水素原子またはアルカリ金属原子でありＲ4が
    水酸基またはアルカリ金属原子であるか、またはＲ3と
    Ｒ4は単結合を形成しており、nが１または２、mが０ま
    たは１である請求項１記載のアラルキルリン酸誘導体
    (I)またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 下記化合物から選択された１種である請
    求項１または２記載のアラルキルリン酸誘導体(I)また
    はその薬理学的に許容される塩。 (1) ３−アミノ−６−ホスホノメチル−３，４−ジヒド
    ロクマリン (2) ２−ヒドロキシ−５−ホスホノメチルフェニルアラ
    ニン・４ナトリウム塩 (3) ２−メトキシ−４−ホスホノメチルフェニルアラニ
    ン (4) ３−アミノ−８−ホスホノメチル−３，４−ジヒド
    ロクマリン (5) ２−ヒドロキシ−３−ホスホノメチルフェニルアラ
    ニン・４ナトリウム塩 (6) ３−アミノ−８−メチル−６−ホスホノメチル−
    ３，４−ジヒドロクマリン (7) ２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ホスホノメチル
    フェニルアラニン・４ナトリウム塩 (8) ８−アセチル−３−アミノ−６−ホスホノメチル−
    ３，４−ジヒドロクマリン (9) ３−アセチル−２−ヒドロキシ−５−ホスホノメチ
    ルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (10) ３−アミノ−８−ニトロ−６−ホスホノメチル−
    ３，４−ジヒドロクマリン (11) ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−ホスホノメチ
    ルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (12) ３，８−ジアミノ−６−ホスホノメチル−３，４
    −ジヒドロクマリン (13) ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−ホスホノメチ
    ルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (14) ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ホスホノメ
    チルフェニルアラニン・エチルエステル (15) ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ホスホノメ
    チルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (16) ３−アミノ−８−メトキシ−６−ホスホノメチル
    −３，４−ジヒドロクマリン (17) ３−カルボキシ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ
    −８−ホスホノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
    イソキノリン (18) ３−アミノ−８−ブロモ−６−ホスホノメチル−
    ３，４−ジヒドロクマリン (19) ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−ホスホノメチ
    ルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (20) ３−アミノ−８−フルオロ−６−ホスホノメチル
    −３，４−ジヒドロクマリン (21) ３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ホスホノメ
    チルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (22) ３−アミノ−５−フルオロ−６−ホスホノメチル
    −３，４−ジヒドロクマリン (23) ２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−ホスホノメ
    チルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (24) ３−アミノ−７−フルオロ−６−ホスホノメチル
    −３，４−ジヒドロクマリン (25) ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ホスホノメ
    チルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (26) ３−アミノ−５，７−ジフルオロ−６−ホスホノ
    メチル−３，４−ジヒドロクマリン (27) ２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−３−ホス
    ホノメチルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (28) ３−アミノ−７，８−ジフルオロ−６−ホスホノ
    メチル−３，４−ジヒドロクマリン (29) ３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５−ホス
    ホノメチルフェニルアラニン・４ナトリウム塩 (30) ３−アミノ−６−ホスホノエチル−３，４−ジヒ
    ドロクマリン (31) ２−ヒドロキシ−５−（２−ホスホノエチル）フ
    ェニルアラニン・４ナトリウム塩 (32) ３−アミノ−５−（２−ホスホノエチル）−２
    （３Ｈ）−ベンゾフラノン (33) ２−ヒドロキシ−５−（２−ホスホノエチル）フ
    ェニルグリシン・４ナトリウム塩 (34) ３−アミノ−８−フルオロ−６−（２−ホスホノ
    エチル）−３，４−ジヒドロクマリン (35) ３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（２−ホス
    ホノエチル）フェニルアラニン・４ナトリウム塩 (36) ３−アミノ−７−メチル−５−ホスホノメチル−
    ２（３Ｈ）−ベンゾフラノン (37) ２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ホスホノメチ
    ルフェニルグリシン・４ナトリウム塩 (38) ２−ジメチルカルバモイルオキシ−５−ホスホノ
    メチルフェニルアラニン・メチルエステル (39) ２−メトキシメトキシ−５−ホスホノメチルフェ
    ニルアラニン・メチルエステル (40) ２−ヒドロキシ−５−ホスホノメチルフェニルア
    ラニン・メチルエステル
  4. 【請求項４】 下記一般式で表されるアラルキルリン酸
    誘導体(II)またはその薬理学的に許容される塩。 【化２】 ［式中Ｒ1、Ｒ6は同一または相異なる水素原子、ハロゲ
    ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ
    基、アミノ基、低級アシル基を意味する。Ｒ4は水酸
    基、低級アルコキシ基またはアルカリ金属原子を、Ｒ7
    は水素原子または低級アルキル基を意味し、さらにＲ7
    とＲ4で単結合を形成してもよい。Ａは水素原子または
    アルカリ金属原子を意味する。nは１または２を、mは０
    または１を意味する。］
  5. 【請求項５】 アラルキルリン酸誘導体が（５−ホスホ
    ノメチルベンズイミダゾール−７−イル）アラニンであ
    る請求項２記載のアラルキルリン酸誘導体(II)またはそ
    の薬理学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 ３，６−ジヒドロ−３−アミノ−５−ホ
    スホノメチル−２Ｈ−ピラン−２−オン。
  7. 【請求項７】 ３−アミノ−４−ヒドロキシメチル−５
    −ホスホノ−３−ペンテノン酸・３ナトリウム塩。
  8. 【請求項８】 アラルキルリン酸誘導体(I)、アラルキ
    ルリン酸誘導体(II)、３，６−ジヒドロ−３−アミノ−
    ５−ホスホノメチル−２Ｈ−ピラン−２−オン、３−ア
    ミノ−４−ヒドロキシメチル−５−ホスホノ−３−ペン
    テノン酸・３ナトリウム塩またはいずれかの薬理学的に
    許容される塩を有効成分とする抗痙攣剤、神経細胞障害
    治療剤、筋弛緩剤または筋緊張改善剤。
  9. 【請求項９】 脳虚血、てんかん、老人性痴呆、パーキ
    ンソン氏病またはハンチントン無踏病に起因する疾患・
    症状の改善剤である請求項８記載の抗痙攣剤、神経細胞
    障害治療剤。
  10. 【請求項１０】 頚肩腕症候群、肩関節周囲炎、腰痛
    症、痙性麻痺、脳血管障害、痙性脊髄麻痺、頚部脊椎
    症、術後後遺症、外傷後遺症、筋萎縮性側索硬化症、脳
    性小児麻痺、脊髄小脳変性症、脊椎血管傷害、スモンま
    たは脳脊髄疾患に起因する疾患・症状の改善剤である請
    求項８記載の筋弛緩剤または筋緊張改善剤。
JP6160796A 1994-06-21 1994-06-21 アラルキルリン酸誘導体 Pending JPH083181A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6160796A JPH083181A (ja) 1994-06-21 1994-06-21 アラルキルリン酸誘導体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6160796A JPH083181A (ja) 1994-06-21 1994-06-21 アラルキルリン酸誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH083181A true JPH083181A (ja) 1996-01-09

Family

ID=15722645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6160796A Pending JPH083181A (ja) 1994-06-21 1994-06-21 アラルキルリン酸誘導体

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH083181A (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101735098A (zh) * 2009-11-26 2010-06-16 苏州大学 一种多官能卤代烃及其制备
US7846513B2 (en) * 2004-11-09 2010-12-07 Chisso Corporation Compound having alkyl on benzene ring, liquid crystal composition having the compound, and liquid crystal display device having the liquid crystal composition

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7846513B2 (en) * 2004-11-09 2010-12-07 Chisso Corporation Compound having alkyl on benzene ring, liquid crystal composition having the compound, and liquid crystal display device having the liquid crystal composition
US7981486B2 (en) * 2004-11-09 2011-07-19 Jnc Corporation Compound having alkyl on benzene ring, liquid crystal composition having the compound, and liquid crystal display device having the liquid crystal composition
CN101735098A (zh) * 2009-11-26 2010-06-16 苏州大学 一种多官能卤代烃及其制备

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2125051C1 (ru) Производные дифенила, производное фенилпиперазина и способ лечения
CN101910160B (zh) 作为11β-羟基类固醇脱氢酶1型的调节剂的异*唑衍生物
CN101333192A (zh) 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代吡唑
CN102046591B (zh) 羟甲基环己胺
JPH10504836A (ja) オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用
JPH08501559A (ja) セロトニン受容体剤
EP3596079B1 (en) Pharmacologically active aryl-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives
KR102536408B1 (ko) Hsp90 저해제 및 hsp70 유도제로서의 개질된 에터기를 가진 바이페닐 아마이드
CN102686589A (zh) 乙炔基衍生物
JPH02290841A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
WO2014057772A1 (ja) 新規ピラゾール誘導体
JPH10500965A (ja) ヒドロキシルアミン誘導体及びメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのその用途
US5703108A (en) Bone deposition by certain prostaglandin agonists
WO2001032633A1 (de) Substituierte 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidine
JPH09504010A (ja) 抗関節炎剤および抗炎症剤としてのピリミジノン
DE60107832T2 (de) Chromenylmethylpyrimidindiamine als antibakterielle wirkstoffe
JPH083181A (ja) アラルキルリン酸誘導体
JPH08501794A (ja) 抗炎症剤として有用なアリールメチルホスホネートおよびホスホン酸
CN104364233A (zh) 芳基乙炔基衍生物
CN114539229A (zh) 嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP1153922B1 (en) Heterodiazinone derivatives
JP2002500658A (ja) ２−アミノ−７−（１−置換−２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
CN110234631B (zh) 用于治疗高血压和/或纤维化的组合物
HU202222B (en) Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050411

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20051007