JPH078262A - 培養装置及び評価方法 - Google Patents
培養装置及び評価方法Info
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- JPH078262A JPH078262A JP15731793A JP15731793A JPH078262A JP H078262 A JPH078262 A JP H078262A JP 15731793 A JP15731793 A JP 15731793A JP 15731793 A JP15731793 A JP 15731793A JP H078262 A JPH078262 A JP H078262A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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- C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
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- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M37/00—Means for sterilizing, maintaining sterile conditions or avoiding chemical or biological contamination
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Abstract
(57)【要約】
【目的】無菌的に物質を生産する培養装置に関して、高
圧蒸気滅菌に抵抗性を有する耐熱性有胞子細菌を用い、
滅菌条件の確立と滅菌効果の定量的な評価を行なうこと
ができる培養装置および無菌性バリデーション手法を提
供する。 【構成】指標菌充填用ノズル４から耐熱性胞子細菌及び
本細菌の増殖に最適な培養液を培養槽１内に充填した
後、高圧蒸気滅菌工程を開始し、その終了まで経時的に
培養槽内液をサンプリングノズル６より採取する。滅菌
工程終了後、本細菌の増殖に最適な温度で一定時間培養
を行なった後、サンプリングノズル６より培養槽１内液
を採取する。以上の操作を、複数の異なる滅菌工程時間
の間隔で、複数回数行なう。 【効果】低いレベルでの滅菌終了後の生存率を測定する
ことができると共に、製品の品質維持のために求められ
る無菌レベルを達成するのに必要な滅菌時間を定量的に
求めることができる。
圧蒸気滅菌に抵抗性を有する耐熱性有胞子細菌を用い、
滅菌条件の確立と滅菌効果の定量的な評価を行なうこと
ができる培養装置および無菌性バリデーション手法を提
供する。 【構成】指標菌充填用ノズル４から耐熱性胞子細菌及び
本細菌の増殖に最適な培養液を培養槽１内に充填した
後、高圧蒸気滅菌工程を開始し、その終了まで経時的に
培養槽内液をサンプリングノズル６より採取する。滅菌
工程終了後、本細菌の増殖に最適な温度で一定時間培養
を行なった後、サンプリングノズル６より培養槽１内液
を採取する。以上の操作を、複数の異なる滅菌工程時間
の間隔で、複数回数行なう。 【効果】低いレベルでの滅菌終了後の生存率を測定する
ことができると共に、製品の品質維持のために求められ
る無菌レベルを達成するのに必要な滅菌時間を定量的に
求めることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、無菌的に物質を生産す
る培養装置に係り、該生産設備の高圧蒸気滅菌の効果を
プロセスの細部に渡り定量的に評価するとともに、生産
される製品の品質維持のために求められる無菌レベル
（目標到達菌数）を達成するために必要な滅菌工程のよ
り正確な評価を行なう手法に関する。
る培養装置に係り、該生産設備の高圧蒸気滅菌の効果を
プロセスの細部に渡り定量的に評価するとともに、生産
される製品の品質維持のために求められる無菌レベル
（目標到達菌数）を達成するために必要な滅菌工程のよ
り正確な評価を行なう手法に関する。
【０００２】
【従来の技術】滅菌条件の確立と滅菌効果の確認のた
め、一般的手法として、滅菌工程中の各部の温度上昇測
定、及び、未知の雑菌を含んだ培地を張り込んで加熱滅
菌を行ない、培養後の細菌発育の有無で、雑菌が増殖し
ていないことを確認する、いわゆる「無菌試験」といわ
れる手法が用いられてきた。
め、一般的手法として、滅菌工程中の各部の温度上昇測
定、及び、未知の雑菌を含んだ培地を張り込んで加熱滅
菌を行ない、培養後の細菌発育の有無で、雑菌が増殖し
ていないことを確認する、いわゆる「無菌試験」といわ
れる手法が用いられてきた。
【０００３】また生物指標菌を用いた手法として、高圧
蒸気滅菌に抵抗性を有する耐熱性有胞子細菌を指標菌と
してカプセルや試験紙に塗布したものを投入して高圧蒸
気滅菌を行ない、滅菌後の細菌発育の有無（又は混濁）
で滅菌の合否を判定する手法が用いられてきた。（ＧＭ
Ｐテクニカルレポート２，高圧蒸気滅菌のバリデーショ
ン 薬業時報社）
蒸気滅菌に抵抗性を有する耐熱性有胞子細菌を指標菌と
してカプセルや試験紙に塗布したものを投入して高圧蒸
気滅菌を行ない、滅菌後の細菌発育の有無（又は混濁）
で滅菌の合否を判定する手法が用いられてきた。（ＧＭ
Ｐテクニカルレポート２，高圧蒸気滅菌のバリデーショ
ン 薬業時報社）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】無菌試験においては、
原料として用いる培地中の滅菌開始時の雑菌の種類、量
が管理状況により大きく異なるため、製品の品質維持の
ために求められる無菌レベル（目標到達菌数）を達成す
るための滅菌時間及び温度も様々であり、同じ温度、時
間だけ滅菌しても滅菌後に残存する細菌数が異なってい
た。従って、装置の滅菌能力が不十分であっても、無菌
試験に用いた原料中の雑菌が少なかったために、合格と
なってしまう可能性があり、無菌試験に合格しても装置
の滅菌能力（無菌性）が定量的に保証されているとはい
えなかった。
原料として用いる培地中の滅菌開始時の雑菌の種類、量
が管理状況により大きく異なるため、製品の品質維持の
ために求められる無菌レベル（目標到達菌数）を達成す
るための滅菌時間及び温度も様々であり、同じ温度、時
間だけ滅菌しても滅菌後に残存する細菌数が異なってい
た。従って、装置の滅菌能力が不十分であっても、無菌
試験に用いた原料中の雑菌が少なかったために、合格と
なってしまう可能性があり、無菌試験に合格しても装置
の滅菌能力（無菌性）が定量的に保証されているとはい
えなかった。
【０００５】また、指標菌を用いた滅菌効果の確認手法
も、残存菌の確認方法が、寒天平板混釈法や液体培地段
階希釈法（ＭＰＮ法）といった、抜取り試験法であるた
め、単位容積当りの残存菌数がごく少ない領域において
は、菌が存在していても検出されない確率のほうが高
く、目標到達菌数を達成するための正確な滅菌時間を求
めることは困難であった。
も、残存菌の確認方法が、寒天平板混釈法や液体培地段
階希釈法（ＭＰＮ法）といった、抜取り試験法であるた
め、単位容積当りの残存菌数がごく少ない領域において
は、菌が存在していても検出されない確率のほうが高
く、目標到達菌数を達成するための正確な滅菌時間を求
めることは困難であった。
【０００６】本発明の目的は、これらの問題を解決し、
有効な滅菌条件の確立と滅菌効果（滅菌時間）の定量的
な評価手段を提供することにある。
有効な滅菌条件の確立と滅菌効果（滅菌時間）の定量的
な評価手段を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記目的は、高圧蒸気滅
菌法に対して強い抵抗性を持つ細菌をプロセス系内に充
填した後、高圧蒸気滅菌を行ない、1 ml当り数個程度の
残存細胞密度までは経時的なサンプリングにより滅菌工
程中の残存菌数を測定するとともに、それ以下の残存細
胞密度においては、滅菌工程終了後の培養による生存菌
の残存の有無を測定することにより達成される。
菌法に対して強い抵抗性を持つ細菌をプロセス系内に充
填した後、高圧蒸気滅菌を行ない、1 ml当り数個程度の
残存細胞密度までは経時的なサンプリングにより滅菌工
程中の残存菌数を測定するとともに、それ以下の残存細
胞密度においては、滅菌工程終了後の培養による生存菌
の残存の有無を測定することにより達成される。
【０００８】
【作用】無菌性を要求される製造設備の高圧蒸気滅菌に
際し、当該滅菌法に対して強い抵抗性を有する細菌を、
高濃度でプロセス系内に、該細菌の最適増殖培養液と共
に分配したのち、高圧蒸気滅菌を施す。
際し、当該滅菌法に対して強い抵抗性を有する細菌を、
高濃度でプロセス系内に、該細菌の最適増殖培養液と共
に分配したのち、高圧蒸気滅菌を施す。
【０００９】高圧蒸気滅菌工程中のプロセス系内の培養
液を経時的にサンプリングし、生存菌数を測定する。こ
れにより、1 ml当り数個程度の残存細胞密度までは測定
できる。
液を経時的にサンプリングし、生存菌数を測定する。こ
れにより、1 ml当り数個程度の残存細胞密度までは測定
できる。
【００１０】滅菌工程終了後、抜取り試験の検出限界を
超え、かつ、生存している可能性のある細菌を増殖させ
るために、該細菌の増殖に最適な条件にて一定時間の培
養を行なった後サンプリングし、滅菌後の残存菌の有無
を測定する。これにより、培養槽内全体で残存菌がいる
かどうか測定できる。
超え、かつ、生存している可能性のある細菌を増殖させ
るために、該細菌の増殖に最適な条件にて一定時間の培
養を行なった後サンプリングし、滅菌後の残存菌の有無
を測定する。これにより、培養槽内全体で残存菌がいる
かどうか測定できる。
【００１１】増殖速度が既知の耐熱性指標菌を使用し
て、高圧蒸気滅菌を複数の異なる時間の間隔で複数回行
ない、その都度得られたサンプリングデーター（生存
率）を滅菌時間に対してプロットして得られる直線か
ら、従来、検出の困難であった抜取り試験の検出限界以
下の残存菌を検出することが出来ると共に、製品の品質
維持のために必要な滅菌時間を定量的に予測することが
できる。
て、高圧蒸気滅菌を複数の異なる時間の間隔で複数回行
ない、その都度得られたサンプリングデーター（生存
率）を滅菌時間に対してプロットして得られる直線か
ら、従来、検出の困難であった抜取り試験の検出限界以
下の残存菌を検出することが出来ると共に、製品の品質
維持のために必要な滅菌時間を定量的に予測することが
できる。
【００１２】
【実施例】以下、本発明の一実施例を図１及び図２によ
り説明する。まず、図１において、培養槽１は撹拌羽根
２によって培養液を撹拌する機械式の撹拌槽である。ス
チーム入口配管３には、指標菌懸濁液ポット８からポン
プ９を介して指標菌を培養槽１内に充填するための指標
菌充填用ノズル４が設けられている。ドレン排出口５に
はサンプリングノズル６Ａおよびスチーム導入管６Ｂが
設けられている。恒温水槽７は培養槽１を加熱するため
のものである。また、ライン上に設けられたバルブ１１
及びポンプ９は、制御装置１０により自動制御されてい
る。
り説明する。まず、図１において、培養槽１は撹拌羽根
２によって培養液を撹拌する機械式の撹拌槽である。ス
チーム入口配管３には、指標菌懸濁液ポット８からポン
プ９を介して指標菌を培養槽１内に充填するための指標
菌充填用ノズル４が設けられている。ドレン排出口５に
はサンプリングノズル６Ａおよびスチーム導入管６Ｂが
設けられている。恒温水槽７は培養槽１を加熱するため
のものである。また、ライン上に設けられたバルブ１１
及びポンプ９は、制御装置１０により自動制御されてい
る。
【００１３】次に、図２により本発明の評価方法の各ス
テップを詳細に説明する。培養槽１の高圧蒸気滅菌に先
じて、当該滅菌法の指標菌として一般に用いられている
Bacillus stearothermophilusの胞子を、指標菌懸濁液
ポット８からポンプ９を介して給送し、指標菌充填用ノ
ズル４より培養槽１内に充填する（充填ステップ）。固
体培養では、液体培養に比べて短期間で胞子を得ること
ができるため、本手法では、固体培地での培養で得られ
た胞子を用いる。なお、培養液には、本指標菌の胞子形
成に最適な培養液（８０２培地）を使用する。本指標菌
の初期張り込み濃度は1×106(cells/ml)とする。
テップを詳細に説明する。培養槽１の高圧蒸気滅菌に先
じて、当該滅菌法の指標菌として一般に用いられている
Bacillus stearothermophilusの胞子を、指標菌懸濁液
ポット８からポンプ９を介して給送し、指標菌充填用ノ
ズル４より培養槽１内に充填する（充填ステップ）。固
体培養では、液体培養に比べて短期間で胞子を得ること
ができるため、本手法では、固体培地での培養で得られ
た胞子を用いる。なお、培養液には、本指標菌の胞子形
成に最適な培養液（８０２培地）を使用する。本指標菌
の初期張り込み濃度は1×106(cells/ml)とする。
【００１４】指標菌充填後、スチーム入口配管３よりス
チームを吹き込み、滅菌を開始する（滅菌ステップ）。
滅菌時間は、121℃での保持時間20(min)を基本条件と
し、複数の時間について（例えば、10〜20(min)の範囲
で５(min)間隔で滅菌時間を長くするというような方
法）で行なう。
チームを吹き込み、滅菌を開始する（滅菌ステップ）。
滅菌時間は、121℃での保持時間20(min)を基本条件と
し、複数の時間について（例えば、10〜20(min)の範囲
で５(min)間隔で滅菌時間を長くするというような方
法）で行なう。
【００１５】滅菌開始から終了まで、経時的にサンプリ
ングノズル６より培養液を抜取り、滅菌工程中の本指標
菌の生存菌数の変化を寒天平板混釈法あるいは液体培地
段階希釈（ＭＰＮ法）などで測定する（第１検知ステッ
プ＝菌数減少速度測定）。
ングノズル６より培養液を抜取り、滅菌工程中の本指標
菌の生存菌数の変化を寒天平板混釈法あるいは液体培地
段階希釈（ＭＰＮ法）などで測定する（第１検知ステッ
プ＝菌数減少速度測定）。
【００１６】滅菌時間に対する微生物の減少特性（対数
減少）から、加熱時間に対する生残菌の対数をプロット
すると図３に示すような右下がりの直線が得られる。得
られた直線は、検出力の限界から、生存菌の対数が１以
下の範囲では測定できない。このサンプリングによる測
定不可能部分を補うために以下の方法を実施する。
減少）から、加熱時間に対する生残菌の対数をプロット
すると図３に示すような右下がりの直線が得られる。得
られた直線は、検出力の限界から、生存菌の対数が１以
下の範囲では測定できない。このサンプリングによる測
定不可能部分を補うために以下の方法を実施する。
【００１７】滅菌終了後、本指標菌の最適増殖温度50〜
55℃にて培養を行なう（培養ステップ）。ここで、図４
の実験データに示すように、本指標菌の胞子から増殖細
胞への分化には約４時間を要するため、最低でも、滅菌
終了後、４時間以上の培養を行なう。これは、滅菌終了
後に生存している可能性のある細菌は胞子の状態である
ためである。
55℃にて培養を行なう（培養ステップ）。ここで、図４
の実験データに示すように、本指標菌の胞子から増殖細
胞への分化には約４時間を要するため、最低でも、滅菌
終了後、４時間以上の培養を行なう。これは、滅菌終了
後に生存している可能性のある細菌は胞子の状態である
ためである。
【００１８】また、同図４に示すように、本指標菌の増
殖速度(μ)は0.92(1/h)であることから、対数増殖期で
は１時間ごとに約10倍ずつ増殖を行なうことから、滅菌
終了後、仮に１個の本指標菌が死滅せずに残存している
と仮定した場合、培養を６時間行なえば理論的には最低
でも102個に増加する。
殖速度(μ)は0.92(1/h)であることから、対数増殖期で
は１時間ごとに約10倍ずつ増殖を行なうことから、滅菌
終了後、仮に１個の本指標菌が死滅せずに残存している
と仮定した場合、培養を６時間行なえば理論的には最低
でも102個に増加する。
【００１９】これをもとに、上述した、寒天平板混釈法
や液体培地段階希釈法（ＭＰＮ法）で検出できる濃度と
なるまで培養を行なう。これにより、例えば張り込み量
30リットルの場合では、30リットル中１個、すなわち、
1/(3×105)(cells/ml)程度の濃度まで検出が可能になる
（第２検知ステップ＝残存の有無）。この高圧蒸気滅菌
工程の時間を複数の異なった時間の間隔で実施すること
により、生存菌を検出しなくなる限界の滅菌工程時間の
測定ができる。
や液体培地段階希釈法（ＭＰＮ法）で検出できる濃度と
なるまで培養を行なう。これにより、例えば張り込み量
30リットルの場合では、30リットル中１個、すなわち、
1/(3×105)(cells/ml)程度の濃度まで検出が可能になる
（第２検知ステップ＝残存の有無）。この高圧蒸気滅菌
工程の時間を複数の異なった時間の間隔で実施すること
により、生存菌を検出しなくなる限界の滅菌工程時間の
測定ができる。
【００２０】以上のように、サンプリングにより得られ
る生存率のデーターと、滅菌終了後の、培養による生存
菌の有無の確認により得られた生存率のデーターを組み
合わせることにより（検出結果の統合ステップ）、図５
に示すような死滅曲線が得られる。以上により、従来、
測定の困難であったレベルでの滅菌終了後の生存率を測
定することが出来るとともに、製品の品質維持のために
求められる無菌レベル（目標到達菌数）を達成するのに
必要な滅菌時間を定量的に求めることができる（滅菌効
果の評価ステップ＝無菌バリデーション）。
る生存率のデーターと、滅菌終了後の、培養による生存
菌の有無の確認により得られた生存率のデーターを組み
合わせることにより（検出結果の統合ステップ）、図５
に示すような死滅曲線が得られる。以上により、従来、
測定の困難であったレベルでの滅菌終了後の生存率を測
定することが出来るとともに、製品の品質維持のために
求められる無菌レベル（目標到達菌数）を達成するのに
必要な滅菌時間を定量的に求めることができる（滅菌効
果の評価ステップ＝無菌バリデーション）。
【００２１】
【発明の効果】高圧蒸気滅菌工程中の培養槽内液の経時
的なサンプリングによる生存菌数の測定と滅菌工程終了
後の培養による生存菌の残存の有無の確認とを組み合わ
せたことにより、サンプリングのみでは測定困難な1/10
6(cells/ml)レベルまでの微生物の生存率を測定するこ
とが出来る。
的なサンプリングによる生存菌数の測定と滅菌工程終了
後の培養による生存菌の残存の有無の確認とを組み合わ
せたことにより、サンプリングのみでは測定困難な1/10
6(cells/ml)レベルまでの微生物の生存率を測定するこ
とが出来る。
【００２２】高圧蒸気滅菌効果のバリデ−ションに使用
する指標菌を固体培地での培養で得ることにより、液体
培養で胞子を得るのに比べて、短期間で高濃度の胞子を
準備することが出来る。
する指標菌を固体培地での培養で得ることにより、液体
培養で胞子を得るのに比べて、短期間で高濃度の胞子を
準備することが出来る。
【図１】本発明の一実施例の培養装置の説明図である。
【図２】本発明の各ステップのフロー図である。
【図３】B.stearothermophilusの予想死滅曲線である。
【図４】B.stearothermophilusの増殖曲線である。
【図５】B.stearothermophilusの死滅曲線である。
１…培養槽、２…撹拌羽根、３…スチーム入口ノズル、
４…指標菌充填用ノズル、５…ドレン排出口、６…サン
プリングノズル、７…恒温水槽、８…指標菌懸濁液ポッ
ト、９…ポンプ、１０…制御装置、１１…バルブ
４…指標菌充填用ノズル、５…ドレン排出口、６…サン
プリングノズル、７…恒温水槽、８…指標菌懸濁液ポッ
ト、９…ポンプ、１０…制御装置、１１…バルブ
Claims (6)
- 【請求項１】無菌的に生物を培養する培養装置の高圧蒸
気滅菌効果の評価方法において、 既知数の指標菌の入った液体を培養装置に張り込むステ
ップと、所定の高圧蒸気滅菌処理を所定の時間行なう滅
菌処理ステップと、該高圧蒸気滅菌工程中の培養槽内液
の経時的なサンプリングによる生存菌数の測定を行なう
第一検知ステップと、該滅菌処理終了後、培養槽内で上
記指標菌をその培養に適した条件で培養持続する培養ス
テップと、該培養ステップにより所定時間培養後の生存
菌の残存の有無を検知する第二検知ステップと、上記第
一、第二検知ステップによる検出結果を比較する比較
し、上記生産設備の高圧蒸気滅菌効果の評価を行なうス
テップからなる高圧蒸気滅菌効果の評価方法。 - 【請求項２】該既知数の指標菌の入った液体を培養槽に
全容積の百分の一以上張り込むことを特徴とする請求項
１記載の高圧蒸気滅菌効果の評価方法。 - 【請求項３】該高圧蒸気滅菌工程を、異なった滅菌時間
で、複数の回数行なうことを特徴とする請求項１または
２記載の高圧蒸気滅菌効果の評価方法。 - 【請求項４】該高圧蒸気滅菌効果のバリデーション用指
標菌として、固形培地での培養により得られた熱滅菌に
抵抗性を有する耐熱性細菌胞子を用いることを特徴とす
る請求項１または２記載の高圧蒸気滅菌効果の評価方
法。 - 【請求項５】該耐熱性有胞子細菌懸濁液の溶媒が、該耐
熱性有胞子細菌の生存もしくは増殖に最適な培養液であ
ることを特徴とする請求項１または２記載の高圧蒸気滅
菌効果の評価方法。 - 【請求項６】培養槽内で無菌的に生物を培養する培養装
置において、 前記培養槽に指標菌の入った液体を供給する指標菌充填
手段と、前記培養槽に高圧蒸気を吹き込み滅菌を行なう
滅菌処理手段と、該滅菌処理時の培養槽内液の経時的な
サンプリングによる生存菌数の測定を行なう第一の検知
手段と、前記滅菌処理終了後に前記培養槽内で前記指標
菌をその培養に適した条件で培養する手段と、所定時間
培養後の生存菌の残存の有無を検知する第二検知手段
と、 前記第一、第二検知手段による検出結果を比較し、前記
高圧蒸気滅菌効果の評価を行なう手段とを備えたことを
特徴とする培養装置。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15731793A JPH078262A (ja) | 1993-06-28 | 1993-06-28 | 培養装置及び評価方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15731793A JPH078262A (ja) | 1993-06-28 | 1993-06-28 | 培養装置及び評価方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH078262A true JPH078262A (ja) | 1995-01-13 |
Family
ID=15647054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15731793A Pending JPH078262A (ja) | 1993-06-28 | 1993-06-28 | 培養装置及び評価方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH078262A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001089588A1 (en) * | 2000-05-25 | 2001-11-29 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Sterilization of silicone preparations |
| JP2008125459A (ja) * | 2006-11-22 | 2008-06-05 | National Agriculture & Food Research Organization | 温度感作実験用金属製微量試験管及びそれを用いた微量液体試料中の微生物の加熱殺菌実験方法 |
| JP2013018796A (ja) * | 2004-12-16 | 2013-01-31 | Resolution Chemicals Ltd | 粒度減少装置およびその使用 |
-
1993
- 1993-06-28 JP JP15731793A patent/JPH078262A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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