JPH08231584A - 制ガン剤エステル化合物及びその製造方法 - Google Patents
制ガン剤エステル化合物及びその製造方法Info
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- JPH08231584A JPH08231584A JP2499596A JP2499596A JPH08231584A JP H08231584 A JPH08231584 A JP H08231584A JP 2499596 A JP2499596 A JP 2499596A JP 2499596 A JP2499596 A JP 2499596A JP H08231584 A JPH08231584 A JP H08231584A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 血液中で分解されにくく、ガン細胞内では速
やかに加水分解され制ガン剤として作用する化合物を提
供する。 【解決手段】 式（Ｉ）で表わされる構造を持つエステ
ル化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1 はメチル基、メトキシ基又はトリフルオロ
アセタミド基を示し、Ｒ2 はフェニル基又はフェニルメ
チル基を示し、星印をつけた不斉中心の絶対配置はＲで
ある。）
やかに加水分解され制ガン剤として作用する化合物を提
供する。 【解決手段】 式（Ｉ）で表わされる構造を持つエステ
ル化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1 はメチル基、メトキシ基又はトリフルオロ
アセタミド基を示し、Ｒ2 はフェニル基又はフェニルメ
チル基を示し、星印をつけた不斉中心の絶対配置はＲで
ある。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はガン細胞内では加水
分解されるが、血液中で分解され難いエステル型制ガン
剤及びその製造法に関する。
分解されるが、血液中で分解され難いエステル型制ガン
剤及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】制ガン作用を有することが知られている
ｐ−ヒドロキシアニリンマスタード（下記式IV）や５−
フルオロウリジン（下記式Ｖ）においては、その副作用
を軽減するため、それらの水酸基をエステル化して一時
的に不活性としておき、生体に投与してからガン細胞内
のエステラーゼの加水分解作用でガン細胞内でのみ活性
型に変換されるようにする方法が試みられている（T.
J. Bardosら、Ann. N. Y.Acad. Sci., 163, 1006 (196
9) 及び特開昭５７−９１９９８）。
ｐ−ヒドロキシアニリンマスタード（下記式IV）や５−
フルオロウリジン（下記式Ｖ）においては、その副作用
を軽減するため、それらの水酸基をエステル化して一時
的に不活性としておき、生体に投与してからガン細胞内
のエステラーゼの加水分解作用でガン細胞内でのみ活性
型に変換されるようにする方法が試みられている（T.
J. Bardosら、Ann. N. Y.Acad. Sci., 163, 1006 (196
9) 及び特開昭５７−９１９９８）。
【０００３】
【化３】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし従来用いられて
きたエステル化合物は、そのかなりの部分のアシル基が
血液中に存在するエステラーゼの作用により、ガン組織
に到達する前に加水分解されてしまうことをまぬがれな
かった。本発明の目的は、ガン細胞内では加水分解され
るが、血液中では加水分解されにくいエステル化合物と
その製造方法を提供することにある。
きたエステル化合物は、そのかなりの部分のアシル基が
血液中に存在するエステラーゼの作用により、ガン組織
に到達する前に加水分解されてしまうことをまぬがれな
かった。本発明の目的は、ガン細胞内では加水分解され
るが、血液中では加水分解されにくいエステル化合物と
その製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らはガン細胞内
では加水分解されるが血液中では分解されにくいエステ
ルの構造を種々検討してきたが、α位に不斉炭素を持つ
アシル基について、その立体構造がこの加水分解性に大
きく影響することを見い出した。すなわち特定のアシル
基（ただしラセミ体）でｐ−ヒドロキシアニリンマスタ
ードをアシル化して得られるエステルを各種のガン細胞
及びラットまたはヒトの全血で処理し、生成するカルボ
ン酸の絶対配置と光学純度を調べた。その結果、ガン細
胞による加水分解では一般に高い立体選択性で絶対配置
Ｒのカルボン酸が生成すること、一方血液中でも（Ｒ）
−カルボン酸が優先的に生成する傾向があるが、その立
体選択性は低いこと、さらに驚いたことに、アシル基に
よってはヒト白血病細胞Ｕ９３７ではやはり（Ｒ）体が
優先的に加水分解されるのに正常なヒト全血中では
（Ｓ）体が優先的に加水分解され、立体選択性がガンと
正常血液とでは逆転する場合のあることを見い出した。
さらに、５’位が特定のアシル基（ただしラセミ体）で
アシル化されている５−フルオロウリジンエステルの場
合でも、ガン細胞では（Ｒ）−アシル基のエステルが立
体選択的に加水分解される一方、血液中では（Ｓ）−体
が優先的に加水分解されることを見い出した。本発明は
この知見に基づきなされるに至ったものである。本発明
においては、ガン細胞内エステラーゼの立体選択性に適
合する一方、血液中や正常細胞内のエステラーゼの立体
選択性には反するような立体構造を持つ不斉なアシル基
により、水酸基を有する制ガン剤をアシル化し、その結
果当該制ガン剤を一時的に不活性化しておく。これを生
体に投与すると酵素反応の立体選択性に基づいてガン細
胞内で優先的にアシル基が加水分解・除去され、制ガン
剤の活性が発現される。
では加水分解されるが血液中では分解されにくいエステ
ルの構造を種々検討してきたが、α位に不斉炭素を持つ
アシル基について、その立体構造がこの加水分解性に大
きく影響することを見い出した。すなわち特定のアシル
基（ただしラセミ体）でｐ−ヒドロキシアニリンマスタ
ードをアシル化して得られるエステルを各種のガン細胞
及びラットまたはヒトの全血で処理し、生成するカルボ
ン酸の絶対配置と光学純度を調べた。その結果、ガン細
胞による加水分解では一般に高い立体選択性で絶対配置
Ｒのカルボン酸が生成すること、一方血液中でも（Ｒ）
−カルボン酸が優先的に生成する傾向があるが、その立
体選択性は低いこと、さらに驚いたことに、アシル基に
よってはヒト白血病細胞Ｕ９３７ではやはり（Ｒ）体が
優先的に加水分解されるのに正常なヒト全血中では
（Ｓ）体が優先的に加水分解され、立体選択性がガンと
正常血液とでは逆転する場合のあることを見い出した。
さらに、５’位が特定のアシル基（ただしラセミ体）で
アシル化されている５−フルオロウリジンエステルの場
合でも、ガン細胞では（Ｒ）−アシル基のエステルが立
体選択的に加水分解される一方、血液中では（Ｓ）−体
が優先的に加水分解されることを見い出した。本発明は
この知見に基づきなされるに至ったものである。本発明
においては、ガン細胞内エステラーゼの立体選択性に適
合する一方、血液中や正常細胞内のエステラーゼの立体
選択性には反するような立体構造を持つ不斉なアシル基
により、水酸基を有する制ガン剤をアシル化し、その結
果当該制ガン剤を一時的に不活性化しておく。これを生
体に投与すると酵素反応の立体選択性に基づいてガン細
胞内で優先的にアシル基が加水分解・除去され、制ガン
剤の活性が発現される。
【０００６】すなわち本発明は、（１）式（Ｉ）で表わ
される構造を持つエステル化合物、
される構造を持つエステル化合物、
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、Ｒ1 はメチル基、メトキシ基又は
トリフルオロアセタミド基を示し、Ｒ2 はフェニル基又
はフェニルメチル基を示し、星印をつけた不斉中心の絶
対配置はＲである。）、及び（２）下記式（II）で表わ
される５−フルオロウリジン化合物又はその対応の５−
フルオロデオキシウリジン化合物の２’，３’−イソプ
ロピリデン化保護体と式（III)で表わされるカルボン酸
の酸塩化物又は前記カルボン酸をジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）ないしはカルボニルジイミダゾー
ルで活性化したものとを反応させて５’位の水酸基をア
シル化し、２’，３’−水酸基の脱保護を行うことを特
徴とする（１）項記載の５−フルオロウリジンのエステ
ル化合物またはその対応の５−フルオロデオキシウリジ
ンのエステル化合物の製造方法、
トリフルオロアセタミド基を示し、Ｒ2 はフェニル基又
はフェニルメチル基を示し、星印をつけた不斉中心の絶
対配置はＲである。）、及び（２）下記式（II）で表わ
される５−フルオロウリジン化合物又はその対応の５−
フルオロデオキシウリジン化合物の２’，３’−イソプ
ロピリデン化保護体と式（III)で表わされるカルボン酸
の酸塩化物又は前記カルボン酸をジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）ないしはカルボニルジイミダゾー
ルで活性化したものとを反応させて５’位の水酸基をア
シル化し、２’，３’−水酸基の脱保護を行うことを特
徴とする（１）項記載の５−フルオロウリジンのエステ
ル化合物またはその対応の５−フルオロデオキシウリジ
ンのエステル化合物の製造方法、
【０００９】
【化５】
【００１０】を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明に係る制ガン剤エステルは
いずれも新規化合物である。また、ガン細胞と血液・そ
の他正常組織のエステラーゼが異なる立体選択性を持つ
ことは本発明の過程で初めて見い出された。
いずれも新規化合物である。また、ガン細胞と血液・そ
の他正常組織のエステラーゼが異なる立体選択性を持つ
ことは本発明の過程で初めて見い出された。
【００１２】本発明のエステル化合物及びその製造方法
において好ましい態様を述べる。式（Ｉ）又は(III) に
おいてＲ1 がメチル基でＲ2 がフェニル基の場合、Ｒ1
がメトキシ基でＲ2 がフェニル基の場合、Ｒ1 がトリフ
ルオロアセタミド基でＲ2 がフェニルメチル基の場合で
ある。この式(III) のカルボン酸化合物によるアシル化
において好ましいアシル基は次式(IIIａ) 、(IIIｂ) 又
は(IIIｃ) で表わされる。
において好ましい態様を述べる。式（Ｉ）又は(III) に
おいてＲ1 がメチル基でＲ2 がフェニル基の場合、Ｒ1
がメトキシ基でＲ2 がフェニル基の場合、Ｒ1 がトリフ
ルオロアセタミド基でＲ2 がフェニルメチル基の場合で
ある。この式(III) のカルボン酸化合物によるアシル化
において好ましいアシル基は次式(IIIａ) 、(IIIｂ) 又
は(IIIｃ) で表わされる。
【００１３】
【化６】
【００１４】本発明に係る制ガン剤エステルは式(III
ａ) 、(IIIｂ) 又は(IIIｃ) で示されるアシル基に対応
する（Ｒ）−カルボン酸を酸クロライド法、ＤＣＣ法、
カルボニルジイミダゾール法など公知の方法で活性化
し、２’，３’−イソプロピリデン−５−フルオロウリ
ジンとカップリングさせることにより得られる。この場
合、イソプロピリデン保護基は酸処理ですみやかに除か
れる。原料の内（Ｒ）−Ｎ−トリフルオロアセチルフェ
ニルアラニンは公知の方法（M. H. Bennら、J. Chem. S
oc., 2365 (1961)； M. W. Holladay ら、J. Org. Che
m., 3900 (1991)）で容易に合成でき、２’，３’−イ
ソプロピリデン−５−フルオロウリジンは市販の５−フ
ルオロウリジンから公知の方法（K. A. Watanabeら、J.
Med. Chem., 24, 893 (1981) ）で誘導される。（Ｒ）
−２−フェニルプロピオン酸と（Ｒ）−２−メトキシ−
２−フェニル酢酸は市販されている。（Ｒ）−カルボン
酸化合物の２’，３’−イソプロピリデン−５−フルオ
ロウリジンに対する使用量は化学量論量でよい。本発明
の式（Ｉ）で表わされるエステル化合物はガン細胞内で
は容易に加水分解されるが、血液中での分解には相対的
に抵抗性のある制ガン剤エステルである。なお、ラット
の場合、正常肝臓、すい臓、筋肉のホモジェネートにつ
いても上記のエステルの加水分解について試験したとこ
ろ、これらの組織も血液と同様にガンとは異なる立体選
択性を示す場合があった。従って、アシル基の立体構造
を適切に選べばガン細胞は攻撃しても正常細胞のダメー
ジは極力回避するエステル型制ガン剤として有用であ
る。
ａ) 、(IIIｂ) 又は(IIIｃ) で示されるアシル基に対応
する（Ｒ）−カルボン酸を酸クロライド法、ＤＣＣ法、
カルボニルジイミダゾール法など公知の方法で活性化
し、２’，３’−イソプロピリデン−５−フルオロウリ
ジンとカップリングさせることにより得られる。この場
合、イソプロピリデン保護基は酸処理ですみやかに除か
れる。原料の内（Ｒ）−Ｎ−トリフルオロアセチルフェ
ニルアラニンは公知の方法（M. H. Bennら、J. Chem. S
oc., 2365 (1961)； M. W. Holladay ら、J. Org. Che
m., 3900 (1991)）で容易に合成でき、２’，３’−イ
ソプロピリデン−５−フルオロウリジンは市販の５−フ
ルオロウリジンから公知の方法（K. A. Watanabeら、J.
Med. Chem., 24, 893 (1981) ）で誘導される。（Ｒ）
−２−フェニルプロピオン酸と（Ｒ）−２−メトキシ−
２−フェニル酢酸は市販されている。（Ｒ）−カルボン
酸化合物の２’，３’−イソプロピリデン−５−フルオ
ロウリジンに対する使用量は化学量論量でよい。本発明
の式（Ｉ）で表わされるエステル化合物はガン細胞内で
は容易に加水分解されるが、血液中での分解には相対的
に抵抗性のある制ガン剤エステルである。なお、ラット
の場合、正常肝臓、すい臓、筋肉のホモジェネートにつ
いても上記のエステルの加水分解について試験したとこ
ろ、これらの組織も血液と同様にガンとは異なる立体選
択性を示す場合があった。従って、アシル基の立体構造
を適切に選べばガン細胞は攻撃しても正常細胞のダメー
ジは極力回避するエステル型制ガン剤として有用であ
る。
【００１５】
【実施例】次に、本発明を参考例、実施例及び試験例に
基づきさらに詳細に説明する。
基づきさらに詳細に説明する。
【００１６】参考例１（（±）−４−ビス（２−クロロ
エチル）アミノフェニル ２−メトキシ−２−フェニル
アセテートの合成） （±）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸の５２ｍｇを
テトラヒドロフランの０．６ｍｌに溶かし、氷冷攪拌下
に６０ｍｇのカルボニルジイミダゾールを添加した。そ
のまま１０分攪拌後、２０ｍｇのｐ−ヒドロキシアニリ
ンマスタードを含む２００μｌのテトラヒドロフラン溶
液を添加し、氷冷下１時間、ついで室温で１日攪拌し
た。生成物を分取の薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ルＦ254 、５％ ＥｔＯＡｃ／ベンゼンで展開）で分離
し、８ｍｇのＩｂを油状物として得た。収率２８％。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ：３８１．０７４０（Ｍ+ ）；計算値 Ｃ19
Ｈ21Ｃｌ2 ＮＯ3 ＝３８１．０８９８。 1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは予想される構造に一致した。
エチル）アミノフェニル ２−メトキシ−２−フェニル
アセテートの合成） （±）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸の５２ｍｇを
テトラヒドロフランの０．６ｍｌに溶かし、氷冷攪拌下
に６０ｍｇのカルボニルジイミダゾールを添加した。そ
のまま１０分攪拌後、２０ｍｇのｐ−ヒドロキシアニリ
ンマスタードを含む２００μｌのテトラヒドロフラン溶
液を添加し、氷冷下１時間、ついで室温で１日攪拌し
た。生成物を分取の薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ルＦ254 、５％ ＥｔＯＡｃ／ベンゼンで展開）で分離
し、８ｍｇのＩｂを油状物として得た。収率２８％。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ：３８１．０７４０（Ｍ+ ）；計算値 Ｃ19
Ｈ21Ｃｌ2 ＮＯ3 ＝３８１．０８９８。 1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは予想される構造に一致した。
【００１７】参考例２（４−ビス（２−クロロエチル）
アミノフェニル ２−メトキシ−２−フェニルアセテー
トの光学活性体の合成） アルドリッチ社製（Ｒ）−（−）−２−メトキシ−２−
フェニル酢酸を用い、前記合成例２と同様に反応させ左
旋性を示すＩｂを収率４４％で油状物として得た。
［α］D 28 −６０．８°（ｃ＝１．９，エタノール）。
また、アルドリッチ社製（Ｓ）−（＋）−２−メトキシ
−２−フェニル酢酸を用い、上と同様に反応・処理し右
旋性を示すＩｂを収率５１％で油状物として得た。
［α］D 28 ＋８２．７°（ｃ＝１．７，エタノール）。
これらの光学活性体の薄層クロマトグラフィーにおける
Ｒｆ値は前記したラセミ体のＩｂのそれと一致した。
アミノフェニル ２−メトキシ−２−フェニルアセテー
トの光学活性体の合成） アルドリッチ社製（Ｒ）−（−）−２−メトキシ−２−
フェニル酢酸を用い、前記合成例２と同様に反応させ左
旋性を示すＩｂを収率４４％で油状物として得た。
［α］D 28 −６０．８°（ｃ＝１．９，エタノール）。
また、アルドリッチ社製（Ｓ）−（＋）−２−メトキシ
−２−フェニル酢酸を用い、上と同様に反応・処理し右
旋性を示すＩｂを収率５１％で油状物として得た。
［α］D 28 ＋８２．７°（ｃ＝１．７，エタノール）。
これらの光学活性体の薄層クロマトグラフィーにおける
Ｒｆ値は前記したラセミ体のＩｂのそれと一致した。
【００１８】実施例１（５’−（ＲＳ）−（２−フェニ
ルプロピオニル）−５−フルオロウリジン（Ｉａ）の合
成） ２’，３’−イソプロピリデン−５−フルオロウリジン
の２５ｍｇと（±）−２−フェニルプロピオン酸の８０
ｍｇを１．８ｍｌのテトラヒドロフラン中で７５ｍｇの
カルボニルジイミダゾールを用い、参考例１の場合と同
様にしてカップリングさせた。生成物（３９ｍｇ、メタ
ノールから結晶化、融点１６９〜１７０℃）を分取の薄
層クロマトグラフィー（シリカゲルＦ254 、５０％ Ｅ
ｔＯＡｃ／ベンゼンで展開）で分離後、メタノールの
０．２ｍｌとトリフルオロ酢酸０．８ｍｌの混液に溶か
し室温に３０分放置し、イソプロピリデン基を分解し
た。この反応液を減圧濃縮し残渣を分取の薄層クロマト
グラフィー（シリカゲルＦ254、２％ ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃで展開）で精製して２６ｍｇのＩａを微細針状晶
として得た。収率８０％、融点１３３〜１３４℃、ＭＳ
ｍ／ｚ：３９４．１０４８（Ｍ+ ）；計算値 Ｃ18Ｈ
19ＦＮ2 Ｏ7 ＝３９４．１１７６。 1Ｈ−ＮＭＲスペク
トルは予想される構造に一致した。
ルプロピオニル）−５−フルオロウリジン（Ｉａ）の合
成） ２’，３’−イソプロピリデン−５−フルオロウリジン
の２５ｍｇと（±）−２−フェニルプロピオン酸の８０
ｍｇを１．８ｍｌのテトラヒドロフラン中で７５ｍｇの
カルボニルジイミダゾールを用い、参考例１の場合と同
様にしてカップリングさせた。生成物（３９ｍｇ、メタ
ノールから結晶化、融点１６９〜１７０℃）を分取の薄
層クロマトグラフィー（シリカゲルＦ254 、５０％ Ｅ
ｔＯＡｃ／ベンゼンで展開）で分離後、メタノールの
０．２ｍｌとトリフルオロ酢酸０．８ｍｌの混液に溶か
し室温に３０分放置し、イソプロピリデン基を分解し
た。この反応液を減圧濃縮し残渣を分取の薄層クロマト
グラフィー（シリカゲルＦ254、２％ ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃで展開）で精製して２６ｍｇのＩａを微細針状晶
として得た。収率８０％、融点１３３〜１３４℃、ＭＳ
ｍ／ｚ：３９４．１０４８（Ｍ+ ）；計算値 Ｃ18Ｈ
19ＦＮ2 Ｏ7 ＝３９４．１１７６。 1Ｈ−ＮＭＲスペク
トルは予想される構造に一致した。
【００１９】実施例２（５’−（ＲＳ）−（２−メトキ
シ−２−フェニルアセチル）−５−フルオロウリジン
（Ｉｂ）の合成） ２’，３’−イソプロピリデン−５−フルオロウリジン
の２５ｍｇと（±）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸
の８０ｍｇを用い、上の例と同様に反応・処理し、３３
ｍｇのIIｂをシロップ状に得た。収率９７％。ＭＳ ｍ
／ｚ：４１０．１１５４（Ｍ+ ）；計算値 Ｃ18Ｈ19Ｆ
Ｎ2 Ｏ8 ＝４１０．１１２５。 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は予想される構造に一致した。
シ−２−フェニルアセチル）−５−フルオロウリジン
（Ｉｂ）の合成） ２’，３’−イソプロピリデン−５−フルオロウリジン
の２５ｍｇと（±）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸
の８０ｍｇを用い、上の例と同様に反応・処理し、３３
ｍｇのIIｂをシロップ状に得た。収率９７％。ＭＳ ｍ
／ｚ：４１０．１１５４（Ｍ+ ）；計算値 Ｃ18Ｈ19Ｆ
Ｎ2 Ｏ8 ＝４１０．１１２５。 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は予想される構造に一致した。
【００２０】実施例３（５’−（ＲＳ）−（２−トリフ
ルオロアセタミド−３−フェニルプロピオニル）−５−
フルオロウリジン（Ｉｃ）の合成） （±）−Ｎ−トリフルオロアセチルフェニルアラニンの
７０ｍｇを用いた以外は参考例２の場合と同様に反応処
理し、IIｃの５１ｍｇをシロップ状に得た。収率６１
％。ＭＳ ｍ／ｚ：５０５．１００２（Ｍ+ ）；計算値
Ｃ20Ｈ19Ｆ4 Ｎ3 Ｏ8 ＝５０５．１１０８。 1Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルは予想される構造に一致した。
ルオロアセタミド−３−フェニルプロピオニル）−５−
フルオロウリジン（Ｉｃ）の合成） （±）−Ｎ−トリフルオロアセチルフェニルアラニンの
７０ｍｇを用いた以外は参考例２の場合と同様に反応処
理し、IIｃの５１ｍｇをシロップ状に得た。収率６１
％。ＭＳ ｍ／ｚ：５０５．１００２（Ｍ+ ）；計算値
Ｃ20Ｈ19Ｆ4 Ｎ3 Ｏ8 ＝５０５．１１０８。 1Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルは予想される構造に一致した。
【００２１】試験例１ 以上のように合成した制ガン剤エステルをガン細胞、ラ
ット全血、正常組織ホモジェネート、またはヒト全血と
インキュベートし、加水分解率と生成したカルボン酸の
絶対配置ならびに光学純度を調べた。各反応液は、エス
テルの１ｍｇをエタノール１０μｌに溶かし、これに
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）の９０μｌと細胞
懸濁液１００μｌ、全血２０ないしは３０μｌ、または
組織ホモジェネート５０μｌを混合して調製した。ガン
細胞は文献（T. Okadaら、Inorg. Chem. Acta. 178, 13
(1990) 及びAmerican Type Culture Collectionのカタ
ログ）に記載の方法に従って培養し、氷冷した上記リン
酸緩衝液で充分に洗浄した。反応に用いた細胞懸濁液１
００μｌ中の細胞数は次の通りである：ラット肝ガン細
胞Ａｎｒ４、７×１０6 ；ラット膵臓ガン細胞ＡＲＩ
Ｐ、８×１０6 ；ラット肉腫細胞ＸＣ、５×１０6 ；ヒ
ト組織球性白血病細胞Ｕ９３７、１×１０7 ；ヒト膵臓
ガン細胞ＭＩＡ ＰａＣａ−２、８×１０6 ：およびヒ
ト大腸ガン細胞Ｃｏｌｏ３２０、１×１０7 個。また、
組織ホモジェネートの５０μｌは湿潤組織の２０ｍｇに
相当した。これらの反応液を３０℃においてマグネチッ
クスターラーで１２時間攪拌後、２Ｎ塩酸１．５μｌず
つを加えてｐＨを約２．５に調製し、飽和塩化ナトリウ
ムの存在下に酢酸エチルの１ｍｌずつで２回抽出した。
各サンプルについて酢酸エチル層を合わせ、正確に２ｍ
ｌに調整後、１．７ｍｌと０．３ｍｌに分割した。前者
を減圧濃縮し、含まれる生成カルボン酸を分取の薄層ク
ロマトグラフィーで単離した。これにジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加えメチル化後、キラルカラムを用いる高
速液体クロマトグラフィーで絶対配置と光学純度を決定
した。分割した後者はそのままメチル化し、再度０．３
ｍｌに濃縮・調製後、含まれる生成カルボン酸のメチル
エステルをガスクロマトグラフィーで定量し、その値か
ら加水分解率を決定した。高速液体クロマトグラフィー
に用いたカラムはダイセル製キラルセルＯＪまたはＯＤ
カラム（４．６×２５０ｍｍ）であり、溶出は１０％２
−プロパノール／ヘキサン混液で行い、流速は１または
０．７５ｍｌ／ｍｉｎとした。ガスクロマトグラフィー
に用いたカラムはＯＶ−１のキャピラリーカラム（０．
２５ｍｍ×２５ｍ）であり、分析温度は１２０〜１８０
℃であった。なお、これらクロマトグラフィーにおける
標準試料となるメチルエステルは市販の光学活性ならび
にラセミ体のカルボン酸から調製した。結果を表１にま
とめて示した。
ット全血、正常組織ホモジェネート、またはヒト全血と
インキュベートし、加水分解率と生成したカルボン酸の
絶対配置ならびに光学純度を調べた。各反応液は、エス
テルの１ｍｇをエタノール１０μｌに溶かし、これに
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）の９０μｌと細胞
懸濁液１００μｌ、全血２０ないしは３０μｌ、または
組織ホモジェネート５０μｌを混合して調製した。ガン
細胞は文献（T. Okadaら、Inorg. Chem. Acta. 178, 13
(1990) 及びAmerican Type Culture Collectionのカタ
ログ）に記載の方法に従って培養し、氷冷した上記リン
酸緩衝液で充分に洗浄した。反応に用いた細胞懸濁液１
００μｌ中の細胞数は次の通りである：ラット肝ガン細
胞Ａｎｒ４、７×１０6 ；ラット膵臓ガン細胞ＡＲＩ
Ｐ、８×１０6 ；ラット肉腫細胞ＸＣ、５×１０6 ；ヒ
ト組織球性白血病細胞Ｕ９３７、１×１０7 ；ヒト膵臓
ガン細胞ＭＩＡ ＰａＣａ−２、８×１０6 ：およびヒ
ト大腸ガン細胞Ｃｏｌｏ３２０、１×１０7 個。また、
組織ホモジェネートの５０μｌは湿潤組織の２０ｍｇに
相当した。これらの反応液を３０℃においてマグネチッ
クスターラーで１２時間攪拌後、２Ｎ塩酸１．５μｌず
つを加えてｐＨを約２．５に調製し、飽和塩化ナトリウ
ムの存在下に酢酸エチルの１ｍｌずつで２回抽出した。
各サンプルについて酢酸エチル層を合わせ、正確に２ｍ
ｌに調整後、１．７ｍｌと０．３ｍｌに分割した。前者
を減圧濃縮し、含まれる生成カルボン酸を分取の薄層ク
ロマトグラフィーで単離した。これにジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加えメチル化後、キラルカラムを用いる高
速液体クロマトグラフィーで絶対配置と光学純度を決定
した。分割した後者はそのままメチル化し、再度０．３
ｍｌに濃縮・調製後、含まれる生成カルボン酸のメチル
エステルをガスクロマトグラフィーで定量し、その値か
ら加水分解率を決定した。高速液体クロマトグラフィー
に用いたカラムはダイセル製キラルセルＯＪまたはＯＤ
カラム（４．６×２５０ｍｍ）であり、溶出は１０％２
−プロパノール／ヘキサン混液で行い、流速は１または
０．７５ｍｌ／ｍｉｎとした。ガスクロマトグラフィー
に用いたカラムはＯＶ−１のキャピラリーカラム（０．
２５ｍｍ×２５ｍ）であり、分析温度は１２０〜１８０
℃であった。なお、これらクロマトグラフィーにおける
標準試料となるメチルエステルは市販の光学活性ならび
にラセミ体のカルボン酸から調製した。結果を表１にま
とめて示した。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【発明の効果】本発明の化合物は、血液中で分解されに
くいが、ガン細胞内では速やかに加水分解され活性化さ
れるエステル型制ガン剤として用いられる。本発明によ
れば、血液や正常細胞内よりガン細胞内においてより容
易に加水分解反応で活性化されるように制ガン剤をエス
テル化し、これにより血液中での安定性を増し、正常細
胞に対する副作用を軽減すると共に、ガン細胞に対する
選択的な攻撃力を増強することができる。
くいが、ガン細胞内では速やかに加水分解され活性化さ
れるエステル型制ガン剤として用いられる。本発明によ
れば、血液や正常細胞内よりガン細胞内においてより容
易に加水分解反応で活性化されるように制ガン剤をエス
テル化し、これにより血液中での安定性を増し、正常細
胞に対する副作用を軽減すると共に、ガン細胞に対する
選択的な攻撃力を増強することができる。
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ）で表わされる構造を持つエステ
ル化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1 はメチル基、メトキシ基又はトリフルオロ
アセタミド基を示し、Ｒ2 はフェニル基又はフェニルメ
チル基を示し、星印をつけた不斉中心の絶対配置はＲで
ある。） - 【請求項２】 下記式（II）で表わされる５−フルオロ
ウリジン化合物又はその対応の５−フルオロデオキシウ
リジン化合物の２’，３’−イソプロピリデン化保護体
と式（III)で表わされるカルボン酸の酸塩化物又は前記
カルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）ないしはカルボニルジイミダゾールで活性化したも
のとを反応させて５’位の水酸基をアシル化し、２’，
３’−水酸基の脱保護を行うことを特徴とする請求項１
記載の５−フルオロウリジンのエステル化合物またはそ
の対応の５−フルオロデオキシウリジンのエステル化合
物の製造方法。 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2499596A JP2782597B2 (ja) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | 制ガン剤エステル化合物及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2499596A JP2782597B2 (ja) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | 制ガン剤エステル化合物及びその製造方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6131303A Division JP2526414B2 (ja) | 1994-05-20 | 1994-05-20 | 制ガン剤エステル化合物及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08231584A true JPH08231584A (ja) | 1996-09-10 |
| JP2782597B2 JP2782597B2 (ja) | 1998-08-06 |
Family
ID=12153569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2499596A Expired - Lifetime JP2782597B2 (ja) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | 制ガン剤エステル化合物及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2782597B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5783689A (en) * | 1996-11-12 | 1998-07-21 | University Of Notre Dame | Antibacterial and antifungal nucleosides |
-
1996
- 1996-02-13 JP JP2499596A patent/JP2782597B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5783689A (en) * | 1996-11-12 | 1998-07-21 | University Of Notre Dame | Antibacterial and antifungal nucleosides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2782597B2 (ja) | 1998-08-06 |
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