JPH08225503A - ２−フルオロシクロプロピルアミンの製造法及び新規なシクロプロピルアミン誘導体 - Google Patents
２−フルオロシクロプロピルアミンの製造法及び新規なシクロプロピルアミン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 取り扱い困難な助剤なしに簡単高収率に２−
フルオロシクロプロピルアミンを製造する方法を提供す
る。 【解決手段】 Ｎ−ビニル化合物をＦＸＣ型（ここでＸ
は塩素又は臭素）のカルベンと反応させ、対応する一般
式IIのシクロプロピルアミン誘導体を得、この誘導体に
おける基Ｘを還元により水素で置換し、最後に窒素上の
他の置換基を脱離して２−フルオロ−シクロプロピルア
ミンを製造する。 ［Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して各々水素、Ｃ１−Ｃ６
−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲノアルキル
又はＣ１−Ｃ６−アルコキシを、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ
６−アルキル又はＣ６−Ｃ１２−アリールを、Ｙは鎖状
又は環状のＣ１−Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−
アリール、Ｃ７−Ｃ１２−アラルキル、Ｃ７−Ｃ１２−
アラキルオキシあるいは解鎖状又は環状のＣ１−Ｃ１２
−アルキルを示す］
フルオロシクロプロピルアミンを製造する方法を提供す
る。 【解決手段】 Ｎ−ビニル化合物をＦＸＣ型（ここでＸ
は塩素又は臭素）のカルベンと反応させ、対応する一般
式IIのシクロプロピルアミン誘導体を得、この誘導体に
おける基Ｘを還元により水素で置換し、最後に窒素上の
他の置換基を脱離して２−フルオロ−シクロプロピルア
ミンを製造する。 ［Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して各々水素、Ｃ１−Ｃ６
−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−ハロゲノアルキル
又はＣ１−Ｃ６−アルコキシを、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ
６−アルキル又はＣ６−Ｃ１２−アリールを、Ｙは鎖状
又は環状のＣ１−Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−
アリール、Ｃ７−Ｃ１２−アラルキル、Ｃ７−Ｃ１２−
アラキルオキシあるいは解鎖状又は環状のＣ１−Ｃ１２
−アルキルを示す］
Description
【０００１】本発明は、Ｎ−ビニル化合物からの２−フ
ルオロシクロプロピルアミンの特に有利な製造法、及び
この方法で中間体として得られる新規なシクロプロピル
アミン誘導体に関する。
ルオロシクロプロピルアミンの特に有利な製造法、及び
この方法で中間体として得られる新規なシクロプロピル
アミン誘導体に関する。
【０００２】すでに２つの既知の２−フルオロシクロプ
ロピルアミンの製造法がある。１つはブタジエンからの
出発を含み、ブタジエンがフルオロハロゲノカルベンを
用いてビニルハロゲノシクロプロパンに変換され、それ
から以下の段階を用いて２−フルオロシクロプロピルア
ミンが得られる：カルボン酸への酸化、ハロゲン原子の
還元的除去、酸クロリドへの変換、対応するイソシアナ
ートへのアジドとの反応、及びイソシアナートの加水分
解（Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．４９，１２７−
１３９ １９９０を参照）。この方法が多段階であると
いう性質に加え、他の欠点には、必要なアジドに近付
き、取り扱うやっかいさ、及びある成分段階における低
収率が含まれる。例えばカルベンとの反応における収率
はわずか３１％であり、ハロゲン原子の還元的除去にお
ける収率はわずか１０％である。全体的過程において、
２−フルオロシクロプロピルアミンは３％より低い収率
で得られる。
ロピルアミンの製造法がある。１つはブタジエンからの
出発を含み、ブタジエンがフルオロハロゲノカルベンを
用いてビニルハロゲノシクロプロパンに変換され、それ
から以下の段階を用いて２−フルオロシクロプロピルア
ミンが得られる：カルボン酸への酸化、ハロゲン原子の
還元的除去、酸クロリドへの変換、対応するイソシアナ
ートへのアジドとの反応、及びイソシアナートの加水分
解（Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．４９，１２７−
１３９ １９９０を参照）。この方法が多段階であると
いう性質に加え、他の欠点には、必要なアジドに近付
き、取り扱うやっかいさ、及びある成分段階における低
収率が含まれる。例えばカルベンとの反応における収率
はわずか３１％であり、ハロゲン原子の還元的除去にお
ける収率はわずか１０％である。全体的過程において、
２−フルオロシクロプロピルアミンは３％より低い収率
で得られる。
【０００３】第２の方法はＮ−ベンジル−Ｎ−ビニルカ
ルバメートのカルベンＨＦＣとの反応：ならびに反応生
成物からのベンジル基及びカルバメート基の脱離を含む
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５０，（１３）３８８９−
３９０４（１９９４）を参照）。カルベンＨＦＣの前駆
体であるＣＨＦＪ2は種々の試薬（ヨウ化カリウム、フ
ッ化アンチモン（ＩＩＩ）、トリブロモメタン）から複
数の段階において製造しなければならず、ＨＦＣへの変
換のために自己発火性のジエチル亜鉛と接触させなけれ
ばならない。この方法は、工業的規模で用いるには複雑
すぎ、高価すぎる。
ルバメートのカルベンＨＦＣとの反応：ならびに反応生
成物からのベンジル基及びカルバメート基の脱離を含む
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５０，（１３）３８８９−
３９０４（１９９４）を参照）。カルベンＨＦＣの前駆
体であるＣＨＦＪ2は種々の試薬（ヨウ化カリウム、フ
ッ化アンチモン（ＩＩＩ）、トリブロモメタン）から複
数の段階において製造しなければならず、ＨＦＣへの変
換のために自己発火性のジエチル亜鉛と接触させなけれ
ばならない。この方法は、工業的規模で用いるには複雑
すぎ、高価すぎる。
【０００４】かくして工業的規模でも行うことができ、
優れた収率を達成する、２−フルオロシクロプロピルア
ミンの製造のためのあまり複雑でない方法が求められ続
けている。
優れた収率を達成する、２−フルオロシクロプロピルア
ミンの製造のためのあまり複雑でない方法が求められ続
けている。
【０００５】今回、式
【０００６】
【化４】
【０００７】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立
し、各々水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1−
Ｃ6−ハロゲノアルキル又はＣ1−Ｃ6−アルコキシを示
し、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はＣ6−Ｃ12−ア
リールを示し、Ｙは解鎖状又は環状のＣ1−Ｃ12−アル
コキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリール、Ｃ7−Ｃ12−アラルキ
ル、Ｃ7−Ｃ12−アラキルオキシあるいは解鎖状又は環
状のＣ1−Ｃ12−アルキルを示す］のＮ−ビニル化合物
をＦＸＣ型［ここでＸは塩素又は臭素である］のカルベ
ンと反応させ、式（ＩＩ）
し、各々水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1−
Ｃ6−ハロゲノアルキル又はＣ1−Ｃ6−アルコキシを示
し、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はＣ6−Ｃ12−ア
リールを示し、Ｙは解鎖状又は環状のＣ1−Ｃ12−アル
コキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリール、Ｃ7−Ｃ12−アラルキ
ル、Ｃ7−Ｃ12−アラキルオキシあるいは解鎖状又は環
状のＣ1−Ｃ12−アルキルを示す］のＮ−ビニル化合物
をＦＸＣ型［ここでＸは塩素又は臭素である］のカルベ
ンと反応させ、式（ＩＩ）
【０００８】
【化５】
【０００９】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは
上記で定義した通りである］のシクロプロピルアミン誘
導体を得、式（ＩＩ）のシクロプロピルアミン誘導体に
おけるＸを還元により水素で置換し、最後にＣＯＹ基及
び置換又は非置換ベンジル基を窒素原子から脱離するこ
とを特徴とする２−フルオロシクロプロピルアミンの製
造法が見いだされた。
上記で定義した通りである］のシクロプロピルアミン誘
導体を得、式（ＩＩ）のシクロプロピルアミン誘導体に
おけるＸを還元により水素で置換し、最後にＣＯＹ基及
び置換又は非置換ベンジル基を窒素原子から脱離するこ
とを特徴とする２−フルオロシクロプロピルアミンの製
造法が見いだされた。
【００１０】Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がハロゲン又はＣ1−Ｃ6
−ハロゲノアルキルを示す場合、ハロゲンは例えばフッ
素、塩素又は臭素であることができ、Ｃ1−Ｃ6−ハロゲ
ノアルキルは例えば１〜３個のフッ素、塩素及び／又は
臭素原子を含むＣ1−Ｃ6−ハロゲノアルキルであること
ができる。
−ハロゲノアルキルを示す場合、ハロゲンは例えばフッ
素、塩素又は臭素であることができ、Ｃ1−Ｃ6−ハロゲ
ノアルキルは例えば１〜３個のフッ素、塩素及び／又は
臭素原子を含むＣ1−Ｃ6−ハロゲノアルキルであること
ができる。
【００１１】Ｒ1は水素、メチル、エチル、塩素、メト
キシ又はエトキシを示すのが好ましい。Ｒ2及びＲ3は水
素を示すのが好ましい。Ｒ4は水素、メチル、エチル又
はフェニルを示すのが好ましい。Ｙはメチル、エチル、
フェニル、ｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ又はメンチル
オキシを示すのが好ましい。Ｘは塩素を示すのが好まし
い。
キシ又はエトキシを示すのが好ましい。Ｒ2及びＲ3は水
素を示すのが好ましい。Ｒ4は水素、メチル、エチル又
はフェニルを示すのが好ましい。Ｙはメチル、エチル、
フェニル、ｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ又はメンチル
オキシを示すのが好ましい。Ｘは塩素を示すのが好まし
い。
【００１２】式（Ｉ）の化合物の製造は文献から既知で
あるか（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５０，３８８
９（１９９４）を参照）、又はそれと同様にして行うこ
とができる。
あるか（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５０，３８８
９（１９９４）を参照）、又はそれと同様にして行うこ
とができる。
【００１３】ＦＸＣ型のカルベンは、例えばジクロロ−
もしくはジブロモ−フルオロメタン及びアルキルリチウ
ムから低温において（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０４，１９
２１（１９７１）を参照）、ジクロロ−もしくはジブロ
モ−フルオロメタン及びオキシランからテトラアルキル
−、−アリールもしくは−アラルキル−アンモニウムブ
ロミドの存在下で（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１００，１８５
８（１９６７）を参照）、ジクロロ−もしくはジブロモ
−フルオロメタン及び水酸化ナトリウム溶液から、相移
動触媒の存在下で（Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．
４９，１２７（１９９０）を参照）、あるいはナトリウ
ムメチレートをメチルジクロロフルオロアセテートと反
応させることにより（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ１９６７，１１２３を参照）、その場で製造す
ることができる。
もしくはジブロモ−フルオロメタン及びアルキルリチウ
ムから低温において（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０４，１９
２１（１９７１）を参照）、ジクロロ−もしくはジブロ
モ−フルオロメタン及びオキシランからテトラアルキル
−、−アリールもしくは−アラルキル−アンモニウムブ
ロミドの存在下で（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１００，１８５
８（１９６７）を参照）、ジクロロ−もしくはジブロモ
−フルオロメタン及び水酸化ナトリウム溶液から、相移
動触媒の存在下で（Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．
４９，１２７（１９９０）を参照）、あるいはナトリウ
ムメチレートをメチルジクロロフルオロアセテートと反
応させることにより（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ１９６７，１１２３を参照）、その場で製造す
ることができる。
【００１４】好ましい方法の場合、式（Ｉ）の化合物、
水酸化ナトリウム水溶液、不活性な水に非混和性の溶媒
及び相移動触媒を含む混合物を調製し、−２０〜＋５０
℃、好ましくは−１０〜＋３０℃においてジクロロフル
オロメタンを通過させるか、あるいは０〜４０℃におい
てジブロモフルオロメタンを滴下する。
水酸化ナトリウム水溶液、不活性な水に非混和性の溶媒
及び相移動触媒を含む混合物を調製し、−２０〜＋５０
℃、好ましくは−１０〜＋３０℃においてジクロロフル
オロメタンを通過させるか、あるいは０〜４０℃におい
てジブロモフルオロメタンを滴下する。
【００１５】水酸化ナトリウム水溶液は、例えば３０〜
５５重量％、好ましくは４５〜５０重量％の濃度を有す
ることができる。１００ｇの式（Ｉ）の化合物に基づ
き、例えば５０〜１０００ｍｌの水酸化ナトリウム水溶
液を用いることができる。この量は８０〜６００ｍｌが
好ましい。
５５重量％、好ましくは４５〜５０重量％の濃度を有す
ることができる。１００ｇの式（Ｉ）の化合物に基づ
き、例えば５０〜１０００ｍｌの水酸化ナトリウム水溶
液を用いることができる。この量は８０〜６００ｍｌが
好ましい。
【００１６】不活性な水に非混和性の適した溶媒は、例
えばメチレンクロリド、トルエン、クロロベンゼン又は
トリクロロトリフルオロエタンである。ジクロロメタン
が好ましい。１００ｇの式（Ｉ）の化合物に基づいて、
例えば４０〜８００ｍｌの溶媒を用いることができる。
この量は７０〜７００ｍｌが好ましい。
えばメチレンクロリド、トルエン、クロロベンゼン又は
トリクロロトリフルオロエタンである。ジクロロメタン
が好ましい。１００ｇの式（Ｉ）の化合物に基づいて、
例えば４０〜８００ｍｌの溶媒を用いることができる。
この量は７０〜７００ｍｌが好ましい。
【００１７】ジクロロフルオロメタン（Ｒ２１）は、商
業的に入手可能な工業的ガスである。ジブロモフルオロ
メタンは、例えばＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０４，１９３４
−１９４１（１９７１）に従って得ることができる。１
モルの式（Ｉ）の化合物に基づいて、例えば１〜１０モ
ルのジクロロ−もしくはジブロモ−フルオロメタンを用
いることができる。この量は１〜５モルが好ましい。
業的に入手可能な工業的ガスである。ジブロモフルオロ
メタンは、例えばＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０４，１９３４
−１９４１（１９７１）に従って得ることができる。１
モルの式（Ｉ）の化合物に基づいて、例えば１〜１０モ
ルのジクロロ−もしくはジブロモ−フルオロメタンを用
いることができる。この量は１〜５モルが好ましい。
【００１８】適した相移動触媒の例は、第４アンモニウ
ム塩類、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリ
ド及びテトラブチルアンモニウムブロミド、あるいはク
ラウンエーテル類、例えば１８−クラウン−６及びジシ
クロヘキサノ−１８−クラウン−６、あるいは第４ホス
ホニウム塩類である。相移動触媒は、例えば式（Ｉ）の
化合物に基づいて０．１〜１０モル％、好ましくは０．
５〜８モル％の量で用いることができる。
ム塩類、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリ
ド及びテトラブチルアンモニウムブロミド、あるいはク
ラウンエーテル類、例えば１８−クラウン−６及びジシ
クロヘキサノ−１８−クラウン−６、あるいは第４ホス
ホニウム塩類である。相移動触媒は、例えば式（Ｉ）の
化合物に基づいて０．１〜１０モル％、好ましくは０．
５〜８モル％の量で用いることができる。
【００１９】その場で生成されるのが好ましいカルベン
との反応の間の圧力は、重要ではない。例えば０．１〜
４０バールの範囲であることができる。大気圧及び１〜
６バールの圧力が好ましい。
との反応の間の圧力は、重要ではない。例えば０．１〜
４０バールの範囲であることができる。大気圧及び１〜
６バールの圧力が好ましい。
【００２０】カルベンとの反応から生ずる混合物は、例
えばそれを水又は氷で希釈し、不活性な水に非混和性の
溶媒、好ましくはジクロロメタンでこの混合物を抽出
し、抽出物を乾燥し、最後に好ましくは真空中で溶媒を
除去することにより仕上げることができる。この方法
で、用いられた式（Ｉ）の化合物及び用いられたカルベ
ンに対応する式（ＩＩ）のシクロプロピルアミン誘導体
が得られる。
えばそれを水又は氷で希釈し、不活性な水に非混和性の
溶媒、好ましくはジクロロメタンでこの混合物を抽出
し、抽出物を乾燥し、最後に好ましくは真空中で溶媒を
除去することにより仕上げることができる。この方法
で、用いられた式（Ｉ）の化合物及び用いられたカルベ
ンに対応する式（ＩＩ）のシクロプロピルアミン誘導体
が得られる。
【００２１】次いで式（ＩＩ）のシクロプロピルアミン
誘導体を還元し、そこにおいて置換基Ｘが水素により置
換される。還元は、例えばアゾイソブチロニトリルなど
のラジカル開始剤の存在下でトリブチル錫ハイドライド
を用いて行うことができる。他の可能な還元剤はナトリ
ウムボロハイドライド／トリブチル錫クロリド、ラジカ
ル開始剤の存在下における有機シリコンハイドライド、
及びカルシウム／アンモニアである。還元は電気化学的
にも、及び場合により塩基の存在下にラネイニッケル
（Ｒａｎｅｙニッケル）の存在下で水素を用いても行う
ことができる。Ｘ＝臭素である式（ＩＩ）のシクロプロ
ピルアミン誘導体は亜鉛を用いても還元することができ
る。
誘導体を還元し、そこにおいて置換基Ｘが水素により置
換される。還元は、例えばアゾイソブチロニトリルなど
のラジカル開始剤の存在下でトリブチル錫ハイドライド
を用いて行うことができる。他の可能な還元剤はナトリ
ウムボロハイドライド／トリブチル錫クロリド、ラジカ
ル開始剤の存在下における有機シリコンハイドライド、
及びカルシウム／アンモニアである。還元は電気化学的
にも、及び場合により塩基の存在下にラネイニッケル
（Ｒａｎｅｙニッケル）の存在下で水素を用いても行う
ことができる。Ｘ＝臭素である式（ＩＩ）のシクロプロ
ピルアミン誘導体は亜鉛を用いても還元することができ
る。
【００２２】還元剤を過剰に用いるのが有利である。還
元の間の温度は、用いられる還元剤に依存して種々のレ
ベルにおいて選択することができる。温度は、式（Ｉ
Ｉ）の化合物の芳香族又はシクロプロピル環が攻撃され
るほどの高温であってはならない。従って１７０℃以
下、好ましくは１５０℃以下に温度を保つのが通常であ
る。好ましい温度は、ハイドライドが用いられる場合７
０〜１２０℃、亜鉛が用いられる場合１０〜６０℃、電
気化学的還元が用いられる場合０〜５０℃、カルシウム
／アンモニアが用いられる場合−４０〜２０℃の範囲で
ある。７０〜１００℃においてトリブチル錫ハイドライ
ド及びアゾイソブチロニトリルを用いて行うのが特に好
ましい。還元の終了の後、例えばハイドライドが用いら
れる場合は蒸留により、あるいはカルシウム／アンモニ
ア又は亜鉛が用いられる場合は水性の仕上げ及び有機溶
媒を用いた反応生成物の抽出により過剰の還元剤を除去
するのが良い。
元の間の温度は、用いられる還元剤に依存して種々のレ
ベルにおいて選択することができる。温度は、式（Ｉ
Ｉ）の化合物の芳香族又はシクロプロピル環が攻撃され
るほどの高温であってはならない。従って１７０℃以
下、好ましくは１５０℃以下に温度を保つのが通常であ
る。好ましい温度は、ハイドライドが用いられる場合７
０〜１２０℃、亜鉛が用いられる場合１０〜６０℃、電
気化学的還元が用いられる場合０〜５０℃、カルシウム
／アンモニアが用いられる場合−４０〜２０℃の範囲で
ある。７０〜１００℃においてトリブチル錫ハイドライ
ド及びアゾイソブチロニトリルを用いて行うのが特に好
ましい。還元の終了の後、例えばハイドライドが用いら
れる場合は蒸留により、あるいはカルシウム／アンモニ
ア又は亜鉛が用いられる場合は水性の仕上げ及び有機溶
媒を用いた反応生成物の抽出により過剰の還元剤を除去
するのが良い。
【００２３】現在まだ窒素原子上に存在するＣＯＹ基、
及び置換又は非置換ベンジル基の脱離は、それ自体既知
の方法で、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５０，３８
８９−３９０４（１９９４）及び特開平０６−０９２
９１１号公報に記載の方法により行うことができる。
及び置換又は非置換ベンジル基の脱離は、それ自体既知
の方法で、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５０，３８
８９−３９０４（１９９４）及び特開平０６−０９２
９１１号公報に記載の方法により行うことができる。
【００２４】本発明の方法は、取り扱いの困難な、又は
得るのが非常に資金集中的である助剤を用いることな
く、高収率で２−フルオロシクロプロピルアミンを製造
することを可能にする。さらに、技術的方法は既知の方
法の場合より実質的に単純である。本発明の方法の発見
は、式（Ｉ）の代わりにＮ−ビニルフタルイミドを用
い、他は同一の反応条件を用いると反応が起こらないの
で、特に驚くべきことであった（実施例１を参照）。さ
らに、式（Ｉ）の光学活性化合物、すなわちＲ4が水素
でない化合物が用いられる場合、ラセミ化が起こらな
い。
得るのが非常に資金集中的である助剤を用いることな
く、高収率で２−フルオロシクロプロピルアミンを製造
することを可能にする。さらに、技術的方法は既知の方
法の場合より実質的に単純である。本発明の方法の発見
は、式（Ｉ）の代わりにＮ−ビニルフタルイミドを用
い、他は同一の反応条件を用いると反応が起こらないの
で、特に驚くべきことであった（実施例１を参照）。さ
らに、式（Ｉ）の光学活性化合物、すなわちＲ4が水素
でない化合物が用いられる場合、ラセミ化が起こらな
い。
【００２５】２−フルオロシクロプロピルアミンの製造
のための本発明の方法における重要生成物である式（Ｉ
Ｉ）のシクロプロピルアミン誘導体は、新規である。従
って本発明は式
のための本発明の方法における重要生成物である式（Ｉ
Ｉ）のシクロプロピルアミン誘導体は、新規である。従
って本発明は式
【００２６】
【化６】
【００２７】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立
し、各々水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1−
Ｃ6−ハロゲノアルキル又はＣ1−Ｃ6−アルコキシを示
し、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はＣ6−Ｃ12−ア
リールを示し、Ｙは解鎖状又は環状のＣ1−Ｃ12−アル
コキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリール、Ｃ7−Ｃ12−アラルキ
ル、Ｃ7−Ｃ12−アラキルオキシあるいは解鎖状又は環
状のＣ1−Ｃ12−アルキルを示し、Ｘは塩素又は臭素を
示す］の新規なシクロプロピルアミン誘導体にも関す
る。
し、各々水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1−
Ｃ6−ハロゲノアルキル又はＣ1−Ｃ6−アルコキシを示
し、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はＣ6−Ｃ12−ア
リールを示し、Ｙは解鎖状又は環状のＣ1−Ｃ12−アル
コキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリール、Ｃ7−Ｃ12−アラルキ
ル、Ｃ7−Ｃ12−アラキルオキシあるいは解鎖状又は環
状のＣ1−Ｃ12−アルキルを示し、Ｘは塩素又は臭素を
示す］の新規なシクロプロピルアミン誘導体にも関す
る。
【００２８】式（ＩＩ）の好ましいシクロプロピルアミ
ン誘導体は、Ｒ1が水素、メチル、エチル、塩素、メト
キシ又はエトキシを示し、Ｒ2及びＲ3が水素を示し、Ｒ
4が水素、メチル、エチル又はフェニルを示し、Ｙがメ
チル、エチル、フェニル、ｔ−ブトキシ、ベンジルオキ
シ又はメンチルオキシを示し、Ｘが塩素を示す誘導体で
ある。
ン誘導体は、Ｒ1が水素、メチル、エチル、塩素、メト
キシ又はエトキシを示し、Ｒ2及びＲ3が水素を示し、Ｒ
4が水素、メチル、エチル又はフェニルを示し、Ｙがメ
チル、エチル、フェニル、ｔ−ブトキシ、ベンジルオキ
シ又はメンチルオキシを示し、Ｘが塩素を示す誘導体で
ある。
【００２９】特に好ましい式（ＩＩ）のシクロプロピル
アミン誘導体は、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロ−２
−フルオロシクロプロピル）−ベンジルカルバメート、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−２−フルオロシクロ
プロピル）−カルバメート、Ｎ−ベンジル−Ｎ−シス−
及び−トランス（２−クロロ−２−フルオロシクロプロ
ピル）−アセトアミド、Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジ
ル−Ｎ−（２−クロロ−２−フルオロ−シクロプロピ
ル）−ベンジルカルバメート、Ｎ−（Ｒ）−α−メチル
ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−２−フルオロ−シクロプ
ロピル）−ベンジルカルバメート及びＮ−ベンジル−Ｎ
−（２−ブロモ−２−フルオロシクロプロピル）−（１
Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｐ−メンチルカルバメートである。
アミン誘導体は、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロ−２
−フルオロシクロプロピル）−ベンジルカルバメート、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−２−フルオロシクロ
プロピル）−カルバメート、Ｎ−ベンジル−Ｎ−シス−
及び−トランス（２−クロロ−２−フルオロシクロプロ
ピル）−アセトアミド、Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジ
ル−Ｎ−（２−クロロ−２−フルオロ−シクロプロピ
ル）−ベンジルカルバメート、Ｎ−（Ｒ）−α−メチル
ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−２−フルオロ−シクロプ
ロピル）−ベンジルカルバメート及びＮ−ベンジル−Ｎ
−（２−ブロモ−２−フルオロシクロプロピル）−（１
Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｐ−メンチルカルバメートである。
【００３０】式（ＩＩ）のシクロプロピルアミン誘導体
の製造法及び２−フルオロシクロプロピルアミンの有利
な製造のためのそれらの利用は、前に上記で記載した。
の製造法及び２−フルオロシクロプロピルアミンの有利
な製造のためのそれらの利用は、前に上記で記載した。
【００３１】
【実施例】実施例１ （比較のために） ３０ｍｌのメチレンクロリドに溶解した１８ｇのＮ−ビ
ニルフタルイミドを４５重量％の水酸化ナトリウム溶液
３０ｇに、０℃において滴下した。１ｇのベンジルトリ
エチルアンモニウムクロリドの添加の後、４０ｇのジク
ロロフルオロメタンを０〜５℃においてゆっくり通過さ
せた。反応の終了後、混合物を氷上に注ぎ、有機相を分
離し、水相をメチレンクロリドで抽出した。合わせた有
機相の乾燥及び溶媒の除去の後、ＧＣ−ＭＳによる分光
分析はＮ−ビニルフタルイミドの反応生成物を現さなか
った。
ニルフタルイミドを４５重量％の水酸化ナトリウム溶液
３０ｇに、０℃において滴下した。１ｇのベンジルトリ
エチルアンモニウムクロリドの添加の後、４０ｇのジク
ロロフルオロメタンを０〜５℃においてゆっくり通過さ
せた。反応の終了後、混合物を氷上に注ぎ、有機相を分
離し、水相をメチレンクロリドで抽出した。合わせた有
機相の乾燥及び溶媒の除去の後、ＧＣ−ＭＳによる分光
分析はＮ−ビニルフタルイミドの反応生成物を現さなか
った。
【００３２】実施例２ ５〜１０℃において２時間かけ、５０ｇのＮ−ベンジル
−Ｎ−ビニルベンジルカルバメート、８０ｍｌの４５％
濃度の水酸化ナトリウム水溶液、５０ｍｌのメチレンク
ロリド及び０．５ｇのベンジルトリエチルアンモニウム
クロリドの混合物に４１ｇのジクロロフルオロメタンを
量り込んだ。続いて混合物を水で希釈し、メチレンクロ
リドで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶媒を真空下でそれから除去した。ＧＣ−ＭＳに従うと
変換は完了し、３７ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−（２−クロ
ロ−２−フルオロシクロプロピル）−ベンジルカルバメ
ートが得られた（収率＝理論値の５９％）。
−Ｎ−ビニルベンジルカルバメート、８０ｍｌの４５％
濃度の水酸化ナトリウム水溶液、５０ｍｌのメチレンク
ロリド及び０．５ｇのベンジルトリエチルアンモニウム
クロリドの混合物に４１ｇのジクロロフルオロメタンを
量り込んだ。続いて混合物を水で希釈し、メチレンクロ
リドで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶媒を真空下でそれから除去した。ＧＣ−ＭＳに従うと
変換は完了し、３７ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−（２−クロ
ロ−２−フルオロシクロプロピル）−ベンジルカルバメ
ートが得られた（収率＝理論値の５９％）。
【００３３】ジューテロクロロホルム中における1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルは、δ：１．３−１．９（ｍ，２
Ｈ）、２．９及び３．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２−４．
９（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）及び７．１−
７．５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍにおいて特徴的な共鳴を示
した。
ＮＭＲスペクトルは、δ：１．３−１．９（ｍ，２
Ｈ）、２．９及び３．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２−４．
９（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）及び７．１−
７．５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍにおいて特徴的な共鳴を示
した。
【００３４】ジューテロクロロホルム中における19Ｆ−
ＮＭＲスペクトルは、δ：−１３７及び−１５２ｐｐｍ
において特徴的な共鳴を示した。
ＮＭＲスペクトルは、δ：−１３７及び−１５２ｐｐｍ
において特徴的な共鳴を示した。
【００３５】実施例３ ５〜１０℃において１．５時間かけ、２４ｇのＮ−ベン
ジル−Ｎ−ビニルベンジルカルバメート、７０ｍｌの４
５重量％濃度の水酸化ナトリウム水溶液、６０ｍｌのメ
チレンクロリド及び１ｇのベンジルトリエチルアンモニ
ウムクロリドの混合物に２１ｇのジブロモフルオロメタ
ンを滴下した。続いて混合物を水で希釈し、メチレンク
ロリドで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、次いで溶媒を真空下で除去した。２５．８ｇのＮ−
ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−２−フルオロシクロプロ
ピル）−ベンジルカルバメートが単離された（収率：理
論値の７５％）。
ジル−Ｎ−ビニルベンジルカルバメート、７０ｍｌの４
５重量％濃度の水酸化ナトリウム水溶液、６０ｍｌのメ
チレンクロリド及び１ｇのベンジルトリエチルアンモニ
ウムクロリドの混合物に２１ｇのジブロモフルオロメタ
ンを滴下した。続いて混合物を水で希釈し、メチレンク
ロリドで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、次いで溶媒を真空下で除去した。２５．８ｇのＮ−
ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−２−フルオロシクロプロ
ピル）−ベンジルカルバメートが単離された（収率：理
論値の７５％）。
【００３６】ジューテロクロロホルム中における1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルは、δ：１．４−１．９５（ｍ，２
Ｈ）、２．９及び３．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２−４．
９（ｍ，２Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）及び７．１−７．
５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍにおいて特徴的共鳴を示した。
ＮＭＲスペクトルは、δ：１．４−１．９５（ｍ，２
Ｈ）、２．９及び３．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２−４．
９（ｍ，２Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）及び７．１−７．
５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍにおいて特徴的共鳴を示した。
【００３７】ジューテロクロロホルム中における19Ｆ−
ＮＭＲスペクトルはδ：−１３４．５及び−１５０．５
ｐｐｍにおいて特徴的共鳴を示した。
ＮＭＲスペクトルはδ：−１３４．５及び−１５０．５
ｐｐｍにおいて特徴的共鳴を示した。
【００３８】実施例４ ５〜１０℃において２時間かけ、１００ｇのＮ−ベンジ
ル−Ｎ−ビニルアセトアミド、４００ｍｌの４５重量％
濃度の水酸化ナトリウム水溶液、４００ｍｌのメチレン
クロリド及び４ｇのベンジルトリエチルアンモニウムク
ロリドの混合物に８３ｇのジクロロフルオロメタンを量
り込んだ。続いて混合物を水で希釈し、メチレンクロリ
ドで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次
いで溶媒を真空下で除去した。５０％（ＧＣにより決
定）の変換に続き、Ｎ−ベンジル−Ｎ−シス−（２−ク
ロロ−２−フルオロシクロプロピル）−アセトアミド及
びＮ−ベンジル−Ｎ−トランス−（２−クロロ−２−フ
ルオロシクロプロピル）−アセトアミドのシス／トラン
ス異性体混合物（比率１：２）が残った。
ル−Ｎ−ビニルアセトアミド、４００ｍｌの４５重量％
濃度の水酸化ナトリウム水溶液、４００ｍｌのメチレン
クロリド及び４ｇのベンジルトリエチルアンモニウムク
ロリドの混合物に８３ｇのジクロロフルオロメタンを量
り込んだ。続いて混合物を水で希釈し、メチレンクロリ
ドで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次
いで溶媒を真空下で除去した。５０％（ＧＣにより決
定）の変換に続き、Ｎ−ベンジル−Ｎ−シス−（２−ク
ロロ−２−フルオロシクロプロピル）−アセトアミド及
びＮ−ベンジル−Ｎ−トランス−（２−クロロ−２−フ
ルオロシクロプロピル）−アセトアミドのシス／トラン
ス異性体混合物（比率１：２）が残った。
【００３９】ジューテロクロロホルム中における19Ｆ−
ＮＭＲスペクトルは、δ：−１３６．４及び−１４９．
７ｐｐｍにおいて特徴的共鳴を示した。
ＮＭＲスペクトルは、δ：−１３６．４及び−１４９．
７ｐｐｍにおいて特徴的共鳴を示した。
【００４０】実施例５ ５〜１０℃において３時間かけ、９５ｇのＮ−（Ｒ）−
α−メチルベンジル−Ｎ−ビニルベンジルカルバメー
ト、１００ｍｌの４５重量％濃度の水酸化ナトリウム溶
液、１００ｍｌのメチレンクロリド及び２ｇのベンジル
トリエチルアンモニウムクロリドの混合物に９５ｇのジ
クロロフルオロメタンを通過させた。続いて混合物を水
で希釈し、メチレンクロリドで抽出した。抽出物を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去し
た。収率：５４％（ＮＭＲにより決定）のＮ（Ｒ）−α
−メチルベンジル−Ｎ−（２−クロロ−２−フルオロシ
クロプロピル）−ベンジルカルバメート。
α−メチルベンジル−Ｎ−ビニルベンジルカルバメー
ト、１００ｍｌの４５重量％濃度の水酸化ナトリウム溶
液、１００ｍｌのメチレンクロリド及び２ｇのベンジル
トリエチルアンモニウムクロリドの混合物に９５ｇのジ
クロロフルオロメタンを通過させた。続いて混合物を水
で希釈し、メチレンクロリドで抽出した。抽出物を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去し
た。収率：５４％（ＮＭＲにより決定）のＮ（Ｒ）−α
−メチルベンジル−Ｎ−（２−クロロ−２−フルオロシ
クロプロピル）−ベンジルカルバメート。
【００４１】ジューテロクロロホルム中における1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルは、δ：１．３−１．７（ｍ，２
Ｈ）、１．７（ｔ，３Ｈ）、２．７５−３．３（ｍ，１
Ｈ）、５．１−５．５（ｍ，３Ｈ）及び７．２−７．５
（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍにおいて特徴的共鳴を示した。
ＮＭＲスペクトルは、δ：１．３−１．７（ｍ，２
Ｈ）、１．７（ｔ，３Ｈ）、２．７５−３．３（ｍ，１
Ｈ）、５．１−５．５（ｍ，３Ｈ）及び７．２−７．５
（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍにおいて特徴的共鳴を示した。
【００４２】ジューテロクロロホルム中における19Ｆ−
ＮＭＲスペクトルはδ：−１３８．３及び−１５０．６
ｐｐｍにおいて特徴的共鳴を示した。
ＮＭＲスペクトルはδ：−１３８．３及び−１５０．６
ｐｐｍにおいて特徴的共鳴を示した。
【００４３】実施例６ ５〜１０℃において２時間かけ、５６ｇのＮ−（Ｒ）−
α−メチルベンジル−Ｎ−ビニルベンジルカルバメー
ト、５５ｍｌの４５重量％濃度の水酸化ナトリウム水溶
液、６０ｍｌのメチレンクロリド及び１ｇのベンジルト
リエチルアンモニウムクロリドの混合物に４８ｇのジブ
ロモフルオロメタンを滴下した。続いて混合物を水で希
釈し、メチレンクロリドで抽出した。抽出物を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去した。収
率：５７％（ＮＭＲにより決定）のＮ（Ｒ）−α−メチ
ルベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−２−フルオロシクロプ
ロピル）−ベンジルカルバメート。
α−メチルベンジル−Ｎ−ビニルベンジルカルバメー
ト、５５ｍｌの４５重量％濃度の水酸化ナトリウム水溶
液、６０ｍｌのメチレンクロリド及び１ｇのベンジルト
リエチルアンモニウムクロリドの混合物に４８ｇのジブ
ロモフルオロメタンを滴下した。続いて混合物を水で希
釈し、メチレンクロリドで抽出した。抽出物を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去した。収
率：５７％（ＮＭＲにより決定）のＮ（Ｒ）−α−メチ
ルベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−２−フルオロシクロプ
ロピル）−ベンジルカルバメート。
【００４４】ジューテロクロロホルム中における1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルは、δ：１．４−１．９５（ｍ，２
Ｈ）、１．７６（ｔ，３Ｈ）、２．９−３．２（ｍ，１
Ｈ）、５．１−５．５（ｍ，３Ｈ）及び７．２−７．５
（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍにおいて特徴的共鳴を示した。
ＮＭＲスペクトルは、δ：１．４−１．９５（ｍ，２
Ｈ）、１．７６（ｔ，３Ｈ）、２．９−３．２（ｍ，１
Ｈ）、５．１−５．５（ｍ，３Ｈ）及び７．２−７．５
（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍにおいて特徴的共鳴を示した。
【００４５】ジューテロクロロホルム中における19Ｆ−
ＮＭＲスペクトルはδ：−１３６及び−１４９．９ｐｐ
ｍにおいて特徴的共鳴を示した。
ＮＭＲスペクトルはδ：−１３６及び−１４９．９ｐｐ
ｍにおいて特徴的共鳴を示した。
【００４６】実施例７ ５〜１０℃において２時間かけ、５０ｇのＮ−ベンジル
−Ｎ−ビニル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｐ−メンチルカル
バメート、８０ｍｌの４５重量％濃度の水酸化ナトリウ
ム水溶液、１００ｍｌのメチレンクロリド及び２ｇのベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロリドの混合物に８１
ｇのジクロロフルオロメタンを通過させた。続いて混合
物を水で希釈し、メチレンクロリドで抽出した。抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで溶媒を真空下で除
去した。収率：７０％（ＮＭＲにより決定）のＮ−ベン
ジル−Ｎ−（２−ブロモ−２−フルオロシクロプロピ
ル）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｐ−メンチル−カルバメ
ート。
−Ｎ−ビニル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｐ−メンチルカル
バメート、８０ｍｌの４５重量％濃度の水酸化ナトリウ
ム水溶液、１００ｍｌのメチレンクロリド及び２ｇのベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロリドの混合物に８１
ｇのジクロロフルオロメタンを通過させた。続いて混合
物を水で希釈し、メチレンクロリドで抽出した。抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで溶媒を真空下で除
去した。収率：７０％（ＮＭＲにより決定）のＮ−ベン
ジル−Ｎ−（２−ブロモ−２−フルオロシクロプロピ
ル）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｐ−メンチル−カルバメ
ート。
【００４７】ジューテロクロロホルム中における1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルは、δ：０．７−２．２、２．７−
３．３、４．２５、４．６−４．９及び７．３ｐｐｍに
おいて特徴的共鳴を示した。
ＮＭＲスペクトルは、δ：０．７−２．２、２．７−
３．３、４．２５、４．６−４．９及び７．３ｐｐｍに
おいて特徴的共鳴を示した。
【００４８】ジューテロクロロホルム中における19Ｆ−
ＮＭＲスペクトルはδ：−１３７及び−１５２ｐｐｍに
おいて特徴的共鳴を示した。
ＮＭＲスペクトルはδ：−１３７及び−１５２ｐｐｍに
おいて特徴的共鳴を示した。
【００４９】実施例８ １０ｇのＮ−（Ｒ）−α−メチルベンジル−Ｎ−（２−
クロロ−２−フルオロシクロプロピル）−ベンジルカル
バメート、９．２ｇのトリブチル錫ハイドライド及び
０．３ｇのアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を８０
−９０℃で加熱した。次いで混合物を８０〜９０℃で４
時間撹拌し、さらに０．３ｇのＡＩＢＮを加えた。さら
に４時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、シリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーにより分離した（ｎ−ヘ
キサン／ＭＴＢＥ ５：１）。
クロロ−２−フルオロシクロプロピル）−ベンジルカル
バメート、９．２ｇのトリブチル錫ハイドライド及び
０．３ｇのアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を８０
−９０℃で加熱した。次いで混合物を８０〜９０℃で４
時間撹拌し、さらに０．３ｇのＡＩＢＮを加えた。さら
に４時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、シリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーにより分離した（ｎ−ヘ
キサン／ＭＴＢＥ ５：１）。
【００５０】収率：２．８ｇ（＝３２％）のトランス−
Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジル−Ｎ−（２−フルオロ
シクロプロピル）−ベンジルカルバメート及び２．７３
ｇ（３１％）のシス−Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジル
−Ｎ−（２−フルオロシクロプロピル）−ベンジルカル
バメート、すなわち合計６３％。物理的データは文献値
に対応した。
Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジル−Ｎ−（２−フルオロ
シクロプロピル）−ベンジルカルバメート及び２．７３
ｇ（３１％）のシス−Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジル
−Ｎ−（２−フルオロシクロプロピル）−ベンジルカル
バメート、すなわち合計６３％。物理的データは文献値
に対応した。
【００５１】実施例９ 実施例８の生成物につき、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５
０，３８８９−３９０４（１９９４）に記載の方法で、
ベンジル基の脱離のための水添及びカルバメート基の脱
離のための酸性脱離を別々に行い、いずれの場合もそこ
に示されている収率で２−フルオロシクロプロピルアミ
ンを得た。
０，３８８９−３９０４（１９９４）に記載の方法で、
ベンジル基の脱離のための水添及びカルバメート基の脱
離のための酸性脱離を別々に行い、いずれの場合もそこ
に示されている収率で２−フルオロシクロプロピルアミ
ンを得た。
【００５２】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【００５３】１．式
【００５４】
【化７】
【００５５】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立
し、各々水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1−
Ｃ6−ハロゲノアルキル又はＣ1−Ｃ6−アルコキシを示
し、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はＣ6−Ｃ12−ア
リールを示し、Ｙは解鎖状又は環状のＣ1−Ｃ12−アル
コキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリール、Ｃ7−Ｃ12−アラルキ
ル、Ｃ7−Ｃ12−アラキルオキシあるいは解鎖状又は環
状のＣ1−Ｃ12−アルキルを示す］のＮ−ビニル化合物
をＦＸＣ型［ここでＸは塩素又は臭素である］のカルベ
ンと反応させ、式（ＩＩ）
し、各々水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1−
Ｃ6−ハロゲノアルキル又はＣ1−Ｃ6−アルコキシを示
し、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はＣ6−Ｃ12−ア
リールを示し、Ｙは解鎖状又は環状のＣ1−Ｃ12−アル
コキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリール、Ｃ7−Ｃ12−アラルキ
ル、Ｃ7−Ｃ12−アラキルオキシあるいは解鎖状又は環
状のＣ1−Ｃ12−アルキルを示す］のＮ−ビニル化合物
をＦＸＣ型［ここでＸは塩素又は臭素である］のカルベ
ンと反応させ、式（ＩＩ）
【００５６】
【化８】
【００５７】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは
上記で定義した通りである］のシクロプロピルアミン誘
導体を得、式（ＩＩ）のシクロプロピルアミン誘導体に
おけるＸを還元により水素で置換し、最後にＣＯＹ基及
び置換又は非置換ベンジル基を窒素原子から脱離するこ
とを特徴とする２−フルオロシクロプロピルアミンの製
造法。
上記で定義した通りである］のシクロプロピルアミン誘
導体を得、式（ＩＩ）のシクロプロピルアミン誘導体に
おけるＸを還元により水素で置換し、最後にＣＯＹ基及
び置換又は非置換ベンジル基を窒素原子から脱離するこ
とを特徴とする２−フルオロシクロプロピルアミンの製
造法。
【００５８】２．式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、Ｒ1
が水素、メチル、エチル、塩素、メトキシ又はエトキシ
を示し、Ｒ2及びＲ3が水素を示し、Ｒ4が水素、メチ
ル、エチル又はフェニルを示し、Ｙがメチル、エチル、
フェニル、ｔ−ブチルオキシ、ベンジルオキシ又はメン
チルオキシを示し、式（ＩＩ）においてＸが塩素を示す
ことを特徴とする上記１項に記載の方法。
が水素、メチル、エチル、塩素、メトキシ又はエトキシ
を示し、Ｒ2及びＲ3が水素を示し、Ｒ4が水素、メチ
ル、エチル又はフェニルを示し、Ｙがメチル、エチル、
フェニル、ｔ−ブチルオキシ、ベンジルオキシ又はメン
チルオキシを示し、式（ＩＩ）においてＸが塩素を示す
ことを特徴とする上記１項に記載の方法。
【００５９】３．カルベンとの反応を、式（Ｉ）の化合
物、水酸化ナトリウム水溶液、不活性な水に非混和性の
溶媒及び相移動触媒を含む混合物を調製し、−２０〜＋
５０℃においてジクロロフルオロメタンを通過させる
か、又は０〜４０℃においてジブロモフルオロメタンを
滴下するようにして行うことを特徴とする上記１及び２
項に記載の方法。
物、水酸化ナトリウム水溶液、不活性な水に非混和性の
溶媒及び相移動触媒を含む混合物を調製し、−２０〜＋
５０℃においてジクロロフルオロメタンを通過させる
か、又は０〜４０℃においてジブロモフルオロメタンを
滴下するようにして行うことを特徴とする上記１及び２
項に記載の方法。
【００６０】４．式（ＩＩ）のシクロプロピルアミン誘
導体において、ラジカル開始剤の存在下でトリブチル錫
ハイドライドを用いて、ナトリウムボロハイドライド／
トリブチル錫クロリドを用いて、ラジカル開始剤の存在
下で有機シリコンハイドライドを用いて、又はカルシウ
ム／アンモニアを用いて、あるいは電気化学的に還元を
行うことにより、置換基Ｘを水素で置換することを特徴
とする上記１〜３項に記載の方法。
導体において、ラジカル開始剤の存在下でトリブチル錫
ハイドライドを用いて、ナトリウムボロハイドライド／
トリブチル錫クロリドを用いて、ラジカル開始剤の存在
下で有機シリコンハイドライドを用いて、又はカルシウ
ム／アンモニアを用いて、あるいは電気化学的に還元を
行うことにより、置換基Ｘを水素で置換することを特徴
とする上記１〜３項に記載の方法。
【００６１】５．水素による置換基Ｘの置換に続いてま
だ窒素上に存在するＣＯＹ基、及び窒素原子上にまだ存
在する場合により置換されていることができるベンジル
基を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５０，３８８９−３９
０４（１９９４）及び特開平０６−０９２ ９１１号公
報に記載の方法により脱離することを特徴とする上記１
〜４項に記載の方法。
だ窒素上に存在するＣＯＹ基、及び窒素原子上にまだ存
在する場合により置換されていることができるベンジル
基を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５０，３８８９−３９
０４（１９９４）及び特開平０６−０９２ ９１１号公
報に記載の方法により脱離することを特徴とする上記１
〜４項に記載の方法。
【００６２】６．式
【００６３】
【化９】
【００６４】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立
し、各々水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1−
Ｃ6−ハロゲノアルキル又はＣ1−Ｃ6−アルコキシを示
し、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はＣ6−Ｃ12−ア
リールを示し、Ｙは解鎖状又は環状のＣ1−Ｃ12−アル
コキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリール、Ｃ7−Ｃ12−アラルキ
ル、Ｃ7−Ｃ12−アラキルオキシあるいは解鎖状又は環
状のＣ1−Ｃ12−アルキルを示し、Ｘは塩素又は臭素を
示す］のシクロプロピルアミン誘導体。
し、各々水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1−
Ｃ6−ハロゲノアルキル又はＣ1−Ｃ6−アルコキシを示
し、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はＣ6−Ｃ12−ア
リールを示し、Ｙは解鎖状又は環状のＣ1−Ｃ12−アル
コキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリール、Ｃ7−Ｃ12−アラルキ
ル、Ｃ7−Ｃ12−アラキルオキシあるいは解鎖状又は環
状のＣ1−Ｃ12−アルキルを示し、Ｘは塩素又は臭素を
示す］のシクロプロピルアミン誘導体。
【００６５】７．Ｒ1が水素、メチル、エチル、塩素、
メトキシ又はエトキシを示し、Ｒ2及びＲ3が水素を示
し、Ｒ4が水素、メチル、エチル又はフェニルを示し、
Ｙがメチル、エチル、フェニル、ｔ−ブトキシ、ベンジ
ルオキシ又はメンチルオキシを示し、Ｘが塩素を示す上
記６項に記載のシクロプロピルアミン誘導体。
メトキシ又はエトキシを示し、Ｒ2及びＲ3が水素を示
し、Ｒ4が水素、メチル、エチル又はフェニルを示し、
Ｙがメチル、エチル、フェニル、ｔ−ブトキシ、ベンジ
ルオキシ又はメンチルオキシを示し、Ｘが塩素を示す上
記６項に記載のシクロプロピルアミン誘導体。
【００６６】８．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロ−２
−フルオロシクロプロピル）−ベンジルカルバメート、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−２−フルオロシクロ
プロピル）−カルバメート、Ｎ−ベンジル−Ｎ−シス−
及び−トランス（２−クロロ−２−フルオロシクロプロ
ピル）−アセトアミド、Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジ
ル−Ｎ−（２−クロロ−２−フルオロシクロプロピル）
−ベンジルカルバメート、Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベン
ジル−Ｎ−（２−ブロモ−２−フルオロ−シクロプロピ
ル）−ベンジルカルバメート及びＮ−ベンジル−Ｎ−
（２−ブロモ−２−フルオロシクロプロピル）−（１
Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｐ−メンチルカルバメートであるこ
とを特徴とする上記６及び７項に記載のシクロプロピル
アミン誘導体。
−フルオロシクロプロピル）−ベンジルカルバメート、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−２−フルオロシクロ
プロピル）−カルバメート、Ｎ−ベンジル−Ｎ−シス−
及び−トランス（２−クロロ−２−フルオロシクロプロ
ピル）−アセトアミド、Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベンジ
ル−Ｎ−（２−クロロ−２−フルオロシクロプロピル）
−ベンジルカルバメート、Ｎ−（Ｒ）−α−メチルベン
ジル−Ｎ−（２−ブロモ−２−フルオロ−シクロプロピ
ル）−ベンジルカルバメート及びＮ−ベンジル−Ｎ−
（２−ブロモ−２−フルオロシクロプロピル）−（１
Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｐ−メンチルカルバメートであるこ
とを特徴とする上記６及び７項に記載のシクロプロピル
アミン誘導体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シユテフアン・ベーム ドイツ47800クレーフエルト・デルパーホ フシユトラーセ35
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立し、各々水素、Ｃ1−Ｃ
6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−ハロゲノアルキル
又はＣ1−Ｃ6−アルコキシを示し、 Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はＣ6−Ｃ12−アリー
ルを示し、 Ｙは解鎖状又は環状のＣ1−Ｃ12−アルコキシ、Ｃ6−Ｃ
12−アリール、Ｃ7−Ｃ12−アラルキル、Ｃ7−Ｃ12−ア
ラキルオキシあるいは解鎖状又は環状のＣ1−Ｃ12−ア
ルキルを示す］のＮ−ビニル化合物をＦＸＣ型［ここで
Ｘは塩素又は臭素である］のカルベンと反応させ、式
（ＩＩ） 【化２】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは上記で定義した通りで
ある］のシクロプロピルアミン誘導体を得、式（ＩＩ）
のシクロプロピルアミン誘導体におけるＸを還元により
水素で置換し、最後にＣＯＹ基及び置換又は非置換ベン
ジル基を窒素原子から脱離することを特徴とする２−フ
ルオロシクロプロピルアミンの製造法。 - 【請求項２】 式 【化３】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立し、各々水素、Ｃ1−Ｃ
6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−ハロゲノアルキル
又はＣ1−Ｃ6−アルコキシを示し、 Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はＣ6−Ｃ12−アリー
ルを示し、 Ｙは解鎖状又は環状のＣ1−Ｃ12−アルコキシ、Ｃ6−Ｃ
12−アリール、Ｃ7−Ｃ12−アラルキル、Ｃ7−Ｃ12−ア
ラキルオキシあるいは解鎖状又は環状のＣ1−Ｃ12−ア
ルキルを示し、 Ｘは塩素又は臭素を示す］のシクロプロピルアミン誘導
体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4440021.7 | 1994-11-09 | ||
| DE4440021A DE4440021A1 (de) | 1994-11-09 | 1994-11-09 | Verfahren zur Herstellung von 2-Fluorcyclopropylamin und neue Cyclopropylaminderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08225503A true JPH08225503A (ja) | 1996-09-03 |
Family
ID=6532882
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP7311591A Pending JPH08225503A (ja) | 1994-11-09 | 1995-11-06 | ２−フルオロシクロプロピルアミンの製造法及び新規なシクロプロピルアミン誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5646329A (ja) |
| EP (1) | EP0711750A1 (ja) |
| JP (1) | JPH08225503A (ja) |
| KR (1) | KR960017619A (ja) |
| CA (1) | CA2162220A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ293295A3 (ja) |
| DE (1) | DE4440021A1 (ja) |
| HU (1) | HUT74023A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103435523B (zh) * | 2013-08-13 | 2015-12-23 | 苏州楚凯药业有限公司 | (1r，2s)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法 |
| CN106637282B (zh) * | 2016-10-11 | 2018-04-24 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种环合的方法 |
-
1994
- 1994-11-09 DE DE4440021A patent/DE4440021A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-10-27 EP EP95116938A patent/EP0711750A1/de not_active Withdrawn
- 1995-11-02 US US08/554,325 patent/US5646329A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-06 JP JP7311591A patent/JPH08225503A/ja active Pending
- 1995-11-06 CA CA002162220A patent/CA2162220A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-08 KR KR1019950040192A patent/KR960017619A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-11-08 CZ CZ952932A patent/CZ293295A3/cs unknown
- 1995-11-08 HU HU9503206A patent/HUT74023A/hu unknown
Also Published As
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|---|---|
| HUT74023A (en) | 1996-10-28 |
| DE4440021A1 (de) | 1996-05-15 |
| EP0711750A1 (de) | 1996-05-15 |
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| KR960017619A (ko) | 1996-06-17 |
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| CZ293295A3 (en) | 1996-05-15 |
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