JPH0815264A - 検量関係式の再校正法及び定量試験キット - Google Patents
検量関係式の再校正法及び定量試験キットInfo
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 分析に必要な校正回数を減らすための再校正
法を提供する。 【構成】 アナライト濃度とそれらの濃度に対応して分
析装置が発生する信号との間の検量関係式を、予想信号
値を有する濃度値について製造工場で作成された関係式
を用いて、分析装置内で再校正する方法。
法を提供する。 【構成】 アナライト濃度とそれらの濃度に対応して分
析装置が発生する信号との間の検量関係式を、予想信号
値を有する濃度値について製造工場で作成された関係式
を用いて、分析装置内で再校正する方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、とりわけ液体試料中の
特殊な物質またはアナライトの濃度を定量する方法、並
びにその定量を行うために使用できるキットに関する。
特殊な物質またはアナライトの濃度を定量する方法、並
びにその定量を行うために使用できるキットに関する。
【０００２】
【従来の技術】免疫診断キットは、液体試料中の特殊な
物質（通常、アナライトと呼ばれる）の濃度を定量する
ための手段を提供する。一般に、分析される液体試料は
生物学的流体である。
物質（通常、アナライトと呼ばれる）の濃度を定量する
ための手段を提供する。一般に、分析される液体試料は
生物学的流体である。
【０００３】診断キットの製造業者は、試薬の他に装置
及びソフトウェアを供給する場合が多い。これらの組合
せを「診断システム」と呼び、そしてこれを使用すると
試験結果が得られる。一般に、ユーザーは検定すべき試
料を準備して製造業者の指示に従うだけでよいが、物理
的取扱いやデータ処理の自動化程度はシステムの違いに
よって相当に差がある。
及びソフトウェアを供給する場合が多い。これらの組合
せを「診断システム」と呼び、そしてこれを使用すると
試験結果が得られる。一般に、ユーザーは検定すべき試
料を準備して製造業者の指示に従うだけでよいが、物理
的取扱いやデータ処理の自動化程度はシステムの違いに
よって相当に差がある。
【０００４】現在のシステムはどれも、何らかの形の検
量線または薬量−応答曲線を作成する必要がある。この
ような曲線はアッセイ特有であり、信号（すなわち、分
析応答）に対してアナライト濃度（すなわち、薬量）を
プロットしたグラフである。薬量−応答曲線は、既知濃
度のアナライトから得られた信号を測定することによっ
て確立される。これら既知濃度のアナライトは、通常
「キャリブレーター」としてキット製造業者から供給さ
れる。一般に、薬量−応答曲線は非線型となり、またそ
の形状は試薬のロットの違いや試薬の古さによって変わ
ることがある。薬量−応答曲線の作成後、それを用いて
生物学的試料で測定された信号をアナライト濃度へ変換
する。個々の装置の応答と共に試薬の劣化や運搬が曲線
形状や信号レベルに影響を与えることがあるため、検量
線が必要である。それゆえ、顧客の実験室内で校正を行
うことになるが、この校正は試薬ロットに、試薬の運搬
に、または装置に特有のものとなることがある。以前
は、ほとんどのシステムで、ユーザーは後の分析のため
に試料をバッチ化する必要があった。バッチ分析では、
ユーザーは、一群の試料を検定する毎に完全な検量線を
作成する必要がある。関与する実験室の労力の大きさを
示すと、英国、バッキンガムシャーのアマーシャムのコ
ダック・クリニカル・ダイアグノスティックス・リミテ
ッド製の「ＡＭＥＲＬＩＴＥ」（商品名）システムを用
いて行われるアッセイ用の完全な検量線を作成するため
には、６個のキャリブレーターを２回使用しなければな
らない。従って、試料のバッチが大きいほど、１回の試
験結果当たりの正味の校正コストは低くなることがわか
る。
量線または薬量−応答曲線を作成する必要がある。この
ような曲線はアッセイ特有であり、信号（すなわち、分
析応答）に対してアナライト濃度（すなわち、薬量）を
プロットしたグラフである。薬量−応答曲線は、既知濃
度のアナライトから得られた信号を測定することによっ
て確立される。これら既知濃度のアナライトは、通常
「キャリブレーター」としてキット製造業者から供給さ
れる。一般に、薬量−応答曲線は非線型となり、またそ
の形状は試薬のロットの違いや試薬の古さによって変わ
ることがある。薬量−応答曲線の作成後、それを用いて
生物学的試料で測定された信号をアナライト濃度へ変換
する。個々の装置の応答と共に試薬の劣化や運搬が曲線
形状や信号レベルに影響を与えることがあるため、検量
線が必要である。それゆえ、顧客の実験室内で校正を行
うことになるが、この校正は試薬ロットに、試薬の運搬
に、または装置に特有のものとなることがある。以前
は、ほとんどのシステムで、ユーザーは後の分析のため
に試料をバッチ化する必要があった。バッチ分析では、
ユーザーは、一群の試料を検定する毎に完全な検量線を
作成する必要がある。関与する実験室の労力の大きさを
示すと、英国、バッキンガムシャーのアマーシャムのコ
ダック・クリニカル・ダイアグノスティックス・リミテ
ッド製の「ＡＭＥＲＬＩＴＥ」（商品名）システムを用
いて行われるアッセイ用の完全な検量線を作成するため
には、６個のキャリブレーターを２回使用しなければな
らない。従って、試料のバッチが大きいほど、１回の試
験結果当たりの正味の校正コストは低くなることがわか
る。
【０００５】今日では、ランダムアクセス試験法が主流
を占めるようになっている。この試験法によると、ユー
ザーはいつでもどんな試料についても任意の試験を指定
することが可能になる。試料は必要に応じて個別に試験
に供することができるので、ユーザーは、適切なバッチ
サイズになるまで試料を保存しておく必要がない。
を占めるようになっている。この試験法によると、ユー
ザーはいつでもどんな試料についても任意の試験を指定
することが可能になる。試料は必要に応じて個別に試験
に供することができるので、ユーザーは、適切なバッチ
サイズになるまで試料を保存しておく必要がない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】校正コストを抑制する
ため、ランダムアクセス分析装置には何らかの形で校正
を減らすことが必要である。そうしなければ、試料を供
する毎に完全な検量線を確立するためのコストが実用化
の妨げとなる。本願発明の目的は、こうした課題を解決
することにある。
ため、ランダムアクセス分析装置には何らかの形で校正
を減らすことが必要である。そうしなければ、試料を供
する毎に完全な検量線を確立するためのコストが実用化
の妨げとなる。本願発明の目的は、こうした課題を解決
することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の一態様による
と、アナライト濃度とそれらの濃度に対応して分析装置
が発生する信号との間の検量関係式を、予想信号値Ｒ
exp をそれぞれ有するＮ個の濃度値について製造工場で
作成された関係式を用いて、分析装置内で再校正する方
法が提供される。この方法は、 ａ）前記Ｎ個の濃度値とは独立であることができる低濃
度と高濃度の少なくとも二つのキャリブレーター、それ
ぞれＣ1 及びＣ2 、を選定する工程、 ｂ）これら二つのキャリブレーターの各々が前記分析装
置内で発生する実測信号値Ｒact1及びＲact2を確認する
工程、 ｃ）Ｎ個の濃度のうち工程ａの低濃度キャリブレーター
よりも小さい値を示すもの（Ｃi ）low と、Ｎ個の濃度
のうち工程ａの高濃度キャリブレーターよりも大きい値
を示すもの（Ｃi ）highとを確認する工程、 ｄ）製造工場で作成された関係式を用いて予想される濃
度Ｃ1 及びＣ2 に対する予想信号値であるＲexp1及びＲ
exp2から、Ｒact1／Ｒexp1及びＲact2／Ｒexp2の比率を
得る工程、 ｅ）濃度値（Ｃi ）low の各々に対する各信号
（Ｒexp ）low に比率Ｒact1／Ｒexp1を乗じることによ
って各濃度値（Ｃi ）low の擬信号を、また濃度値（Ｃ
i ）highの各々に対する各信号（Ｒexp ）highに比率Ｒ
act2／Ｒexp2を乗じることによって各濃度値（Ｃi ）
highの擬信号を得る工程、 ｆ）Ｃ1 とＣ2 の間にある残りの濃度値の各々につい
て、下式： ＰＳremainder ＝（Ｒact2−Ｒact1）／（Ｒexp2−Ｒ
exp1）・（Ｒexprem ainder−Ｒexp1）＋Ｒact1 に従い擬信号ＰＳremainder を得る工程、 ｇ）工程ｅ〜ｆで得られた擬信号とＮ個の濃度値との関
係式を確認する工程、並びに ｈ）Ｎ個の値間でデータ点に最もよく適合する曲線を提
供して再校正関係式を得る工程 を含む。
と、アナライト濃度とそれらの濃度に対応して分析装置
が発生する信号との間の検量関係式を、予想信号値Ｒ
exp をそれぞれ有するＮ個の濃度値について製造工場で
作成された関係式を用いて、分析装置内で再校正する方
法が提供される。この方法は、 ａ）前記Ｎ個の濃度値とは独立であることができる低濃
度と高濃度の少なくとも二つのキャリブレーター、それ
ぞれＣ1 及びＣ2 、を選定する工程、 ｂ）これら二つのキャリブレーターの各々が前記分析装
置内で発生する実測信号値Ｒact1及びＲact2を確認する
工程、 ｃ）Ｎ個の濃度のうち工程ａの低濃度キャリブレーター
よりも小さい値を示すもの（Ｃi ）low と、Ｎ個の濃度
のうち工程ａの高濃度キャリブレーターよりも大きい値
を示すもの（Ｃi ）highとを確認する工程、 ｄ）製造工場で作成された関係式を用いて予想される濃
度Ｃ1 及びＣ2 に対する予想信号値であるＲexp1及びＲ
exp2から、Ｒact1／Ｒexp1及びＲact2／Ｒexp2の比率を
得る工程、 ｅ）濃度値（Ｃi ）low の各々に対する各信号
（Ｒexp ）low に比率Ｒact1／Ｒexp1を乗じることによ
って各濃度値（Ｃi ）low の擬信号を、また濃度値（Ｃ
i ）highの各々に対する各信号（Ｒexp ）highに比率Ｒ
act2／Ｒexp2を乗じることによって各濃度値（Ｃi ）
highの擬信号を得る工程、 ｆ）Ｃ1 とＣ2 の間にある残りの濃度値の各々につい
て、下式： ＰＳremainder ＝（Ｒact2−Ｒact1）／（Ｒexp2−Ｒ
exp1）・（Ｒexprem ainder−Ｒexp1）＋Ｒact1 に従い擬信号ＰＳremainder を得る工程、 ｇ）工程ｅ〜ｆで得られた擬信号とＮ個の濃度値との関
係式を確認する工程、並びに ｈ）Ｎ個の値間でデータ点に最もよく適合する曲線を提
供して再校正関係式を得る工程 を含む。
【０００８】本発明の別の態様によると、上記の課題
は、アッセイにおけるアナライトの定量試験キットであ
って、アッセイを実施する構成部品と校正情報とを含
み、上記の方法に従い少なくとも二つのキャリブレータ
ーから得られた信号を用いて製造工場で作成されたアッ
セイのための曲線上の点を補正することができる前記定
量試験キットによって解決される。
は、アッセイにおけるアナライトの定量試験キットであ
って、アッセイを実施する構成部品と校正情報とを含
み、上記の方法に従い少なくとも二つのキャリブレータ
ーから得られた信号を用いて製造工場で作成されたアッ
セイのための曲線上の点を補正することができる前記定
量試験キットによって解決される。
【０００９】本発明は、アナライトを定量測定するため
のアッセイに、好ましくは不均質な(heterogeneous) ア
ッセイに適用することが適している。とりわけ、本発明
は、塗被ウェル、すなわち生物学的物質を塗被したベッ
セル（特に、プラスチック製ベッセル）において実施さ
れるアッセイに有用である。
のアッセイに、好ましくは不均質な(heterogeneous) ア
ッセイに適用することが適している。とりわけ、本発明
は、塗被ウェル、すなわち生物学的物質を塗被したベッ
セル（特に、プラスチック製ベッセル）において実施さ
れるアッセイに有用である。
【００１０】鋳型となる情報はバーコード、磁気カー
ド、マニュアルデータ入力またはその他任意の手段をは
じめとする適当ないずれの形態をとることもでき、よっ
て得られた情報を、本発明の方法のユーザーに前もって
供給された校正用ソフトウェアへ導入することができ
る。前記バーコード及び磁気カードが常用されている。
校正用ソフトウェアによって鋳型となる情報が解釈さ
れ、検量線が得られる。
ド、マニュアルデータ入力またはその他任意の手段をは
じめとする適当ないずれの形態をとることもでき、よっ
て得られた情報を、本発明の方法のユーザーに前もって
供給された校正用ソフトウェアへ導入することができ
る。前記バーコード及び磁気カードが常用されている。
校正用ソフトウェアによって鋳型となる情報が解釈さ
れ、検量線が得られる。
【００１１】本発明のアッセイ法では、予め決められた
曲線を区分に分け、各区分を個別に線形的に再尺度構成
(re-scaling)し、そしてその個別に再尺度構成された区
分を組み合わせることによって、予め決められた曲線か
ら検量線を構築する。この再校正法は、区分的線形再尺
度構成法と記述することができる。一般に、予め決めら
れた曲線は用いられるアッセイキットの製造業者によっ
て作成されるが、検量線は使用時に作成するのが一般的
である。
曲線を区分に分け、各区分を個別に線形的に再尺度構成
(re-scaling)し、そしてその個別に再尺度構成された区
分を組み合わせることによって、予め決められた曲線か
ら検量線を構築する。この再校正法は、区分的線形再尺
度構成法と記述することができる。一般に、予め決めら
れた曲線は用いられるアッセイキットの製造業者によっ
て作成されるが、検量線は使用時に作成するのが一般的
である。
【００１２】本発明のアッセイ法では、適当な任意の数
のキャリブレーターを使用することができる。校正を減
らすため、使用するキャリブレーターの数は、係るアッ
セイにおける標準的実施として採用されている数よりも
少なくする。すなわち、標準的実施がｎ個のキャリブレ
ーターを使用するのであれば、校正を減らすため、使用
するキャリブレーターの数は２〜ｎ−１の範囲とする。
しかしながら、校正の減少を価値あるものとするため、
標準的実施に比べ実質的にキャリブレーターの使用数を
減らすことが適当である。従って、本発明の方法では、
２個あるいは３個のキャリブレーターを使用することが
好ましい。
のキャリブレーターを使用することができる。校正を減
らすため、使用するキャリブレーターの数は、係るアッ
セイにおける標準的実施として採用されている数よりも
少なくする。すなわち、標準的実施がｎ個のキャリブレ
ーターを使用するのであれば、校正を減らすため、使用
するキャリブレーターの数は２〜ｎ−１の範囲とする。
しかしながら、校正の減少を価値あるものとするため、
標準的実施に比べ実質的にキャリブレーターの使用数を
減らすことが適当である。従って、本発明の方法では、
２個あるいは３個のキャリブレーターを使用することが
好ましい。
【００１３】典型的に、本発明を用いて校正を減らした
データ処理は以下の特徴をもつ。 ａ）データの許容性についての試験基準を通常含む、製
造業者によって作成された検量線（ＭＧＣＣ）の形態に
ある鋳型となる情報の準備； ｂ）ＭＧＣＣデータを（装置上で実施される）少ない内
部校正データに対して再校正し、続く曲線適合のために
そのＭＧＣＣデータから擬キャリブレーターデータを得
ること； ｃ）アッセイデータに対する曲線の数字的適合と形状特
性との両方の許容性についての試験基準を通常含む、ア
ッセイデータ、ＭＧＣＣまたは擬キャリブレーターへの
関数形の適合；並びに ｄ）適合した曲線からの内挿によって試料信号に対して
回帰される試料濃度の報告。
データ処理は以下の特徴をもつ。 ａ）データの許容性についての試験基準を通常含む、製
造業者によって作成された検量線（ＭＧＣＣ）の形態に
ある鋳型となる情報の準備； ｂ）ＭＧＣＣデータを（装置上で実施される）少ない内
部校正データに対して再校正し、続く曲線適合のために
そのＭＧＣＣデータから擬キャリブレーターデータを得
ること； ｃ）アッセイデータに対する曲線の数字的適合と形状特
性との両方の許容性についての試験基準を通常含む、ア
ッセイデータ、ＭＧＣＣまたは擬キャリブレーターへの
関数形の適合；並びに ｄ）適合した曲線からの内挿によって試料信号に対して
回帰される試料濃度の報告。
【００１４】ＭＧＣＣデータは、下記の方法で適当に準
備される。ＭＧＣＣの目的は、試験キットのユーザーに
予め供給されるアッセイ処理装置内に記憶することがで
きる一組の「代表的な」アッセイキャリブレーター信号
及び濃度データを提供することにある。これを達成する
ため、新しいどの試薬バッチからも十分なアッセイを行
うことが好ましい。
備される。ＭＧＣＣの目的は、試験キットのユーザーに
予め供給されるアッセイ処理装置内に記憶することがで
きる一組の「代表的な」アッセイキャリブレーター信号
及び濃度データを提供することにある。これを達成する
ため、新しいどの試薬バッチからも十分なアッセイを行
うことが好ましい。
【００１５】代表的なデータセットは、多数のデータセ
ットを線形結合して単一の「プールされた」データセッ
トにすることによって適当に得られる。ＭＧＣＣデータ
セットを蓄積するときには１０〜２０個のアッセイを含
めることが好ましい。この数は、「プール」を代表とす
るに十分な信頼性を獲得するのに適した数である。
ットを線形結合して単一の「プールされた」データセッ
トにすることによって適当に得られる。ＭＧＣＣデータ
セットを蓄積するときには１０〜２０個のアッセイを含
めることが好ましい。この数は、「プール」を代表とす
るに十分な信頼性を獲得するのに適した数である。
【００１６】校正を減らした方法（減少校正法）の性能
を劣化させるほど顕著に曲線形状が変更されることのな
いように適当な品質管理変数を適用することができる。
ＭＧＣＣデータセットの品質を、下記のそれぞれ異なる
品質を試験する３種の方法の一つ以上によってチェック
することが好ましい。
を劣化させるほど顕著に曲線形状が変更されることのな
いように適当な品質管理変数を適用することができる。
ＭＧＣＣデータセットの品質を、下記のそれぞれ異なる
品質を試験する３種の方法の一つ以上によってチェック
することが好ましい。
【００１７】これら３種の方法を以下に記載する。 １）プールされた各データ点における拡がりの％ＣＶ
（変動係数）をチェックすることで、関与するデータ
が、基になる集団分散と同等な分散を有することをチェ
ックする方法； ２）プールされたデータ間の信号デルタ（以下に定義す
る）をチェックすることにより、アッセイデータの形状
が許容できることをチェックする方法；及び ３）最高信号の強度をチェックする方法。
（変動係数）をチェックすることで、関与するデータ
が、基になる集団分散と同等な分散を有することをチェ
ックする方法； ２）プールされたデータ間の信号デルタ（以下に定義す
る）をチェックすることにより、アッセイデータの形状
が許容できることをチェックする方法；及び ３）最高信号の強度をチェックする方法。
【００１８】本明細書中、デルタとは、隣り合うキャリ
ブレーター信号値間の差を最高信号値で除することによ
って正規化した値を意味する。それゆえ、一組のデルタ
限界値は、ライトインデックスチェック(light index c
heck) （後述）から個別にアッセイ曲線の許容される形
状を制限する。％ＣＶは、品質管理によって連続的に蓄
積された推定の「集団」％ＣＶに対してチェックするこ
とが好ましい。
ブレーター信号値間の差を最高信号値で除することによ
って正規化した値を意味する。それゆえ、一組のデルタ
限界値は、ライトインデックスチェック(light index c
heck) （後述）から個別にアッセイ曲線の許容される形
状を制限する。％ＣＶは、品質管理によって連続的に蓄
積された推定の「集団」％ＣＶに対してチェックするこ
とが好ましい。
【００１９】信号デルタは、品質管理によって制定され
たデルタ限界値に対してチェックすることが好ましい。
これらの限界値によって、診療用アッセイ要件に対する
データセットの適合性が制御される。最高信号の強度
は、特定のアナライトに対する品質管理によって制定さ
れた限界値に対してチェックすることが好ましい。
たデルタ限界値に対してチェックすることが好ましい。
これらの限界値によって、診療用アッセイ要件に対する
データセットの適合性が制御される。最高信号の強度
は、特定のアナライトに対する品質管理によって制定さ
れた限界値に対してチェックすることが好ましい。
【００２０】一組のＭＧＣＣデータを解放する前に、そ
のデータへの曲線適合を行い且つ十分な曲線適合因数に
ついてチェックすることが適切である。この曲線適合因
数は以下の第２項目に規定する。
のデータへの曲線適合を行い且つ十分な曲線適合因数に
ついてチェックすることが適切である。この曲線適合因
数は以下の第２項目に規定する。
【００２１】本発明の方法の通常データ処理中のいくつ
かの段階において、信号及び濃度のデータに曲線を適合
させる。好ましい曲線適合ルーチンは以下の特徴を含
む。 １）変形ロジスティック関数の非線形最小二乗適合法。
この修正は、免疫測定アッセイ及び競争アッセイからの
信号データを最もよく代表するように選定される。 ２）曲線適合因数の計算。曲線適合因数は、任意の信号
データ点と適合させた曲線との間の最悪ケースの断片的
な差を示す数字である。信号データが反復値を有する場
合には、反復値の拡がりが大きすぎるか、或いは曲線適
合が不十分であるならば、適合因数は不十分になる。 ３）濃度からの信号値及び信号からの濃度値の両方を戻
す内挿及び外挿ルーチン。
かの段階において、信号及び濃度のデータに曲線を適合
させる。好ましい曲線適合ルーチンは以下の特徴を含
む。 １）変形ロジスティック関数の非線形最小二乗適合法。
この修正は、免疫測定アッセイ及び競争アッセイからの
信号データを最もよく代表するように選定される。 ２）曲線適合因数の計算。曲線適合因数は、任意の信号
データ点と適合させた曲線との間の最悪ケースの断片的
な差を示す数字である。信号データが反復値を有する場
合には、反復値の拡がりが大きすぎるか、或いは曲線適
合が不十分であるならば、適合因数は不十分になる。 ３）濃度からの信号値及び信号からの濃度値の両方を戻
す内挿及び外挿ルーチン。
【００２２】アッセイ処理装置のルーチン使用の際に
は、ＭＧＣＣデータを使用して曲線の形状を規定するこ
とが好ましい。再校正時には、少なくとも二つの（好ま
しくは二つの）キャリブレーターを測定する。これらの
キャリブレーターは、ＭＧＣＣデータを作成する際に用
いられたキャリブレーターと同じ濃度を有する必要はな
い。再校正法は、区分的線形再尺度構成法をベースにし
たものである。好ましい方法は下記の工程を含む。
は、ＭＧＣＣデータを使用して曲線の形状を規定するこ
とが好ましい。再校正時には、少なくとも二つの（好ま
しくは二つの）キャリブレーターを測定する。これらの
キャリブレーターは、ＭＧＣＣデータを作成する際に用
いられたキャリブレーターと同じ濃度を有する必要はな
い。再校正法は、区分的線形再尺度構成法をベースにし
たものである。好ましい方法は下記の工程を含む。
【００２３】１）ＭＧＣＣ信号及び濃度データへ曲線を
適合させる。 ２）キャリブレーター濃度値において曲線から基準キャ
リブレーター信号を読み取る。 ３）ＭＧＣＣ信号データを区分的線形法によって再尺度
構成して擬信号データとする。この際、尺度構成された
基準キャリブレーター信号が実測キャリブレーター信号
と等しくなるようＭＧＣＣデータを尺度構成する。ＭＧ
ＣＣデータと擬データは共通の濃度値を有する。こうし
て、ＭＧＣＣが、例えば６個の基準点を有し且つ２個の
キャリブレーターが存在する場合、擬データは、ＭＧＣ
Ｃデータ点のうちの二つがキャリブレーター濃度に相当
する場合には６個の、相当しない場合には８個の、点を
有する。ＭＧＣＣが７個の基準点を有し且つ２個のキャ
リブレーターが存在する場合には、擬データは、それぞ
れ７個または９個の点を有する。 ４）擬信号と実測濃度データに曲線を適合させて、装置
で発生させた検量線（ＩＧＣＣ）を作成する。 ５）アッセイの際に試料中のアナライトに対して得られ
た信号値を用いて、この曲線から試料濃度値を読み取
る。
適合させる。 ２）キャリブレーター濃度値において曲線から基準キャ
リブレーター信号を読み取る。 ３）ＭＧＣＣ信号データを区分的線形法によって再尺度
構成して擬信号データとする。この際、尺度構成された
基準キャリブレーター信号が実測キャリブレーター信号
と等しくなるようＭＧＣＣデータを尺度構成する。ＭＧ
ＣＣデータと擬データは共通の濃度値を有する。こうし
て、ＭＧＣＣが、例えば６個の基準点を有し且つ２個の
キャリブレーターが存在する場合、擬データは、ＭＧＣ
Ｃデータ点のうちの二つがキャリブレーター濃度に相当
する場合には６個の、相当しない場合には８個の、点を
有する。ＭＧＣＣが７個の基準点を有し且つ２個のキャ
リブレーターが存在する場合には、擬データは、それぞ
れ７個または９個の点を有する。 ４）擬信号と実測濃度データに曲線を適合させて、装置
で発生させた検量線（ＩＧＣＣ）を作成する。 ５）アッセイの際に試料中のアナライトに対して得られ
た信号値を用いて、この曲線から試料濃度値を読み取
る。
【００２４】再校正の品質は一つ以上のいくつかの方法
で監視することができる。適当な方法としてａ）ＩＧＣ
Ｃデータ曲線適合について曲線適合因数をチェックする
方法、ｂ）ＩＧＣＣ信号データについてデルタをチェッ
クする方法、及びｃ）ＩＧＣＣ信号の最高データをチェ
ックする方法、が含まれる。これらのチェックは、３種
の異なる属性のためのものである。デルタチェックは、
「データ形状」が特定のアナライトについてのアッセイ
を適切に代表していることを確認するためのものであ
り、一方、曲線適合因数チェックは、関数曲線がそのデ
ータを数的に十分に適合させるためのものである。良好
なアッセイを適切には代表しないデータに対して良好な
曲線適合が得られることは十分にありうる。
で監視することができる。適当な方法としてａ）ＩＧＣ
Ｃデータ曲線適合について曲線適合因数をチェックする
方法、ｂ）ＩＧＣＣ信号データについてデルタをチェッ
クする方法、及びｃ）ＩＧＣＣ信号の最高データをチェ
ックする方法、が含まれる。これらのチェックは、３種
の異なる属性のためのものである。デルタチェックは、
「データ形状」が特定のアナライトについてのアッセイ
を適切に代表していることを確認するためのものであ
り、一方、曲線適合因数チェックは、関数曲線がそのデ
ータを数的に十分に適合させるためのものである。良好
なアッセイを適切には代表しないデータに対して良好な
曲線適合が得られることは十分にありうる。
【００２５】品質管理限界値がＭＧＣＣと擬データセッ
ト（ＩＧＣＣ）の両方で共通であることが適当である。
本発明の方法は、一連の範囲にわたるアナライトを定量
するために用いることができ、また液体試料中のアナラ
イトの定量に非常に適している。本発明の方法は、遊離
チロキシン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン及
びコルチゾルのようなアナライトの免疫診断試験に特に
有用である。本発明の試験キットでは、ある特定試験用
のキットの各バッチについて別々の鋳型となる情報が一
般に存在する。
ト（ＩＧＣＣ）の両方で共通であることが適当である。
本発明の方法は、一連の範囲にわたるアナライトを定量
するために用いることができ、また液体試料中のアナラ
イトの定量に非常に適している。本発明の方法は、遊離
チロキシン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン及
びコルチゾルのようなアナライトの免疫診断試験に特に
有用である。本発明の試験キットでは、ある特定試験用
のキットの各バッチについて別々の鋳型となる情報が一
般に存在する。
【００２６】本発明の方法及び試験キットは、現在使用
が増加しているランダムアクセス試験法において利点を
有する。ランダムアクセス試験法によると、ユーザーは
いつでも任意の試料に対して任意の試験を指定すること
ができる。合理的なバッチサイズになるまで試料を保持
する必要がない。必要に応じて試料を個別に試験に供す
ることができる。校正コストを抑制するため、ランダム
アクセス分析装置には何らかの形で校正を減らすことが
必要である。そうしなければ、試料を供する毎に完全な
検量線を確立するためのコストが実用化の妨げとなるで
あろう。本発明は、校正を減らすという大きな利点を提
供するものである。さらに別の利点として、校正情報を
記憶し、そしてある一定期間にわたり使用することがで
きる点がある。
が増加しているランダムアクセス試験法において利点を
有する。ランダムアクセス試験法によると、ユーザーは
いつでも任意の試料に対して任意の試験を指定すること
ができる。合理的なバッチサイズになるまで試料を保持
する必要がない。必要に応じて試料を個別に試験に供す
ることができる。校正コストを抑制するため、ランダム
アクセス分析装置には何らかの形で校正を減らすことが
必要である。そうしなければ、試料を供する毎に完全な
検量線を確立するためのコストが実用化の妨げとなるで
あろう。本発明は、校正を減らすという大きな利点を提
供するものである。さらに別の利点として、校正情報を
記憶し、そしてある一定期間にわたり使用することがで
きる点がある。
【００２７】
【実施例】本発明を以下の実施例によって説明する。多
数の測定点によって予め得られた検量線と２点の標準か
ら決定した各種パラメーターを用いて、イムノアッセイ
の２点校正法を開発した。この方法の必要条件は、完全
に統合された「ＡＭＥＲＬＩＴＥ（商品名）」システム
によって確実になるような、再現性のある実験方法であ
る。実験的研究のイムノアッセイにおいて、ヒト血清プ
ールにおける遊離チロキシン（ＦＴ４）、卵胞刺激ホル
モン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）及びコ
ルチゾルを、数週間にわたり、全校正法と２点校正法と
の両方で測定した。得られた結果を比較すると、ストレ
スを受けた(stressed)試薬を使用した場合でさえ、別法
の校正方法の濃度平均値及び精度の違いは無視できるこ
とが示された。ここで示した２点校正法によると、校正
にかかる時間と労力を相当に減らすことができる。
数の測定点によって予め得られた検量線と２点の標準か
ら決定した各種パラメーターを用いて、イムノアッセイ
の２点校正法を開発した。この方法の必要条件は、完全
に統合された「ＡＭＥＲＬＩＴＥ（商品名）」システム
によって確実になるような、再現性のある実験方法であ
る。実験的研究のイムノアッセイにおいて、ヒト血清プ
ールにおける遊離チロキシン（ＦＴ４）、卵胞刺激ホル
モン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）及びコ
ルチゾルを、数週間にわたり、全校正法と２点校正法と
の両方で測定した。得られた結果を比較すると、ストレ
スを受けた(stressed)試薬を使用した場合でさえ、別法
の校正方法の濃度平均値及び精度の違いは無視できるこ
とが示された。ここで示した２点校正法によると、校正
にかかる時間と労力を相当に減らすことができる。
【００２８】手順 校正を減らした「ＡＭＥＲＬＩＴＥ（商品名）」システ
ムの概要は以下の通りである。 ａ）データの許容性に対する試験基準を含む、製造業者
によって作成された検量線（ＭＧＣＣ）の準備。 ｂ）２点または３点による校正。 ｃ）ＭＧＣＣデータを調整し、続く曲線適合のために擬
校正点を得ること。 ｄ）アッセイデータに対する曲線の数字的適合とアッセ
イデータの形状特性との両方の許容性についての試験基
準を通常含む、アッセイデータ、ＭＧＣＣまたは擬キャ
リブレーターへの関数形の適合。 ｅ）適合した擬曲線から内挿された試料濃度の報告。
ムの概要は以下の通りである。 ａ）データの許容性に対する試験基準を含む、製造業者
によって作成された検量線（ＭＧＣＣ）の準備。 ｂ）２点または３点による校正。 ｃ）ＭＧＣＣデータを調整し、続く曲線適合のために擬
校正点を得ること。 ｄ）アッセイデータに対する曲線の数字的適合とアッセ
イデータの形状特性との両方の許容性についての試験基
準を通常含む、アッセイデータ、ＭＧＣＣまたは擬キャ
リブレーターへの関数形の適合。 ｅ）適合した擬曲線から内挿された試料濃度の報告。
【００２９】工程（ａ）のＭＧＣＣは、キットの製造工
程中にコダック・クリニカル・ダイアグノスティックス
・リミテッド社によって決められる。工程（ｂ〜ｅ）
は、「ＡＭＥＲＬＩＴＥ（商品名）」システムでの各ア
ッセイ実験の一部として発生する。減少校正システム
は、記憶された全校正基準線（ＭＧＣＣ）を使用する。
程中にコダック・クリニカル・ダイアグノスティックス
・リミテッド社によって決められる。工程（ｂ〜ｅ）
は、「ＡＭＥＲＬＩＴＥ（商品名）」システムでの各ア
ッセイ実験の一部として発生する。減少校正システム
は、記憶された全校正基準線（ＭＧＣＣ）を使用する。
【００３０】ＭＧＣＣの目的は、装置内に記憶される一
組の「代表的な」アッセイキャリブレーター信号と濃度
データを提供することにある。これを達成するため、代
表的な平均値が確実に得られるよう、新規のバッチから
十分なアッセイを実施する。このＭＧＣＣは、アナライ
ト薬量−応答曲線の代表として１回のアッセイよりも適
している。
組の「代表的な」アッセイキャリブレーター信号と濃度
データを提供することにある。これを達成するため、代
表的な平均値が確実に得られるよう、新規のバッチから
十分なアッセイを実施する。このＭＧＣＣは、アナライ
ト薬量−応答曲線の代表として１回のアッセイよりも適
している。
【００３１】曲線調整のための簡単な尺度構成の概念に
基づいて、多数の基準アッセイを組み合わせてプールさ
れた一組のデータを形成する方法を開発した。個々の組
のアッセイデータは、尺度構成による併合によって、最
小の変動係数（％ＣＶ）を有する一組のデータになる。
基づいて、多数の基準アッセイを組み合わせてプールさ
れた一組のデータを形成する方法を開発した。個々の組
のアッセイデータは、尺度構成による併合によって、最
小の変動係数（％ＣＶ）を有する一組のデータになる。
【００３２】各基準キャリブレーター点において、プー
リングアルゴリズムが、プールされた信号推定値の％Ｃ
Ｖの推定値を戻し、推定％ＣＶとの比較、及び不十分な
アッセイの却下が可能となる。
リングアルゴリズムが、プールされた信号推定値の％Ｃ
Ｖの推定値を戻し、推定％ＣＶとの比較、及び不十分な
アッセイの却下が可能となる。
【００３３】デルタチェック（後に定義する）は、各基
準キャリブレーターにおいて、個々のプールされた信号
が互いにある特定の比率（アナライト毎に特異的に規定
される）の範囲内にあることを確認するために、品質管
理によって行われる。薬量−応答曲線の形状を決めるの
が信号のデルタ比である。
準キャリブレーターにおいて、個々のプールされた信号
が互いにある特定の比率（アナライト毎に特異的に規定
される）の範囲内にあることを確認するために、品質管
理によって行われる。薬量−応答曲線の形状を決めるの
が信号のデルタ比である。
【００３４】「ライトインデックス」（最高信号の基準
キャリブレーター濃度に対する信号レベルとして定義さ
れる）の品質管理を、試験アッセイの各々に適用する。
最後に、プールされた信号推定値に曲線を適合させる。
キャリブレーター濃度に対する信号レベルとして定義さ
れる）の品質管理を、試験アッセイの各々に適用する。
最後に、プールされた信号推定値に曲線を適合させる。
【００３５】曲線の適合が満足いくものであるならば、
ＭＧＣＣが品質管理を合格したことを判断され、そして
解放に適したものとなる。アッセイプーリング（基準キ
ャリブレーター濃度及びプールされた信号推定値）の結
果を装置へ転送し、記憶されたＭＧＣＣを形成する。
ＭＧＣＣが品質管理を合格したことを判断され、そして
解放に適したものとなる。アッセイプーリング（基準キ
ャリブレーター濃度及びプールされた信号推定値）の結
果を装置へ転送し、記憶されたＭＧＣＣを形成する。
【００３６】信号及び濃度データへの曲線の適合は、校
正手順のいくつかの段階において必要とされる。薬量−
応答曲線の形状は、アッセイバインディングケミストリ
ー、信号発生プロセス、例えば増強ルミネッセンス、温
度、試薬ストレス及び他の条件によって、並びにまた測
定誤差によっても決められる。
正手順のいくつかの段階において必要とされる。薬量−
応答曲線の形状は、アッセイバインディングケミストリ
ー、信号発生プロセス、例えば増強ルミネッセンス、温
度、試薬ストレス及び他の条件によって、並びにまた測
定誤差によっても決められる。
【００３７】この手順は、イムノアッセイ及び競争アッ
セイ用に別々に変形されたロジスティック曲線適合関数
を使用する。競争アッセイに採用された形は、４変数ロ
ジスティック関数を有し、これに１変数変形関数が付加
される。付加された変形成分の大きさは、基礎のロジス
ティック形状からひどく逸脱しないよう慎重に制御され
る。
セイ用に別々に変形されたロジスティック曲線適合関数
を使用する。競争アッセイに採用された形は、４変数ロ
ジスティック関数を有し、これに１変数変形関数が付加
される。付加された変形成分の大きさは、基礎のロジス
ティック形状からひどく逸脱しないよう慎重に制御され
る。
【００３８】イムノアッセイでは、４変数ロジスティッ
クが基礎関数を形成し、信号レベルに依存している１変
数変形関数が適用される。ここでもまた、変形成分の大
きさは、基礎のロジスティック形状からひどく逸脱しな
いよう慎重に制御される。
クが基礎関数を形成し、信号レベルに依存している１変
数変形関数が適用される。ここでもまた、変形成分の大
きさは、基礎のロジスティック形状からひどく逸脱しな
いよう慎重に制御される。
【００３９】曲線適合プロセスにおいて用いられる非線
形最小二乗適合アルゴリズムは、変数推定値の反復改善
を伴う（最小化すべき平方の合計の変数調整におけるテ
ーラー級数展開に基づく）古典的最小化技法を使用す
る。変数の制約条件を適用して物理的に検出可能な値を
確かめる。
形最小二乗適合アルゴリズムは、変数推定値の反復改善
を伴う（最小化すべき平方の合計の変数調整におけるテ
ーラー級数展開に基づく）古典的最小化技法を使用す
る。変数の制約条件を適用して物理的に検出可能な値を
確かめる。
【００４０】濃度値からの信号及び信号値からの濃度の
両方を戻す曲線適合プロセスに、内挿及び外挿ルーチン
が含まれる。データに適合された曲線の許容性は、適合
曲線から個々の反復データ点のいずれかの最悪ケースの
断片的偏差を計算することによって評価する。この単一
の数字は、データ自体の分散による成分と、曲線の誤適
合による成分との両方を含む。許容できる適合のために
予め規定した限界値を試験に適用する。
両方を戻す曲線適合プロセスに、内挿及び外挿ルーチン
が含まれる。データに適合された曲線の許容性は、適合
曲線から個々の反復データ点のいずれかの最悪ケースの
断片的偏差を計算することによって評価する。この単一
の数字は、データ自体の分散による成分と、曲線の誤適
合による成分との両方を含む。許容できる適合のために
予め規定した限界値を試験に適用する。
【００４１】装置のルーチン使用の際に、ＭＧＣＣデー
タを使用して曲線の形状を規定する。この実施例では二
つのキャリブレーターを使用して校正を実施した。この
実施例では、キャリブレーターは、ＭＧＣＣデータを作
成するときに用いた標準と同じ濃度を有した。しかしな
がら、このことは重要ではない。
タを使用して曲線の形状を規定する。この実施例では二
つのキャリブレーターを使用して校正を実施した。この
実施例では、キャリブレーターは、ＭＧＣＣデータを作
成するときに用いた標準と同じ濃度を有した。しかしな
がら、このことは重要ではない。
【００４２】再校正法は区分的線形再尺度構成法に基づ
くものとした。これを以下に説明する。 １）記憶されたＭＧＣＣ信号及び濃度データに曲線を適
合させた。 ２）各キャリブレーター濃度において、その曲線から
「基準信号」を読み取った。尺度構成を適用して再尺度
構成された基準信号を強制的にキャリブレーター信号に
一致させた。
くものとした。これを以下に説明する。 １）記憶されたＭＧＣＣ信号及び濃度データに曲線を適
合させた。 ２）各キャリブレーター濃度において、その曲線から
「基準信号」を読み取った。尺度構成を適用して再尺度
構成された基準信号を強制的にキャリブレーター信号に
一致させた。
【００４３】各キャリブレーター信号の付近で局部的に
再尺度構成した結果、再校正されたＭＧＣＣ曲線は二つ
の点において正確に一致した。
再尺度構成した結果、再校正されたＭＧＣＣ曲線は二つ
の点において正確に一致した。
【００４４】最低基準信号よりも低いＭＧＣＣ信号につ
いては、単純比例尺度構成を適用した。これにより、最
低キャリブレーター信号に曲線を通した。隣接する一対
の基準信号間のＭＧＣＣ信号については、区分的線形尺
度構成を適用した。これにより、対応する隣接した一対
のキャリブレーター信号間に曲線を通した。最高基準信
号よりも高いＭＧＣＣ信号については、単純比例尺度構
成を適用した。これにより、最高キャリブレーター信号
に曲線を通した。
いては、単純比例尺度構成を適用した。これにより、最
低キャリブレーター信号に曲線を通した。隣接する一対
の基準信号間のＭＧＣＣ信号については、区分的線形尺
度構成を適用した。これにより、対応する隣接した一対
のキャリブレーター信号間に曲線を通した。最高基準信
号よりも高いＭＧＣＣ信号については、単純比例尺度構
成を適用した。これにより、最高キャリブレーター信号
に曲線を通した。
【００４５】最も簡単な場合には、派生した基準信号に
対する実測キャリブレーター信号の関係は単純線形比例
となる。その関係式の傾きは「尺度構成」変化を示し、
例えば実際の信号増幅変化または信号発生試薬増強の変
化であることができる。アルゴリズムによって、実測キ
ャリブレーター信号と派生基準信号を再尺度構成済曲線
上に載せる。
対する実測キャリブレーター信号の関係は単純線形比例
となる。その関係式の傾きは「尺度構成」変化を示し、
例えば実際の信号増幅変化または信号発生試薬増強の変
化であることができる。アルゴリズムによって、実測キ
ャリブレーター信号と派生基準信号を再尺度構成済曲線
上に載せる。
【００４６】再尺度構成アルゴリズムの結果を、ＭＧＣ
Ｃ記憶濃度値及び擬信号から成る新たなデータセットと
した。 ３）次いで、変形ロジスティック関数を用いて擬再尺度
構成信号に曲線を適合させた。しかしながら、別の曲線
適合ルーチンを適用してもよい。 ４）適合曲線を用いた内挿によって、患者または対照の
試料濃度を得た。 ５）再校正の品質を先に説明したように監視した。
Ｃ記憶濃度値及び擬信号から成る新たなデータセットと
した。 ３）次いで、変形ロジスティック関数を用いて擬再尺度
構成信号に曲線を適合させた。しかしながら、別の曲線
適合ルーチンを適用してもよい。 ４）適合曲線を用いた内挿によって、患者または対照の
試料濃度を得た。 ５）再校正の品質を先に説明したように監視した。
【００４７】試料及び試薬のピペッティング工程から始
まり、必要なインキュベーション工程や洗浄工程を通し
て光度測定に至る作業工程は、「ＡＭＥＲＬＩＴＥ」の
包装インサートに記載されているプロトコールに従い実
施した。個々の反応について最適な試料体積及びインキ
ュベーション時間は、各々の包装インサートに、測定さ
れるアナライト毎に明記されている。
まり、必要なインキュベーション工程や洗浄工程を通し
て光度測定に至る作業工程は、「ＡＭＥＲＬＩＴＥ」の
包装インサートに記載されているプロトコールに従い実
施した。個々の反応について最適な試料体積及びインキ
ュベーション時間は、各々の包装インサートに、測定さ
れるアナライト毎に明記されている。
【００４８】この検討では、ＦＴ４、ＦＳＨ、ＴＳＨ及
びコルチゾルについての不均質イムノアッセイを採用し
た。こうして、この方法は競争アッセイ及び免疫測定ア
ッセイを含むものとした。
びコルチゾルについての不均質イムノアッセイを採用し
た。こうして、この方法は競争アッセイ及び免疫測定ア
ッセイを含むものとした。
【００４９】いくつかの検討調査のため、アナライト濃
度の異なるヒト血清プールを調製した後、アリコートを
凍結し、そしていくつかの実験に供した。どの実験で
も、各アッセイの診療に重要な範囲をカバーする対照用
血清を測定した。
度の異なるヒト血清プールを調製した後、アリコートを
凍結し、そしていくつかの実験に供した。どの実験で
も、各アッセイの診療に重要な範囲をカバーする対照用
血清を測定した。
【００５０】ほとんどの検討調査では、製品のインサー
トに記載の推奨事項に従って試薬の処理を行った。試薬
ストレス、例えば高温での保存、の影響がありうるの
で、様々な保存条件にさらした試薬についても検討調査
に含めた。この再校正法の有効性は、一方で全校正法に
より得られたデータと、他方で２点キャリブレーターに
よる再校正とを比較することによって評価した。両方の
校正法を用いていくつかの試料について濃度平均値と変
動係数値（％ＣＶ）を測定した。
トに記載の推奨事項に従って試薬の処理を行った。試薬
ストレス、例えば高温での保存、の影響がありうるの
で、様々な保存条件にさらした試薬についても検討調査
に含めた。この再校正法の有効性は、一方で全校正法に
より得られたデータと、他方で２点キャリブレーターに
よる再校正とを比較することによって評価した。両方の
校正法を用いていくつかの試料について濃度平均値と変
動係数値（％ＣＶ）を測定した。
【００５１】要約すると、本発明の方法は以下のように
記述することができる（図１〜図５を参照のこと）。各
分析装置は、製造業者によって作成された検量線または
装置が発生する検量線（ＭＧＣＣ）と一緒に積送され
る。Ｎ個の選ばれた濃度値ＣA 、ＣB 、ＣC ・・・ＣF
（Ｎ＝６）について、（曲線のプロットに相当する）ル
ックアップテーブルに、例えば、光子測定法により、い
くつかの分析装置（例えば、３台）で多数（例えば、２
０個）の各濃度の読みから決定された平均の予想される
（または基準の）信号ＲA 、ＲB ・・・ＲF が記憶され
ている。（図１）
記述することができる（図１〜図５を参照のこと）。各
分析装置は、製造業者によって作成された検量線または
装置が発生する検量線（ＭＧＣＣ）と一緒に積送され
る。Ｎ個の選ばれた濃度値ＣA 、ＣB 、ＣC ・・・ＣF
（Ｎ＝６）について、（曲線のプロットに相当する）ル
ックアップテーブルに、例えば、光子測定法により、い
くつかの分析装置（例えば、３台）で多数（例えば、２
０個）の各濃度の読みから決定された平均の予想される
（または基準の）信号ＲA 、ＲB ・・・ＲF が記憶され
ている。（図１）
【００５２】次いで、各分析装置を、これらの６個のデ
ータ点に対してプログラムして曲線を適合させ（図
２）、他の任意の濃度点（Ｃi ）が予想信号値
（Ｒexpi）を発生できるようにする。しかしながら、Ｍ
ＧＣＣ曲線は、どのような現場の分析装置においても、
時間とともに古くなりやすい。これを補正するため、２
個のキャリブレーターＣ1 及びＣ2 を現場で試験する。
これらは、信号値Ｒexp1及びＲexp2を発生すると予想さ
れる（図３）。しかしながら、これらは、別の実測値Ｒ
act1及びＲact2を代わりに発生する。
ータ点に対してプログラムして曲線を適合させ（図
２）、他の任意の濃度点（Ｃi ）が予想信号値
（Ｒexpi）を発生できるようにする。しかしながら、Ｍ
ＧＣＣ曲線は、どのような現場の分析装置においても、
時間とともに古くなりやすい。これを補正するため、２
個のキャリブレーターＣ1 及びＣ2 を現場で試験する。
これらは、信号値Ｒexp1及びＲexp2を発生すると予想さ
れる（図３）。しかしながら、これらは、別の実測値Ｒ
act1及びＲact2を代わりに発生する。
【００５３】次いで本発明によると、分析装置がＣ1 に
ついてＲact1／Ｒexp1の比率を計算し、Ｃ1 よりも低い
濃度ＣA 、ＣB 、ＣC ・・・ＣF に相当するＲA 、ＲB
・・・ＲF のすべてに対して、その比率を乗数として使
用することで擬信号ＰＳを得る。すなわち、６個の点の
うちＣ1 よりも低い濃度に相当する点の各々について、
ＰＳA ＝Ｒact1／Ｒexp1・ＲA 、ＰＳB ＝Ｒact1／Ｒ
exp1・ＲB 、等となる。高濃度側のＣ2 では、６個の点
のうちＣ2 よりも濃度の高いすべての点について、乗数
をＲact2／Ｒexp2とし、例えば、擬信号ＰＳF は、ＣF
＞Ｃ2 の場合には、Ｒact2／Ｒexp2・ＲF となる。
ついてＲact1／Ｒexp1の比率を計算し、Ｃ1 よりも低い
濃度ＣA 、ＣB 、ＣC ・・・ＣF に相当するＲA 、ＲB
・・・ＲF のすべてに対して、その比率を乗数として使
用することで擬信号ＰＳを得る。すなわち、６個の点の
うちＣ1 よりも低い濃度に相当する点の各々について、
ＰＳA ＝Ｒact1／Ｒexp1・ＲA 、ＰＳB ＝Ｒact1／Ｒ
exp1・ＲB 、等となる。高濃度側のＣ2 では、６個の点
のうちＣ2 よりも濃度の高いすべての点について、乗数
をＲact2／Ｒexp2とし、例えば、擬信号ＰＳF は、ＣF
＞Ｃ2 の場合には、Ｒact2／Ｒexp2・ＲF となる。
【００５４】続いて、Ｃ1 とＣ2 の間にある残りの
ＣC 、ＣD 、等に対するデータ点については、方程式：
ＰＳremainder ＝ｍ・（Ｒexpremainder−Ｒexp1）＋Ｒ
act1；但し、ｍ＝（Ｒact2−Ｒact1）／（Ｒexp2−Ｒ
exp1）を解くだけでよい。
ＣC 、ＣD 、等に対するデータ点については、方程式：
ＰＳremainder ＝ｍ・（Ｒexpremainder−Ｒexp1）＋Ｒ
act1；但し、ｍ＝（Ｒact2−Ｒact1）／（Ｒexp2−Ｒ
exp1）を解くだけでよい。
【００５５】その結果、グラフ的には、図４に示した関
係が得られる。ここで、実測値Ｒac t1及びＲact2をＸ軸
上にプロットし、予想信号値Ｒexp1及びＲexp2をＹ軸上
にプロットする。次いで、上記の手順に従い、Ｒact1未
満、Ｒact2超及びその間の擬信号について内挿する。
係が得られる。ここで、実測値Ｒac t1及びＲact2をＸ軸
上にプロットし、予想信号値Ｒexp1及びＲexp2をＹ軸上
にプロットする。次いで、上記の手順に従い、Ｒact1未
満、Ｒact2超及びその間の擬信号について内挿する。
【００５６】その後、濃度ＣA ・・・ＣF に対する新た
な擬信号ＰＳA ・・・ＰＳF を、例えば、それらをその
濃度に対してプロットすることによって確認し（図５に
簡単な例を示す）、改訂された校正データを得る。点間
については、これらのデータ点に曲線を適合させる分析
装置（またはルックアップテーブル）により得られる。
次いで、新規な２個のキャリブレーターＣQ 及びＣ
R （その値は、それぞれＣ 1 及びＣ2 と等しくても異な
ってもよい）によって再校正する時まで、後者を用いて
その分析装置によるその後の試験をすべて行う。
な擬信号ＰＳA ・・・ＰＳF を、例えば、それらをその
濃度に対してプロットすることによって確認し（図５に
簡単な例を示す）、改訂された校正データを得る。点間
については、これらのデータ点に曲線を適合させる分析
装置（またはルックアップテーブル）により得られる。
次いで、新規な２個のキャリブレーターＣQ 及びＣ
R （その値は、それぞれＣ 1 及びＣ2 と等しくても異な
ってもよい）によって再校正する時まで、後者を用いて
その分析装置によるその後の試験をすべて行う。
【００５７】分析装置において、適当なコンピューター
プログラミング（例えば、Ｃコードによるプログラム）
を採用して本発明を実施してもよい。実際の実施例を以
下に記載する。この実施例では、図１〜図５の例とは反
対に、濃度増加に伴い信号出力は低下する。
プログラミング（例えば、Ｃコードによるプログラム）
を採用して本発明を実施してもよい。実際の実施例を以
下に記載する。この実施例では、図１〜図５の例とは反
対に、濃度増加に伴い信号出力は低下する。
【００５８】材料 ＡＭＥＲＬＩＴＥ ＦＴ４アッセイ用塗被ウェル（ロバ
抗−ヒツジ、結合＞０．２ｆモル（３０ｐｇ）ヒツジｌ
ｇ／ウェル） ＡＭＥＲＬＩＴＥ ＦＳＨアッセイ用塗被ウェル（ヒツ
ジポリクローナル抗−ＦＳＨ） ＡＭＥＲＬＩＴＥ ＴＳＨアッセイ用（モノクローナ
ル）塗被ウェル（マウスモノクローナル抗−βサブユニ
ットＴＳＨ） ＡＭＥＲＬＩＴＥ コルチゾルアッセイ用塗被ウェル
（ロバ抗−ヒツジ） ＡＭＥＲＬＩＴＥアッセイ用試薬 ＡＭＥＲＬＩＴＥ標準 複合試薬 ＡＭＥＲＬＩＴＥ信号発生用試薬緩衝液 ＡＭＥＲＬＩＴＥ信号発生用タブレットＡ及びＢ ＡＭＥＲＬＩＴＥ洗浄試薬緩衝液
抗−ヒツジ、結合＞０．２ｆモル（３０ｐｇ）ヒツジｌ
ｇ／ウェル） ＡＭＥＲＬＩＴＥ ＦＳＨアッセイ用塗被ウェル（ヒツ
ジポリクローナル抗−ＦＳＨ） ＡＭＥＲＬＩＴＥ ＴＳＨアッセイ用（モノクローナ
ル）塗被ウェル（マウスモノクローナル抗−βサブユニ
ットＴＳＨ） ＡＭＥＲＬＩＴＥ コルチゾルアッセイ用塗被ウェル
（ロバ抗−ヒツジ） ＡＭＥＲＬＩＴＥアッセイ用試薬 ＡＭＥＲＬＩＴＥ標準 複合試薬 ＡＭＥＲＬＩＴＥ信号発生用試薬緩衝液 ＡＭＥＲＬＩＴＥ信号発生用タブレットＡ及びＢ ＡＭＥＲＬＩＴＥ洗浄試薬緩衝液
【００５９】結果：アッセイ性能に対する２点校正法の
効果 補正の例 ＡＭＥＲＬＩＴＥ ＦＴ４ 製造業者より得られた検量線データ キャリブレーター キャリブレーター濃度(pmol/l) 光信号 １ ０ １２８８９．９ ２ ６．４８ ６８９９．５８ ３ １３．３０ ４５７２．４５ ４ ２８．５０ ２３８４．６３ ５ ６２．１０ ８４９．５１ ６ １０１．９ ２２１．３７ ３８日後のアッセイ実験 キャリブレーター キャリブレーター濃度(pmol/l) 光信号 １ ０ １１３３７．７０ ２ ６．４８ ５８００．７７ ３ １３．３０ ３７９２．４４ ４ ２８．５０ １８８２．０７ ５ ６２．１０ ５５１．５２ ６ １０１．９ ９２．１０
効果 補正の例 ＡＭＥＲＬＩＴＥ ＦＴ４ 製造業者より得られた検量線データ キャリブレーター キャリブレーター濃度(pmol/l) 光信号 １ ０ １２８８９．９ ２ ６．４８ ６８９９．５８ ３ １３．３０ ４５７２．４５ ４ ２８．５０ ２３８４．６３ ５ ６２．１０ ８４９．５１ ６ １０１．９ ２２１．３７ ３８日後のアッセイ実験 キャリブレーター キャリブレーター濃度(pmol/l) 光信号 １ ０ １１３３７．７０ ２ ６．４８ ５８００．７７ ３ １３．３０ ３７９２．４４ ４ ２８．５０ １８８２．０７ ５ ６２．１０ ５５１．５２ ６ １０１．９ ９２．１０
【００６０】 検量線の低領域の再尺度構成 ＭＧＣＣキャリブレーター濃度＝６．４８ｐｍｏｌ／ｌ 信号＝６８９９．５８（ｕ０） ３８日後のアッセイ実験 低キャリブレーター濃度＝６．４８ｐｍｏｌ／ｌ 信号＝５８００．７７（ｙ０） 傾き＝ｙ０／ｕ０＝０．８４０７ 第一キャリブレーター未満に適用される尺度構成＝傾き＊ＭＧＣＣ光信号 キャリブレーター１擬信号＝１０８３７．０８ 最高キャリブレーター超に適用される尺度構成 ＭＧＣＣキャリブレーター濃度＝６２．１０ｐｍｏｌ／ｌ 信号＝８４９．５１（ｕ１） ３８日後のアッセイ実験 高キャリブレーター濃度＝６２．１０ｐｍｏｌ／ｌ 信号＝５５１．５２（ｙ１） 傾き＝ｙ１／ｕ１＝０．６４９２ 最高キャリブレーター超に適用される尺度構成＝傾き＊ＭＧＣＣ光信号 キャリブレーター６擬信号＝６６．１６ キャリブレーター間の中間セグメントの再尺度構成 傾き＝（ｙ１−ｙ０）／（ｕ１−ｕ０） ＝（５５１．５２−５８００．７７）／（８４５．９１−６８９９．５８） ＝（−５２４９．２５）／（−６０５３．６７）＝０．８６７ キャリブレーター間に適用される尺度構成 ＝（傾き＊（ＭＧＣＣ信号−ｕ０））＋ｙ０ キャリブレーター３擬信号 ＝０．８６７１＊（４５７２．４５−６８９９．５８）＋５８００．７７ ＝３７８２．９２ キャリブレーター４擬信号 ＝０．８６７４＊（２３８４．６３−６８９９．５８）＋５８００．７７ ＝２３１８．２０
【００６１】 キャリブレーター 全校正光信号 校正を減らした曲線（擬点） １ １１３３７．７０ １０８３７．０８ ２ ５８００．７７ ５８００．７７ ３ ３７９２．４４ ３７８２．９２ ４ １８８２．０７ ２３１８．２０ ５ ５５１．５２ ５５１．５２ ６ ９２．１０ ６６．１６
【００６２】 対照 全校正濃度(pmol/l) 校正を減らした濃度(pmol/l) １ ４．５８ ４．５７ ２ １５．２８ １６．２２ ３ ４４．５７ ４６．４７
【００６３】このセクションは、校正を減らしたアッセ
イ性能の結果の選別を示すものである。選ばれたキャリ
ブレーターの組合せを用いて、アッセイの精度及び全校
正法と減少校正法との相関関係の結果について概要を記
載する。
イ性能の結果の選別を示すものである。選ばれたキャリ
ブレーターの組合せを用いて、アッセイの精度及び全校
正法と減少校正法との相関関係の結果について概要を記
載する。
【００６４】アッセイ間の精度 各アナライトについて実験間の精度に対する２点校正ア
ルゴリズムの効果を調べた。各アナライトに対して、全
校正法と２点校正法の両方で約１０回のアッセイを実施
した。これらのアッセイは標準曲線と対照からなるもの
とした。各アナライトについての結果を表１〜表４に示
す。
ルゴリズムの効果を調べた。各アナライトに対して、全
校正法と２点校正法の両方で約１０回のアッセイを実施
した。これらのアッセイは標準曲線と対照からなるもの
とした。各アナライトについての結果を表１〜表４に示
す。
【００６５】
【表１】
【００６６】
【表２】
【００６７】
【表３】
【００６８】
【表４】
【００６９】上記の実施例は、競争アッセイについての
減少校正法の一般原理を示すものである。
減少校正法の一般原理を示すものである。
【００７０】以下のセクションは、校正を減らしたアッ
セイ性能の結果の選別を示すものである。選ばれたキャ
リブレーターの組合せを用いて、アッセイの精度及び全
校正法と減少校正法との相関関係の結果について概要を
記載する。
セイ性能の結果の選別を示すものである。選ばれたキャ
リブレーターの組合せを用いて、アッセイの精度及び全
校正法と減少校正法との相関関係の結果について概要を
記載する。
【００７１】アッセイ間の精度 各アナライトについて実験間の精度に対する２点校正ア
ルゴリズムの効果を調べた。各アナライトに対して、全
校正法と２点校正法の両方で約１０回のアッセイを実施
した。これらのアッセイは標準曲線と対照からなるもの
とした。各アナライトについての結果を表５に示す。
ルゴリズムの効果を調べた。各アナライトに対して、全
校正法と２点校正法の両方で約１０回のアッセイを実施
した。これらのアッセイは標準曲線と対照からなるもの
とした。各アナライトについての結果を表５に示す。
【００７２】
【表５】
【００７３】患者の相関性 全校正法と減少校正法とを採用して患者試料を分析し
た。その相関性の結果を表５に示した。図６〜図９は、
全校正法に対する２点校正法の分散を示す。これらの結
果を、それぞれＦＴ４（図６）、ＦＳＨ（図７）、ＴＳ
Ｈ（図８）及びコルチゾル（図９）についての校正相関
プロットである図６〜図９によって示す。
た。その相関性の結果を表５に示した。図６〜図９は、
全校正法に対する２点校正法の分散を示す。これらの結
果を、それぞれＦＴ４（図６）、ＦＳＨ（図７）、ＴＳ
Ｈ（図８）及びコルチゾル（図９）についての校正相関
プロットである図６〜図９によって示す。
【００７４】開発した２点再校正法は各キャリブレータ
ー信号付近で局所的に再尺度構成するので、再尺度構成
された鋳型曲線はその２点では正確に一致する。上記の
減少校正法は曲線形状における変化を補償する。競争ア
ッセイ及び免疫測定（サンドイッチ型）アッセイの性能
は、減少校正法では同等であった。
ー信号付近で局所的に再尺度構成するので、再尺度構成
された鋳型曲線はその２点では正確に一致する。上記の
減少校正法は曲線形状における変化を補償する。競争ア
ッセイ及び免疫測定（サンドイッチ型）アッセイの性能
は、減少校正法では同等であった。
【００７５】濃度平均値及びＣＶを比較すると、ＦＴ
４、ＦＳＨ、ＴＳＨ及びコルチゾルに対する２点校正法
は良好な一致が得られた。ストレス試薬に関する実験
は、２点校正法が、基準曲線とは同じではない曲線を正
しく計算できることも示した。このことは、同じ調製試
薬をいくつかの実験に用いる場合に特に重要である。
４、ＦＳＨ、ＴＳＨ及びコルチゾルに対する２点校正法
は良好な一致が得られた。ストレス試薬に関する実験
は、２点校正法が、基準曲線とは同じではない曲線を正
しく計算できることも示した。このことは、同じ調製試
薬をいくつかの実験に用いる場合に特に重要である。
【００７６】
【発明の効果】本発明は、イムノアッセイ試験について
必要な校正回数を減らすがその結果に必要な精度や正確
性を低下させることのない再校正法を提供する。提供さ
れる方法は、特には２点校正法である。
必要な校正回数を減らすがその結果に必要な精度や正確
性を低下させることのない再校正法を提供する。提供さ
れる方法は、特には２点校正法である。
【図１】本発明による検量線の作成過程の一部を示すグ
ラフである。
ラフである。
【図２】本発明による検量線の作成過程の一部を示すグ
ラフである。
ラフである。
【図３】本発明による検量線の作成過程の一部を示すグ
ラフである。
ラフである。
【図４】本発明による検量線の作成過程の一部を示すグ
ラフである。
ラフである。
【図５】本発明による検量線の作成過程の一部を示すグ
ラフである。
ラフである。
【図６】全校正法と本発明による再校正法との相関関係
を示すグラフである。
を示すグラフである。
【図７】全校正法と本発明による再校正法との相関関係
を示すグラフである。
を示すグラフである。
【図８】全校正法と本発明による再校正法との相関関係
を示すグラフである。
を示すグラフである。
【図９】全校正法と本発明による再校正法との相関関係
を示すグラフである。
を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ケビン ドイル イギリス国，ハートフォードシャー エイ チピー23 エヌキューエヌ，トリング，マ ーシュクロフト レーン，マーシュクロフ ト コテージズ ２
Claims (2)
- 【請求項１】 アナライト濃度とそれらの濃度に対応し
て分析装置が発生する信号との間の検量関係式を、予想
信号値Ｒexp をそれぞれ有するＮ個の濃度値について製
造工場で作成された関係式を用いて、分析装置内で再校
正する方法において、 ａ）前記Ｎ個の濃度値とは独立であることができる低濃
度と高濃度の少なくとも二つのキャリブレーター、それ
ぞれＣ1 及びＣ2 、を選定する工程、 ｂ）これら二つのキャリブレーターの各々が前記分析装
置内で発生する実測信号値Ｒact1及びＲact2を確認する
工程、 ｃ）Ｎ個の濃度のうち工程ａの低濃度キャリブレーター
よりも小さい値を示すもの（Ｃi ）low と、Ｎ個の濃度
のうち工程ａの高濃度キャリブレーターよりも大きい値
を示すもの（Ｃi ）highとを確認する工程、 ｄ）製造工場で作成された関係式を用いて予想される濃
度Ｃ1 及びＣ2 に対する予想信号値であるＲexp1及びＲ
exp2から、Ｒact1／Ｒexp1及びＲact2／Ｒexp2の比率を
得る工程、 ｅ）濃度値（Ｃi ）low の各々に対する各信号
（Ｒexp ）low に比率Ｒact1／Ｒexp1を乗じることによ
って各濃度値（Ｃi ）low の擬信号を、また濃度値（Ｃ
i ）highの各々に対する各信号（Ｒexp ）highに比率Ｒ
act2／Ｒexp2を乗じることによって各濃度値（Ｃi ）
highの擬信号を得る工程、 ｆ）Ｃ1 とＣ2 の間にある残りの濃度値の各々につい
て、下式： ＰＳremainder ＝（Ｒact2−Ｒact1）／（Ｒexp2−Ｒ
exp1）・（Ｒexprem ainder−Ｒexp1）＋Ｒact1 に従い擬信号ＰＳremainder を得る工程、 ｇ）工程ｅ〜ｆで得られた擬信号とＮ個の濃度値との関
係式を確認する工程、並びに ｈ）Ｎ個の値間でデータ点に最もよく適合する曲線を提
供して再校正関係式を得る工程 を含む検量関係式の再校正法。 - 【請求項２】 アッセイにおけるアナライトの定量試験
キットであって、アッセイを実施する構成部品と校正情
報とを含み、請求項１に記載の方法に従い少なくとも二
つのキャリブレーターから得られた信号を用いて製造工
場で作成されたアッセイのための曲線上の点を補正する
ことができる前記定量試験キット。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939326197A GB9326197D0 (en) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Determination of an analyte |
| GB9326197:2 | 1994-06-17 | ||
| GB9412141:5 | 1994-06-17 | ||
| GB9412141A GB9412141D0 (en) | 1994-06-17 | 1994-06-17 | Determination of an analyte |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0815264A true JPH0815264A (ja) | 1996-01-19 |
| JP3504750B2 JP3504750B2 (ja) | 2004-03-08 |
Family
ID=26304073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30603494A Expired - Lifetime JP3504750B2 (ja) | 1993-12-22 | 1994-12-09 | 検量関係式の再校正法及び定量試験キット |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5554539A (ja) |
| EP (1) | EP0660114B1 (ja) |
| JP (1) | JP3504750B2 (ja) |
| AT (1) | ATE203327T1 (ja) |
| DE (1) | DE69427743T2 (ja) |
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| JPH10282106A (ja) * | 1997-04-10 | 1998-10-23 | Hitachi Ltd | 自動分析装置 |
| JP2000028620A (ja) * | 1999-07-07 | 2000-01-28 | Hitachi Ltd | 多検体分析システム |
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| JP2019074515A (ja) * | 2017-09-26 | 2019-05-16 | エフ ホフマン−ラ ロッシュ アクチェン ゲゼルシャフト | 較正方法 |
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