JP2000262295A - 光学活性３−置換インドールの製造方法 - Google Patents
光学活性３−置換インドールの製造方法Info
- Publication number
- JP2000262295A JP2000262295A JP7049099A JP7049099A JP2000262295A JP 2000262295 A JP2000262295 A JP 2000262295A JP 7049099 A JP7049099 A JP 7049099A JP 7049099 A JP7049099 A JP 7049099A JP 2000262295 A JP2000262295 A JP 2000262295A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- lower alkyl
- hydrogen atom
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学純度の高い３−置換ニトロアルキルイン
ドールの生還元的変換法に関する。 【解決手段】 ３−置換（２−アルキル−２−ニトロビ
ニル）インドールからのサッカロミセス属（Saccharomy
ces）、シゾサッカロミセス属（Schizosaccharomyce
s）、コリネバクテリウム属（Corynebacterium）、バチ
ルス属（Bacillus）、ストレプトミセス属（Streptomyc
es）およびグレオスポリウム属（Gloeosporium）に属す
る微生物からなる群より選ばれる少なくとも１種の微生
物の培養物を用いる、対応する３−置換（２−ニトロア
ルキル）インドールの製造方法。
ドールの生還元的変換法に関する。 【解決手段】 ３−置換（２−アルキル−２−ニトロビ
ニル）インドールからのサッカロミセス属（Saccharomy
ces）、シゾサッカロミセス属（Schizosaccharomyce
s）、コリネバクテリウム属（Corynebacterium）、バチ
ルス属（Bacillus）、ストレプトミセス属（Streptomyc
es）およびグレオスポリウム属（Gloeosporium）に属す
る微生物からなる群より選ばれる少なくとも１種の微生
物の培養物を用いる、対応する３−置換（２−ニトロア
ルキル）インドールの製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、有機化合物の微生
物を用いる生還元的変換法に関し、より具体的には微生
物を用いる高光学純度の３−置換インドールの製造方法
に関する。
物を用いる生還元的変換法に関し、より具体的には微生
物を用いる高光学純度の３−置換インドールの製造方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】インドール誘導体の中には、極めて興味
深い生物活性を有し、医薬として現に使用されている
か、あるいは医薬としての開発途上にある化合物も多く
存在する。このような誘導体としては、一般式
深い生物活性を有し、医薬として現に使用されている
か、あるいは医薬としての開発途上にある化合物も多く
存在する。このような誘導体としては、一般式
【０００３】
【化５】 （ＡおよびＢは、水素原子を含む１個以上の置換基であ
る）で表されるβアドレナリン受容体の各サブクラスに
作用する薬物が挙げられる（ＷＯ ９６／１６９３８、
J. Med. Chem., ２５，６７０−６７９（１９８２）、
英国特許第８６１,４２８号明細書など）。これらの化
合物のインドール環の３位に結合する２−アミノプロパ
ン部分における２位の炭素は不斉中心であり、これに起
因する複数の立体異性体が存在しうるが、これらの化合
物は生物活性物質に共通して認められるように、特定の
異性体が生物活性上望ましい場合が多い。現に、ＷＯ
９６／１６９３８に記載されているβ3アドレナリン受
容体刺激作用を有する化合物は、前記部分の２位におけ
る立体配置がＲ−であることが好ましい。したがって、
前記２−アミノプロパン部分が２(Ｒ)の立体配置を有す
る前記インドール誘導体を提供しようとする場合、全工
程を化学的方法によると、一般的に最終化合物または前
記２−アミノプロパン部分を有する合成中間体を光学分
割に供する必要がある。
る）で表されるβアドレナリン受容体の各サブクラスに
作用する薬物が挙げられる（ＷＯ ９６／１６９３８、
J. Med. Chem., ２５，６７０−６７９（１９８２）、
英国特許第８６１,４２８号明細書など）。これらの化
合物のインドール環の３位に結合する２−アミノプロパ
ン部分における２位の炭素は不斉中心であり、これに起
因する複数の立体異性体が存在しうるが、これらの化合
物は生物活性物質に共通して認められるように、特定の
異性体が生物活性上望ましい場合が多い。現に、ＷＯ
９６／１６９３８に記載されているβ3アドレナリン受
容体刺激作用を有する化合物は、前記部分の２位におけ
る立体配置がＲ−であることが好ましい。したがって、
前記２−アミノプロパン部分が２(Ｒ)の立体配置を有す
る前記インドール誘導体を提供しようとする場合、全工
程を化学的方法によると、一般的に最終化合物または前
記２−アミノプロパン部分を有する合成中間体を光学分
割に供する必要がある。
【０００４】ところで、ＷＯ ９６／１６９３８には、
【０００５】
【化６】 部分を対応するアミン化合物から形成し、
【０００６】
【化７】 部分を対応するオキシラン化合物またはカルボン酸化合
物から形成する方法が提案されている。このような方法
に従う場合、目的に応じて前記アミン化合物として２Ｒ
−もしくは２Ｓ−体を使用すれば、最終化合物として所
望の光学異性体を得ることができるであろう。しかし、
かような２Ｒ−もしくは２Ｓ−体のいずれか一方に富む
アミン化合物を選択的に得る方法は知られていない。
物から形成する方法が提案されている。このような方法
に従う場合、目的に応じて前記アミン化合物として２Ｒ
−もしくは２Ｓ−体を使用すれば、最終化合物として所
望の光学異性体を得ることができるであろう。しかし、
かような２Ｒ−もしくは２Ｓ−体のいずれか一方に富む
アミン化合物を選択的に得る方法は知られていない。
【０００７】一般的に、特定の光学異性体を提供するに
際し、微生物または酵素が成功裏に使用できる場合があ
る。例えば、特開昭５９−１３２８９５号公報によれ
ば、２−ニトロ−１−フェニルアルケンにマイコバクテ
リウム属（Mycobacterium）またはノカルディア属（Noc
ardia）の菌体を作用させて、（Ｓ）−（＋）−（２−
ニトロアルキル）ベンゼンを製造する方法が記載されて
いる。前記公報には、こうして得られた光学異性体であ
る（２−ニトロアルキル）ベンゼンは、有用な医薬を包
含する対応する（２−アミノ）ベンゼンの前駆体として
使用できることも記載されている。
際し、微生物または酵素が成功裏に使用できる場合があ
る。例えば、特開昭５９−１３２８９５号公報によれ
ば、２−ニトロ−１−フェニルアルケンにマイコバクテ
リウム属（Mycobacterium）またはノカルディア属（Noc
ardia）の菌体を作用させて、（Ｓ）−（＋）−（２−
ニトロアルキル）ベンゼンを製造する方法が記載されて
いる。前記公報には、こうして得られた光学異性体であ
る（２−ニトロアルキル）ベンゼンは、有用な医薬を包
含する対応する（２−アミノ）ベンゼンの前駆体として
使用できることも記載されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、例え
ば、前記インドール誘導体を合成するためのアミン化合
物の前駆体となり得る、いずれかの光学異性体に富む３
−置換インドールの製造方法を提供することにある。
ば、前記インドール誘導体を合成するためのアミン化合
物の前駆体となり得る、いずれかの光学異性体に富む３
−置換インドールの製造方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】上記特開昭５９−１３２
８９５号公報に記載されたベンゼン環を有する化合物と
は異なり、インドール環を有し、かつ３位の置換基とし
て２−アルキル−２−ニトロビニル基を有する化合物
を、特定の微生物と接触させることにより、対応する２
−ニトロアルキルインドールに生還元的に変換できるこ
とを、ここに見いだした。
８９５号公報に記載されたベンゼン環を有する化合物と
は異なり、インドール環を有し、かつ３位の置換基とし
て２−アルキル−２−ニトロビニル基を有する化合物
を、特定の微生物と接触させることにより、対応する２
−ニトロアルキルインドールに生還元的に変換できるこ
とを、ここに見いだした。
【００１０】したがって、本発明によれば、還元反応を
介する、式（Ｉ）
介する、式（Ｉ）
【００１１】
【化８】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基であり、Ｒ2は水素原子ま
たは低級アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、
水素原子または生還元的変換に悪影響を及ぼさない置換
基である）で表される３−置換インドールの製造方法で
あって、還元反応が、式（ＩＩ）
たは低級アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、
水素原子または生還元的変換に悪影響を及ぼさない置換
基である）で表される３−置換インドールの製造方法で
あって、還元反応が、式（ＩＩ）
【００１２】
【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）について
定義したものと同義である）で表される基質を該基質か
ら式（Ｉ）で表される３−置換インドールへの生還元性
変換能を有するサッカロミセス属（Saccharomyces）、
シゾサッカロミセス属（Schizosaccharomyces）、コリ
ネバクテリウム属（Corynebacterium）、バチルス属（B
acillus）、ストレプトミセス属（Streptomyces）およ
びグレオスポリウム属（Gloeosporium）に属する微生物
からなる群より選ばれる少なくとも１種の微生物の培養
物と生還元的変換条件下で接触させることにより実施さ
れることを特徴とする方法が提供される。
定義したものと同義である）で表される基質を該基質か
ら式（Ｉ）で表される３−置換インドールへの生還元性
変換能を有するサッカロミセス属（Saccharomyces）、
シゾサッカロミセス属（Schizosaccharomyces）、コリ
ネバクテリウム属（Corynebacterium）、バチルス属（B
acillus）、ストレプトミセス属（Streptomyces）およ
びグレオスポリウム属（Gloeosporium）に属する微生物
からなる群より選ばれる少なくとも１種の微生物の培養
物と生還元的変換条件下で接触させることにより実施さ
れることを特徴とする方法が提供される。
【００１３】本発明の方法によれば、式（Ｉ）で表され
る３−置換インドールの３位置換基に起因する立体配置
が少なくとも２(Ｒ)−７０％ｅｅである化合物が主とし
て提供される。こうして得られる化合物は、ニトロ基に
対するそれ自体既知の化学的還元法により、その光学純
度を実質的に保持したまま対応するアミノ化合物へ転化
できる。したがって、本発明方法により得られる化合物
は、ＷＯ ９６／１６９３８およびその他の公知刊行物
に記載されている医薬を初めとする各種医薬の原料また
はそれらの前駆体として有用である。
る３−置換インドールの３位置換基に起因する立体配置
が少なくとも２(Ｒ)−７０％ｅｅである化合物が主とし
て提供される。こうして得られる化合物は、ニトロ基に
対するそれ自体既知の化学的還元法により、その光学純
度を実質的に保持したまま対応するアミノ化合物へ転化
できる。したがって、本発明方法により得られる化合物
は、ＷＯ ９６／１６９３８およびその他の公知刊行物
に記載されている医薬を初めとする各種医薬の原料また
はそれらの前駆体として有用である。
【００１４】本明細書で使用されているところの「生還
元的変換」の語は、化学的還元に対立する概念であり、
生物、特に微生物を利用して基質を還元することを意味
する。より具体的には、このような還元には微生物が有
するレダクターゼ（またはオキシレダクターゼ）活性が
利用される。したがって、本発明にいう培養物は、前記
活性を有するものである限り、生存もしくは死んだ微生
物またはそれらから調製される菌体処理物をも包含す
る。また、かような微生物は、栄養培地で培養したとき
それらの対数増殖期にあるものまたは定常期にあるもの
のいずれに由来するものを利用してもよい。栄養培地
は、それぞれ使用する微生物に応じて、炭素源、窒素
源、微量金属、その他の栄養素を適切に含む公知の液体
培地を使用する。
元的変換」の語は、化学的還元に対立する概念であり、
生物、特に微生物を利用して基質を還元することを意味
する。より具体的には、このような還元には微生物が有
するレダクターゼ（またはオキシレダクターゼ）活性が
利用される。したがって、本発明にいう培養物は、前記
活性を有するものである限り、生存もしくは死んだ微生
物またはそれらから調製される菌体処理物をも包含す
る。また、かような微生物は、栄養培地で培養したとき
それらの対数増殖期にあるものまたは定常期にあるもの
のいずれに由来するものを利用してもよい。栄養培地
は、それぞれ使用する微生物に応じて、炭素源、窒素
源、微量金属、その他の栄養素を適切に含む公知の液体
培地を使用する。
【００１５】本発明で使用される培養物は、サッカロミ
セス属、シゾサッカロミセス属、コリネバクテリウム
属、バチルス属、ストレプトミセス属およびグレオスポ
リウム属に属し、式（ＩＩ）で表される基質を式（Ｉ）
で表される３−置換インドールへ変換しうるいずれかの
菌株またはそれらの２種以上の菌株に由来するものであ
ることができる。
セス属、シゾサッカロミセス属、コリネバクテリウム
属、バチルス属、ストレプトミセス属およびグレオスポ
リウム属に属し、式（ＩＩ）で表される基質を式（Ｉ）
で表される３−置換インドールへ変換しうるいずれかの
菌株またはそれらの２種以上の菌株に由来するものであ
ることができる。
【００１６】これらの菌株の代表的なものとしては、サ
ッカロミセス セレビシア（Saccharomyces cerevisia
e）Ｙ−４２６（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０４）、シゾサ
ッカロミセス ポンベ（Schizosaccharomyces pombe）
Ｙ−１１５（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０２）、コリネバク
テリウム アセトアシドフィラム（Corynebacterium ac
etoacidphilum）Ｂ−６１９（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０
６）、バチルス セレウス（Bacillus cereus）Ｂ−１
０６２（ＦＥＲＭ Ｐ−１７２１０）、ストレプトミセ
ス パルブラス（Streptomyces parvulus）Ａ−２１５
（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０１）、ストレプトミセス イ
ンディアンシス（Streptomyces indiaensis）Ａ−８３
５（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０５）およびグレオスポリウ
ム ムサラム（Gloeosprium musarum）ＦＩ−７３９
（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０３）、ならびにこれらの前記
生還元性変換能を有する突然変異菌株を挙げることがで
きる。上記ＦＥＲＭ Ｐ−番号が付されている菌株は、
平成１０年１２月２１日付および平成１１年２月１０日
付で工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託され、そ
れぞれ記載されている受託番号が付されている。以上の
各菌株は、本出願人の一人の保存培養物から選択された
か、あるいは土壌から分離されたものである。また、記
載した菌株の属および種名は、それぞれの菌学的性状か
ら、まとめて後述する文献を参照して同定した。具体的
には、細菌類については文献（１）および（２）、放線
菌については文献（３）〜（１０）、酵母については文
献（１１）をそれぞれ参照した。
ッカロミセス セレビシア（Saccharomyces cerevisia
e）Ｙ−４２６（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０４）、シゾサ
ッカロミセス ポンベ（Schizosaccharomyces pombe）
Ｙ−１１５（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０２）、コリネバク
テリウム アセトアシドフィラム（Corynebacterium ac
etoacidphilum）Ｂ−６１９（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０
６）、バチルス セレウス（Bacillus cereus）Ｂ−１
０６２（ＦＥＲＭ Ｐ−１７２１０）、ストレプトミセ
ス パルブラス（Streptomyces parvulus）Ａ−２１５
（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０１）、ストレプトミセス イ
ンディアンシス（Streptomyces indiaensis）Ａ−８３
５（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０５）およびグレオスポリウ
ム ムサラム（Gloeosprium musarum）ＦＩ−７３９
（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０３）、ならびにこれらの前記
生還元性変換能を有する突然変異菌株を挙げることがで
きる。上記ＦＥＲＭ Ｐ−番号が付されている菌株は、
平成１０年１２月２１日付および平成１１年２月１０日
付で工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託され、そ
れぞれ記載されている受託番号が付されている。以上の
各菌株は、本出願人の一人の保存培養物から選択された
か、あるいは土壌から分離されたものである。また、記
載した菌株の属および種名は、それぞれの菌学的性状か
ら、まとめて後述する文献を参照して同定した。具体的
には、細菌類については文献（１）および（２）、放線
菌については文献（３）〜（１０）、酵母については文
献（１１）をそれぞれ参照した。
【００１７】本発明によれば、式（ＩＩ）で表される基
質が前記菌株の培養物と生還元的変換条件下で接触され
る。かような条件下での接触は、生還元的変換能を有す
る前記菌株の培養物が、ｐＨ６.５〜７.５に調節された
水と混和可能な有機溶媒を含んでいてもよい水性媒質中
で式（ＩＩ）の基質と温度２５〜３５℃において行われ
る。前述のとおり、培養物は増殖された菌株を含む培養
物それ自体、または培養物から単離された菌体もしく
は、例えば、該菌体のホモジネートであることができ
る。培養物それ自体（培養液）を使用する場合、基質の
溶解性を高めるために水と混和可能な有機溶媒を含めて
水性媒質を調製してもよい。単離された菌体等を使用す
る場合、使用する菌株の栄養培地および前記のような有
機溶媒を含めて水性媒質を調製してもよい。前記の「水
と混和可能な有機溶媒」としては、限定されるものでな
いが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、等のアプロティック極性溶媒が
挙げられる。
質が前記菌株の培養物と生還元的変換条件下で接触され
る。かような条件下での接触は、生還元的変換能を有す
る前記菌株の培養物が、ｐＨ６.５〜７.５に調節された
水と混和可能な有機溶媒を含んでいてもよい水性媒質中
で式（ＩＩ）の基質と温度２５〜３５℃において行われ
る。前述のとおり、培養物は増殖された菌株を含む培養
物それ自体、または培養物から単離された菌体もしく
は、例えば、該菌体のホモジネートであることができ
る。培養物それ自体（培養液）を使用する場合、基質の
溶解性を高めるために水と混和可能な有機溶媒を含めて
水性媒質を調製してもよい。単離された菌体等を使用す
る場合、使用する菌株の栄養培地および前記のような有
機溶媒を含めて水性媒質を調製してもよい。前記の「水
と混和可能な有機溶媒」としては、限定されるものでな
いが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、等のアプロティック極性溶媒が
挙げられる。
【００１８】以上のような媒質中での培養物と基質の接
触は、両者を含む媒質を、必要により振盪または撹拌す
ることにより行うことができる。接触させる最適な温度
および時間は、使用する培養物、基質によって左右され
るので限定されないが、一般的に、使用する微生物の生
育温度２５〜３５℃で１２〜７２時間である。いずれに
しても、当業者であれば、後述する実施例を参照に小実
験を行うことによって、最適条件を選定できる。
触は、両者を含む媒質を、必要により振盪または撹拌す
ることにより行うことができる。接触させる最適な温度
および時間は、使用する培養物、基質によって左右され
るので限定されないが、一般的に、使用する微生物の生
育温度２５〜３５℃で１２〜７２時間である。いずれに
しても、当業者であれば、後述する実施例を参照に小実
験を行うことによって、最適条件を選定できる。
【００１９】本明細書における式（ＩＩ）で表される基
質および式（Ｉ）で表される化合物、ならびに「生還元
的変換に悪影響を及ぼさない置換基」を特定する上で、
「低級」なる用語を付した基は、その基が１〜４の炭素
原子を有することを意味する。「低級アルキル基」の具
体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチルなどが挙げられるが、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピルが好ましい。「ヒドロキシル基で置換
された低級アルキル基」の具体例としては、ヒドロキシ
メチル、２−ヒドロキシエチルなどが挙げられる。「低
級アルキルスルホニルアミノ基」の具体例としては、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどが
挙げられる。「モノもしくはジ低級アルキルアミノスル
ホニル基」の具体例としては、モノメチルアミノスルホ
ニル、ジメチルアミノスルホニル、モノエチルアミノス
ルホニル、ジエチルアミノスルホニルなどが挙げられ
る。「低級アルコキシカルボニル基」の具体例として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニルなどが挙げられ
る。「低級アルカノイル基」の具体例としては、アセチ
ル、プロピオニルなどが挙げられる。「モノもしくはジ
低級アルキルアミノカルボニル基」の具体例としては、
メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、
メチルエチルアミノカルボニルなどが挙げられる。「ハ
ロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味
し、好ましくはフッ素、塩素、臭素であり、特にフッ
素、塩素が好適である。「低級アルコキシ基」の具体例
としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ
カルボニル低級アルコキシ基」の具体例としては、メト
キシカルボニルメトキシ、１−メトキシカルボニルエト
キシ、２−メトキシカルボニルエトキシ、１−メトキシ
カルボニルプロポキシ、３−メトキシカルボニルプロポ
キシなどが挙げられる。「カルボキシ低級アルコキシ
基」の具体例としては、カルボキシメトキシ、１−カル
ボキシエトキシ、２−カルボキシエトキシ、１−カルボ
キシプロポキシ、３−カルボキシプロポキシなどが挙げ
られる。「フェニル低級アルコキシ基」の具体例として
は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられ
る。
質および式（Ｉ）で表される化合物、ならびに「生還元
的変換に悪影響を及ぼさない置換基」を特定する上で、
「低級」なる用語を付した基は、その基が１〜４の炭素
原子を有することを意味する。「低級アルキル基」の具
体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチルなどが挙げられるが、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピルが好ましい。「ヒドロキシル基で置換
された低級アルキル基」の具体例としては、ヒドロキシ
メチル、２−ヒドロキシエチルなどが挙げられる。「低
級アルキルスルホニルアミノ基」の具体例としては、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどが
挙げられる。「モノもしくはジ低級アルキルアミノスル
ホニル基」の具体例としては、モノメチルアミノスルホ
ニル、ジメチルアミノスルホニル、モノエチルアミノス
ルホニル、ジエチルアミノスルホニルなどが挙げられ
る。「低級アルコキシカルボニル基」の具体例として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニルなどが挙げられ
る。「低級アルカノイル基」の具体例としては、アセチ
ル、プロピオニルなどが挙げられる。「モノもしくはジ
低級アルキルアミノカルボニル基」の具体例としては、
メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、
メチルエチルアミノカルボニルなどが挙げられる。「ハ
ロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味
し、好ましくはフッ素、塩素、臭素であり、特にフッ
素、塩素が好適である。「低級アルコキシ基」の具体例
としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ
カルボニル低級アルコキシ基」の具体例としては、メト
キシカルボニルメトキシ、１−メトキシカルボニルエト
キシ、２−メトキシカルボニルエトキシ、１−メトキシ
カルボニルプロポキシ、３−メトキシカルボニルプロポ
キシなどが挙げられる。「カルボキシ低級アルコキシ
基」の具体例としては、カルボキシメトキシ、１−カル
ボキシエトキシ、２−カルボキシエトキシ、１−カルボ
キシプロポキシ、３−カルボキシプロポキシなどが挙げ
られる。「フェニル低級アルコキシ基」の具体例として
は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられ
る。
【００２０】式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ3およ
びＲ4のうち、いずれか一方が水素原子であり、もう一
方がインドール環の７位に結合する式 −Ｏ(ＣＨ2)p−
Ｒc（ここにおいて、Ｒcおよびｐは上記の定義と同義で
ある）である化合物が、本発明方法において、効率よく
製造され、かつそのための基質となり得る。さらに、よ
り効率よく本発明方法が適用される化合物は、Ｒcがフ
ェニル基またはジ低級アルキルアミノカルボニル基
（例、ジエチルアミノカルボニル基）である場合の化合
物である。
びＲ4のうち、いずれか一方が水素原子であり、もう一
方がインドール環の７位に結合する式 −Ｏ(ＣＨ2)p−
Ｒc（ここにおいて、Ｒcおよびｐは上記の定義と同義で
ある）である化合物が、本発明方法において、効率よく
製造され、かつそのための基質となり得る。さらに、よ
り効率よく本発明方法が適用される化合物は、Ｒcがフ
ェニル基またはジ低級アルキルアミノカルボニル基
（例、ジエチルアミノカルボニル基）である場合の化合
物である。
【００２１】なお、式（ＩＩ）で表される化合物は、そ
れ自体既知のJ. Org. Chem., 25, 1548〜1558 (1961)等
に記載の方法に準じて製造できる。
れ自体既知のJ. Org. Chem., 25, 1548〜1558 (1961)等
に記載の方法に準じて製造できる。
【００２２】こうして得られる式（Ｉ）で表される化合
物における３位の置換基中のニトロ基は、それ自体既知
のニトロ基からアミノ基への化学的還元法により、対応
するアミン化合物へ転化できる。例えば、式（Ｉ）で表
される化合物を、水素化アルミニウムリチウムによる還
元、パラジウムやニッケルを触媒とする水素添加反応ま
たは鉄−塩酸系の発生期水素による還元条件に付すれば
よい。
物における３位の置換基中のニトロ基は、それ自体既知
のニトロ基からアミノ基への化学的還元法により、対応
するアミン化合物へ転化できる。例えば、式（Ｉ）で表
される化合物を、水素化アルミニウムリチウムによる還
元、パラジウムやニッケルを触媒とする水素添加反応ま
たは鉄−塩酸系の発生期水素による還元条件に付すれば
よい。
【００２３】
【実施例】以下、代表例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。 実施例１〜１２：
に説明する。 実施例１〜１２：
【００２４】
【化１０】 ［Ａ：
【００２５】
【化１１】 （それぞれ、Ａ−１基質およびＡ−１化合物という）ま
たは（ＣＨ3ＣＨ2)2ＮＣ(Ｏ)−（それぞれ、Ａ−２基質
およびＡ−２化合物という）］ （１） 培養液の調製 ＜酵母＞ サッカロミセス セレビシア Ｙ−４２６
（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０４）（以下、Ｙ−４２６とい
う）およびシゾサッカロミセス ポンベ Ｙ−１１５
（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０２）（以下、Ｙ−１１５とい
う）は、それぞれＹＭ培地３０ｍｌを２５０ｍｌマイヤ
ーに入れ滅菌し、スラント培地から１白金耳接種し、２
８℃で１日振とう培養した。これをｐＨ ７に調整し、
変換反応に用いた。 ＜細菌＞ コリネバクテリウム アセトアシドフィラム
Ｂ−６１９（ＦＥＲＭ
たは（ＣＨ3ＣＨ2)2ＮＣ(Ｏ)−（それぞれ、Ａ−２基質
およびＡ−２化合物という）］ （１） 培養液の調製 ＜酵母＞ サッカロミセス セレビシア Ｙ−４２６
（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０４）（以下、Ｙ−４２６とい
う）およびシゾサッカロミセス ポンベ Ｙ−１１５
（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０２）（以下、Ｙ−１１５とい
う）は、それぞれＹＭ培地３０ｍｌを２５０ｍｌマイヤ
ーに入れ滅菌し、スラント培地から１白金耳接種し、２
８℃で１日振とう培養した。これをｐＨ ７に調整し、
変換反応に用いた。 ＜細菌＞ コリネバクテリウム アセトアシドフィラム
Ｂ−６１９（ＦＥＲＭ
【００２６】Ｐ−１７１０６）（以下、Ｂ−６１９とい
う）およびバチルス セレウス Ｂ−１０６２（ＦＥＲ
Ｍ Ｐ−１７２１０）（以下、Ｂ−１０６２という）
は、それぞれＢＨＩ培地で１日およびＭＲＳ培地で酵母
と同様にして培養し、ｐＨ ７に調整した後、変換反応
に用いた。 ＜放線菌＞ ストレプトミセス パルブラス Ａ−２１
５（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０１）（以下、Ａ−２１５と
いう）およびストレプトミセス インディアンシス Ａ
−８３５（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０５）（以下、Ａ−８
３５という）は、それぞれＣ培地で酵母と同様にして３
日培養し、ｐＨ ７に調整した後、変換反応に用いた。 ＜カビ＞ グレオスポリウム ムサラム ＦＩ−７３９
（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０３）（以下、ＦＩ−７３９と
いう）は、遠沈管中のＦＩ培地２ｍｌにスラント培地か
ら接種し、１日培養、全量を２５０ｍｌマイヤー中の培
地３０ｍｌに移し、３日培養した。これをｐＨ ７に調
整し、変換反応に用いた。
う）およびバチルス セレウス Ｂ−１０６２（ＦＥＲ
Ｍ Ｐ−１７２１０）（以下、Ｂ−１０６２という）
は、それぞれＢＨＩ培地で１日およびＭＲＳ培地で酵母
と同様にして培養し、ｐＨ ７に調整した後、変換反応
に用いた。 ＜放線菌＞ ストレプトミセス パルブラス Ａ−２１
５（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０１）（以下、Ａ−２１５と
いう）およびストレプトミセス インディアンシス Ａ
−８３５（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０５）（以下、Ａ−８
３５という）は、それぞれＣ培地で酵母と同様にして３
日培養し、ｐＨ ７に調整した後、変換反応に用いた。 ＜カビ＞ グレオスポリウム ムサラム ＦＩ−７３９
（ＦＥＲＭ Ｐ−１７１０３）（以下、ＦＩ−７３９と
いう）は、遠沈管中のＦＩ培地２ｍｌにスラント培地か
ら接種し、１日培養、全量を２５０ｍｌマイヤー中の培
地３０ｍｌに移し、３日培養した。これをｐＨ ７に調
整し、変換反応に用いた。
【００２７】 培 地 組 成 ＹＭ培地： （％） グルコース １.０ ポリペプトン ０.５ 酵母エキス ０.３ 麦芽エキス ０.３ （ｐＨ＝５.５） ＢＨＩ培地： （％） ブレインハートインフュージョン ３.７ ＭＲＳ培地： （％） ＮＺ ＣＡＳＥ（カゼイン ペプトン） １.０ 麦芽エキス １.０ 酵母エキス ０.５ グルコース ２.０ Ｔｗｅｅｎ ８０（商標） ０.１ Ｋ2ＨＰＯ4 ０.２ 酢酸ナトリウム ０.５ クエン酸二アンモニウム ０.２ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.２ ＭｎＳＯ4・Ｈ2Ｏ ０.００５ （ｐＨ＝６.０〜６.５） Ｃ培地： （％） ジャガイモ澱粉 ２.０ グルコース ２.０ 大豆ミール ２.０ 酵母エキス ０.５ ＮａＣｌ ０.２５ ＣａＣＯ3 ０.３２ ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.０００５ ＭｎＳＯ4・４Ｈ2Ｏ ０.０００５ ＺｎＳＯ4 ０.０００５ （ｐＨ＝７.４） ＦＩ培地： （％） ジャガイモ澱粉 ２.０ 大豆ミール ２.０ グルコース １.０ ＫＨ2ＰＯ4 ０.１ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.０５ アデカノールＬＧ１０９（商標） ０.０５ （２） 変換反応および検定 変換反応および検定 上記（１）からの各２５０ｍｌマイヤー中のブロス３０
ｍｌから２ｍｌを試験管に移し、Ａ−１基質については
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０.０５ｍｌ、そして
Ａ−２基質についてはジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）０.０５ｍｌにそれぞれ溶解した基質２ｍｇを加
え、２８℃で１昼夜振とうした。検定は、培養液を酢酸
ブチル０.５ｍｌで抽出し、ＴＬＣ分析およびＨＰＬＣ
分析を行い、目的化合物の絶対配置と光学純度を調べ
た。使用微生物によって異なるが、以上の条件下での基
質から生成物への一般的な変換率は約３０％前後にな
る。 ＴＬＣ条件 薄 層：メルク(Merck)薄層クロマトグラフィー５７１５ 展開系：ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝２０／１０／１ 検 出：ＵＶ ＨＰＬＣ条件 カラム：ＤＡＩＳＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ 溶離液：基質Ａ ヘキサン／イソプロパノール＝１０／９０ 基質Ｄ ヘキサン／イソプロパノール＝５０／５０ 流 速：０.４ｍｌ／分 温 度：室温 （３） 結果 実施例 菌 株 生 成 物 光学純度(Ｒ体) １ Ｙ−４２６ Ａ−１化合物 ８９％ｅｅ ２ Ｙ−１１５ Ａ−１化合物 ７５％ｅｅ ３ Ｂ−６１９ Ａ−１化合物 ７６％ｅｅ ４ Ｂ−１０６２ Ａ−１化合物 ７７％ｅｅ ５ Ａ−２１５ Ａ−１化合物 ７２％ｅｅ ６ Ａ−８３５ Ａ−１化合物 ７２％ｅｅ ７ ＦＩ−７３９ Ａ−１化合物 ７１％ｅｅ ８ Ｙ−４２６ Ａ−２化合物 ２０％ｅｅ ９ Ｙ−１１５ Ａ−２化合物 ７５％ｅｅ 10 Ｂ−６１９ Ａ−２化合物 ５％ｅｅ 11 Ａ−２１５ Ａ−２化合物 ３４％ｅｅ* 12 ＦＩ−７３９ Ａ−２化合物 ５９％ｅｅ ＊Ｓ体 基質合成例１：７−ベンジルオキシ−３−（ニトロプロペニル）インドール
ｍｌから２ｍｌを試験管に移し、Ａ−１基質については
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０.０５ｍｌ、そして
Ａ−２基質についてはジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）０.０５ｍｌにそれぞれ溶解した基質２ｍｇを加
え、２８℃で１昼夜振とうした。検定は、培養液を酢酸
ブチル０.５ｍｌで抽出し、ＴＬＣ分析およびＨＰＬＣ
分析を行い、目的化合物の絶対配置と光学純度を調べ
た。使用微生物によって異なるが、以上の条件下での基
質から生成物への一般的な変換率は約３０％前後にな
る。 ＴＬＣ条件 薄 層：メルク(Merck)薄層クロマトグラフィー５７１５ 展開系：ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝２０／１０／１ 検 出：ＵＶ ＨＰＬＣ条件 カラム：ＤＡＩＳＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ 溶離液：基質Ａ ヘキサン／イソプロパノール＝１０／９０ 基質Ｄ ヘキサン／イソプロパノール＝５０／５０ 流 速：０.４ｍｌ／分 温 度：室温 （３） 結果 実施例 菌 株 生 成 物 光学純度(Ｒ体) １ Ｙ−４２６ Ａ−１化合物 ８９％ｅｅ ２ Ｙ−１１５ Ａ−１化合物 ７５％ｅｅ ３ Ｂ−６１９ Ａ−１化合物 ７６％ｅｅ ４ Ｂ−１０６２ Ａ−１化合物 ７７％ｅｅ ５ Ａ−２１５ Ａ−１化合物 ７２％ｅｅ ６ Ａ−８３５ Ａ−１化合物 ７２％ｅｅ ７ ＦＩ−７３９ Ａ−１化合物 ７１％ｅｅ ８ Ｙ−４２６ Ａ−２化合物 ２０％ｅｅ ９ Ｙ−１１５ Ａ−２化合物 ７５％ｅｅ 10 Ｂ−６１９ Ａ−２化合物 ５％ｅｅ 11 Ａ−２１５ Ａ−２化合物 ３４％ｅｅ* 12 ＦＩ−７３９ Ａ−２化合物 ５９％ｅｅ ＊Ｓ体 基質合成例１：７−ベンジルオキシ−３−（ニトロプロペニル）インドール
【００２８】
【化１２】 （１） ＤＭＦ（５００ｍｌ）を氷−食塩浴にて冷却
し、オキシ塩化リン（１６８ｍｌ，１.８ｍｏｌ）を１
時間かけ滴下した。７−ベンジルオキシインドール（３
３５ｇ，１.５ｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍｌ）を２時
間かけ滴下後、室温で３時間撹拌した。氷冷した３Ｎ
ＮａＯＨ水溶液（２.２５ｌ，６.７５ｍｏｌ）中に反応
液を注ぎ、１００℃で０.５時間加熱した後、氷水に注
ぎ撹拌した。析出した固体を濾取し、水洗した後、これ
を乾燥することにより７−ベンジルオキシ−３−ホルミ
ルインドール（３６８ｇ，９８％）を淡黄白色結晶とし
て得た。 （２） 上記（１）の生成物（７５.３ｇ，０.３ｍｏ
ｌ）、リン酸水素二アンモニウム（４３.６ｇ，０.３３
ｍｏｌ）、ニトロエタン（１５０ｍｌ）、酢酸（１８０
ｍｌ）からなる混合物を３時間加熱還流した。反応液に
７０％エタノール（２００ｍｌ）を加えた後、氷冷下に
て０.５時間撹拌した。析出した固体を濾取し、これを
乾燥することにより標記化合物（４６.３ｇ，５０％）
を黄色結晶として得た。 融点：１４８〜１５０℃（エタノールから晶析）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6
δｐｐｍ）：２.４８（３Ｈ，ｓ）、５.３１（２Ｈ，
ｓ）、６.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１１（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２８−７.４９（４Ｈ，
ｍ）、７.５４−７.６４（２Ｈ，ｍ）、７.８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、８.４２（１Ｈ，ｓ）、１２.４
０（１Ｈ，ｓ） 元素分析：Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ3としての計算値：Ｃ，７０.
１２；Ｈ，５.２３；Ｎ，９.０９。実測値：Ｃ，６９.
９８；Ｈ，５.１１；Ｎ，９.１０。 基質合成例２：７−［３−（２−ニトロプロペニル）イ
ンドリール］オキシ酢酸ジエチルアミド
し、オキシ塩化リン（１６８ｍｌ，１.８ｍｏｌ）を１
時間かけ滴下した。７−ベンジルオキシインドール（３
３５ｇ，１.５ｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍｌ）を２時
間かけ滴下後、室温で３時間撹拌した。氷冷した３Ｎ
ＮａＯＨ水溶液（２.２５ｌ，６.７５ｍｏｌ）中に反応
液を注ぎ、１００℃で０.５時間加熱した後、氷水に注
ぎ撹拌した。析出した固体を濾取し、水洗した後、これ
を乾燥することにより７−ベンジルオキシ−３−ホルミ
ルインドール（３６８ｇ，９８％）を淡黄白色結晶とし
て得た。 （２） 上記（１）の生成物（７５.３ｇ，０.３ｍｏ
ｌ）、リン酸水素二アンモニウム（４３.６ｇ，０.３３
ｍｏｌ）、ニトロエタン（１５０ｍｌ）、酢酸（１８０
ｍｌ）からなる混合物を３時間加熱還流した。反応液に
７０％エタノール（２００ｍｌ）を加えた後、氷冷下に
て０.５時間撹拌した。析出した固体を濾取し、これを
乾燥することにより標記化合物（４６.３ｇ，５０％）
を黄色結晶として得た。 融点：１４８〜１５０℃（エタノールから晶析）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6
δｐｐｍ）：２.４８（３Ｈ，ｓ）、５.３１（２Ｈ，
ｓ）、６.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１１（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２８−７.４９（４Ｈ，
ｍ）、７.５４−７.６４（２Ｈ，ｍ）、７.８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、８.４２（１Ｈ，ｓ）、１２.４
０（１Ｈ，ｓ） 元素分析：Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ3としての計算値：Ｃ，７０.
１２；Ｈ，５.２３；Ｎ，９.０９。実測値：Ｃ，６９.
９８；Ｈ，５.１１；Ｎ，９.１０。 基質合成例２：７−［３−（２−ニトロプロペニル）イ
ンドリール］オキシ酢酸ジエチルアミド
【００２９】
【化１３】 （１） ７−ヒドロキシインドール（１３.３ｇ，１０
０ｍｏｌ）をアセトン（１００ｍｌ）に溶解後、炭酸カ
リウム（１６.６ｇ，１２０ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ジ
エチルアミド（１６.５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）およびヨ
ウ化カリウム（１.６６ｇ）を加え、３時間加熱還流し
た。反応後を氷冷後、不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去
した。残渣にクロロホルム（２００ｍｌ）及び水（１０
０ｍｌ）を加え撹拌した後、クロロホルム層を分取、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
渣にジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）を加え析出
結晶を濾取し、７−インドリールオキシ酢酸ジエチルア
ミド（２２ｇ，９０％）を白色結晶として得た。 （２） ７−ベンジルオキシインドリールに代えて、上
記で得られた７−インドールオキシ酢酸ジエチルアミド
を用いたこと以外、基質合成例１に記載したのと同様に
処理して標題の化合物を得た（収率２４％）。 融点：１４７〜１４８℃（ＤＭＦ−Ｈ2Ｏから晶析） 元素分析：Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏとしての計算
値：Ｃ，６０.７９；Ｈ，６.４５；Ｎ，１２.５１。
０ｍｏｌ）をアセトン（１００ｍｌ）に溶解後、炭酸カ
リウム（１６.６ｇ，１２０ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ジ
エチルアミド（１６.５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）およびヨ
ウ化カリウム（１.６６ｇ）を加え、３時間加熱還流し
た。反応後を氷冷後、不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去
した。残渣にクロロホルム（２００ｍｌ）及び水（１０
０ｍｌ）を加え撹拌した後、クロロホルム層を分取、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
渣にジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）を加え析出
結晶を濾取し、７−インドリールオキシ酢酸ジエチルア
ミド（２２ｇ，９０％）を白色結晶として得た。 （２） ７−ベンジルオキシインドリールに代えて、上
記で得られた７−インドールオキシ酢酸ジエチルアミド
を用いたこと以外、基質合成例１に記載したのと同様に
処理して標題の化合物を得た（収率２４％）。 融点：１４７〜１４８℃（ＤＭＦ−Ｈ2Ｏから晶析） 元素分析：Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏとしての計算
値：Ｃ，６０.７９；Ｈ，６.４５；Ｎ，１２.５１。
【００３０】 実測値：Ｃ，６０.８６；Ｈ，６.３７；Ｎ，１２.７
１。 引用文献の記述：本明細書で引用した文献を以下に列挙
する。 （１） Bergey′s Manual of Systematic Bacteriolog
y, vol.1, Williams and
１。 引用文献の記述：本明細書で引用した文献を以下に列挙
する。 （１） Bergey′s Manual of Systematic Bacteriolog
y, vol.1, Williams and
【００３１】Wilkins Co., Baltimore, 1984、 （２） Bergey′s Manual of Systematic Bacteriolog
y, vol.2, Williams andWilkins Co., Baltimore, 198
6、 （３） Bergey′s Manual of Systematic Bacteriolog
y, vol.4, Williams andWilkins Co., Baltimore, 198
9、 （４） Shirling, E. B. & D. Gottlieb；Cooperative
description of typecultures of Streptomyces. II S
pecies descriptions from first study．Int. J. Sys
t. Bacteriol. Vol.18, No.2, 69〜189, 1968、 （５） Shirling, E. B. & D. Gottlieb；Cooperative
description of typecultures of Streptomyces. III
Additional species descriptions from first study a
nd second studies、 （６） Int. J. Syst. Bacteriol. Vol.18, No.4, 279
〜392, 1968 （７） Shirling, E. B. & D. Gottlieb ; Cooperativ
e description of typecultures of Streptomyces. IV
Species descriptions from the second and third and
fourth studies、 （８） Int. J. Syst. Bacteriol. Vol.19, No.4, 391
〜512, 1969、 （９） Shirling, E. B. & D. Gottlieb；Cooperative
description of typecultures of Streptomyces. V Ad
ditional descriptions、 （10） Int. J. Syst. Bacteriol. Vol.22, No.4, 265
〜394, 1972、 （11） The Yeasts, third revised and enlarged edi
tion, Eisevier SciencePublishers B. V., Amsterdam,
1984
y, vol.2, Williams andWilkins Co., Baltimore, 198
6、 （３） Bergey′s Manual of Systematic Bacteriolog
y, vol.4, Williams andWilkins Co., Baltimore, 198
9、 （４） Shirling, E. B. & D. Gottlieb；Cooperative
description of typecultures of Streptomyces. II S
pecies descriptions from first study．Int. J. Sys
t. Bacteriol. Vol.18, No.2, 69〜189, 1968、 （５） Shirling, E. B. & D. Gottlieb；Cooperative
description of typecultures of Streptomyces. III
Additional species descriptions from first study a
nd second studies、 （６） Int. J. Syst. Bacteriol. Vol.18, No.4, 279
〜392, 1968 （７） Shirling, E. B. & D. Gottlieb ; Cooperativ
e description of typecultures of Streptomyces. IV
Species descriptions from the second and third and
fourth studies、 （８） Int. J. Syst. Bacteriol. Vol.19, No.4, 391
〜512, 1969、 （９） Shirling, E. B. & D. Gottlieb；Cooperative
description of typecultures of Streptomyces. V Ad
ditional descriptions、 （10） Int. J. Syst. Bacteriol. Vol.22, No.4, 265
〜394, 1972、 （11） The Yeasts, third revised and enlarged edi
tion, Eisevier SciencePublishers B. V., Amsterdam,
1984
【００３２】
【発明の効果】本発明方法によれば、各種医薬の合成中
間体として使用できる１−（一もしくは二置換インドー
ル−３−イル）−２−アミノアルカンの光学異性体の前
駆体となる対応する光学活性な２−ニトロ化合物が効率
よく製造できる。
間体として使用できる１−（一もしくは二置換インドー
ル−３−イル）−２−アミノアルカンの光学異性体の前
駆体となる対応する光学活性な２−ニトロ化合物が効率
よく製造できる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:15） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:085） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 藤井 昭仁 大阪府茨木市穂積台３番905号 (72)発明者 大橋 聡三郎 神奈川県横浜市南区永田東２−23−47− 203 (72)発明者 一色 邦夫 神奈川県座間市南栗原２−２−17 (72)発明者 吉岡 武男 神奈川県綾瀬市吉岡1782−10 Ｆターム(参考） 4B064 AE48 BB08 BB14 BB16 BB33 BB34 BC02 BH04 CA02 CA04 CA05 CA06 CB17 CC03 CD12 DA01
Claims (7)
- 【請求項１】 還元反応を介する、式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基であり、Ｒ2は水素原子ま
たは低級アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、
水素原子または生還元的変換に悪影響を及ぼさない置換
基である）で表される３−置換インドールの製造方法で
あって、還元反応が、式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）について
定義したものと同義である）で表される基質を該基質か
ら式（Ｉ）で表される３−置換インドールへの生還元性
変換能を有するサッカロミセス属（Saccharomyces）、
シゾサッカロミセス属（Schizosaccharomyces）、コリ
ネバクテリウム属（Corynebacterium）、バシルス属（B
acillus）、ストレプトミセス属（Streptomyces）およ
びグレオスポリウム属（Gloeosporium）に属する微生物
からなる群より選ばれる少なくとも１種の微生物の培養
物と生還元的変換条件下で接触させることにより実施さ
れる、ことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 生還元的変換に悪影響を及ぼさない置換
基のいずれか一方が、ヒドロキシル基で置換されていて
もよい低級アルキル基、フェニルスルホニルアミノ基、
低級アルキルスルホニルアミノ基、モノもしくはジ低級
アルキルアミノスルホニル基であるか、または （ａ） 式 −Ｘ−Ｒaで表される基 （ここにおいて、ＸはＯ、ＳまたはＮＨ、Ｒaは水素原
子または低級アルキル基であるが但し、ＸがＳのとき、
Ｒaは低級アルキル基である）、（ｂ） 式 【化３】 で表される基（ここにおいて、Ｒbは水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシカルボニル基またはカルボキ
シル基、Ｒbbは低級アルコキシカルボニル基またはカル
ボキシル基、ｍは０〜３の整数、ｎは０または１の整数
である） （ｃ） 式 −Ｏ(ＣＨ2)p−Ｒcで表される基、［ここに
おいて、Ｒcは低級アルカノイル基、ヒドロキシル基、
シアノ基、フェニル基、モノもしくはジ低級アルキルア
ミノカルボニル基、または下記式 【化４】 （ここにおいて、ＲAは水素原子または低級アルキル基
である）で表される基であり、ｐは１〜４の整数であ
る］および（ｄ） 式 −Ｙ−（ＣＨ2)q−Ｒdで表され
る基（ここにおいて、ＹはＮＨまたはＳ、Ｒdはカルボ
キシル基または低級アルコキシカルボニル基、ｑは１〜
４の整数である）からなる群より選ばれる基であるが、
但し、もう一方が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
ル基で置換されていてもよい低級アルキル基、ヒドロキ
シル基、低級アルコキシ基、または前記（ｂ）もしくは
（ｃ）と同じ基を意味するか、あるいは両者が一緒にな
ってメチレンジオキシ基を形成し、該メチレンジオキシ
基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基
で置換されていてもよい、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｒ3およびＲ4の一方が水素原子であり、
もう一方がインドール環の７位に結合する前記（ｃ）の
式 −Ｏ(ＣＨ2)p−Ｒc（ここにおいて、Ｒcおよびｐは
上記の定義と同義である）である請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 式 −Ｏ(ＣＨ2)p−Ｒcにおける、Ｒcが
フェニル基またはジ低級アルキルアミノカルボニル基で
あり、そしてｐが１の整数である請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 培養物がサッカロミセス セレビシア
（Saccharomyces cerevisiae）Ｙ−４２６、シゾサッカ
ロミセス ポンベ（Schizosaccharomyces pombe）Ｙ−
１１５、コリネバクテリウム アセトアシドフィラム
（Corynebacteriumacetoacidphilum）Ｂ−６１９、バチ
ルス セレウス（Bacillus cereus）Ｂ−１０６２、ス
トレプトミセス パルブラス（Streptomyces parvulu
s）Ａ−２１５、ストレプトミセス インディアンシス
（Streptomyces indiaensis）Ａ−８３５およびグレオ
スポリウム ムサラム（Gloeosprium musarum）ＦＩ−
７３９、ならびにこれらの前記生還元的変換能を有する
突然変異菌株からなる群より選ばれる少なくとも１種の
菌株を栄養培地で培養した培養物または該培養物に由来
する菌体調製物である、請求項１〜４のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項６】 生還元的変換条件が、水と混和可能な有
機溶媒を含んでいてもよい水性媒質であって、ｐＨ６.
５〜７.５および温度２５〜３５℃に調整された媒質で
ある請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】 製造される式（Ｉ）で表される３−置換
インドールの３位置換基が、少なくとも２(Ｒ)−７０％
ｅｅである請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7049099A JP2000262295A (ja) | 1999-03-16 | 1999-03-16 | 光学活性３−置換インドールの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7049099A JP2000262295A (ja) | 1999-03-16 | 1999-03-16 | 光学活性３−置換インドールの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000262295A true JP2000262295A (ja) | 2000-09-26 |
Family
ID=13433023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7049099A Pending JP2000262295A (ja) | 1999-03-16 | 1999-03-16 | 光学活性３−置換インドールの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000262295A (ja) |
-
1999
- 1999-03-16 JP JP7049099A patent/JP2000262295A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5391495A (en) | Stereoselective reduction of ketones | |
| US5185251A (en) | Microbial transformation of a substituted pyridinone using actinoplanacete sp. MA 6559 | |
| JP2001112495A (ja) | 微生物変換による光学活性フェニルアラニン類似体の合成 | |
| JP3843255B2 (ja) | 置換オキソブタンの立体選択的還元 | |
| US5686298A (en) | Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes | |
| CA2094191C (en) | Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters | |
| EP1062358B1 (fr) | Nouveau procede de preparation de la fexofenadine | |
| JP2000262295A (ja) | 光学活性３−置換インドールの製造方法 | |
| JP2000279190A (ja) | 光学活性３−置換（２−ヒドロキシアルキル）インドールの製造方法 | |
| JP4162848B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の製造法 | |
| US20050014818A1 (en) | Process for producing optically active chroman derivative and intermediate | |
| US5559017A (en) | Microbial reduction of benzazepines and benzothiazepine derivatives | |
| JP3636733B2 (ja) | 光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸およびその対掌体エステルの製造法 | |
| JPH054069B2 (ja) | ||
| WO2006131933A1 (en) | Enzymatic reduction of keto groups in 3-keto-propionic acid derivatives | |
| KR100336443B1 (ko) | 광학선택성 가수분해효소 활성을 갖는 신규 미생물 및이를 이용한 (에스)-프로펜의 제조방법 | |
| US20030181732A1 (en) | Process for the preparation of optically active 7-substituted 3-(2-aminopropyl)indole derivatives and intermediates therefor | |
| JPH04200393A (ja) | 微生物による光学分割法 | |
| JP2005278525A (ja) | 芳香族化合物の製造方法 | |
| JP2003180390A (ja) | 光学活性フェノキシプロパン誘導体の製法 | |
| JPH11196889A (ja) | 光学活性な２−，３−ジ置換プロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH05244992A (ja) | 酵素反応による光学活性ベンゾチアゼピン類の製造法 | |
| JP2002523107A (ja) | （２ｒ）−ピペリジン誘導体の製造方法 | |
| MXPA97001992A (en) | Procedure for preparing compounds of trans-3-phenylglicidamide optically acti | |
| JP2004041131A (ja) | ４−ヒドロキシインドールの製造方法 |