JPH0784371B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はピシフェリン酸（Pisiferic acid）又はピシフ
ェリン酸類縁体を含有してなる医薬品、医薬部外品、化
粧品等の皮膚外用剤に関する。

［従来の技術］ シノブヒバ、サワラ等のヒノキ科の植物は、環境汚染な
どに対し比較的抵抗力が強い植物である。

これらの植物中にはピシフェリン酸、Ｏ−メチルピシフ
ェリン酸等のジテルペンが含有され、これらの物質に抗
菌活性があることが見出された（例えば「香料、テルペ
ンおよび精油化学に関する討論会」昭和59年度講演要旨
集シノブヒバの抗菌活性成分；小林孝次、西野親生）。
しかしその抗菌活性はグラム陰性腸内細菌（プロテウス
ブルガリス:Proteus vulgaris）、グラム陽性黄色ブ
ドウ状球菌、枯草菌等に属することが報告されているに
過ぎず、アクネ及びフケ、カユミなどの原因菌に対する
報告はみられない。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明者等は、アクネ及びフケ、カユミなどの抑制に有
効な成分を開発することを目的として研究を進めている
過程で、シノブヒバ、サワラ等にに含有される上記物質
の抗菌作用に着目し、鋭意研究を重ねた結果、シノブヒ
バ、サワラ等に含まれるピシフェリン酸又はＯ−メチル
ピシフェリン酸等のピシフェリン酸類縁体がアクネ（尋
常性そう:Acne vulgaris）の原因菌とされるグラム陽
性嫌気性細菌であるプロピオニバクテリウム アクネス
（Propionibacterium acnes）及び頭皮のフケ、カユミ
の原因菌とされる頭皮常在酵母ピティロスポラム オバ
ール（Pityrosporum ovale）に対し有効な抗菌力を示す
ことを見出した。これらのことは従来の報告中には全く
示唆されておらず、本発明者らが初めて見出したところ
のものであり、本発明者らは上記知見にもとづいて本発
明を完成するに至った。

［問題点を解決するための手段及びその作用］ 即ち、本発明はピシフェリン酸及びその塩、Ｏ−メチル
ピシフェリン酸及びその塩、ピシフェリン酸メチル、ピ
シフェラール及びピシフェロールの群から選ばれた少な
くとも一種のピシフェリン酸又はピシフェリン酸類縁体
を含有してなる皮膚外用剤（ただし、ピシフェリン酸、
Ｏ−メチルピシフェリン酸、ピシフェリン酸メチル、ピ
シフェラール及びピシフェロールの群から選ばれた少な
くとも一種のピシフェリン酸又はピシフェリン酸類縁体
を含有する化粧料を除く）を提供するものである。

以下、本発明の構成について詳述する。

本発明に用いられるピシフェリン酸又はピシフェリン酸
類縁体は、下記構造を有する化合物である。

これらの化合物は合成も可能であるが、ヒノキ科ヒノキ
属に分類される植物から例えば下記のようにして抽出し
て得るのが簡便である。即ち、ヒノキ料ヒノキ属のヒノ
キ、サワラ、ヒムロ、ヒヨクヒバ、スイリョウヒバ、シ
ノブヒバ等の葉もしくは小枝を後述する溶媒を用いて抽
出する。葉は採取時期により抽出内容物の比が多少変化
するものの、いずれの採取期のものも使用可能である。
抽出溶媒は、一般的に植物抽出に用いられる溶媒ならば
使用に制限はない。ただし、溶媒の組合せによっては抽
出内容物の比率が変化したり、着色度に差が出るので、
エタノール、プロピレングリコール、水、ヘキサン等が
望ましい。抽出条件は、一般的に植物抽出に用いられる
条件ならば特に制限はない。ただし葉の粉砕度合が抽出
時間並びに抽出効率に影響を与えるため、葉は自然乾燥
後粉砕し直径2mmの粒子を通過させ得る櫛にかけ、この
櫛を通過した粉砕物を用いて行うのが望ましい。抽出温
度によっても抽出内容物の比率が変化するが特に制限は
ない。ただし香気成分をも得たい場合は高温での揮散が
懸念されるので避けるほうが望ましい。抽出溶媒量も特
に制限はないが、抽出効率と濾過等の後処理の容易さか
ら葉１部に対し抽出溶媒１部ないしは10部が最も望まし
い。

上記した抽出の過程で希塩基性溶媒（例えばNaOH性水溶
液）を用いれば、水性層にピシフェリン酸塩、Ｏ−メチ
ルピシフェリン酸塩として抽出される。塩を形成する物
質としては薬効に支障のないものであればよく例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、トリエタノールアミン塩、ア
ミノメチルプロパノール塩、アルギニン塩などがあげら
れる。ピシフェリン酸塩又はＯ−メチルピシフェリン酸
塩は、塩のかたちで皮膚外用剤に配合してもよく、また
皮膚外用剤中で塩を形成させても良い。

本発明に用いるピシフェリン酸又はこれらの類縁体を単
離精製する場合には、上記のようにして得た抽出物をカ
ラムクロマトグラフィーおよび分取用薄層クロマトグラ
フィー等により単離精製すれば良い。但し、本発明に用
いるピシフェリン酸又は、ピシフェリン酸類縁体は必ず
しも単離された純品を使用する必要はなく、これらの物
質の混合物、またはそれを含む抽出物、部分精製物等を
使用することができる。抽出物として用いる場合には、
抽出したままの溶液で用いても、溶媒を留去して濃縮し
たエキスとして用いても良く、また溶媒を完全に留去し
た高粘稠物あるいは粉末として用いても良い。

本発明の皮膚外用剤には、上述の方法等で得られたピシ
フェリン酸又はピシフェリン酸類縁体を任意の量含有し
て良いが、通常、皮膚外用剤全量中に、前記ピシフェリ
ン酸またはピシフェリン酸類縁体として、0.01〜10重量
％、さらに好ましくは0.1〜３重量％の範囲で配合する
のがアクネ及びフケ、カユミ原因菌に対する抗菌力を示
し適当である。

本発明の皮膚外用剤には前記したピシフェリン酸又はピ
シフェリン酸類縁体に加えて、皮膚外用剤基剤として、
皮膚外用剤のタイプに応じて、油分、水などを配合する
ことができ、更に必要に応じて界面活性剤、保湿剤、低
級アルコール、増粘剤、香料、酸化防止剤、キレート
剤、色素、防腐防黴剤などの皮膚外用剤に用いられる慣
用成分を配合することができる。

本発明の皮膚外用剤の剤型は任意であり、溶液系、可溶
化系、乳化系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉
末三層系、どのような剤型でもかまわない。

また、本発明の皮膚外用剤の用途も任意であり、医薬
品、医薬部外品、化粧品、トイレタリー製品等に広く用
いられる。例えば化粧水、乳液、クリーム、パック、ヘ
アトニック、ヘアクリーム、シャンプー、ヘアリンス、
水性軟膏、油性軟膏等があげられる。

［実施例］ 次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、
本発明の範囲をこれ等の実施例に限定するものではない
ことはいうまでもない。なお以下の例において、配合量
は重量％で示す。

調製例1:ピシフェリン酸類縁体の単離 シノブヒバの葉と小枝1.5kg（生重量）を細断し、20
のメタノールを用いて室温で２回抽出処理した。抽出液
を減圧下濃縮し、濃縮物を水で希釈して１としたの
ち、0.5のｎ−ヘキサンを用いて３回抽出した。ｎ−
ヘキサン相を採取して減圧下濃縮し、53.68gの残渣を得
た。この残渣の5.2gを採り、シリカゲル（メルク社製）
のカラム（3cmφ×23cm）にかけ、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチルの各種混合比率（100:0、98:2、95:5、90:10、8
0:20、50:50、0:100）の展開液、各400ml宛を用いて、
この順序で逐次展開し、溶出した。これらのうち、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル（90:10）の全溶出液を採取して
減圧下濃縮したのち、分取用薄層クロマトプレート［シ
リカゲル60F254、20×20cm、厚さ1mm、８枚］を用い、
ベンゼン−アセトン−酢酸（95:5:5）を展開液として精
製し、487mgの無色針状結晶の０−メチルピシフェリン
酸を得、同時に41mgの白色固体のピシフェリン酸メチル
を得た。次にｎ−ヘキサン−酢酸エチル（80:20）の溶
出液を減圧下濃縮したのち上と同様の操作を行ない、29
mgの無色針状結晶のピシフェラール及び36mgの無色針状
結晶のピシフェロールを得た。さらにｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（50:50）の溶出液を減圧下濃縮したのち上と
同様の操作を行ない195mgの無色針状結晶のピシフェロ
ール及び807mgの無色針状結晶のピシフェリン酸を得
た。

このようにして得た各ピシフェリン酸およびピシフェリ
ン酸類縁体の物性データは以下の通りであった。

Ｏ−メチルピシフェリン酸 ｎ−ヘキサン−石油エーテルから無色針状結晶 mp:135.5−137℃ ▲［α］²⁵ _D▼：＋157.9゜（ｃ＝0.285,MeOH） MS m/z: 330（C₂₁H₃₀O₃,M⁺,53）、285（M⁺−COOH,100）、215（C
₁₅H₁₉O,29）、203（C₁₄H₁₉O,39）、189（C₁₃H₁₇O,49） ピシフェリン酸 ベンゼン−ｎ−ヘキサンから無色針状結晶 mp:155−159℃ ▲［α］²⁵ _D▼：＋166.7゜（ｃ＝0.30,MeOH） MS m/z: 316（C₂₀H₂₈O₃,M⁺,46）、271（M⁺−COOH,100）、201（C
₁₄H₁₇O,32）、189（C₁₃H₁₇O,54）、175（C₁₂H₁₅O,54） ピシフェリン酸メチル 白色非晶質粉末 ▲［α］²⁵ _D▼：＋159.3゜（ｃ＝0.54,MeOH） MS m/z: 330（C₂₁H₃₀O₃,M⁺,33）、271（M⁺−COOMe,100）、201
（C₁₄H₁₇O,32）、189（C₁₃H₁₇O,53）、175（C₁₂H₁₅O,4
9） ピシフェラール ｎ−ヘキサンから無色針状結晶 mp:135.5−136.5℃ ▲［α］²⁵ _D▼：＋265.2゜（ｃ＝0.92,MeOH） MS m/z: 300（C₂₀H₂₈O₂,M⁺,16）、271（M⁺−CHO,100）、201（C
₁₄H₁₇O,18）、189（C₁₃H₁₇O,45）、175（C₁₂H₁₅O,40） ピシフェロール ｎ−ヘキサン−クロロホルムから無色針状結晶 mp:98−99℃及び114−115℃ ▲［α］²⁵ _D▼：＋64.7゜（ｃ＝0.68,MeOH） MS m/z: 302（C₂₀H₃₀O₂,M⁺,17）、271（M⁺−CH₂OH,100）、201
（C₁₄H₁₇O,16）、189（C₁₃H₁₇O,37）、175（C₁₂H₁₅O,3
0） 調製例２ サワラの葉と小枝を自然乾燥後、スピードミルにて2mm
以下に粉砕したものだけを集め、粉砕物１部に対しエタ
ノール５部を加え、25〜35℃の室内で４週間抽出しガラ
スフィルター濾過し、褐色の抽出物を得た。

調製例３ シノブヒバの葉と小枝を自然乾燥後、スピードミルにて
2mm以下に粉砕したものだけを集め、粉砕物１部に対し
ｎ−ヘキサン10部を加え、20〜40℃の室内で３週間抽出
しガラスフィルター濾過し、黄緑色の抽出物を得る。抽
出物からｎ−ヘキサンを留去させた後、残留物にエタノ
ールを加えガラスフィルター濾過し、緑色の抽出物を得
た。

調製例４ サワラの葉と小枝1Kgを裁断し、５のヘキサンを用い
室温で２週間抽出後濾過した。濾液にpH10の水酸化ナト
リウム溶液を５加え撹拌後、下層の水分を取りだし減
圧濃縮して黄褐色の粉末を得た。

次にピシフェリン酸、ピシフェリン酸類縁体、およびこ
れらを含む植物抽出物の抗菌活性、防臭消臭効果につい
て以下に示す。

試験例１ 抗菌活性 培地としてABCM培地（栄研）を用い、オートクレーブで
115℃、15分間加熱処理した。

各試料の0.1％アセトン溶液0.05mlをロ紙ディスク（8mm
φ）に浸み込ませ、予めプロピオニバクテリウムアビダ
ム（Propinibacterium avidum,ATCC 25577）を接種分散
した寒天平板上に接着させ、37℃３日間嫌気培養した。
培養終了時ロ紙の周囲に生じる透明帯（プロピオニバク
テリウムアビダム発育阻止帯）の直径を測定し、抗菌力
を判定した。

結果を第１表に示す。

試験例2:フケ、カユミ防止作用 頭皮に常在する酵母ピティロスポラム オバール（Pity
rosporum ovale）は頭皮の脂質を分解し脂肪酸を生成す
る。この脂肪酸は頭皮に紅斑やカユミをあたえる。更
に、これに対する生態の防御反応として皮膚のターンオ
ーバーの加速がはじまり、この結果表皮角化層の剥離堆
積をきたし、フケを発生する。これらのことからピティ
ロスポラム オバールの活性を阻止又は弱力化すればフ
ケ・カユミを防止することができる。ピティロスポラム
オバールにたいするピシフェラールの抗菌力を検討し
た。

（ｉ）ピシフェラール試験液の調整希釈試験溶液調整法 ％ （１）ピシフエラール １ （２）アセトン 残量 （１）を（２）に添加溶解して１％ピシフェラールアセ
トン溶液を得た。この溶液をアセトンで希釈し、0.0625
％までの各種濃度のピシフェラールアセトン溶液を得
た。

（ii）フケ・カユミ防止作用の評価試験 培地（ポテトエキス２％、酵母エキス１％、ペプトン１
％、オリーブ油３％、寒天２％）を100mlフラスコに入
れ、オートクレープで121℃15分間加熱処理した。更に
調整した各濃度の試験液（ｉ）のアセトン溶液を1ml加
え平板を作成した。これにピティロスポラム オバール
標準菌株（IFO 0656）を接種し、37℃48時間静置培養を
行ない、培養終了時の菌体の生育の有無を観察し、菌体
が生育阻止できる最小濃度を判定した。この濃度をMIC
とした。

上記試験において、ピシフェラールの代りに１％ジンク
ピリチオン、もしくは１％ヒノキチオールに変え、それ
以外は全て同様にして対照試験液を得、同様にしてMIC
を求めた。

MICを求めた。

結果を第３表に示す。

第３表の結果から明らかなようにピシフェラールは現在
一般的に使用されているフケ防止用薬剤の抗菌効果と同
程度であることがわかる。

実施例1:クリーム配合成分 ％ （１）ピシフェリン酸ナトリウム 0.5 （２）流動パラフィン 10.0 （３）1,3ブチレングリコール 5.0 （４）ミツロウ 2.0 （５）セタノール 4.0 （６）還元ラノリン 2.0 （７）スクワラン 30.0 （８）パラベン 0.2 （９）ポリオキシエチレンモノソルビタンモノラ ウリン酸エステル 2.0 （10）精製水 残余 （製法） 上記成分（10）に成分（１）、（３）を加えて加熱して
70℃に保った（水相部）。他の成分を混合し、加熱溶解
して70℃とした（油相部）。この油相部を水相部に加え
て予備乳化を行ない、ホモミキサーで均一に乳化し、O/
Wクリームを得た。

実施例2:乳液配合成分 ％ （１）ピシフェリン酸塩含有粉末（調製例４） 1.0 （２）流動パラフィン 10.0 （３）ワセリン 4.0 （４）ステアリン酸 2.0 （５）セタノール 1.0 （６）グリセリルモノステアリン酸エステル （自己乳化型） 2.0 （７）プロピレングリコール 7.0 （８）精製水 残余 （９）水酸化ナトリウム 0.4 （製法） （１）ないし（６）を混合し、加熱溶解後70℃に保つ
（油相）。（７）ないし（９）を混合溶解後、加熱し70
℃に保つ（水相）。油相を水相に加え、その後ホモミキ
サーで均一に乳化し、よくかきまぜながら30℃まで冷却
する。

実施例3:油性軟膏配合成分 ％ （１）サワラ抽出物（調製例２） 0.5 （２）ショートニングオイル 3.0 （３）ワセリン 96.5 （製法） 上記成分を混合し、80℃まで加温し、徐々に冷却する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 35/78 ＡＤＺ Ｘ 8217−4Ｃ (72)発明者 西野 親生 東京都町田市南大谷字11号916番地の２ 株式会社三菱化成生命科学研究所内 (72)発明者 小林 孝次 東京都町田市南大谷字11号916番地の２ 株式会社三菱化成生命科学研究所内 審査官 池田 正人 (56)参考文献 特開 昭62−30706（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ピシフェリン酸及びその塩、Ｏ−メチルピ
   シフェリン酸及びその塩、ピシフェリン酸メチル、ピシ
   フェラール及びピシフェロールの群から選ばれた少なく
   とも一種のピシフェリン酸又はピシフェリン酸類縁体を
   含有してなる皮膚外用剤。（ただし、ピシフェリン酸、
   Ｏ−メチルピシフェリン酸、ピシフェリン酸メチル、ピ
   シフェラール及びピシフェロールの群から選ばれた少な
   くとも一種のピシフェリン酸又はピシフェリン酸類縁体
   を含有する化粧料を除く）。