JPH0822856B2 - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 - Google Patents
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法Info
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- JPH0822856B2 JPH0822856B2 JP3356115A JP35611591A JPH0822856B2 JP H0822856 B2 JPH0822856 B2 JP H0822856B2 JP 3356115 A JP3356115 A JP 3356115A JP 35611591 A JP35611591 A JP 35611591A JP H0822856 B2 JPH0822856 B2 JP H0822856B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬化合物として有用な
３−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−５−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸
塩の製法に関する。
３−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−５−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸
塩の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】３−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−５
−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メト
キシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン・塩酸塩〔以下、目的物質と称する〕、とり
わけそのｄ−シス体は一般名：塩酸ジルチアゼムとして
知られており、冠血管拡張剤、降圧剤として有用な医薬
化合物である。従来この目的物質は、３−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン〔以下、３−ヒドロキシ
化合物と称する〕を、常法によりアセチル化剤、例え
ば無水酢酸と加熱下反応させて３−アセトキシ体とした
後、塩化水素−エタノール（あるいはメタノール）で処
理して製造する方法（特公昭４７−８１３号及び特公昭
５３−１８０３８号）や、塩酸の存在下、無水酢酸と
反応させて一工程で製造する方法（特開昭６２−１３２
８７６号）等が知られている。
−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メト
キシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン・塩酸塩〔以下、目的物質と称する〕、とり
わけそのｄ−シス体は一般名：塩酸ジルチアゼムとして
知られており、冠血管拡張剤、降圧剤として有用な医薬
化合物である。従来この目的物質は、３−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン〔以下、３−ヒドロキシ
化合物と称する〕を、常法によりアセチル化剤、例え
ば無水酢酸と加熱下反応させて３−アセトキシ体とした
後、塩化水素−エタノール（あるいはメタノール）で処
理して製造する方法（特公昭４７−８１３号及び特公昭
５３−１８０３８号）や、塩酸の存在下、無水酢酸と
反応させて一工程で製造する方法（特開昭６２−１３２
８７６号）等が知られている。
【０００３】しかしながら、の方法は、アセチル化反
応を無水条件下で実施しうるが、アセチル化反応工程と
塩酸塩形成工程の２工程を別個に行う必要があった。一
方、の方法は、塩化水素供給源として用いる塩酸（水
溶液）の添加時に発熱を伴うため、まず冷却下に塩酸を
添加し次いで加熱下にアセチル化反応を実施しなければ
ならず、操作が煩雑であった。また、アセチル化反応の
系内に水が存在すると反応が完結しないので、塩酸添加
に伴い系内に入る水を除去する目的で、無水酢酸を大過
剰用いなければならないという難点もあった。
応を無水条件下で実施しうるが、アセチル化反応工程と
塩酸塩形成工程の２工程を別個に行う必要があった。一
方、の方法は、塩化水素供給源として用いる塩酸（水
溶液）の添加時に発熱を伴うため、まず冷却下に塩酸を
添加し次いで加熱下にアセチル化反応を実施しなければ
ならず、操作が煩雑であった。また、アセチル化反応の
系内に水が存在すると反応が完結しないので、塩酸添加
に伴い系内に入る水を除去する目的で、無水酢酸を大過
剰用いなければならないという難点もあった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来法
の欠点を克服し、一工程で、しかも大過剰のアセチル化
剤を用いることなくかつ冷却の必要もなく単純な操作
で、３−ヒドロキシ化合物から目的物質を製造する方法
を提供するものである。
の欠点を克服し、一工程で、しかも大過剰のアセチル化
剤を用いることなくかつ冷却の必要もなく単純な操作
で、３−ヒドロキシ化合物から目的物質を製造する方法
を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、３−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−２−（ｐーメトキシフェニル）−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを、酢酸又は酢酸と
無水酢酸との混合溶媒中でアセチルクロリドと反応させ
ることを特徴とする、３−アセトキシ−２，３−ジヒド
ロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ
−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン・塩酸塩の製法に関する。上記本発明
は、アセチルクロリドが、無水の条件下で、３−ヒドロ
キシ化合物のアセチル化剤として作用すると共に、塩酸
塩とするための塩化水素供給源ともなり、一挙に目的物
質を生成させうるとの新規知見に基づき確立されたもの
であり、本発明方法によれば、従来法の如く塩化水素を
別途供給してやる必要や、大過剰のアセチル化剤を用い
ることなく、また、冷却操作の必要もなく、目的物質を
極めて高収率に製造できるという利点が得られる。
シ−２，３−ジヒドロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−２−（ｐーメトキシフェニル）−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを、酢酸又は酢酸と
無水酢酸との混合溶媒中でアセチルクロリドと反応させ
ることを特徴とする、３−アセトキシ−２，３−ジヒド
ロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ
−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン・塩酸塩の製法に関する。上記本発明
は、アセチルクロリドが、無水の条件下で、３−ヒドロ
キシ化合物のアセチル化剤として作用すると共に、塩酸
塩とするための塩化水素供給源ともなり、一挙に目的物
質を生成させうるとの新規知見に基づき確立されたもの
であり、本発明方法によれば、従来法の如く塩化水素を
別途供給してやる必要や、大過剰のアセチル化剤を用い
ることなく、また、冷却操作の必要もなく、目的物質を
極めて高収率に製造できるという利点が得られる。
【０００６】本発明方法を実施するに際し、アセチルク
ロリドの使用量は、用いる溶媒によっても異なるが、通
常、３−ヒドロキシ化合物１モルに対し１〜２０モル使
用すればよい。溶媒として酢酸を単独で用いる場合に
は、３−ヒドロキシ化合物１モルに対し１モルを越える
量、好ましくは１．０１〜１０モル、より好ましくは
１．０５〜１．５モル用いるのがよい。一方、溶媒とし
て酢酸と無水酢酸の混合溶媒を用いる場合には、３−ヒ
ドロキシ化合物１モルに対し１モル以上、好ましくは１
〜５モル、より好ましくは１〜１．５モル用いるのがよ
い。溶媒としては、酢酸単独でもよく、或いは酢酸と無
水酢酸との混合溶媒を用いてもよい。混合溶媒を用いる
場合、混合比率は、無水酢酸を酢酸の１０分の１程度と
しても、数倍量程度まで増量しても差支えない。反応温
度や所望の反応時間に応じて適宜選択できる。溶媒の使
用量は特に制限がないが、例えば、３−ヒドロキシ化合
物１重量部に対し、約１〜５倍重量部程度で十分であ
る。
ロリドの使用量は、用いる溶媒によっても異なるが、通
常、３−ヒドロキシ化合物１モルに対し１〜２０モル使
用すればよい。溶媒として酢酸を単独で用いる場合に
は、３−ヒドロキシ化合物１モルに対し１モルを越える
量、好ましくは１．０１〜１０モル、より好ましくは
１．０５〜１．５モル用いるのがよい。一方、溶媒とし
て酢酸と無水酢酸の混合溶媒を用いる場合には、３−ヒ
ドロキシ化合物１モルに対し１モル以上、好ましくは１
〜５モル、より好ましくは１〜１．５モル用いるのがよ
い。溶媒としては、酢酸単独でもよく、或いは酢酸と無
水酢酸との混合溶媒を用いてもよい。混合溶媒を用いる
場合、混合比率は、無水酢酸を酢酸の１０分の１程度と
しても、数倍量程度まで増量しても差支えない。反応温
度や所望の反応時間に応じて適宜選択できる。溶媒の使
用量は特に制限がないが、例えば、３−ヒドロキシ化合
物１重量部に対し、約１〜５倍重量部程度で十分であ
る。
【０００７】本発明の方法は、冷却〜加熱下、好ましく
は室温〜還流下で実施できるが、溶媒として酢酸を単独
で用いる場合には１０〜１１０℃、とりわけ４０〜８０
℃で実施するのが好ましく、一方、溶媒として酢酸と無
水酢酸の混合溶媒を用いる場合には５〜１３０℃、とり
わけ１０〜１１０℃で実施するのが好ましい。本発明方
法はまた、酢酸と無水酢酸の混合溶媒中で実施すれば、
反応促進の効果があり、また気温低下時における溶媒の
凍結を防ぐことができる効果もある。
は室温〜還流下で実施できるが、溶媒として酢酸を単独
で用いる場合には１０〜１１０℃、とりわけ４０〜８０
℃で実施するのが好ましく、一方、溶媒として酢酸と無
水酢酸の混合溶媒を用いる場合には５〜１３０℃、とり
わけ１０〜１１０℃で実施するのが好ましい。本発明方
法はまた、酢酸と無水酢酸の混合溶媒中で実施すれば、
反応促進の効果があり、また気温低下時における溶媒の
凍結を防ぐことができる効果もある。
【０００８】なお、本発明の原料化合物たる３−ヒドロ
キシ化合物には、その２位及び３位の不斉炭素原子に基
づく４種の立体異性体が存在するが、本発明方法はラセ
ミ化を伴うことなく実施し得るため、光学活性な３−ヒ
ドロキシ化合物を用いれば、目的物質も対応する光学活
性体として得ることができる。反応終了後の目的物質の
単離は、反応溶媒を留去してから再結晶などの常法によ
り、容易に行うことができる。
キシ化合物には、その２位及び３位の不斉炭素原子に基
づく４種の立体異性体が存在するが、本発明方法はラセ
ミ化を伴うことなく実施し得るため、光学活性な３−ヒ
ドロキシ化合物を用いれば、目的物質も対応する光学活
性体として得ることができる。反応終了後の目的物質の
単離は、反応溶媒を留去してから再結晶などの常法によ
り、容易に行うことができる。
【０００９】実験例１〔アセチル化反応溶媒選択の効
果〕 ｄ−シス−３−ヒドロキシ化合物２５ｇ、アセチルクロ
リド５．８ｇ（ｄ−シス−３−ヒドロキシ化合物１モル
に対し１．１モル）を、第２表記載の溶媒２００ｍｌと
混合し、混合物を３０℃で２時間かくはんした。目的物
質の生成率を高速液体クロマトグラフィーで測定した結
果は、下記第１表に示す通りであり、酢酸、或いは酢酸
と無水酢酸との混合溶媒を用いると、他の溶媒を用いる
場合と較べて、著しく高い比率で目的物質が生成するこ
とがわかる。
果〕 ｄ−シス−３−ヒドロキシ化合物２５ｇ、アセチルクロ
リド５．８ｇ（ｄ−シス−３−ヒドロキシ化合物１モル
に対し１．１モル）を、第２表記載の溶媒２００ｍｌと
混合し、混合物を３０℃で２時間かくはんした。目的物
質の生成率を高速液体クロマトグラフィーで測定した結
果は、下記第１表に示す通りであり、酢酸、或いは酢酸
と無水酢酸との混合溶媒を用いると、他の溶媒を用いる
場合と較べて、著しく高い比率で目的物質が生成するこ
とがわかる。
【００１０】
【表１】
【００１１】
実施例１ ｄ−シス−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン７．４５ｇ（０．０２モル）を酢酸１５ｍｌに加
熱下溶解する。次いでアセチルクロリド １．７１ｇ
（０．０２２モル）を２０℃で加え、室温で７２時間か
くはんする。反応後、酢酸を留去し、残渣をエタノール
から再結晶してｄ−シス−３−アセトキシ−シスー２，
３−ジヒドロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩７．５３ｇを得る。 収率 ８３％ Ｍ．ｐ．２１３−２１４℃
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン７．４５ｇ（０．０２モル）を酢酸１５ｍｌに加
熱下溶解する。次いでアセチルクロリド １．７１ｇ
（０．０２２モル）を２０℃で加え、室温で７２時間か
くはんする。反応後、酢酸を留去し、残渣をエタノール
から再結晶してｄ−シス−３−アセトキシ−シスー２，
３−ジヒドロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩７．５３ｇを得る。 収率 ８３％ Ｍ．ｐ．２１３−２１４℃
【００１２】実施例２ 実施例１の反応条件を、７０−８０℃で３時間かくはん
として実施し、酢酸留去後の再結晶を ９７％エタノー
ルを用いて実施して、ｄ−シスー３−アセトキシ体・塩
酸塩８．４５ｇを得る。 収率９４％ 本品の物理恒数は実施例１の目的物のそれと一致した。
として実施し、酢酸留去後の再結晶を ９７％エタノー
ルを用いて実施して、ｄ−シスー３−アセトキシ体・塩
酸塩８．４５ｇを得る。 収率９４％ 本品の物理恒数は実施例１の目的物のそれと一致した。
【００１３】実施例３ ｄ−シス−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン５０ｇ（０．１３モル）及びアセチルクロリド１
２．７ｇ（０．１６モル）を用い、実施例１の反応条件
を、酢酸８１ｍｌと無水酢酸１９ｍｌの混合溶媒中、６
０℃で３時間かくはんとして実施し、溶媒留去後の再結
晶を９７％エタノールを用いて実施して、ｄ−シスー３
−アセトキシ体・塩酸塩５５．９ｇを得る。 収率９２％ 本品の物理恒数は実施例１の目的物のそれと一致した。
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン５０ｇ（０．１３モル）及びアセチルクロリド１
２．７ｇ（０．１６モル）を用い、実施例１の反応条件
を、酢酸８１ｍｌと無水酢酸１９ｍｌの混合溶媒中、６
０℃で３時間かくはんとして実施し、溶媒留去後の再結
晶を９７％エタノールを用いて実施して、ｄ−シスー３
−アセトキシ体・塩酸塩５５．９ｇを得る。 収率９２％ 本品の物理恒数は実施例１の目的物のそれと一致した。
【００１４】実施例４ ｄ−シス−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン５０ｇ（０．１３モル）及びアセチルクロリド１
０．８ｇ（０．１３モル）を用い、実施例１の反応条件
を、酢酸５０ｍｌと無水酢酸５０ｍｌの混合溶媒中、１
００−１１０℃で６時間かくはんとして実施し、溶媒留
去後の再結晶を９７％エタノールを用いて実施して、ｄ
−シス−３−アセトキシ体・塩酸塩５３．７ｇを得る。 収率８９％ 本品の物理恒数は実施例１の目的物のそれと一致した。
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン５０ｇ（０．１３モル）及びアセチルクロリド１
０．８ｇ（０．１３モル）を用い、実施例１の反応条件
を、酢酸５０ｍｌと無水酢酸５０ｍｌの混合溶媒中、１
００−１１０℃で６時間かくはんとして実施し、溶媒留
去後の再結晶を９７％エタノールを用いて実施して、ｄ
−シス−３−アセトキシ体・塩酸塩５３．７ｇを得る。 収率８９％ 本品の物理恒数は実施例１の目的物のそれと一致した。
【００１５】実施例５ ｄ−シス−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン５０ｇ（０．１３モル）及びアセチルクロリド１
２．７ｇ（０．１６モル）を用い、実施例１の反応条件
を、酢酸２５ｍｌ及び無水酢酸７５ｍｌの混合溶媒中、
６０℃で３時間かくはんとして実施し、溶媒留去後の再
結晶を９７％エタノールを用いて実施してｄ−シス−３
−アセトキシ体・塩酸塩５４．７ｇを得る。 収率９０．４％ 本品の物理恒数は実施例１の目的物のそれと一致した。
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン５０ｇ（０．１３モル）及びアセチルクロリド１
２．７ｇ（０．１６モル）を用い、実施例１の反応条件
を、酢酸２５ｍｌ及び無水酢酸７５ｍｌの混合溶媒中、
６０℃で３時間かくはんとして実施し、溶媒留去後の再
結晶を９７％エタノールを用いて実施してｄ−シス−３
−アセトキシ体・塩酸塩５４．７ｇを得る。 収率９０．４％ 本品の物理恒数は実施例１の目的物のそれと一致した。
【００１６】
【発明の効果】上記実験例及び実施例にみられる通り、
本発明方法によれば、アセチルクロリドが、アセチル化
剤としてだけでなく、塩化水素供給源としても作用する
ため、アセチル化反応後にさらに塩形成処理を行うこと
も、また反応系に塩酸の形で塩化水素を別途供給してや
る必要もなく、目的物質を一挙にかつ高収率に得ること
ができる。
本発明方法によれば、アセチルクロリドが、アセチル化
剤としてだけでなく、塩化水素供給源としても作用する
ため、アセチル化反応後にさらに塩形成処理を行うこと
も、また反応系に塩酸の形で塩化水素を別途供給してや
る必要もなく、目的物質を一挙にかつ高収率に得ること
ができる。
【００１７】このため、本発明方法は、従来法と比較し
ても、簡便な操作でかつ高収率で目的物質を製造し得
る、という工業的に優れた利点が得られる。例えば、方
法、即ち特公昭４７−８１３号及び特公昭５３−１３
０３８号記載方法では、アセチル化反応工程と塩酸塩形
成工程の２工程を別個に行う必要があったが、本発明方
法によれば１工程で目的物質を得ることができる。ま
た、方法、即ち特開昭６２−１３２８７６号記載方法
では塩酸（水溶液）を用いるため、系外に水を除去のた
め、大過剰の無水酢酸を使用する必要があったが、本発
明方法によれば３−ヒドロキシ化合物１モルに対し、１
モル又はそれよりわずかに過剰量のアセチルクロリドを
用いるのみで、しかも冷却下に試薬（塩酸）を添加する
必要もなく、目的物質を高収率で製造できるという利点
が得られる。
ても、簡便な操作でかつ高収率で目的物質を製造し得
る、という工業的に優れた利点が得られる。例えば、方
法、即ち特公昭４７−８１３号及び特公昭５３−１３
０３８号記載方法では、アセチル化反応工程と塩酸塩形
成工程の２工程を別個に行う必要があったが、本発明方
法によれば１工程で目的物質を得ることができる。ま
た、方法、即ち特開昭６２−１３２８７６号記載方法
では塩酸（水溶液）を用いるため、系外に水を除去のた
め、大過剰の無水酢酸を使用する必要があったが、本発
明方法によれば３−ヒドロキシ化合物１モルに対し、１
モル又はそれよりわずかに過剰量のアセチルクロリドを
用いるのみで、しかも冷却下に試薬（塩酸）を添加する
必要もなく、目的物質を高収率で製造できるという利点
が得られる。
Claims (5)
- 【請求項１】 ３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−５
−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メト
キシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オンを、酢酸又は酢酸と無水酢酸との混合溶媒中
でアセチルクロリドと反応させることを特徴とする、３
−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−５−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕−２−（ｐ−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩
の製法。 - 【請求項２】 アセチルクロリドを、原料化合物である
３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体１モ
ルに対し１〜２０モル使用する請求項１記載の製法。 - 【請求項３】 アセチルクロリドを原料化合物である３
−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体１モル
に対し１．０１〜１０モル使用し、酢酸中で反応を行う
請求項１記載の製法。 - 【請求項４】 アセチルクロリドを原料化合物である３
−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体１モル
に対し１〜５モル使用し、酢酸と無水酢酸の混合溶媒中
で反応を行う請求項１記載の製法。 - 【請求項５】 原料である３−ヒドロキシ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体がｄ−シス体である請求項１、
２、３又は４記載の製法。
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