JPH0770311A - ポリ−ε−置換−Ｌ−リジンのＤ−ガラクトピラノシル−グルコン酸誘導体 - Google Patents
ポリ−ε−置換−Ｌ−リジンのＤ−ガラクトピラノシル−グルコン酸誘導体Info
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- JPH0770311A JPH0770311A JP5221033A JP22103393A JPH0770311A JP H0770311 A JPH0770311 A JP H0770311A JP 5221033 A JP5221033 A JP 5221033A JP 22103393 A JP22103393 A JP 22103393A JP H0770311 A JPH0770311 A JP H0770311A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ポリ−Ｌ−リジンの一部又は全部を，Ｄ−ガ
ラクトピラノシル−グルコンアミジル−Ｌ−リジン残基
で置換した高分子化合物。 【効果】 この高分子化合物は，肝実質細胞を認識でき
る作用があり，ＤＤＳ製剤開発用の担体として応用でき
る。
ラクトピラノシル−グルコンアミジル−Ｌ−リジン残基
で置換した高分子化合物。 【効果】 この高分子化合物は，肝実質細胞を認識でき
る作用があり，ＤＤＳ製剤開発用の担体として応用でき
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は，医用高分子材料，殊に
ミサイル医薬担体として有用なポリ−Ｌ−リジンのＤ−
ガラクトピラノシル−グルコン酸誘導体に関する。
ミサイル医薬担体として有用なポリ−Ｌ−リジンのＤ−
ガラクトピラノシル−グルコン酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】血清中の糖タンパクは，その末端に普遍
的にシアル酸−ガラクトース−Ｎ−アセチルグルコサミ
ンという糖構造が存在している。１９６０年代後半に
Ｇ． ＡｓｈｗｅｌｌとＡ． Ｍｏｒｅｌｌは，この三
糖構造が血清タンパクが血液中に安定に存在できるため
に必要な構造であることをつきとめた。末端に存在する
シアル酸を取り除くと，ガラクトースが新しい糖末端と
なる。シアル酸が除かれてガラクトースが露出した糖タ
ンパクはアシアロ糖タンパクと呼ばれている。アシアロ
糖タンパクは，この状態では血流中に安定に存在できな
くなり，急速に血流中より消失する。消失したアシアロ
糖タンパクのおよそ８０％以上は肝臓に取り込まれるこ
とが判明している。
的にシアル酸−ガラクトース−Ｎ−アセチルグルコサミ
ンという糖構造が存在している。１９６０年代後半に
Ｇ． ＡｓｈｗｅｌｌとＡ． Ｍｏｒｅｌｌは，この三
糖構造が血清タンパクが血液中に安定に存在できるため
に必要な構造であることをつきとめた。末端に存在する
シアル酸を取り除くと，ガラクトースが新しい糖末端と
なる。シアル酸が除かれてガラクトースが露出した糖タ
ンパクはアシアロ糖タンパクと呼ばれている。アシアロ
糖タンパクは，この状態では血流中に安定に存在できな
くなり，急速に血流中より消失する。消失したアシアロ
糖タンパクのおよそ８０％以上は肝臓に取り込まれるこ
とが判明している。
【０００３】ところで，肝細胞の膜表面上には特異的糖
認識レセプターが存在し，アシアロ糖タンパクはこのア
シアロ糖タンパクレセプターを介して細胞内に取り込ま
れたものである。本発明者等は，肝細胞膜上のアシアロ
糖タンパクレセプターに着目し，ミサイルドラッグ等に
用いるドラッグキャリアー用の高分子材料の開発を目標
として検討を重ね得た結果，先に酸性アミノ酸のグルタ
ミン酸（またはアスパラギン酸）とガラクトサミンから
なる高分子材料を開発した（特開平５−１７８９８
８）。今回，本発明者等は更に鋭意研究した結果，新た
に塩基性アミノ酸であるリジンにガラクトースを糖末端
にもつものを導入した高分子がすぐれた性質を有するこ
とを見出し本発明を完成した。
認識レセプターが存在し，アシアロ糖タンパクはこのア
シアロ糖タンパクレセプターを介して細胞内に取り込ま
れたものである。本発明者等は，肝細胞膜上のアシアロ
糖タンパクレセプターに着目し，ミサイルドラッグ等に
用いるドラッグキャリアー用の高分子材料の開発を目標
として検討を重ね得た結果，先に酸性アミノ酸のグルタ
ミン酸（またはアスパラギン酸）とガラクトサミンから
なる高分子材料を開発した（特開平５−１７８９８
８）。今回，本発明者等は更に鋭意研究した結果，新た
に塩基性アミノ酸であるリジンにガラクトースを糖末端
にもつものを導入した高分子がすぐれた性質を有するこ
とを見出し本発明を完成した。
【０００４】
【問題点を解決するための手段】すなわち，本発明は，
一般式
一般式
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中，Ｘは重合度１５〜２５０であるこ
とを，Ｒは水素原子，または保護基を夫々意味する。）
で示されるポリペプチドにおいて，その構成ペプチドの
一部または全部を
とを，Ｒは水素原子，または保護基を夫々意味する。）
で示されるポリペプチドにおいて，その構成ペプチドの
一部または全部を
【０００７】
【化４】
【０００８】で表わされるε−Ｄ−ガラクトピラノシル
−グルコンアミジル−Ｌ−リジン残基（Ｄ−ガラクトピ
ラノシルとグルコンアミジルの結合はα１→６またはβ
１→４のいずれであってもよい）で置換したポリ−Ｌ−
リジンのＤ−ガラクトピラノシル−グルコン酸誘導体
（ただし，Ｎ末端のα−アミノ基は非置換であるか，上
記Ｄ−ガラクトピラノシル−グルコン酸で置換されるか
のいずれであってもよい。）に関する。本発明のポリペ
プチドを更に説明すると以下の通りである。 構成単位：ε−保護基−Ｌ−リジン残基
−グルコンアミジル−Ｌ−リジン残基（Ｄ−ガラクトピ
ラノシルとグルコンアミジルの結合はα１→６またはβ
１→４のいずれであってもよい）で置換したポリ−Ｌ−
リジンのＤ−ガラクトピラノシル−グルコン酸誘導体
（ただし，Ｎ末端のα−アミノ基は非置換であるか，上
記Ｄ−ガラクトピラノシル−グルコン酸で置換されるか
のいずれであってもよい。）に関する。本発明のポリペ
プチドを更に説明すると以下の通りである。 構成単位：ε−保護基−Ｌ−リジン残基
【０００９】
【化５】
【００１０】（式中，Ｒ’はアミノ基の保護基であり，
特にベンジルオキシカルボニル基が好ましいが，他にも
以下に記載するものが好適なものとして挙げられる。 ・ｐ−ニトロカルボベンゾキシ基 ・ｐ−メトキシカルボベンゾキシ基 ・ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル基 ・ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）−ベンジルオキ
シカルボニル基 ・ｐ−クロルカルボベンゾキシ基 ・ｐ−ブロムカルボベンゾキシ基 ・ｐ−トリルオキシカルボニル基 ・α−ナフチルメトキシカルボニル基 ・ｐ−ドデシルオキシベンジルオキシカルボニル基 ・ベンズヒドロキシカルボニル基 ・ｔ−ブチルオキシカルボニル基 ・フタリル基 ・ホルミル基 ・トリフルオロアセチル基 ・ｐ−トルエンスルホニル基（トシル基） ・トリフェニルメチル基（トリチル基） ・シクロヘキシルオキシカルボニル基（カルボシクロヘ
キシルオキシ基） ・ｏ−ニトロフェニルスルフェニル基 ・ｔ−アミルオキシカルボニル基 ・エチルオキシカルボニル基 ・イソプロピルオキシカルボニル基 ・ジイソプロピルメトキシカルボニル基 ・ｓ−ブチルオキシカルボニル基 ・シクロペンチルオキシカルボニル基 ・３−メチル−３−ペンチルオキシカルボニル基 ・１−メチル−１−シクロペンチルオキシカルボニル基 ・２−ヨードエチルオキシカルボニル基 ・１−アダマンチルオキシカルボニル基 ・アリルオキシカルボニル基 ・β−（ｐ−トルエンスルホニル）−エチルオキシカル
ボニル基 ・ベンジル基 ・フェニルチオカルボニル基 ・メチルチオカルボニル基 ・ｏ−ニトロフェノキシアセチル基 ・クロルアセチル基 ・ベンゼンスルホニル基 ・ジベンジルホスホリル基類 ・トリアルキルシリル基 ・アリリデン基 ・アセトアセチル基）
特にベンジルオキシカルボニル基が好ましいが，他にも
以下に記載するものが好適なものとして挙げられる。 ・ｐ−ニトロカルボベンゾキシ基 ・ｐ−メトキシカルボベンゾキシ基 ・ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル基 ・ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）−ベンジルオキ
シカルボニル基 ・ｐ−クロルカルボベンゾキシ基 ・ｐ−ブロムカルボベンゾキシ基 ・ｐ−トリルオキシカルボニル基 ・α−ナフチルメトキシカルボニル基 ・ｐ−ドデシルオキシベンジルオキシカルボニル基 ・ベンズヒドロキシカルボニル基 ・ｔ−ブチルオキシカルボニル基 ・フタリル基 ・ホルミル基 ・トリフルオロアセチル基 ・ｐ−トルエンスルホニル基（トシル基） ・トリフェニルメチル基（トリチル基） ・シクロヘキシルオキシカルボニル基（カルボシクロヘ
キシルオキシ基） ・ｏ−ニトロフェニルスルフェニル基 ・ｔ−アミルオキシカルボニル基 ・エチルオキシカルボニル基 ・イソプロピルオキシカルボニル基 ・ジイソプロピルメトキシカルボニル基 ・ｓ−ブチルオキシカルボニル基 ・シクロペンチルオキシカルボニル基 ・３−メチル−３−ペンチルオキシカルボニル基 ・１−メチル−１−シクロペンチルオキシカルボニル基 ・２−ヨードエチルオキシカルボニル基 ・１−アダマンチルオキシカルボニル基 ・アリルオキシカルボニル基 ・β−（ｐ−トルエンスルホニル）−エチルオキシカル
ボニル基 ・ベンジル基 ・フェニルチオカルボニル基 ・メチルチオカルボニル基 ・ｏ−ニトロフェノキシアセチル基 ・クロルアセチル基 ・ベンゼンスルホニル基 ・ジベンジルホスホリル基類 ・トリアルキルシリル基 ・アリリデン基 ・アセトアセチル基）
【００１１】Ｌ−リジン残基
【００１２】
【化６】
【００１３】ε−Ｄ−ガラクトピラノシル−グルコンア
ミジル−Ｌ−リジン残基
ミジル−Ｌ−リジン残基
【００１４】
【化７】
【００１５】配列状態：線状 分子量：２，０００〜１１７，０００ 重合度：１５〜２５０ 構成単位の比率： ε−保護基−Ｌ−リジン残基 ０〜９８％ Ｌ−リジン残基 ０〜９８％ ε−Ｄ−ガラクトピラノシル−グルコンアミジル−Ｌ−
リジン残基２〜１００％ 本発明の化合物は，たとえば次式で示される方法により
合成できる。
リジン残基２〜１００％ 本発明の化合物は，たとえば次式で示される方法により
合成できる。
【００１６】
【化８】
【００１７】ポリリジンにガラクトースを糖残基とする
Ｄ−ガラクトピラノシル−グルコン酸を導入する方法
は，ポリリジンのＮ末端のα位またはポリリジンε位の
アミノ基と，Ｄ−ガラクトピラノシル−グルコン酸のカ
ルボキシル基とのペプチデーションである。このペプチ
デーションには，カルボキシル基またはアミノ基を活性
化する方法および縮合剤の存在下に行う方法等が採用で
きる。
Ｄ−ガラクトピラノシル−グルコン酸を導入する方法
は，ポリリジンのＮ末端のα位またはポリリジンε位の
アミノ基と，Ｄ−ガラクトピラノシル−グルコン酸のカ
ルボキシル基とのペプチデーションである。このペプチ
デーションには，カルボキシル基またはアミノ基を活性
化する方法および縮合剤の存在下に行う方法等が採用で
きる。
【００１８】なお，本工程の原料化合物として使用する
ポリ−ε−置換−Ｌ−リジン（II）は，重合度がおよそ
１５〜２５０のものが用いられるが，これに限定される
ものではない。後記実施例においては，たとえばポリ−
Ｌ−リジン（ｐＬｙｓと略記する）は，重合度およそ１
５〜２５０（分子量約２，０００〜３０，０００）のも
のを用いた。
ポリ−ε−置換−Ｌ−リジン（II）は，重合度がおよそ
１５〜２５０のものが用いられるが，これに限定される
ものではない。後記実施例においては，たとえばポリ−
Ｌ−リジン（ｐＬｙｓと略記する）は，重合度およそ１
５〜２５０（分子量約２，０００〜３０，０００）のも
のを用いた。
【００１９】この中，カルボキシル基を活性化するペプ
チデーションとしては，Ｄ−ガラクトピラノシル−グル
コン酸のカルボキシル基を，たとえばｐ−ニトロフェニ
ルエステルの形態で活性化し，活性化化合物を分離した
後，これにポリ−リジンを反応させる。この反応は，ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ），テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ），ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）等の
溶媒中，室温乃至冷却下で行われる。反応時間は数時間
乃至数日間である。ペプチデーションの進行率は，反応
に伴って遊離するｐ−ニトロフェノールを定量すること
により知ることができる。
チデーションとしては，Ｄ−ガラクトピラノシル−グル
コン酸のカルボキシル基を，たとえばｐ−ニトロフェニ
ルエステルの形態で活性化し，活性化化合物を分離した
後，これにポリ−リジンを反応させる。この反応は，ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ），テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ），ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）等の
溶媒中，室温乃至冷却下で行われる。反応時間は数時間
乃至数日間である。ペプチデーションの進行率は，反応
に伴って遊離するｐ−ニトロフェノールを定量すること
により知ることができる。
【００２０】つぎに，縮合剤を用いる方法としては，た
とえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）等の
存在下，ポリリジンとＤ−ガラクトピラノシル−グルコ
ン酸とをカップリングさせる。この反応条件は，上述の
カルボキシル基の活性化によるペプチデーションと同様
である。生成した目的化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は，
たとえばセルロース透析膜を用いる透析により精製する
ことができる。
とえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）等の
存在下，ポリリジンとＤ−ガラクトピラノシル−グルコ
ン酸とをカップリングさせる。この反応条件は，上述の
カルボキシル基の活性化によるペプチデーションと同様
である。生成した目的化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は，
たとえばセルロース透析膜を用いる透析により精製する
ことができる。
【００２１】
【発明の効果】本発明の目的化合物は，前述のように標
的生体細胞に対する認識作用が期待されるから，生体認
識高分子として医療分野に応用することができる。ま
た，本発明の目的化合物は，天然類似高分子であるポリ
アミノ酸誘導体であるから，生体分解性であり，また，
水溶性である。したがってこの化合物は，ミサイルドラ
ッグ等に用いるドラッグキャリアー用高分子材料として
好適である。
的生体細胞に対する認識作用が期待されるから，生体認
識高分子として医療分野に応用することができる。ま
た，本発明の目的化合物は，天然類似高分子であるポリ
アミノ酸誘導体であるから，生体分解性であり，また，
水溶性である。したがってこの化合物は，ミサイルドラ
ッグ等に用いるドラッグキャリアー用高分子材料として
好適である。
【００２２】
【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明の目的化合物お
よびその製造方法を更に説明する。また，原料化合物で
あるｐＬｙｓの製造方法を参考例として示す。なお，以
下参考例及び実施例において原料化合物及び目的化合物
の名称に対し，下記の略記を用いる。 Ｃｂｚ−Ｌｙｓ−ＮＣＡ：ε−Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物 Ｃｂｚ−Ｌｙｓ ：ε−Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−リジン ｐＣｂｚ−Ｌｙｓ ：ポリ−ε−Ｎ−カルボベンゾ
キシ−Ｌ−リジン ｐＬｙｓ−ＬＡ ：ポリ−Ｌ−リジン−Ｄ−ガラ
クトピラノシル−グルコン酸誘導体 ＬＡ１０〜７０％ ：ポリ−Ｌ−リジンの側鎖アミ
ノ基に対するＤ−ガラクトピラノシル−グルコン酸のモ
ル比添加率（１０〜７０％）
よびその製造方法を更に説明する。また，原料化合物で
あるｐＬｙｓの製造方法を参考例として示す。なお，以
下参考例及び実施例において原料化合物及び目的化合物
の名称に対し，下記の略記を用いる。 Ｃｂｚ−Ｌｙｓ−ＮＣＡ：ε−Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物 Ｃｂｚ−Ｌｙｓ ：ε−Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−リジン ｐＣｂｚ−Ｌｙｓ ：ポリ−ε−Ｎ−カルボベンゾ
キシ−Ｌ−リジン ｐＬｙｓ−ＬＡ ：ポリ−Ｌ−リジン−Ｄ−ガラ
クトピラノシル−グルコン酸誘導体 ＬＡ１０〜７０％ ：ポリ−Ｌ−リジンの側鎖アミ
ノ基に対するＤ−ガラクトピラノシル−グルコン酸のモ
ル比添加率（１０〜７０％）
【００２３】参考例 （１）Ｃｂｚ−Ｌｙｓ−ＮＣＡの合成 １０ｇのε−Ｃｂｚ−Ｌｙｓ（東京化成）を１００ｍｌ
のテトラヒドロフランに溶解し，５０℃に加温する。こ
れにトリフォスゲンの等モル量を加え，５０℃で１時間
反応させた。反応溶液を室温まで冷却した後，３００ｍ
ｌのヘキサンを加えて−２０℃で一昼夜放置した。沈澱
を濾取し，再びテトラヒドロフラン−ヘキサンから再結
晶した（収量８ｇ）。 （２）ｐＣｂｚ−Ｌｙｓの合成［Ｍ／Ｉ＝２０の場合
（Ｍ：モノマー，Ｉ：重合開始剤）］ １８ｇのＣｂｚ−Ｌｙｓ−ＮＣＡ（０．０５８ｍｏｌ）
を１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し，２０分の
１モルのベンジルアミン（３１４ｍｇ）を添加して，３
昼夜反応させた。反応液をエーテル６００ｍｌにあけ，
激しく撹拌しながら，３時間放置した。得られた沈澱
は，酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した（収量１０
ｇ）。 （３）ｐＬｙｓの合成 １０ｇのｐＣｂｚ−Ｌｙｓをジオキサン／塩化メチレン
の３００ｍｌに溶解し，２５％ ＨＢｒ／ＣＨ3 ＣＯＯ
Ｈの９０ｍｌを添加して，激しく撹拌しつつ１時間反応
させた。反応液をヘキサン１ｌにあけ，沈澱を濾取し
た。沈澱を再びヘキサンに懸濁させ，３時間激しく撹拌
させた。沈澱を濾取し，直ちに乾燥させた（収量５
ｇ）。
のテトラヒドロフランに溶解し，５０℃に加温する。こ
れにトリフォスゲンの等モル量を加え，５０℃で１時間
反応させた。反応溶液を室温まで冷却した後，３００ｍ
ｌのヘキサンを加えて−２０℃で一昼夜放置した。沈澱
を濾取し，再びテトラヒドロフラン−ヘキサンから再結
晶した（収量８ｇ）。 （２）ｐＣｂｚ−Ｌｙｓの合成［Ｍ／Ｉ＝２０の場合
（Ｍ：モノマー，Ｉ：重合開始剤）］ １８ｇのＣｂｚ−Ｌｙｓ−ＮＣＡ（０．０５８ｍｏｌ）
を１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し，２０分の
１モルのベンジルアミン（３１４ｍｇ）を添加して，３
昼夜反応させた。反応液をエーテル６００ｍｌにあけ，
激しく撹拌しながら，３時間放置した。得られた沈澱
は，酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した（収量１０
ｇ）。 （３）ｐＬｙｓの合成 １０ｇのｐＣｂｚ−Ｌｙｓをジオキサン／塩化メチレン
の３００ｍｌに溶解し，２５％ ＨＢｒ／ＣＨ3 ＣＯＯ
Ｈの９０ｍｌを添加して，激しく撹拌しつつ１時間反応
させた。反応液をヘキサン１ｌにあけ，沈澱を濾取し
た。沈澱を再びヘキサンに懸濁させ，３時間激しく撹拌
させた。沈澱を濾取し，直ちに乾燥させた（収量５
ｇ）。
【００２４】実施例１ ｐＬｙｓ−ＬＡの合成（ＬＡ１０％の場合） ２ｇのｐＬｙｓ［０．０１７ｍｏｌ；ポリ−Ｌ−リジン
におけるモノマーリジン中のアミノ基に対するモル数
（以下実施例２〜４においても同様）］をＴＥＭＥＤ緩
衝液（５０ｍＭ テトラメチレンエチレンジアミン，ｐ
Ｈ４．７）３０ｍｌに溶解し，４−Ｏ−β−Ｄ−ガラク
トピラノシル−グルコン酸（商品名 ラクトピオン酸，
東京化成）の０．６１ｇとＥＤＣの０．２６ｇを添加し
て３昼夜，室温で反応させた。反応終了後，反応液を透
析チューブ（スペクトラム，分子量カット３５００）に
移し，３０ｌの蒸留水に対して透析を行った。透析終了
後凍結乾燥を行って目的物を得た（収量１．２ｇ）。
におけるモノマーリジン中のアミノ基に対するモル数
（以下実施例２〜４においても同様）］をＴＥＭＥＤ緩
衝液（５０ｍＭ テトラメチレンエチレンジアミン，ｐ
Ｈ４．７）３０ｍｌに溶解し，４−Ｏ−β−Ｄ−ガラク
トピラノシル−グルコン酸（商品名 ラクトピオン酸，
東京化成）の０．６１ｇとＥＤＣの０．２６ｇを添加し
て３昼夜，室温で反応させた。反応終了後，反応液を透
析チューブ（スペクトラム，分子量カット３５００）に
移し，３０ｌの蒸留水に対して透析を行った。透析終了
後凍結乾燥を行って目的物を得た（収量１．２ｇ）。
【００２５】実施例２ ｐＬｙｓ−ＬＡの合成（ＬＡ２０％の場合） ２ｇのｐＬｙｓ（０．０１７ｍｏｌ）をＴＥＭＥＤ緩衝
液（５０ｍＭテトラメチレンエチレンジアミン，ｐＨ
４．７）３０ｍｌに溶解し，４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル−グルコン酸 の１．２２ｇとＥＤＣの０．
５２ｇを添加して３昼夜，室温で反応させた。反応終了
後，反応液を透析チューブ（スペクトラム，分子量カッ
ト３５００）に移し，３０ｌの蒸留水に対して透析を行
った。透析終了後凍結乾燥を行って目的物を得た（収量
１．４ｇ）。
液（５０ｍＭテトラメチレンエチレンジアミン，ｐＨ
４．７）３０ｍｌに溶解し，４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル−グルコン酸 の１．２２ｇとＥＤＣの０．
５２ｇを添加して３昼夜，室温で反応させた。反応終了
後，反応液を透析チューブ（スペクトラム，分子量カッ
ト３５００）に移し，３０ｌの蒸留水に対して透析を行
った。透析終了後凍結乾燥を行って目的物を得た（収量
１．４ｇ）。
【００２６】実施例３ ｐＬｙｓ−ＬＡの合成（ＬＡ３０％の場合） ２ｇのｐＬｙｓ（０．０１７ｍｏｌ）をＴＥＭＥＤ緩衝
液（５０ｍＭテトラメチレンエチレンジアミン，ｐＨ
４．７）３０ｍｌに溶解し，４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル−グルコン酸の１．８３ｇとＥＤＣの０．７
８ｇを添加して３昼夜，室温で反応させた。反応終了
後，反応液を透析チューブ（スペクトラム，分子量カッ
ト３５００）に移し，３０ｌの蒸留水に対して透析を行
った。透析終了後凍結乾燥を行って目的物を得た（収量
１．７ｇ）。
液（５０ｍＭテトラメチレンエチレンジアミン，ｐＨ
４．７）３０ｍｌに溶解し，４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル−グルコン酸の１．８３ｇとＥＤＣの０．７
８ｇを添加して３昼夜，室温で反応させた。反応終了
後，反応液を透析チューブ（スペクトラム，分子量カッ
ト３５００）に移し，３０ｌの蒸留水に対して透析を行
った。透析終了後凍結乾燥を行って目的物を得た（収量
１．７ｇ）。
【００２７】実施例４ ｐＬｙｓ−ＬＡの合成（ＬＡ７０％の場合） ２ｇのｐＬｙｓ（０．０１７ｍｏｌ）をＴＥＭＥＤ緩衝
液（５０ｍＭ テトラメチレンエチレンジアミン，ｐＨ
４．７）３０ｍｌに溶解し，４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル−グルコン酸の４．２６ｇとＥＤＣの１．８
２ｇを添加して３昼夜，室温で反応させた。反応終了
後，反応液を透析チューブ（スペクトラム，分子量カッ
ト３５００）に移し，３０ｌの蒸留水に対して透析を行
った。透析終了後凍結乾燥を行って目的物を得た（収量
１．３ｇ）。
液（５０ｍＭ テトラメチレンエチレンジアミン，ｐＨ
４．７）３０ｍｌに溶解し，４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル−グルコン酸の４．２６ｇとＥＤＣの１．８
２ｇを添加して３昼夜，室温で反応させた。反応終了
後，反応液を透析チューブ（スペクトラム，分子量カッ
ト３５００）に移し，３０ｌの蒸留水に対して透析を行
った。透析終了後凍結乾燥を行って目的物を得た（収量
１．３ｇ）。
【００２８】上記，実施例において説明した合成物（ｐ
Ｌｙｓ−ＬＡ）の糖導入の確認および糖導入率の決定は
下記のとおり行った。 （試料の調製）ＴＥＭＥＤ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ４，
７）にポリリジン２ｇ（リジンモノマーとして０．０１
７ｍｏｌ）を溶かし，側鎖アミノ基の０．１倍，０．２
倍，０．３倍，０．７倍ｍｏｌのＤ−ガラクトピラノシ
ル−グルコン酸，用いた糖類の０．８倍ｍｏｌのＥＤＣ
を続けて溶解させた。引き続いて，室温で３昼夜，反応
させた後，水で透析し，凍結乾燥によって試料を調製し
た。
Ｌｙｓ−ＬＡ）の糖導入の確認および糖導入率の決定は
下記のとおり行った。 （試料の調製）ＴＥＭＥＤ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ４，
７）にポリリジン２ｇ（リジンモノマーとして０．０１
７ｍｏｌ）を溶かし，側鎖アミノ基の０．１倍，０．２
倍，０．３倍，０．７倍ｍｏｌのＤ−ガラクトピラノシ
ル−グルコン酸，用いた糖類の０．８倍ｍｏｌのＥＤＣ
を続けて溶解させた。引き続いて，室温で３昼夜，反応
させた後，水で透析し，凍結乾燥によって試料を調製し
た。
【００２９】上記縮合法により，側鎖アミノ基の０．１
倍，０．２倍，０．３倍および０．７倍のＤ−ガラクト
ピラノシル−グルコン酸を加えてカップリングさせて得
られた誘導体（ｐＬｙｓ−ＬＡ）の1 Ｈ−ＮＭＲスペク
トルを後記図１，図２，図３および図４に示す。各図か
ら明らかな様に各試料ともに４ｐｐｍ付近に糖のピーク
が観察され，糖がポリマー側鎖中に導入されたことが確
認された。また，図から明らかなように，Ｄ−ガラクト
ピラノシル−グルコン酸の使用量に対応して，各々糖類
の置換割合６．３％［ｐＬｙｓ−ＬＡ（１０）：実施例
１］，８．９％［ｐＬｙｓ−ＬＡ（２０）：実施例
２］，１４．０％［ｐＬｙｓ−ＬＡ（３０）：実施例
３］および１８．０％［ｐＬｙｓ−ＬＡ（７０）：実施
例４］の化合物が得られた。 （糖導入率の決定）ＬＡ導入率は，ＮＭＲの解析によっ
て行った。別紙のＮＭＲチャートにおいて２．９２ＰＰ
Ｍ付近の強いシグナルは，εＣＨ2 によるもので積分比
は２となる。次に４．２２ＰＰＭ付近は骨格ＣＨによる
もので積分比は１となる。また，３．４５から４．６９
ＰＰＭのシグナルは，ＬＡ糖鎖によるものであり，積分
比２１Ｘ分となる。各シグナルの積分曲線（後記図１〜
４中に，波線で示した。）よりプロトン積分比（後記図
１〜４中に，数値で示した。）を求めた。実際に得られ
た積分比とこれらシグナルの比２：２１Ｘ＋１の関係か
らＬＡ導入量が計算できる。
倍，０．２倍，０．３倍および０．７倍のＤ−ガラクト
ピラノシル−グルコン酸を加えてカップリングさせて得
られた誘導体（ｐＬｙｓ−ＬＡ）の1 Ｈ−ＮＭＲスペク
トルを後記図１，図２，図３および図４に示す。各図か
ら明らかな様に各試料ともに４ｐｐｍ付近に糖のピーク
が観察され，糖がポリマー側鎖中に導入されたことが確
認された。また，図から明らかなように，Ｄ−ガラクト
ピラノシル−グルコン酸の使用量に対応して，各々糖類
の置換割合６．３％［ｐＬｙｓ−ＬＡ（１０）：実施例
１］，８．９％［ｐＬｙｓ−ＬＡ（２０）：実施例
２］，１４．０％［ｐＬｙｓ−ＬＡ（３０）：実施例
３］および１８．０％［ｐＬｙｓ−ＬＡ（７０）：実施
例４］の化合物が得られた。 （糖導入率の決定）ＬＡ導入率は，ＮＭＲの解析によっ
て行った。別紙のＮＭＲチャートにおいて２．９２ＰＰ
Ｍ付近の強いシグナルは，εＣＨ2 によるもので積分比
は２となる。次に４．２２ＰＰＭ付近は骨格ＣＨによる
もので積分比は１となる。また，３．４５から４．６９
ＰＰＭのシグナルは，ＬＡ糖鎖によるものであり，積分
比２１Ｘ分となる。各シグナルの積分曲線（後記図１〜
４中に，波線で示した。）よりプロトン積分比（後記図
１〜４中に，数値で示した。）を求めた。実際に得られ
た積分比とこれらシグナルの比２：２１Ｘ＋１の関係か
らＬＡ導入量が計算できる。
【図１】実施例１により得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルを示す。
スペクトルを示す。
【図２】実施例２により得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルを示す。
スペクトルを示す。
【図３】実施例３により得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルを示す。
スペクトルを示す。
【図４】実施例４により得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルを示す。
スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｇ 69/48 ＮＲＨ
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中，Ｘは重合度１５〜２５０であることを，Ｒは水
素原子，または保護基を夫々意味する。）で示されるポ
リ−Ｌ−リジンポリペプチドにおいて，その構成ペプチ
ドの一部または全部を 【化２】 で表わされるε−Ｄ−ガラクトピラノシル−グルコンア
ミジル−Ｌ−リジン残基（Ｄ−ガラクトピラノシルとグ
ルコンアミジルの結合はα１→６またはβ１→４のいず
れであってもよい）で置換したポリ−Ｌ−リジンのＤ−
ガラクトピラノシル−グルコン酸誘導体（ただし，Ｎ末
端のα−アミノ基は非置換であるか，上記Ｄ−ガラクト
ピラノシル−グルコン酸で置換されるかのいずれであっ
てもよい。）。 - 【請求項２】 各構成単位の比率が， Ｌ−リジン残基 ０〜９８％ ε−Ｄ−ガクトピラノシル−グルコンアミジル−Ｌ−リ
ジン残基２〜１００％ ε−保護基−Ｌ−リジン残基 ０〜９８％ であり，分子量２，０００〜１１７，０００であること
を特徴とする請求項１記載の誘導体。 - 【請求項３】 保護基がベンジルオキシカルボニル基で
ある請求項１記載の誘導体。 - 【請求項４】 ポリ−Ｌ−リジンのアミノ基とＤ−ガラ
クトピラノシル−グルコン酸のカルボキシル基を反応さ
せることを特徴とする，請求項１記載の誘導体の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22103393A JP3418693B2 (ja) | 1993-09-06 | 1993-09-06 | ポリ−ε−置換−Ｌ−リジンのＤ−ガラクトピラノシル−グルコン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22103393A JP3418693B2 (ja) | 1993-09-06 | 1993-09-06 | ポリ−ε−置換−Ｌ−リジンのＤ−ガラクトピラノシル−グルコン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770311A true JPH0770311A (ja) | 1995-03-14 |
| JP3418693B2 JP3418693B2 (ja) | 2003-06-23 |
Family
ID=16760436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22103393A Expired - Fee Related JP3418693B2 (ja) | 1993-09-06 | 1993-09-06 | ポリ−ε−置換−Ｌ−リジンのＤ−ガラクトピラノシル−グルコン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3418693B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6811996B1 (en) | 1998-10-30 | 2004-11-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | DDS compounds and method for assaying the same |
| WO2019049862A1 (ja) * | 2017-09-05 | 2019-03-14 | 味の素株式会社 | ポリリジン誘導体 |
-
1993
- 1993-09-06 JP JP22103393A patent/JP3418693B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6811996B1 (en) | 1998-10-30 | 2004-11-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | DDS compounds and method for assaying the same |
| US7041818B2 (en) | 1998-10-30 | 2006-05-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | DDS compound and method for measurement thereof |
| WO2019049862A1 (ja) * | 2017-09-05 | 2019-03-14 | 味の素株式会社 | ポリリジン誘導体 |
| JPWO2019049862A1 (ja) * | 2017-09-05 | 2020-08-20 | 味の素株式会社 | ポリリジン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3418693B2 (ja) | 2003-06-23 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |