JPH08298995A - 光学活性体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】光学活性体の効率的製造法を提供する。 【解決手段】式（XII） 【化１】 〔式中、環Ｄは置換されていてもよいアミノ基を２位に
有するベンゼン環を、環Ｅは、環Ｄと異なって、置換さ
れていてもよい芳香環を示す。Ｃ＊は不斉炭素原子を示
す〕で表わされるラセミ化合物のＯ−アシル化合物又は
その塩を酵素的不斉加水分解反応に付すことを特徴とす
る、式（XII）で表わされる化合物の光学的活性体およ
びその対掌体のＯ−アシル化合物又はその塩の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性中間体の
製造法及びその用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】ベンズヒドロール誘導体の光学活性体
は、医薬、農薬などの合成中間体として有用であるた
め、その安価な製造法の開発が望まれている。ベンズヒ
ドロール誘導体の光学活性体の製造法としては、Ｌ−酒
石酸を用いる光学分割法、微生物を用いるベンゾフェノ
ンの不斉還元〔特開平３−２２９９２号，ケミカル・ア
ンド・ファーマシューティカル・ブルティン（Chem. Ph
arm. Bull.）第３９巻，２４９８頁（１９９１）〕法な
どが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規でかつ
工業的に有用なベンズヒドロール誘導体の光学活性体お
よびその製造法並びにその用途を提供しようとするもの
である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、微生物を
用いてベンズヒドロール誘導体のＯ−アシル体のエステ
ル部分を不斉加水分解し、ベンズヒドロール誘導体の光
学活性体を効率的に製造できるのではないかと考え、鋭
意努力した結果、光学活性なベンズヒドロール誘導体の
効率的製造法を確立することができた。

【０００５】すなわち、本発明は、式（XII）

【化８】 〔式中、環Ｄは置換されていてもよいアミノ基を２位に
有するフェニル基を、環Ｅは、環Ｄと異なって、置換さ
れていてもよい芳香環基を示す。Ｃ＊は不斉炭素原子を
示す〕で表わされるラセミ化合物又はその塩のＯ−アシ
ル化合物を酵素的不斉加水分解反応に付すことを特徴と
する、式（XII）で表わされる化合物の光学的活性体お
よびその対掌体のＯ−アシル化合物又はその塩の製造法
である。

【０００６】本発明は、式（XII）で表されるラセミ化
合物のＯ−アシル体〔以後、ラセミ化合物（XII）のＯ
−アシル体と称することがある〕を酵素的不斉加水分解
反応に付し、該Ｏ−アシル体を光学分割し、式（XII）
で表される化合物の光学的活性体およびその対掌体のＯ
−アシル化合物を製造するものである。式（XII）で表
わされるラセミ化合物は、式（XIIa）

【化９】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で表わされる化
合物〔以後、化合物（XIIa）と称することがある〕、お
よび式（XIIb）

【化１０】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で表わされる化
合物〔以後、化合物（XIIb）と称することがある〕とか
らなる等量混合物である。化合物（XIIa）および化合物
（XIIb）はいずれも光学活性体であり、（S）または
（R）表示は不斉炭素上の絶体配置を示し、それぞれＳ
−配置，Ｒ−配置を示す。

【０００７】式（XII）で表わされるラセミ化合物のＯ
−アシル体は、式（XI）

【化１１】 〔式中、Ｒ¹²はアシル基を示す。その他の記号は前記と
同意義である〕で表されるラセミ化合物である。式（X
I）で表わされるラセミ化合物〔以後、ラセミ化合物（X
I）と称することがある〕は、式（XIa）

【化１２】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で表わされる化
合物〔以後、化合物（XIa）と称することがある〕、お
よび式（XIb）

【化１３】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で表わされる化
合物〔以後、化合物（XIb）と称することがある〕とか
らなる等量混合物である。化合物（XIa）および化合物
（XIb）はいずれも光学活性体であり、（S）または
（R）表示は不斉炭素上の絶体配置を示し、（R）はＲ−
配置を、（S）はＳ−配置を示す。

【０００８】本発明において、ラセミ化合物（XII）の
Ｏ−アシル体は、式（XII）で表される化合物の光学的
活性体とその対掌体のＯ−アシル化合物とに光学分割さ
れる。すなわち、ラセミ化合物（XII）のＯ−アシル体
〔ラセミ化合物（XI）〕は、光学分割され、化合物（XI
Ia）および化合物（XIb）、または化合物（XIIb）およ
び化合物（XIa）とに分割される。

【０００９】上記式（XI），（XIa），（XIb），（XI
I），（XIIa），（XIIb）において、環Ｄで示される
「置換されていてもよいアミノ基を２位に有するフェニ
ル基」のアミノ基は、同一または異なって置換基を１ま
たは２個有していてもよく、該置換基としては、例え
ば、アシル基，ハロゲン（塩素，臭素，フッ素など）１
〜５個で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-6）アルキル
（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロビル，イソ
プロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−
ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキ
シル，イソヘキシルなど）、ハロゲン（塩素，臭素，フ
ッ素など）１〜５個で置換されていてもよいＣ_3-6シク
ロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シ
クロペンチル，シクロヘキシルなど）、ハロゲン（塩
素，臭素，フッ素など）、Ｃ_1-4アルキル基及びＣ_1-4ア
ルコキシ基等で１〜４個置換されていてもよいＣ_6-14ア
リール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチル
など）、ハロゲン（塩素，臭素，フッ素など）、Ｃ_1-4
アルキル基及びＣ_1-4アルコキシ等で１〜４個置換され
ていてもよいＣ_7-20アラルキル基（例、ベンジル，フェ
ネチルなど）などが挙げられるが、好ましくはアシル基
が挙げられる。該アシル基としては、アルカノイル基
（例、アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，イソ
ブチリル基，バレリル基，イソバレリル基，ピバロイル
基，ヘキサノイル基などの低級（Ｃ_1-6）アルキルカル
ボニル基）などが挙げられるが、好ましくは、アセチル
基，ピバロイル基が挙げられる。

【００１０】環Ｄは、２位の「置換されていてもよいア
ミノ基（以後、置換基Ｒ¹¹と称することがある）」の他
に、さらに置換基を置換可能な位置に、同一または異な
って、１ないし２個有していてもよい。該置換基として
は、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）、ハ
ロゲン（塩素，臭素，フッ素など）置換されていてもよ
い低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、メチル，エチル，プ
ロピル，ブチル，tert-ブチルなど）、ハロゲン（塩
素，臭素，フッ素など）で置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-4）アルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プ
ロポキシ，ブトキシ，tert-ブトキシなど）、水酸基、
ニトロ基、シアノなどが挙げられるが、好ましくは、ハ
ロゲン、低級アルコキシなどが挙げられ、さらに好まし
くは、ハロゲン（特に塩素）などが挙げられる。

【００１１】上記式（XI），（XIa），（XIb），（XI
I），（XIIa），（XIIb）において、環Ｅで示される
「置換されていてもよい芳香環基」の芳香環基として
は、芳香族炭化水素基，芳香族複素環基が挙げられる
が、好ましくは芳香族炭化水素基である。該芳香族炭化
水素基としては、単環式または縮合多環式の炭素数６〜
１４の芳香族炭化水素環基などが挙げられる。例えば、
フェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、１−または
２−ナフチル、１−、２−または９−アントリル、１
−、２−、３−、４−または９−フェナントリル、１
−、２−、４−、５−または６−アズレニル、アセナフ
チレニルなどが挙げられるが、フェニル、1-ナフチル、
2-ナフチルなどが好ましく、さらに好ましくはフェニル
である。

【００１２】該芳香族複素環基としてはＯ，Ｓ，Ｎから
選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１０員（好
ましくは５〜６員）芳香族単環式複素環基（例、フリ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オ
キサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザ
ニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジア
ゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリア
ゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリ
アジニル等）及び上記芳香族炭素環基及び芳香族単環式
複素環基が２〜３個縮合したような芳香族縮合複素環基
（例：ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−
インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリ
アゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キ
ナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−
カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、
アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、
フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、
フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニ
ル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,
５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、
イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−
ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニ
ル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,
２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等）が挙
げられるが、なかでもフリル、チエニル、インドリル、
イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル
などが好ましい。

【００１３】環Ｅの「芳香環基」は、置換基を置換可能
な位置に、同一または異なって、１ないし３個（好まし
くは１ないし２個）有していてもよい。該置換基として
は、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）、１
〜５個の前記ハロゲンで置換されていてもよい低級（Ｃ
_1-4）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブ
チル，tert-ブチルなど）、１〜５個の前記ハロゲンで
置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，te
rt-ブトキシなど）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが
挙げられるが、好ましくは、ハロゲン（特に塩素）、低
級（Ｃ_1-4）アルコキシ（特にメトキシ，エトキシ），
水酸基などが挙げられる。

【００１４】上記式（XI），（XIa），（XIb）におい
て、Ｒ¹²で示される「アシル基」としては、アルカノイ
ル基（例、アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，
イソブチリル基，バレリル基，イソバレリル基，ピバロ
イル基，ヘキサノイル基などの低級（Ｃ_1-6）アルキル
カルボニル基）などが挙げられるが、好ましくは、アセ
チル基などが挙げられる。

【００１５】上記式（XI）および（XII）としては、そ
れぞれ式（XI′）

【化１４】 〔式中、Ｒ¹³はアシル基を、環Ｅ′はＥの置換基として
述べたようなハロゲン，低級アルコキシもしくは水酸基
で置換されていてもよいベンゼン環を示す。環Ｄ′はさ
らにハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環を示
す。その他の記号は前記と同意義である〕および式（XI
I′）

【化１５】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で表されるもの
が好ましい。

【００１６】上記式（XI′）および（XII′）におい
て、Ｒ¹³で示される「アシル基」としては、アルカノイ
ル基（例、アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，
イソブチリル基，バレリル基，イソバレリル基，ピバロ
イル基，ヘキサノイル基などの低級（Ｃ_1-6）アルキル
カルボニル基）などが挙げられるが、好ましくは、アセ
チル基，ピバロイル基が挙げられる。上記式（XI′）お
よび（XII′）において、環Ｅ′で示される「ハロゲ
ン，低級アルコキシもしくは水酸基で置換されていても
よいベンゼン環」におけるベンゼン環は、置換基とし
て、ハロゲン，低級アルコキシもしくは水酸基（好まし
くは、低級アルコキシ）を置換可能な位置に、同一また
は異なって、１ないし３個（好ましくは１ないし２個）
有していてもよい。該ハロゲンとしては、フッ素，塩
素，臭素，ヨウ素が挙げられる。該低級（Ｃ_1-4）アル
コキシ基としては、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，
ブトキシ，tert-ブトキシなど（好ましくは、メトキ
シ，エトキシ）が挙げられる。上記式（XI′）および
（XII′）において、環Ｄ′で表されるベンゼン環は、
−ＮＨＲ¹³で表される基の他に、さらに置換基としてハ
ロゲンを、置換可能な位置に、同一または異なって、１
ないし２個有していてもよい。該ハロゲンとしては、フ
ッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられるが、好ましくは
塩素である。

【００１７】化合物（XI）としては、例えば、次のよう
なものが挙げられる。酢酸 α−（２,３−ジメトキシ
フェニル）−２−ピバロイルアミノ−５−クロロベンジ
ルエステル、酢酸 α−（２,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−ピバロイルアミノ−５−クロロベンジルエス
テル、酢酸 α−（４−エトキシ−２−メトキシフェニ
ル）−２−ピバロイルアミノ−５−クロロベンジルエス
テル、酢酸 α−（２,３−ジメトキシフェニル）−２
−アセチルアミノ−５−クロロベンジルエステル、酢酸
α−（２,４−ジメトキシフェニル）−２−アセチル
アミノ−５−クロロベンジルエステル、酢酸 α−（４
−エトキシ−２−メトキシフェニル）−２−アセチルア
ミノ−５−クロロベンジルエステルなど。式（IV）及び
式（III）における、環Ｂ、環Ｃが、さらに有していて
もよい置換基としては、それぞれ上記環Ｄ，環Ｅの置換
基として挙げた置換基があげられる。又、環Ｂはそれら
の置換基を１ないし２個有していてもよい。環Ｃは、前
記置換基を１ないし３個（好ましくは１ないし２個）有
していてもよい。式（IV）、（IV′）及び式（III）に
おける、Ｒ₁て表される置換されていてもよい炭化水素
基の炭化水素基としては、脂肪族鎖式（非環状）炭化水
素基、脂環式炭化水素基およびアリール基などが挙げら
れるが、なかでも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。

【００１８】該炭化水素基の脂肪族鎖式（非環式）炭化
水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水
素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基などが挙げられる。なかでも分枝状アルキル基が好ま
しい。該アルキルとしては、例えばメチル，エチル，ｎ
−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，
sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペン
チル，ネオペンチル，１−メチルプロピル，ｎ−ヘキシ
ル，イソヘキシル，１,１−ジメチルブチル，２,２−ジ
メチルブチル，３,３−ジメチルブチル，３,３−ジメチ
ルプロピル，２−エチルブチル，ｎ−ヘプチルなどのＣ
_1-7アルキルが挙げられ、なかでも、ｎ−プロピル，イ
ソプロピル，イソブチル，ネオペンチルなどのＣ_3-5ア
ルキルが好ましく、特にイソブチル，ネオペンチルなど
が好ましい。該アルケニル基としては、例えば、ビニ
ル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−
プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル
−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−
ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２
−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニ
ル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２
−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−
ヘキセニル等のＣ_2-6アルケニルが挙げられ、なかで
も、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリ
ル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、３−メチル−２−ブテニル等が特に好まし
い。該アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−
プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチ
ニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニ
ル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ
ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニ
ル、５−ヘキシニル等のＣ_2-6アルキニルが挙げられ、
中でもエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が
特に好ましい。

【００１９】該炭化水素基の脂環式炭化水素基として
は、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジ
エニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては
炭素数３〜９個のシクロアルキル基が好ましく、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ
_3-6シクロアルキル基が好ましい。該シクロアルケニル
基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、
３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−
１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロ
ブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等の
Ｃ_3-6シクロアルケニルが挙げられる。該シクロアルカ
ジエニル基としては、例えば、２,４−シクロペンタジ
エン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イ
ル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどのＣ
_3-6シクロアルカジエニルが挙げられる。該炭化水素基
のアリール基としては、炭素数６〜１６の単環式または
縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェ
ニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナ
フチレニル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチル等のＣ_6-10のアリール基が特に好ま
しい。

【００２０】Ｒ₁で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」の置換基としては、置換されていてもよいア
リール基、置換されていてもよいシクロアルキル基もし
くはシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環
基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていても
よい水酸基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲ
ン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、オキソ等が挙
げられ、該炭化水素基はこれらの任意の置換基で置換可
能な位置に１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されて
いてもよい。該置換されていてもよいアリール基のアリ
ール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フ
ェナントリル、アセナフチレニル等のＣ_6-16アリール基
が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチル等のＣ_6-10のアリール基が好ましい。該置換され
ていてもよいアリールの置換基としては、炭素数１〜３
個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル等）等が挙げられ、該アリール基はこれら
の任意の置換基で１〜２個置換されていてもよい。該置
換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル
基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ_3-7シ
クロアルキル基等が挙げられる。該置換されていてもよ
いシクロアルキル基の置換基とその置換数としては、前
記置換されていてもよいアリール基における置換基と同
様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよい
シクロアルケニル基のシクロアルケニル基としては、シ
クロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、
シクロヘキセニル等のＣ_3-6シクロアルケニル基等が挙
げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基
の置換基とその置換数としては、前記置換されていても
よいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙
げられる。該置換されていてもよい複素環基の複素環基
としては、ともに環系を構成する原子（環原子）とし
て、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個，好ましく
は１〜４個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環基及び、飽
和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環
基）が挙げられるが、好ましくは芳香族複素環基であ
る。該芳香族複素環基としては、芳香族単環式複素環基
（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、
１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾ
リル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,
４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,
２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、トリアジニル等）及び５〜８員環が２〜３個
縮合した芳香族縮合複素環基（例：ベンゾフラニル、イ
ソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリ
ル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチ
アゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソ
キノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリ
ジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボ
リニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサ
ジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサ
チイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナ
トロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピ
リダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダ
ゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリ
ジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３
−ｂ〕ピリダジニル等）が挙げられるが、なかでもフリ
ル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニ
ル、ピリジル、ピリミジニルなどの５〜６員芳香族単環
式複素環基が好ましい。該非芳香族複素環基としては、
例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、
チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオ
ラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等４〜８員非芳
香族複素環基が挙げられる。該置換されていてもよい複
素環基は１〜４個、好ましくは１〜２個の置換基を有し
ていてもよく、このような置換基としては、炭素数１〜
３個のアルキル基（例：メチル、エチル、プロピル等）
等が挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基（ア
ミノ基、モノ−又はジ−置換アミノ基が含まれる）、置
換されていてもよい水酸基、及び置換されていてもよい
チオール基における置換基としては、例えば低級（Ｃ
_1-3）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）等
が挙げられる。また、Ｒ₁で表わされる置換されていて
もよい炭化水素基における炭化水素基が脂環式炭化水素
基又はアリール基である場合、置換基としては、さらに
炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル，エチル，プ
ロピルなど）でもよい。さらに、上述のように、Ｒ₁は
オキソ基を置換基として有していてもよく、このような
オキソ基で置換された炭化水素基であるカルボン酸アシ
ル基もＲ₁に含まれる。このような例としては例えば置
換基を有していてもよい炭素数１〜６のカルボン酸アシ
ル基（例、フォルミル，アセチル，プロピオニル，ブチ
リル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロ
イル，ヘキサノイル，ジメチルアセチル，トリメチルア
セチルなど）が挙げられる。また該アシル基は、置換可
能な位置に１〜５個の置換基を有していてもよく、該置
換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素）が
挙げられる。

【００２１】式（III），式（IV′）等における、Ｙ₁で
示される「エステル化されたカルボキシル基」として
は、Ｃ_2-7アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブ
トキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソ
ペンチルオキシカルボニル、sec−ペンチルオキシカル
ボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、tert−ペンチ
ルオキシカルボニルなどの（低級(Ｃ_1-6)アルコキシ）
カルボニルなど）、Ｃ_7-14アリールオキシカルボニル
（例、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニ
ル）、Ｃ_8-12アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジ
ルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。なかでも
低級アルコキシカルボニル（好ましくはメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニルなど）、フェノキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニルが好ましい。上記式（X
I），（XII），（XI′），（XII′），（IV）及び（V）
の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭素酸塩、ヨ
ウ素酸塩、ホウフッ化水素酸塩、過塩素酸塩等の無機塩
及び酢酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩などが挙げられる。又、
式（III）で表わされる化合物の塩としては、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無
機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール
酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンス
ルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例え
ばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム
塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基
の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。とり
わけナトリウム塩が好ましい。

【００２２】本発明において、化合物（XII）から化合
物（XI）への反応は、自体公知のアシル化反応を利用し
て行うことができる。

【化１６】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕。例えば、アシ
ル化反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系
溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭
化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の溶媒中、適当なアシル化剤（例、酸クロリ
ド，酸無水物など）を用いて、必要により水及び塩基
（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジ
アミン等の有機塩基や、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム）等の存在下に行なうことが
できる。式（XII）で表わされる化合物１モルに対し
て、アシル化剤および塩基は約１〜１０モル量、好まし
くは１〜３モル量程度用いられる。また反応時間は、通
常約１０分〜２４時間、好ましくは約０．５〜３時間で
ある。反応温度は約０〜１００℃、好ましくは約２０〜
８０℃程度である。化合物（XII）は、ＥＰ５６７０２
６号、特開平６−２３９８４３号、Ｄ．Ａ．Ｗalsh，シ
ンセシス（Synthesis）,６７７（１９８０）などに記載
の方法、または該文献に引用された方法、またはそれに
準じる方法で、合成することができる。その代表例は参
考例１に記載される。

【００２３】本発明においては、ラセミ化合物（XII）
のＯ−アシル体〔ラセミ化合物（XI）〕を、酵素的不斉
加水分解反応に付すことにより、一般式（XII）で表さ
れる化合物の光学的活性体およびその対掌体のＯ−アシ
ル化合物を製造する。具体的には、化合物（XIa）と化
合物（XIb）からなる等量混合物（ラセミ体）のいずれ
か一方の化合物を酵素的に不斉加水分解することによ
る。つまり、化合物（XIa）は化合物（XIIa)に、また化
合物（XIb）は化合物（XIIb）に不斉加水分解すること
からなる。上記の反応によって得られた反応混合物か
ら、公知の方法、例えば蒸留，溶媒抽出，転溶，晶出，
再結晶，クロマトグラフィー（例、カラムクロマトグラ
フィー）などによって精製することによって、化合物
（XIa），（XIb），（XIIa），（XIIb）のうちの目的と
する光学的活性体を得ることができる。また得られた化
合物（XIa）または化合物（XIb）は、化学的方法または
酵素を用いて加水分解し、それぞれ化合物（XIIa）また
は化合物（XIIb）を得ることができる。本発明におい
て、酵素的不斉加水分解反応は、例えば、不斉加水分解
する能力を有する微生物の培養物またはその処理物、動
物由来の酵素（例、ブタ肝エステラーゼ，ウサギ肝エス
テラーゼなど）、植物由来の酵素（例、wheat germ リ
パーゼなど）などを利用して行われる。

【００２４】該不斉加水分解する能力を有する微生物と
しては、ラセミ化合物（XI）を不斉加水分解する能力を
有するものであればいずれでも良く、例えば、細菌，放
線菌，糸状菌などから選ぶことができる。細菌として
は、シュードモナス（Pseudomonas）属、バチルス（Bac
illus）属に属する微生物などが挙げられる。シュード
モナス属に属する微生物としては、例えば、シュードモ
ナス・エスピー（Pseudomonas sp.）Ｓ−６，シュード
モナス・エスピー Ｓ−１１，シュードモナス・エスピ
ー Ｓ−１３などが挙げられる。シュードモナス・エス
ピー Ｓ−６，シュードモナス・エスピー Ｓ−１１お
よびシュードモナス・エスピー Ｓ−１３は１９９４年
１２月２３日に財団法人発酵研究所（ＩＦＯ）（大阪市
淀川区）にそれぞれ受託番号ＩＦＯ１５７８６，ＩＦＯ
１５７８７およびＩＦＯ１５７８８として寄託されてい
る。又、これらは、その後、通産省工業技術院生命工学
工業技術研究所にそれぞれ受託番号ＦＥＲＭＰ ＢＰ−
５２０５，ＦＥＲＭ ＢＰ−５２０６およびＦＥＲＭ
ＢＰ−５２０７として１９９５年８月２４日国際寄託さ
れている。バチルス属に属する微生物としては、バチル
ス・サチルス（Bacillus subtilis）などが挙げられ、
具体的にはバチルス・サチルスＩＦＯ１４１１７などが
挙げられる。バチルス・サチルスＩＦＯ１４１１７は、
リスト・オブ・カルチャーズ（LIST OF CULTURES）第９
版，１９９２年（財団法人発酵研究所）に記載されてお
り、該研究所から入手することができる。放線菌として
は、ストレプトミセス（Streptomyces）属に属する微生
物などが挙げられ、具体的にはストレプトミセス・エス
ピー（Streptomyces sp.）１２１−３９などが挙げられ
る。ストレプトミセス・エスピー１２１−３９は、１９
９４年１２月２３日に財団法人発酵研究所に受託番号Ｉ
ＦＯ１５７８９として寄託され、さらに通産省工業技術
院生命工学工業技術研究所に寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−
５２９８として国際寄託されている。糸状菌としては、
アスペルギルス（Aspergillus）属に属する微生物など
が挙げられる。アスペルギルス属に属する微生物の培養
物から得られるリパーゼ（リパーゼＡＰ６）は天野製薬
株式会社のカタログ「リパーゼＡＰ」（脂肪消化酵素）
に記載されており、同社から購入できる。上記に記載し
た微生物は、そのまま用いても良いが、反応の変換率ま
たは基質に対する立体特異性を向上させる目的で、変異
処理したものを用いても良い。

【００２５】以下に、シュードモナス・エスピーＳ−６
（単にＳ−６株と称する），シュードモナス・エスピー
Ｓ−１１（単にＳ−１１株と称する），シュードモナス
・エスピーＳ−１３（単にＳ−１３株と称する）および
ストレプトミセス・エスピー１２１−３９の菌学的性状
を示す。いずれも山形県土壌から分離されたシュードモ
ナス・エスピー Ｓ−６，シュードモナス・エスピー
Ｓ−１１およびシュードモナス・エスピー Ｓ−１３に
ついて、特許庁編、産業別審査基準「応用微生物工業
（改訂２版）」（１９９３年）の特許出願に必要な記載
方法及び、長谷川武治編著「微生物の分類と同定」（学
会出版センター，１９９０）に記載の実験方法に準じて
検討した。結果は下記の通りである。

【００２６】Ｓ−６株の菌学的性状 a）形態的性質 肉汁寒天斜面上で２４℃、３日間培養後の観察では、細
胞は０.６〜０.８×１.１〜２.７μm の桿状で、単独、
稀に二細胞の連鎖が認められ、両端は丸味を呈する。運
動性は認められる。胞子を形成しない。 b）培養的性質 ２４℃で培養し、１ないし１４日間にわたって観察し
た。 a. 肉汁寒天平板培養：コロニーは黄灰色〜黄褐色で、
円形を示し、隆起状及び凸円状を呈する。表面は光沢を
示さない。周縁は全縁である。拡散性色素は生成しな
い。 b. 肉汁寒天斜面培養：旺盛な光沢のない拡布状の生育
を示し、淡黄褐色を呈す。 c. 肉汁液体培養：上部に生育し、被膜を形成する。沈
澱が認められる。 d. 肉汁ゼラチン穿刺培養：主として上部でよく生育す
る。液化し、液化活性は強い。 e. リトマス・ミルク：リトマスの還元性は認められ
る。ペプトン化活性は認められるが凝固は認められな
い。

【００２７】c）生理学的性質 a. グラム染色性： − b. 硝酸塩の還元： ＋ c. 脱窒反応： − d. ＭＲ（メチルレッド）テスト： − e. ＶＰ（フォーゲス・プロスカウエル）テスト： − f. インドールの生成： − g. 硫化水素の生成（酢酸鉛紙）： − h. デンプンの加水分解： − i. クエン酸の利用（コーゼル、クリステンセン及びシ
モンズの各培地）： ＋ j. 無機窒素源の利用 Ｉ）硝酸カリウム： − II）硫酸アンモニウム： − k. 色素の生成（キングＡ，Ｂ及びマンニット酵母エキ
ス寒天の各培地）：キングＢ、マンニット酵母エキス培
地において黄色色素の生成が認められた。 キングＡ培地：グリセリン１０ｇ、ペプトン２０ｇ、塩
化マグネシウム１.４ｇ、硫酸アンモニウム１０ｇ、寒
天１５ｇ、蒸留水１０００ml、pＨ７.２ キングＢ培地：グリセリン１０ｇ、ペプトン２０ｇ、リ
ン酸−水素カリウム１.５ｇ、硫酸マグネシウム１.５
ｇ、寒天１５ｇ、水１０００ml、pＨ７.２ マンニット酵母エキス培地：ペプトン２.５ｇ、食塩２.
５ｇ、マンニット５.０ｇ、酵母エキス２.５ｇ、寒天２
０ｇ、水１０００ml、pＨ７.０ l. ウレアーゼ： − m. オキシダーゼ： − n. カタラーゼ： ＋ o. 生育の範囲 Ｉ）pＨ：pＨ５.０〜８.５で生育するが、最適pＨは６.
０〜７.５ II）温度：５〜３６℃で生育するが最適温度は２０〜３
０℃ p. 酸素に対する態度： 好気的 q. Ｏ−Ｆ(オキシダテイブーファーメンタティブ)テス
ト〔ヒュー・レイフソン（Hugh Leifson）法〕： 酸化
型

【００２８】r. 糖からの酸及びガスの生成：

【表１】 s. 抗酸性： − d）化学分類学的性質 a. ＤＮＡのＧ＋Ｃ（グアニン＋シトシン）含量：６６.
３モル％ b. 菌体内脂肪酸の分析： non−polar, ２−Hydroxy,
３−Hydroxy 脂肪酸が認められた。

【００２９】以上の菌学的諸性状を有するＳ−６株を、
バージーズ・マニュアル・オブ・デターミネイティブ・
バクテリオロジー（Bergey's Mannual of Determinativ
e Bacteriology）第８版およびバージーズ・マニュアル
・オブ・システマティック・バクテリオロジー第１巻
（Bergey's Mannual of Systematic Bacteriology Volu
me １．１９８４）に記載の菌株と照合すると、Ｓ−６
株は、運動性のあるグラム陰性桿菌で、好気性で、生育
温度は５℃〜３６℃、カタラーゼ陽性、オキシダーゼ陰
性であり、糖を酸化的に分解すること、ＤＮＡのＧ＋Ｃ
含量が６６.３モル％であり、菌体内脂肪酸に２−Hydro
xy，３−Hydroxy 脂肪酸が認められることによりシュー
ドモナス属に属すると判断された。従って、Ｓ−６株を
シュードモナス・エスピー Ｓ−６（Pseudomonas sp.
Ｓ−６）と同定した。

【００３０】Ｓ−１１株の菌学的性状 a）形態的性質 肉汁寒天斜面上で２４℃、３日間培養後の観察では、細
胞は０.９〜１.２×１.４〜２.８μm の桿状で、単独、
稀に二細胞の連鎖が認められ、両端は丸味を呈する。運
動性は認められる。胞子を形成しない。 b）培養的性質 ２４℃で培養し、１ないし１４日間にわたって観察し
た。 a. 肉汁寒天平板培養：コロニーは淡黄灰色〜淡灰白色
で、円形を示し、隆起状又は凸円状を呈する。表面は光
沢を示さない。周縁は全縁である。拡散性色素は生成し
ない。 b. 肉汁寒天斜面培養：旺盛な光沢のない拡布状の生育
を示し、淡黄灰色〜淡灰白色を呈す。 c. 肉汁液体培養：上部に生育し、被膜を形成する。沈
澱が認められる。 d. 肉汁ゼラチン穿刺培養：主として上部でよく生育す
る。液化し、液化活性は強い。 e. リトマス・ミルク：リトマスの還元性は認められ
る。ペプトン化活性は認められるが凝固は認められな
い。

【００３１】c）生理学的性質 a. グラム染色性： − b. 硝酸塩の還元： ＋ c. 脱窒反応： − d. ＭＲ（メチルレッド）テスト： − e. ＶＰ（フォーゲス・プロスカウエル）テスト： − f. インドールの生成： − g. 硫化水素の生成（酢酸鉛紙）： − h. デンプンの加水分解： − i. クエン酸の利用（コーゼル、クリステンセン及びシ
モンズの各培地）： ＋ j. 無機窒素源の利用 Ｉ）硝酸カリウム： − II）硫酸アンモニウム： − k. 色素の生成（キングＡ，Ｂ及びマンニット酵母エキ
ス寒天の各培地）：どの培地においても色素の生成は認
められなかった。 キングＡ培地：グリセリン１０ｇ、ペプトン２０ｇ、塩
化マグネシウム１.４ｇ、硫酸アンモニウム１０ｇ、寒
天１５ｇ、蒸留水１０００ml、pＨ７.２ キングＢ培地：グリセリン１０ｇ、ペプトン２０ｇ、リ
ン酸−水素カリウム１.５ｇ、硫酸マグネシウム１.５
ｇ、寒天１５ｇ、水１０００ml、pＨ７.２ マンニット酵母エキス培地：ペプトン２.５ｇ、食塩２.
５ｇ、マンニット５.０ｇ、酵母エキス２.５ｇ、寒天２
０ｇ、水１０００ml、pＨ７．０ l. ウレアーゼ： − m. オキシダーゼ： ＋ n. カタラーゼ： ＋ o. 生育の範囲 Ｉ）pＨ：pＨ４.２〜８.５で生育するが、最適pＨは６.
０〜７.５ II）温度：１０〜３３℃で生育するが最適温度は１５〜
２８℃ p. 酸素に対する態度： 好気的 q. Ｏ−Ｆ(オキシダテイブーファーメンタティブ)テス
ト〔ヒュー・レイフソン(Hugh Leifson）法〕： 酸化
型

【００３２】r. 糖からの酸及びガスの生成：

【表２】 s. 抗酸性： − d）化学分類学的性質 a. ＤＮＡのＧ＋Ｃ（グアニン＋シトシン）含量：６５.
０モル％ b. 菌体内脂肪酸の分析： non−polar, ２−Hydroxy,
３−Hydroxy 脂肪酸が認められた。

【００３３】以上の菌学的諸性状を有するＳ−１１株
を、バージーズ・マニュアル・オブ・デターミネイティ
ブ・バクテリオロジー（Bergey's Mannual of Determin
ativeBacteriology）第８版およびバージーズ・マニュ
アル・オブ・システマティック・バクテリオロジー第１
巻（Bergey's Mannual of Systematic Bacteriology Vo
lume １．１９８４）に記載の菌株と照合すると、３−
１１株は、運動性のあるグラム陰性桿菌で、好気性で、
生育温度は１０℃〜３３℃、カタラーゼ陽性、オキシダ
ーゼ陽性であり、糖を酸化的に分解すること、ＤＮＡの
Ｇ＋Ｃ含量が６５.０モル％であり、菌体内脂肪酸に２
−Hydroxy，３−Hydroxy 脂肪酸が認められることによ
りシュードモナス属に属すると判断された。従って、Ｓ
−１１株をシュードモナス・エスピー Ｓ−１１（Pseu
domonas sp. Ｓ−１１）と同定した。

【００３４】Ｓ−１３株の菌学的性状 a）形態的性質 肉汁寒天斜面上で２４℃、３日間培養後の観察では、細
胞は０.９〜１.４×１.４〜２.１μm の桿状で、単独、
稀に二細胞の連鎖が認められ、両端は丸味を呈する。運
動性が認められ極鞭毛を有する。胞子を形成しない。 b）培養的性質 ２４℃で培養し、１ないし１４日間にわたって観察し
た。 a. 肉汁寒天平板培養：コロニーは淡黄灰色〜灰白色
で、円形を示し、隆起状または凸円状を呈する。表面は
光沢を示す。周縁は全縁である。拡散性色素は生成しな
い。 b. 肉汁寒天斜面培養：旺盛な光沢のない拡布状の生育
を示し、淡灰白色を呈す。 c. 肉汁液体培養：上部に生育し、被膜を形成する。沈
澱が認められる。 d. 肉汁ゼラチン穿刺培養：主として上部でよく生育す
る。液化し、液化活性は強い。 e. リトマス・ミルク：リトマスの還元性は認められ
る。ペプトン化活性は認められるが凝固は認められな
い。

【００３５】c）生理学的性質 a. グラム染色性： − b. 硝酸塩の還元： ＋ c. 脱窒反応： − d. ＭＲ（メチルレッド）テスト： − e. ＶＰ（フォーゲス・プロスカウエル）テスト： − f. インドールの生成： − g. 硫化水素の生成（酢酸鉛紙）： − h. デンプンの加水分解： − i. クエン酸の利用（コーゼル、クリステンセン及びシ
モンズの各培地）： ＋ j. 無機窒素源の利用 Ｉ）硝酸カリウム： − II）硫酸アンモニウム： − k. 色素の生成（キングＡ，Ｂ及びマンニット酵母エキ
ス寒天の各培地）：いずれの培地においても色素の生成
は認められなかった。 キングＡ培地：グリセリン１０ｇ、ペプトン２０ｇ、塩
化マグネシウム１.４ｇ、硫酸アンモニウム１０ｇ、寒
天１５ｇ、蒸留水１０００ml、pＨ７.２ キングＢ培地：グリセリン１０ｇ、ペプトン２０ｇ、リ
ン酸−水素カリウム１.５ｇ、硫酸マグネシウム１.５
ｇ、寒天１５ｇ、水１０００ml、pＨ７.２ マンニット酵母エキス培地：ペプトン２.５ｇ、食塩２.
５ｇ、マンニット５.０ｇ、酵母エキス２.５ｇ、寒天２
０ｇ、水１０００ml、pＨ７.０ l. ウレアーゼ： − m. オキシダーゼ： − n. カタラーゼ： ＋ o. 生育の範囲 Ｉ）pＨ：pＨ５.０〜８.５で生育するが、最適pＨは６.
０〜７.５ II）温度：１０〜３５℃で生育するが最適温度は２０〜
３０℃ p. 酸素に対する態度： 好気的 q. Ｏ−Ｆ(オキシダテイブーファーメンタティブ)テス
ト〔ヒュー・レイフソン（Hugh Leifson）法〕： 酸化
型

【００３６】r. 糖からの酸及びガスの生成：

【表３】 s. 抗酸性： − d）化学分類学的性質 a. ＤＮＡのＧ＋Ｃ（グアニン＋シトシン）含量：６５.
３モル％ b. 菌体内脂肪酸の分析： non−polar, ２−Hydroxy,
３−Hydroxy 脂肪酸が認められた。

【００３７】以上の菌学的諸性状を有するＳ−１３株
を、バージーズ・マニュアル・オブ・デターミネイティ
ブ・バクテリオロジー（Bergey's Mannual of Determin
ativeBacteriology）第８版およびバージーズ・マニュ
アル・オブ・システマティック・バクテリオロジー第１
巻（Bergey's Mannual of Systematic Bacteriology Vo
lume １．１９８４）に記載の菌株と照合すると、３−
１３株は、運動性のあるグラム陰性桿菌で、好気性で、
生育温度は１０℃〜３５℃、カタラーゼ陽性、オキシダ
ーゼ陽性であり、糖を酸化的に分解すること、ＤＮＡの
Ｇ＋Ｃ含量が６５.３モル％であり、菌体内脂肪酸に２
−Hydroxy，３−Hydroxy 脂肪酸が認められることによ
りシュードモナス属に属すると判断された。従って、Ｓ
−１３株をシュードモナス・エスピー Ｓ−１１（Pseu
domonas sp. Ｓ−１３）と同定した。

【００３８】１２１−３９株の菌学的性状 和歌山県土壌から分離されたストレプトミセス・エスピ
ー １２１−３９について、インターナショナル・ジャ
ーナル・オブ・システマティック・バクテリオロジー
（International Journal of Systematic Bacteriolog
y），１６，３１３−３４０（１９６６）記載の方法に
準じて検討した菌学的性状は下記のとおりである。な
お、培地上の所見は特に記載のないかぎり、２８℃にお
いて１４日間培養し、観察したものである。 （I）形態的性質 気菌糸は、よく伸長分枝した基生菌糸から単純分枝状に
伸長しており、その先端に形成された胞子連鎖（通常１
０〜５０個）は直線状又は緩やかな波状を呈する。輪生
糸は認められない。胞子は円筒形（φ０.５〜０.６×
０.８〜１.０μm）を示し、その表面は滑らかである。 （II）培養的性質 各種培地における生育の程度（Ｇ）、気菌糸の生育及び
色調（ＡＭ）、裏面の色調（Ｒ）、可溶性色素の有無及
び色調（ＳＰ）などについて以下に列記する。色の記載
について（ ）で示す標準色調記号は、コンティナー・
コーポレーション・オブ・アメリカ（Container Corpor
ation of America）のザ・カラー・ハーモニー・マニュ
アル（The Color Harmony Mannual）第４版、１９５８
年によった。

【００３９】

【表４】

【００４０】 （III）生理学的性質 （a）生育温度範囲 ： １１〜４１℃ 最適生育温度範囲 ： ２４〜２９℃ （b）硝酸塩の還元 ： 陽性 （c）ゼラチンの液化 ： 陰性 （グルコース・ペプトン・ゼラチン培地） （d）澱粉の加水分解 ： 陽性 （e）脱脂乳の凝固 ： 陰性 脱脂乳のペプトン化 ： 陽性 （f）メラニン様色素の生成 チロシン寒天培地 ： 陽性 ペプトン・酵母エキス・ ： 陰性 鉄 寒天培地 （g）炭素源の利用性 （プリードハム・ゴットリープ寒天培地） Ｌ−アラビノース ： ＋＋ （注）＋＋ ：比較的良好な生育 Ｄ−キシロース ： ＋＋ ＋ ：生育を認める Ｄ−グルコース ： ＋＋ ± ：＋又は−の判定が困難 Ｄ−フラクトース ： ＋＋ − ：生育せず シュクロース ： ± イノシトール ： ＋ Ｌ−ラムノース ： ＋＋ ラフィノース ： ＋＋ Ｄ−マンニット ： ＋＋ 対 照 ： −

【００４１】（IV）化学分類学的性質 長谷川らの方法（Journal of General Applied Microbi
ology ２９，３１９−３２２(１９８３)）に準じて分析
したところ、菌体の塩酸加水分解液中のジアミノピメリ
ン酸は、ＬＬ−体であった。以上の結果から本菌株は、
気菌糸の色は灰色を呈し、胞子連鎖は直線状又は緩やか
な波状であり、胞子表面は滑らか、メラニン様色素を産
生すること及びジアミノピメリン酸がＬＬ−体であるな
どの諸性質から判断するとストレプトマイセス（Strept
omyces）属に属することが明らかであり、ストレプトマ
イセス エスピー・１２１−３９（Streptomyces sp.
１２１−３９）と称することができる。

【００４２】本発明において、不斉加水分解する能力を
有する微生物の培養に用いる培地としては、該微生物が
増殖できるものあればよい。得られた培養物またはその
処理物に、ラセミ化合物（XII）のＯ−アシル体を接触
させることによって、式（XII）で表される化合物の光
学的活性体およびその対掌体のＯ−アシル体を生成する
ことができる。培地の炭素源としては、ブドウ糖，ショ
糖，麦芽糖，デキストリン，でん粉，グリセロール，油
脂類（例えば大豆油，オリーブ油など），各種脂肪酸
（例えばパルミチン酸，ステアリン酸，オレイン酸な
ど）などが用いられる。窒素源としては、例えば、肉エ
キス，酵母エキス，ペプトン，乾燥酵母，大豆粉，脱脂
大豆粉，コーンスティープリカー，ペプトン，カゼイ
ン，綿実粉，尿素，アンモニウム塩（例えば、硫酸アン
モニウム，塩化アンモニウム，硝酸アンモニウム，酢酸
アンモニウムなど）が用いられる。無機塩としては、例
えば、りん酸一カリウム，りん酸二カリウム，りん酸一
ナトリウム，りん酸二ナトリウム，硝酸ナトリウム，硫
酸マグネシウム，炭酸カルシウム，塩化ナトリウム，お
よびその他のナトリウム，カリウム，カルシウム，マグ
ネシウム塩などが、さらに鉄，マンガン，亜鉛，コバル
ト，ニッケルなどの塩類が適宜用いられる。その他、ア
ミノ酸（Ｌ−システイン，Ｌ−グルタミン酸など），ペ
プチド，ビタミン類（パントテン酸，チアミン，リボフ
ラビンなど），核酸類（アデニン，アデノシン，グアノ
シンなど）などを含有させても良い。培地の pＨを調節
する目的で無機または有機の酸（塩酸、硫酸など）、ア
ルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニ
ア水など）を加え、消泡の目的で、油脂類（大豆油な
ど），界面活性剤（アクトコールなど）などの適量が培
地に添加される。培地の pＨは５〜９、さらに好ましく
は６〜８である。培養は静置培養または通気撹拌培養で
行なわれる。温度は約２０から４５℃、さらに好ましく
は約２８から３７℃である。培養時間は約１０から９６
時間、さらに好ましくは約１６から７２時間である。

【００４３】本発明で用いられる「培養物」とは、上記
の微生物の培養で得られる培養液である。「処理物」と
は、培養物のろ過または遠心分離で得られる菌体あるい
は培養上清、菌体の超音波処理、フレンチプレス処理、
アルミナ磨砕、溶菌酵素処理、界面活性剤、有機溶媒処
理などで得られる菌体破砕物あるいは細胞抽出液、培養
上清あるいは細胞抽出液から硫安分画、イオン交換クロ
マトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、ゲルろ過、
アフィニティクロマトグラフィーなどによって得られる
酵素標品などである。また、菌体あるいは酵素をゼライ
トなどの担体に固定化したものを用いてもよい。本発明
では、基質であるラセミ化合物（XII）のＯ−アシル体
と上記の培養物またはその処理物とを混合して反応を行
わせることにより、該化合物の光学活性体を得ることが
できる。上記の微生物を培養して得られた培養物が培養
液である場合には、培養液に基質を添加して反応を行わ
せればよい。このとき基質は、微生物を培地に接種する
時またはそれ以前に添加してもよく、また微生物の増殖
と同時に添加してもよい。基質はそのまま反応液に添加
しても良いが、有機溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド，ジメチル
スルホキシド，エタノール，メタノール，トルエンな
ど）などに適当な濃度になるよう溶解してから添加する
方が良い。また上記微生物の培養物の処理物から得られ
た酵素を基質との反応に用いる場合には、酵素を適当な
溶媒（例、食塩水，リン酸緩衝液，トリス−塩酸緩衝液
など）に溶解してから、基質との反応に供すればよい。
このとき基質は前記したような適当な溶媒に溶解させて
もよい。また基質を適当な溶媒に溶解させておいてか
ら、酵素を添加してもよい。このとき酵素は前記したよ
うな適当な溶媒に溶解させておいてもよい。さらに酵素
および基質の両方を適当な溶媒に同時に溶解させて反応
を行わせてもよい。

【００４４】本反応は、水溶液中で行うことができる
が、有機溶媒（例えばトルエン，酢酸エチル，イソプロ
ピルエーテル，ジクロロメタン，イソプロピルエーテル
など）中、あるいは水溶液と有機溶媒との二相系で行っ
ても良い。本反応において、反応液中の原料化合物（基
質）の濃度は約０.１〜１００mg／ml、好ましくは約５
〜３０mg／mlである。加えられる微生物の培養物または
その処理物の量は菌体またはその相当量の処理物を湿菌
体重量として、反応液１ml当り１〜５０mgが適当であ
る。反応温度は約１５から８０℃、さらに好ましくは約
２０から４２℃である。pＨは約４〜１１、さらに好ま
しくは約６〜９である。反応時間は約１０分から９６時
間、さらに好ましくは約１から４８時間である。反応液
中に、所望により、有機溶媒反応促進剤、酵素安定剤な
どを添加してもよい。反応は静置、振とう、撹拌のいず
れの条件でもよい。また必要に応じて菌体または酵素を
適当な担体に固定化し、バイオリアクターで反応させて
もよい。

【００４５】本発明の反応において、化合物（XI）から
化合物（XII）への変換率は、以下の方法で求めること
ができる。

【数１】 〔式中、化合物（XIa），化合物（XIb），化合物（XII
a）および化合物（XIIb）はそれぞれの反応後の量を示
す。〕 また生成物（または基質）の光学純度（鏡像体過剰率％
ee）は、例えば、一般式（XIIa）で表される化合物が生
成する場合には、

【数２】 〔式中、化合物（XIa），（XIb），（XIIa），（XIIb）
は前記と同意義である〕とする。化合物（XIa），化合
物（XIb），化合物（XIIa），化合物（XIIb）のそれぞ
れの反応後の量を求めるには、例えば次のようにすれば
よい。反応後の反応液を酢酸などで酸性に調節し、これ
に有機溶媒（例えば酢酸エチル）を適当量（例えば等
量）加えたのち撹拌する。生じた有機溶媒層を適当なキ
ラルカラム（例えば CHIRALCEL OD）を用いる高速液体
クロマトグラフィー（HPLC）にかけることにより、化合
物（XIa），化合物（XIb），化合物（XIIa），化合物
（XIIb）のそれぞれの量を測定することができる。上記
の反応によって得られた反応液から、公知の方法、例え
ば濃縮、溶媒抽出，転溶，晶出，再結晶，クロマトグラ
フィーなどによって化合物（XIa），（XIb），（XII
a），（XIIb）を得ることができる。とりわけ、フラッ
シュクロマトグラフィーにより目的物を含む画分を分取
し、濃縮後、適当な溶媒から再結晶する方法ないしは、
大量生産時には、反応液を濃縮後、活性炭処理し、適当
な溶媒（酢酸エチル、ヘキサンなど）から分別結晶化す
る方法などが好ましい方法としてあげられる。また得ら
れた化合物（XIa）または化合物（XIb）は化学的方法ま
たは酵素を用いて加水分解し、それぞれ化合物（XIIa）
または化合物（XIIb）を得ることができる。

【００４６】本発明の、より好ましい具体例としては、
式（XII）で表わされる化合物が、式（IV）

【化１７】 〔式中、Ｒ₁は、水素または置換されていてもよい炭化
水素基を、環Ｂはさらに置換されていてもよいベンゼン
環を、環Ｃはさらに置換されていてもよいベンゼン環を
示し、Ｃ＊は不斉炭素原子を示す〕で表わされる化合物
の製造法があげられる。式（IV）において、Ｒ₁，環Ｂ
及び環Ｃは、式（III）におけるＲ₁，環Ｂ，環Ｃと同意
義である。本発明の方法で得られた光学活性体は、医
薬、農薬などの合成原料及び／又は合成中間体として有
用であり、例えば、ＥＰ５６７０２６号，ＷＯ９５／２
１８３４（特願平７−１８９７２号に基づく出願），Ｅ
ＰＡ−６４５３７７（特願平６−２２９１５９号に基づ
く出願），ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６
０号に基づく出願），特願平６−２４４１３６号などで
開示された、コレステロール低下作用、トリグリセライ
ド低下作用などを有する化合物の光学活性体とりわけ上
記（III）で表わされる化合物の光学活性体を得るため
に有利に使用される。

【００４７】式（III）で表わされる光学活性体は、本
発明の方法に従い上記式（IV）で表わされる化合物の光
学活性体を得、これを例えば、次に示すような反応に付
すことにより製造することができる。 （i）式（IV）

【化１８】 〔式中、Ｒ₁は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、環
Ｃはさらに置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｃ
＊は不斉炭素原子を示す〕で表わされるラセミ化合物又
はその塩のＯ−アシル化合物を酵素的不斉加水分解反応
に付し、式（IV）で表わされる化合物の光学活性体又は
その塩を得る工程と、 （ii）式（IV）で表わされる化合物の光学活性体又はそ
の塩を、式

【化１９】 〔式中、Ｗは脱離基を、Ｙ₁はエステル化されたカルボ
キシル基を示す。〕で表わされる化合物とを反応させ式
（V）

【化２０】 〔式中、各記号は前に定義した通り〕で表わされる化合
物又はその塩の光学活性体を得る工程及び

【００４８】（iii）式（V）で表わされる化合物又はそ
の塩の光学活性体を塩基の存在下環化反応に付し式（II
I）

【化２１】 〔式中、各記号は前に定義した通り〕で表わされる化合
物又はその塩の光学活性体を得る工程を経て、式（II
I）で表わされる化合物又はその塩の光学活性体を製造
することができる。高脂血症治療・予防剤として有用な
化合物である化合物（III）（３位エステル体）の３位
遊離体又はその塩を得る工程は例えば下式で示すことが
できる。

【００４９】

【化２２】 上式において、Ｒ₁，環Ｂ，環Ｃ、及びＹ₁は式（III）
におけるＲ，環Ｂ，環Ｃ及びＹ₁と同意義である。又Ｒ
¹²は、式（XI）のＲ¹²と同意義である。Ｗで表わされる
脱離基としては、塩素，臭素，フッ素等のハロゲン原子
があげられる。Ｗとしては特に塩素原子が好ましい。

【００５０】本発明の方法に従って式（IV）の光学活性
体を得た〔工程（i）〕後の、反応は公知方法又はそれ
に準ずる方法で実施することができる。例えば、ＥＰＡ
５６７０２６及び特開昭５７−３５５７６に記載の方法
に従って実施することもできる。式（IV）及び（V）で
表わされる化合物のうち、環Ｃが、少くとも１つ低級ア
ルコキシ基を置換基として有し、さらに置換されていて
もよいベンゼン環である化合物は新規化合物である。す
なわち、式（IV′）

【化２３】 環Ｂはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、環
Ｃ′は、少くとも１つ低級アルコキシ基を置換基として
有し、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示し、
環Ｂとは異なる〕で表わされる化合物の光学活性体は新
規で、有用な中間体である。式（IV′）において、
Ｒ₁，環Ｂ，Ｒ₀中のＹ₁は上記式（III）の各記号と同意
義である。又、環Ｃ′がさらに有していてもよい置換基
は式（III）における環Ｃが有していてもよい置換基と
同じである。又環Ｃ′が有する低級アルコキシ基として
は、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，i−プロポキ
シ，ブトキシ，ペンチルオキシ及びヘキシルオキシ等Ｃ
_1-6アルコキシ基が好ましく、とりわけメトキシ基が好
ましい。環Ｃ′としては、２位，３位又は２位，４位に
２つのメトキシ基をもつ環が特に好ましい。さらに具体
的には、これらの中間体を用いて、参考例６に示すよう
に、（３Ｒ，５Ｓ）−トランス−７−クロロ−５−
（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
１,２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベン
ゾオキサゼピン−３−酢酸を合成することができる。

【００５１】

【発明の実施の形態】以下に参考例および実施例を挙げ
て本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。以下の参考例、実施例中の
「室温」は、１０ないし３０℃を示し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製する際の溶媒の比率は体
積比（vol./vol.）であり、その他の定義は、次の意味
を示す。 s ： シングレット（singlet） d ： ダブレット（doublet） t ： トリプレット（triplet） quint ： クインテット（quintet） m ： マルチプレット（multiplet） br ： ブロード（broad） Hz ： ヘルツ（Herz） CDCl₃ ： 重クロロホルム CD₃OD ： 重メタノール NMR ： プロトン核磁器共鳴 Me ： メチル基 Et ： エチル基 Bu ： ブチル基 Piv ： ピバロイル基 Ac ： アセチル基

【００５２】参考例１ 酢酸 α−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−ピバ
ロイルアミノ−５−クロロベンジルエステル （i）

【化２４】 ３L 四ッ口フラスコにパラクロルアニリン２２５ｇ
（１.７６４mol）、酢酸エチル４５０mlを加え３０〜３
５℃で溶解させた。つぎに水５００ml、ＮaＨＣＯ₃１７
７.７ｇ（２.１１５mol）を加えよくかき混ぜた。本混
合液に、ピバロイルクロリド２２５ｇ（１.８６６mol）
を３０±５℃に保ってかき混ぜながら滴下した。同温度
で１時間かき混ぜたのち、ｎ−ヘキサン１.３５L を加
え１０℃まで冷却した。同温度で３０分間かき混ぜたの
ち、析出結晶（目的物）を濾取、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン（１：４，v/v）混合液５００mlで洗浄後、恒量に
なるまで減圧乾燥した。 収量３５５.４ｇ（９５.２％） ＩＲ ν_max ^KBr cm^-1： 3320, 2980, 1660. ＮＭＲ（ＣＤＣl₃, ９０ＭＨz）δ：1.3(9H, s), 7.25
(2H, d, J=9Hz), 7.47(2H, d, J=9Hz)

【００５３】（ii）

【化２５】 １０L 四ッ口フラスコ中、上記（i）で得た４−クロロ
−Ｎ−ピバロイルアニリン２９６ｇ（１.４０mol）をテ
トラヒドロフラン２.２２L に溶解した。反応容器内を
Ｎ₂ガスで置換した後、−３５℃まで冷却した。ｎ−ブ
チルリチウム（n-BuLi）の１.６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液
１.８５L （２.９６mol）を−２５±１０℃に保ってか
き混ぜながら滴下した。滴下後かき混ぜながら２０℃ま
で昇温し、同温度で２.５時間かき混ぜた。その後０℃
まで冷却し、２,３−ジメトキシベンズアルデヒド２２
５.７ｇ（１.５４mol）のテトラヒドロフラン（３８４m
l）溶液をかき混ぜながら０±３℃に保って滴下した。
滴下終了後反応液をかき混ぜながら２０℃まで昇温し、
同温度で１時間かき混ぜた。ついで水７８０mlを２０〜
２５℃に保ってかき混ぜながら加えた。有機層（上層）
を分取し、１０％食塩水７８０mlで２回洗浄した。有機
層を減圧下で濃縮し、残留物にｎ−ヘキサン６００mlを
加え、室温で３０分間かき混ぜた。析出結晶（目的物）
を濾取、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１，v/v）５
００mlで洗浄後恒量になるまで減圧乾燥した。 収量３９０ｇ（７３.８％） ＩＲ ν_max ^KBr cm^-1： 3400, 3320, 1650. ＮＭＲ（ＣＤＣl₃, ９０ＭＨz）δ：1.13(9H, s), 3.90
(6H, s), 4.28(1H, d, J=4.5Hz), 6.0(1H, d, J=4.5H
z), 6.4-8.3(7H, m), 9.18(1H, s)

【００５４】（iii）

【化２６】 ２L ナス型フラスコに、上記（ii）で得たα−（２,３
−ジメトキシフェニル）−２−ピバロイルアミノ−５−
クロロベンジルアルコール２５８ｇ（０.６８mol）、無
水酢酸（Ac₂O）８３.６ｇ（０.８２mol），ピリジン（P
y.）８１ｇ（１.０２mol）を入れ、７０℃で３時間かき
混ぜた。冷却後酢酸エチル１.５L 、水５００ml、濃塩
酸１５０mlを加えよくかき混ぜたのち静置した。有機層
を分取し、水５００mlで洗浄、無水ＭgＳＯ₄ ２６ｇ，
活性炭２.６ｇを加え１０分間かき混ぜたのち濾過し
た。残渣を酢酸エチル１００mlで洗浄し、濾洗液を減圧
下で濃縮した。濃縮液に加温撹拌下ｎ−ヘキサン７５０
mlを加えた。室温まで冷却すると目的物の結晶が析出し
た。本析出結晶を濾取、ｎ−ヘキサン５００mlで洗浄
し、恒量になるまで減圧下で乾燥した。 収量２５７.９ｇ（９３.２％） ＩＲ ν_max ^KBr cm^-1： 3400, 1720, 1690. ＮＭＲ（ＣＤＣl₃, ９０ＭＨz）δ：1.37(9H, s), 2.17
(3H, s), 3.37(3H, s),3.83(3H, s), 6.8-7.9(7H, m),
8.93(1H, s)

【００５５】

【実施例】

実施例１ ２−アセチルアミノ−５−クロロ−α−（２−クロロフ
ェニル）ベンジルアルコール酢酸エステルのリパーゼＡ
Ｐ６による不斉加水分解 ２−アセチルアミノ−５−クロロ−α−（２−クロロフ
ェニル）ベンジルアルコール酢酸エステル（２.０ｇ）
とトルエン（３０ml)、０.１Ｍりん酸二水素カリウム水
溶液（２０ml）と０.１Ｍりん酸水素二カリウム水溶液
（２０ml）の混合液にリパーゼＡＰ６（天野製薬）
（０.８ｇ）を加えて、室温で６日間激しく撹拌した。
反応液に１規定 塩酸（５０ml）を加えて反応を停止さ
せ、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。酢酸エチル層を
重層水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル＝４：
４：１−１：１：１）で精製し、第１流出分から、未反
応の酢酸 ２−アセチルアミノ−５−クロロ−α−（２
−クロロフェニル）ベンジルアルコール酢酸エステル
（１.２８ｇ）が得られた。第２流出分から、（Ｓ）−
２−アセチルアミノ−５−クロロ−α−（２−クロロフ
ェニル）ベンジルアルコール（０.４０ｇ）が油状物と
して得られた。本品の光学純度を、光学活性カラム〔Ｕ
ＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭ（Shinwa ChemicalIndustrie
s. Ltd.）を用いた高速液体カラムクロマトグラフィー
で決定したところ、８５％eeであった。本８６％eeの
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−クロロ−α−（２−
クロロフェニル）ベンジルアルコールをヘキサン−ジエ
チルエーテルの混合溶媒に溶解し、析出した結晶（４７
mg）を除去した後、母液を減圧留去して、より光学純度
の高い（Ｓ）−２−アセチルアミノ−５−クロロ−α−
（２−クロロフェニル）ベンジルアルコール（０.３１
ｇ）を油状物として得た。光学純度９６.４％ee。 〔α〕_D ²⁴−６５.３゜（ｃ＝０.４８，メタノール
中）。

【００５６】実施例２ ストレプトミセス・エスピー １２１−３９（ＦＥＲＭ
ＢＰ−５２０８）をグルコース０.５％，デキストリ
ン５％，生大豆粉３.５％，炭酸カルシウム０.７％，p
Ｈ７.０からなる培地４０mlを含む２００ml容エーレン
マイヤー（Erlenmeyer）フラスコの４本で２８℃で２日
間振とう下で培養した。上記と同じ培地２００mlを含む
１L 容エーレンマイヤーフラスコ１５本に上記で得られ
た培養液を１０mlづつ移し、２８℃で２日間振とう下で
培養を行い、３L の培養液を得た。参考例１で得られた
酢酸 α−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−ピバ
ロイルアミノ−５−クロロベンジルエステル（ＰＢＨ−
ＯＡｃと称する）の３ｇを１５０mlのジメチルホルムア
ミドに溶解し、得られた溶液を上記の３L の培養液に添
加し、２８℃で２日間振とう下で反応を行い、反応液を
得た。この反応液の１mlを取り、これに１mlの酢酸エチ
ルを加えて撹拌し、その上層をＨＰＬＣ（前出）にかけ
て分析を行った。その結果、加水分解反応の変換率は４
９％であり、（Ｓ）−５−クロロ−α−（２,３−ジメ
トキシフェニル）−２−ピバロイルアミノベンジルアル
コール（略して（Ｓ）−ＰＢＨと称する）の光学純度は
８７.７％eeであった。

【００５７】参考例２ （Ｘ−線結晶構造解析用サンプルの調製とＸ−線結晶構
造解析結果） 実施例２で得られた反応液を酢酸エチル抽出し、得られ
た抽出液１.９６L を減圧下で濃縮した。残留物（６.７
８ｇ）をシリカゲル（ワコーゲルＣ−３００）１５０ｇ
を用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ｎ−ヘ
キサン：塩化メチレン：酢酸エチル＝６：３：１）（内
圧 ０.２kg／cm²）に付し精製した。目的物含有フラク
ションを分取し、減圧下で濃縮した。残留物に塩化メチ
レン３mlを加え溶解させ、ｎ−ヘキサン１５mlを加え、
一夜放置した。目的物が無色針状結晶として析出した。
本析出結晶を濾取、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（５：
１，v/v）混合液１０mlで洗浄し、恒量になるまで減圧
下で乾燥した。粗収量０.７９ｇ（光学純度９１.８％e
e）。本析出結晶０.７９ｇをメタノール１４mlに溶解後
活性炭０.４ｇを加え脱色処理を行った。活性炭を濾去
し、残渣をメタノール１０mlで洗浄した。濾洗液を合併
し４０℃に加温し、水８mlを少しづつ加えたのち冷蔵庫
で３日間放冷した。析出結晶を濾取、５０％含水メタノ
ール１０mlで洗浄し、恒量になるまで減圧下で乾燥し
た。収量０.５４ｇ（光学純度９９.２％）。本結晶をさ
らに２回メタノール−水（３：１）系から再結晶を繰り
返して純品結晶を無色針状晶として得た。収量０.１２
４ｇ（光学純度〜１００％ee）。

【００５８】なお、ここで用いた光学純度は以下の条件
で測定した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に
おけるエナンチオマー（鏡像体）過剰率（％ee）で示し
た。 《ＨＰＬＣ条件》 ・光学活性カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（Daicel
Chemical Industries, Ltd.） ４.６mm×２５０mm ・溶 離 液：ｎ−ヘキサン−iso−ＰｒＯＨ（９：１，v
/v） ・検 出：ＵＶ２５４nm ・流出速度：１.０ml／min ・温 度：２５℃以上の様にして得た純品結晶をＸ−
線結晶構造解析に供した。本光学活性体の絶対配置は
（Ｓ）と決定された〔第１図〕 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，９０ＭＨz）δ：1.37(9H, s), 2.17
(3H, s), 3.37(3H, s),3.83(3H, s), 6.8-7.9(7H, m),
8.93(1H, s)

【００５９】参考例３ （Ｓ）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ク
ロロ−２−（ネオペンチルアミノ）ベンジルアルコール

【化２７】 １L 四ツ口フラスコに（Ｓ）−α−（２,３−ジメトキ
シフェニル）−４−クロロ−２−（ピバロイルアミノ）
ベンジルアルコール６０ｇ（０.１５９mol），テトラヒ
ドロフラン２４０ml，塩化メチレン６０mlを入れ、フラ
スコ内をＮ₂ ガスで置換しかき混ぜながら１０℃に冷却
した。７０％ＮaＡlＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）₂ （Re
d-Al）のトルエン溶液１４４mlを１０〜２５℃に保って
撹拌下滴下した。滴下終了後一夜室温で放置した。水１
００mlを氷冷下かき混ぜながら滴下し、酢酸エチル９２
３mlを加え抽出した。水層を酢酸エチル９２３mlで再度
抽出し、第一抽出液と合併した。本合併抽出液に無水Ｍ
gＳＯ₄ １００ｇ，脱色用粉末活性炭６ｇを加え１０分
間かき混ぜたのち濾過した。残渣を酢酸エチル４６２ml
で洗浄した。濾洗液を合併し、減圧下で濃縮した。残留
物として目的物が粘稠油状物として得られた。粗収量６
２.１６ｇ（純度９２.９％ ∴収率９９.６％） ＩＲ ν_max ^neat cm^-1 : 3430, 2960, 1610, 1590.

【００６０】参考例４ トランス−３−｛Ｎ−〔４−クロロ−２−（(Ｓ)−α−
ヒドロキシ−２,３−ジメトキシフェニルメチル）フェ
ニル〕−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル｝アクリル酸
エチルエステル

【化２８】 １L 四ッ口フラスコに、参考例３で得た（Ｓ）−α−
（２,３−ジメトキシフェニル）−４−クロロ−２−
（ネオペンチルアミノ）ベンジルアルコール５７.５６
ｇ（１.５８mol），酢酸エチル３４７ml，１Ｎ ＮaＯ
Ｈ ２３８mlを入れ、フマール酸モノエチルエステルク
ロリド２８.４ｇ（０.１７５mol）を１０〜１５℃に保
って撹拌下滴下した。滴下終了後２０℃に昇温し、１５
分間かき混ぜた。有機層を分取し、水４００mlで洗浄
し、減圧下で濃縮した。残留物として目的物が粘稠油状
物として得られた。 粗収量８５.６５ｇ（純度９０.４％ ∴収率９９.９
％）

【００６１】参考例５ （３Ｒ，５Ｓ）−トランス−７−クロロ−５−（２,３
−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,
３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸 エチルエステル

【化２９】 １L ナス型フラスコに、参考例４で得たトランス−３−
｛Ｎ−〔４−クロロ−２−（(Ｓ)−α−ヒドロキシ−
２,３−ジメトキシフェニルメチル）フェニル〕−Ｎ−
ネオペンチルカルバモイル｝アクリル酸 エチルエステ
ル７７.４３ｇ（０.１５８mol），エタノール５７０ml
を入れ、加熱溶解させた。ついでＤＢＵ（１,８−ジア
ザビシクロ〔５,４,０〕−７−ウンデセン）２９.８ｇ
（０.１９６mol）を加え２.５時間還流下加熱した。反
応液を１０℃まで徐冷すると目的物の無色結晶が析出し
てきた。本析出結晶を濾取、冷エタノール１８０mlで洗
浄し、恒量になるまで減圧下で乾燥した。 収量７２.９１ｇ（９４.２％），mp １５８−１５９
℃． ＩＲ ν_max ^KBr cm^-1 : 1730, 1680.

【００６２】参考例６ （３Ｒ，５Ｓ）−トランス−７−クロロ−５−（２′,
３′−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１,
２,３,５−テトラヒドロ−２−オキソ−４,１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸

【化３０】 （i）アルカリ加水分解 ２L 四ッ口フラスコに参考例５で得た（３Ｒ，５Ｓ）−
トランス−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸 エチルエステル７０.０ｇ（０.１４３mol），テト
ラヒドロフラン３５０mlを入れ溶解させた。５０℃まで
加温した後エタノール７００mlを加え、同温度で８５％
ＫＯＨ １４.１５ｇ（０.２１４mol）の水７０.７ml溶
液を撹拌下滴下した。滴下後同温度で１時間かき混ぜ
た。冷却後１Ｎ−ＨＣl 約８５mlを加えて中和（pＨ
７）した。内温を４０−５０℃に保って減圧下で濃縮し
た。濃縮液に水７００mlを加え再度有機溶媒を留去する
ために減圧下で濃縮した。濃縮液にアセトン７００mlを
加え、１Ｎ−ＨＣl １６０mlで pＨ３に調整した。１０
℃まで冷却し、目的物の結晶を析出させた。本析出結晶
を濾取，５０％（v/v）含水アセトン２００ml，ついで
水２００mlで洗浄し、恒量になるまで減圧下で乾燥し
た。本乾燥結晶をアセトン−水（７００ml：７００ml）
系で再結晶すると目的物が無色針状晶として得られた。
収量５６.1ｇ（８５.０％）（光学純度〜１００％e
e），mp ２３１−２３２℃． 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＮＯ₆Ｃl（４６１.９４２１６）として 計算値： Ｃ，62.40； Ｈ，6.11； Ｎ，3.03； Ｃl，7.67 実測値： Ｃ，62.32； Ｈ，6.09； Ｎ，2.85； Ｃl，7.74 ＩＲ ν_max ^KBr cm^-1 : 3650−3350, 3350−3000, 175
0, 1660. 〔α〕_D ²⁰：−２６８゛（ｃ＝０.２５，ＣＨＣl₃）

【００６３】（ii）酸加水分解 ５０ml ナス型フラスコに上記基質エチルエステル体２.
０ｇ（４mmol），ジメトキシエタン２０ml，１Ｎ−ＨＣ
l １０mlを加え、４８時間還流下加熱した。室温で一日
放冷すると目的物の結晶が析出してきた。本析出結晶を
濾取、５０％（v/v）含水ジメトキシエタン２０mlで洗
浄し、恒量になるまで減圧下で乾燥した。収量１.３ｇ
（６８.９％）（光学純度〜１００％ee）。なお、ここ
で用いた光学純度は以下の条件で測定した高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）におけるエナンチオマー
（鏡像体）過剰率（％ee）で示した。 《ＨＰＬＣ条件》 ・光学活性カラム：ＵＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭ（ＳＨ
ＩＮＷＡ ChemicalIndustries, Ltd.） ４.６mm×２
５０mm ・溶 離 液：２０mmol ＫＨ₂ＰＯ₄ 水溶液：ＣＨ₃ＣＮ
＝２０００：７５０（v/v）（pＨ ３.５） ・検 出：ＵＶ２５４nm ・流出速度：１.０ml／min ・温 度：２５℃

【００６４】実施例３ バチリス・サチリスＩＦＯ １４１１７をシュークロー
ス２％，コーンスティープ・リカー２.５％，ＫＨ₂ＰＯ
₄ ０.１％，硫安０.０５％，硫酸マグネシウム０.５
％，pＨ７.０からなる培地４０ml（２００ml容エーレン
マイヤーフラスコ中）に接種し、２８℃で１日間振とう
下で培養した。それぞれ３００mlの同じ培地を含む１L
容エーレンマイヤーフラスコの７本に上記で得られた培
養液を３mlづつ移し、２８℃で２日間振とう下で培養し
た。得られた培養液（２.１L）を遠心分解し、菌体を
０.１Ｍ Tris−ＨＣl 緩衝液 pＨ７.５で洗浄し、同じ
緩衝液で懸濁し、菌体懸濁液（２.１L）を得た。４.２
ｇのＰＢＨ−ＯＡcを１０５mlのジメチルホルムアミド
に溶解し、この溶液を上記の菌体懸濁液（２.１L）に添
加して、２８℃で１日間振とう下で反応を行い、反応液
を得た。この反応液を１mlとり、これに１mlの酢酸エチ
ルを加えて撹拌し、上層をＨＰＣＬで分析したところ、
加水分解反応の変換率は４９％であり、（Ｒ）−５−ク
ロロ−α−（２,３−ジメトキシフエニル）−２−ピバ
ロイルアミノベンジルアルコール（略して、（Ｒ）−Ｐ
ＢＨと称する）の光学純度は９９％ee以上であった。

【００６５】参考例７ （Ｘ−線結晶構造解析用サンプルの調製とＸ−線結晶構
造解析結果） 実施例３で得られた反応液を酢酸エチル抽出し、得られ
た抽出液２L を減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、
水溶性物質が含まれる上澄水溶液を捨てた。残留物に酢
酸エチル１００mlと水を加え、酢酸エチル層を分取し
た。本酢酸エチル層を減圧下で濃縮した。残留物（３.
１ｇ）をシリカゲル（ワコーゲルＣ−３００）６０ｇを
用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ｎ−ヘキ
サン：イソプロピルエーテル：酢酸エチル＝７：２：
１，v/v）に付し精製した。目的物含有フラクションを
分取し、減圧下で濃縮すると目的物の粗結晶が得られ
た。収量１.５ｇ（光学純度９９.３％ee）。本粗結晶
１.５ｇをメタノール３０mlに溶かし、活性炭０.６ｇを
加え脱色処理を行った。活性炭を濾去し、残渣をメタノ
ール１５mlで洗浄した。濾洗液を合併し、水３０mlを加
えて一夜冷蔵庫で放冷した。析出結晶を濾取、５０％含
水メタノール１５mlで洗浄し、恒量になるまで減圧下で
乾燥した。収量０.８５ｇ（光学純度〜１００％ee）。
なお、光学純度については上述と同様にして決定し、エ
ナンチオマー（鏡像体）過剰率（％ee）で示した。以上
の様にして得た純品結晶をＸ−線結晶構造解析に供し
た。本光学活性体の絶対配置は（Ｒ）と決定された〔第
２図〕

【００６６】実施例４ シュードモナス・エスピー Ｓ−１３（ＦＥＲＭ ＢＰ
−５２０７）を、５００mlのトリプチケース・ソイ・ブ
ロス（Trypticase Soy Broth）〔ベクトン・ディツキン
ソン（BECTON DICKINSON）（米国）を含む２L 容口フラ
スコで２８℃で１日間振とう培養を行った。得られた培
養液を綿実粉２％，Ｋ₂ＨＰＯ₄ ０.２５％，食塩０.５
％，グルコース０.２５％，pＨ７.０からなる培地１２
０L を含む２００L 容培養タンクに移し、２８℃で２日
間通気撹拌培養を行った。得られた培養液の２４L 遠心
分離機を用いて濃縮し、３L の菌体懸濁液を得た。３０
ｇのＰＢＨ−ＯＡｃ（実施例２）を３００mlのメタノー
ルに溶解した。この溶液を上記の菌体懸濁液（３L）に
添加し、２８℃で２０時間、撹拌しながら反応を行っ
た。反応後の反応液の１部を取り、その酢酸エチル抽出
液をＨＰＣＬで分析したところ、加水分解反応の変換率
は３５％であり、（Ｓ）−ＰＢＨの光学純度は９８％ee
以上であった。上記で得られた反応液（３L）に等量の
酢酸エチルを加えて撹拌し、酢酸エチル層を得た。酢酸
エチル層を分取し、減圧下で濃縮した。残留物２１ｇ
〔(Ｓ)−ＰＢＨ含量７.０３ｇ（３３.４５％）〕をｎ−
ヘキサン／イソプロピルエーテル／酢酸エチル（６：
３：１，v/v）の混合溶媒２１０mlに溶かし、フラッシ
ュクロマトグラフィー〔ワコーゲルＣ−３００，２１１
ｇ；溶媒：上記混合溶媒系（溶媒比；ｎ−ヘキサン／イ
ソプロピルエーテル／酢酸エチル＝１６：３：１，v/
v）〕に付した。（Ｓ）−ＰＢＨ含有画分を分取し、減
圧下で濃縮した。残留物に加温（５０〜６０℃）下ｎ−
ヘキサン１４０mlを加え、一夜冷蔵庫内で放冷した。析
出結晶を濾取、ｎ−ヘキサン５０mlで洗浄し、恒量にな
るまで減圧下で乾燥した。また、濾洗液については減圧
下で濃縮した。濃縮液にｎ−ヘキサン３０mlを加え、放
冷した。析出結晶を濾取、ｎ−ヘキサンで洗浄後乾燥し
た。収量６.７３ｇ

【００６７】参考例８ α−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−ピバロイル
アミノ−５−クロロベンジルアルコールの合成 参考例１（ii）で得られたα−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−２−ピバロイルアミノ−５−クロロベンジル
アルコールは次のようにしても合成できる。（ｉ）Ｎ−
モルホリノ−２,３−ジメトキシベンズアミドの合成

【化３１】 ２００ｍｌナス型コルベンに２，３−ジメトキシ安息香
酸１０ｇと塩化チオニル１０ｍｌを入れ、８０℃で２時
間加熱還流した。反応液を減圧留去し、得られた残渣に
塩化メチレン２０ｍｌを加え、再度減圧留去した。得ら
れた残渣に塩化メチレン５０ｍｌを加え溶解した後、氷
冷した。１Ｎ−水酸化ナトリウム６０ｍｌを加え、次い
でモルホリン５.７ｍｌを加えた。氷冷下１０分、室温
で１時間かき混ぜた。有機層を分液して取り、１Ｎ−水
酸化ナトリウム３０ｍｌ、１Ｎ−塩酸３０ｍｌ、水４０
ｍｌで洗浄した。有機層を減圧留去し、塩化メチレン１
０ｍｌを加えて溶解した。ｎ−ヘキサン５０ｍｌを滴下
し、析出した結晶を濾過して取得した。ｎ−ヘキサン５
ｍｌで洗浄し、減圧下乾燥するとＮ−スルホリノ−２,
３−ジメトキシベンズアミド１０.２ｇが得られた。収
率７４％ ＩＲν_max ^KBrｃｍ^-1；1632 ＮＭＲ（CDCl₃,300MHz）δ：3.18-3.32(2H,m), 3.58-3.
66(6H,m)，3.87(3H,s)，3.88(3H,s)，6.83(1H,d lik
e)，6.95(1H,d like)，7.15(1H,t like).

【００６８】(ii)５−クロロ−２−ピバロイルアミノ−
２′，３′−ジメトキシベンゾフェノンの合成

【化３２】 ５０ｍＬ４頸フラスコにＮ−ピバロイル−ｐ−クロロア
ニリン２.０ｇを入れ、テトラヒドロフラン１０ｍｌに
溶解し、Ｎ₂ガスで置換した後、−４０℃に冷却した。
ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液１２.
４ｍｌを滴下した。内温を２５±５℃に保ち、かき混ぜ
ながら２.５時間反応させた。内温を−３５℃に冷却
し、Ｎ−モルホリノ−２,３−ジメトキシベンズアミド
２.６１ｇとテトラヒドロフラン１５ｍｌの溶液をかき
混ぜながら−３０±５℃を保って滴下した。内温を２５
±５℃まで昇温し、同温度で１.５時間かき混ぜながら
反応させた。水５ｍｌを加え、２０分間かき混ぜて反応
させた。減圧下、溶媒を留去した。残渣に塩化メチレン
４０ｍｌを加えて溶解させた。水３０ｍｌで２回洗浄し
た。減圧下、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル２ｍｌ
を加えて溶解し、ｎ−ヘキサン１５ｍｌを加えて、析出
結晶を濾取して、ｎ−ヘキサン５ｍｌで洗浄した後、恒
量になるまで減圧乾燥すると５−クロロ−２−ピバロイ
ルアミノ−２′,３′−ジメトキシベンゾフェノン１.６
１ｇが得られた。収率４５％ ＩＲν_max ^KBrｃｍ^-1：3248, 1684, 1642 ＮＭＲ（CDCl₃，300MHz）δ：1.39(9H,s), 3.76(3H,s),
3.93(3H,s), 6.84-7.52(1H,d), 8.74-8.82(5H,m), 11.
74(1H,brs).

【００６９】（iii）α−（２′,３′−ジメトキシフェ
ニル）−２−ピバロイルアミノ−５−クロロベンジルア
ルコールの合成

【化３３】 ５−クロロ−２−ピバロイルアミノ−２，３−ジメトキ
シベンゾフェノン１００ｍｇにエタノール２mlとテトラ
ヒドロフラン０．１mlを加えて、約４０℃に加温して溶
解後、２５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム２９
ｍｇを加えて２５〜３３℃で５時間かき混ぜて反応させ
た。反応液に水０．１mlを加え、減圧留去した。残渣に
塩化メチレン１ｍLを加えて溶解し、水１Lで洗浄した
後、減圧留去した。残渣を塩化メチレン０.２ Lで溶解
し、ｎ−ヘキサン２ｍLを加えると白色結晶が析出し
た。結晶を濾過して取り、ｎ−ヘキサン０．５ｍLで洗
浄した後、減圧乾燥すると５−クロロ−２−ピバロイル
アミノ−α−（２′,３′−ジメトキシフェニル）ベン
ジルアルコール９０．４ｍｇを得た。収率９０％ ＩＲν_max ^KBrｃｍ^-1：3404, 3308, 1648 ＮＭＲ(CDCl₃, 90MHz)δ：1.13(9H,s), 3.86(3H,s), 3.
88(3H,s), 4.36(1H,d),6.00(1H,d), 6.51-6.61(1H,m),
6.92-7.42(4H,m), 8.14(1H,d), 9.19(1H,b).

【００７０】実施例５ シュードモナス・エスピー Ｓ−１３を６０mlのトリプ
チケース・ソイ・ブロス（Trypticase Soy Broth）〔ベ
クトン・ディツキンソン（BECTON DICKINSON）（米
国）〕を入れた５００ml容エーレンマイヤー（Erlenmey
er）フラスコ中で２８℃で２４時間振とう下で培養し
た。２％コーン・スティープ・リカー，０.２５％リン
酸水素二カリウム，０.５％塩化ナトリウム，１％シュ
クロース，および適当量の消泡剤を含む１２０L の培地
（pＨ ７.４）を入れた２００L 容発酵槽（fermentor）
中に上記の培養液を移し、２８℃で２４時間、通気、撹
拌をしながら培養を行い、種培養液（seed culture）を
得た。２％コーン・スティープ・リカー，０.２５％リ
ン酸水素二カリウム，０.５％塩化ナトリウム，１％シ
ュクロース，３％硫酸アンモニウムおよび適当量の消泡
剤を含む１５００L の培地（pＨ ７.５）を入れた２０
００L 容発酵槽（fermentor）中に上記の種培養液の１
５L を移し、２８℃で通気、撹拌をしながら培養を行
い、主培養液を得た。１５kgのＰＢＨ−ＯＡｃ（実施例
に記載）を１５０L のメタノールに溶解した。この溶液
と上記の主培養液とを混合し、混合液を２８℃で１４時
間撹拌しながら反応を行った。反応終了後、ＨＰＣＬで
分析したところ、加水分解反応の変換率は４４.１％で
あり、(Ｓ)−ＰＢＨおよび(Ｒ)−ＰＢＨ−ＯＡｃの光学
純度はそれぞれ９９％および９６％であった。反応終了
後の混合液を反応タンクから別のタンクに移し、水で洗
浄して１７００L の反応液を得た。

【００７１】実施例６ 実施例５で得られた反応液（１７００L）を硫酸で pＨ
５.０に調整した後、細孔径０.２μm のセラミック膜
（東芝セラミックス社、日本）で濃縮し濃縮液３６０L
を得た。濃縮液にエタノール５４０L を加え５０℃に加
温し１時間撹拌して(Ｓ)−ＰＢＨを溶解させた後５０℃
に保って細孔径０.２μm のセラミック膜（東芝セラミ
ックス社，日本）でろ過する。さらに６０％エタノール
水１８００L を定容加水し、得られたろ液２３７０L を
１６０L まで濃縮後カチオンＰＢ−４０（日本油脂、日
本）６.４L を添加し、酢酸エチル３００L で抽出し酢
酸エチル相を得た。酢酸エチル相を０.１Ｎ硫酸，３％
炭酸ナトリウム，水で順次洗浄した後６３L まで濃縮
し、活性炭（白鷺Ａ，武田薬品工業、日本）１.２kgを
加えて１時間撹拌した。ろ過によって活性炭を除いたろ
液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル３L を加えて溶
かした後ヘキサン１０３L を添加して分別結晶化すると
(Ｓ)−ＰＢＨの結晶が５.６kgが得られた。 実施例７ 実施例６の分別結晶化で得られた母液に水酸化カリウム
２２１ｇを１２.３Lのメタノールに溶かした液を加えて
３０分加水分解する。加水分解液に水２４.６L を加え
ることにより結晶化すると(Ｒ)−ＰＢＨを主成分とする
結晶６.３kgが得られた。

【００７２】

【発明の効果】本発明の製造法によると、医薬、動物
薬、農薬などの合成原料／合成中間体などとして有用な
光学活性体を効率的に得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】は、Ｘ−線結晶構造解析の結果を示す。

【図２】は、Ｘ−線結晶構造解析の結果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:38） (72)発明者 長田 敏明 大阪府吹田市山田南50番１号 武田薬品吹 田寮内

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（XII） 【化１】 〔式中、環Ｄは置換されていてもよいアミノ基を２位に
   有するフェニル基を、環Ｅは、環Ｄと異なって、置換さ
   れていてもよい芳香環基を示す。Ｃ＊は不斉炭素原子を
   示す〕で表わされるラセミ化合物のＯ−アシル化合物又
   はその塩を酵素的不斉加水分解反応に付すことを特徴と
   する、式（XII）で表わされる化合物の光学的活性体お
   よびその対掌体のＯ−アシル化合物又はその塩の製造
   法。
2. 【請求項２】式（XII）で表わされる化合物の光学的活
   性体を分離することを特徴とする請求項１記載の製造
   法。
3. 【請求項３】酵素的不斉加水分解反応が微生物の培養物
   またはその処理物に基づくものである請求項１記載の製
   造法。
4. 【請求項４】微生物が細菌、放線菌または糸状菌である
   請求項３記載の製造法。
5. 【請求項５】細菌がシュードモナス（Pseudomonas）属
   またはバチルス（Bacillus）属に属する微生物である請
   求項４記載の製造法。
6. 【請求項６】放線菌がストレプトミセス（Streptomyce
   s）属に属する微生物である請求項４記載の製造法。
7. 【請求項７】糸状菌がアスペルギルス（Aspergillus）
   属に属する微生物である請求項４記載の製造法。
8. 【請求項８】式（XII）で表わされる化合物が、式（I
   V） 【化２】 〔式中、Ｒ₁は、水素または置換されていてもよい炭化
   水素基を、環Ｂはさらに置換されていてもよいベンゼン
   環を、環Ｃはさらに置換されていてもよいベンゼン環を
   示す。Ｃ＊は不斉炭素原子を示す〕で表わされる化合物
   である請求項１記載の製造法。
9. 【請求項９】（i）式（IV） 【化３】 〔式中、Ｒ₁は水素または置換されていてもよい炭化水
   素基を、環Ｂはさらに置換されていてもよいベンゼン環
   を、環Ｃは置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｃ
   ＊は不斉炭素原子を示す〕で表わされるラセミ化合物又
   はその塩のＯ−アシル化合物を酵素的不斉加水分解反応
   に付し、式（IV）で表わされる化合物の光学活性体又は
   その塩を得る工程と、（ii）式（IV）で表わされる化合
   物の光学活性体又はその塩を、式 【化４】 〔式中、Ｗは脱離基を、Ｙ₁はエステル化されたカルボ
   キシル基を示す。〕で表わされる化合物とを反応させ式
   （V） 【化５】 〔式中、各記号は前に定義した通り〕で表わされる化合
   物又はその塩の光学活性体を得る工程及び（iii）式
   （V）で表わされる化合物又はその塩の光学活性体を塩
   基の存在下環化反応に付し式（III） 【化６】 〔式中、各記号は前に定義した通り〕で表わされる化合
   物又はその塩の光学活性体を得る工程を含む式（III）
   で表わされる化合物又はその塩の光学活性体の製造法。
10. 【請求項１０】式（IV′） 【化７】
11. 【請求項１１】シュードモナス・エスピーＳ−６（ＦＥ
    ＲＭ ＢＰ−５２０５），シュードモナスＳ−１１（Ｆ
    ＥＲＭ ＢＰ−５２０６）またはシュードモナス・エス
    ピーＳ−１３（ＦＥＲＭ ＢＰ−５２０７）。
12. 【請求項１２】ストレプトミセス・エスピー１２１−３
    ９（ＦＥＲＭ ＢＰ−５２０８）。