JPH0759520B2 - アシルカルニチンを用いる胃腸からの医薬吸収を増大させる方法 - Google Patents

アシルカルニチンを用いる胃腸からの医薬吸収を増大させる方法

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JPH0759520B2 JP60092418A JP9241885A JPH0759520B2 JP H0759520 B2 JPH0759520 B2 JP H0759520B2 JP 60092418 A JP60092418 A JP 60092418A JP 9241885 A JP9241885 A JP 9241885A JP H0759520 B2 JPH0759520 B2 JP H0759520B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、吸収促進剤としてのアシルカルニチンを医薬
に混合することにより、医薬の胃腸からの吸収を促進す
る新規な方法および組成物に関する。
ミトコンドリアにおけるカルニチン−アシルカルニチン
トランスロカーゼ（translocase）系については多くの
文献に記述があるが、アシルカルニチンを胃腸からの医
薬の吸収の促進のために用いるという本発明は、該アシ
ルカルニチン化合物の新規でかつ自明でない用途を構成
する。カルニチン−アシルカルニチントランスロカーゼ
系は、骨格筋、心筋、精巣上体組織、肝臓、腎臓および
脳に存在するとされている。この系が胃腸の非筋肉性の
粘膜細胞（これが医薬吸収の障害になつているのだが）
に存在する証拠は見い出されていない。この系は細胞内
の小器官であるミトコンドリアの内膜に存在し、その機
能はミトコンドリア膜を通して脂肪酸を輸送し、脂肪酸
の小器官内濃縮と酸化を行なうことである。アシルカル
ニチン類が他の目的分子の膜通過輸送を促進することを
示す証拠はない。カルニチンは膜を通過することができ
るとは言え、カルニチン単独では本出願の効果をもたら
すことはない。吸収促進効果にはアシルカルニチンエス
テルが必要である。このように、ミトコンドリア内の脂
肪酸の輸送は、カルニチンの機能として知られている
が、胃腸からの医薬吸収促進剤としてのカルニチンの機
能に関連づけられていることはない。
胃腸からの吸収を促進するためにアシルカルニチン類を
使用すると、先行技術で用いているこれと関連をもたな
い化合物に対し数個の利点をもたらす。アシルカルニチ
ン類、特に中程度の長さの鎖を有する脂肪酸部を持つも
のは、現在使用されている吸収促進剤よりも効力があ
る。一例を挙げると、水溶液においては、アシルカルニ
チンは0.05％という低濃度で有効な吸収促進剤となる。
これに対し、他の既知の吸収促進剤の有効投与量は明ら
かに高い（サリチル酸ナトリウム１％、界面活性剤１
％、キレート剤２％）。効力におけるこの差は剤形にお
ける必要な大きさを縮小し潜在的に副作用を小さくする
機会をもたらす。アシルカルニチンは胃腸の目的医薬に
対する透過性の可逆的な変化を生じさせるが、恒久的な
変化が生じた例はない。界面活性剤のような他の促進剤
は胃腸の透過性の多分に恒久的な変化を生じさせる。こ
の変化は単に粘膜細胞の転換によつて達成される。これ
は完結に日数がかかるプロセスである。これに対し、ア
シルカルニチンは胃腸から除去すれば２時間以内に通常
の透過性に戻る。このことは、薬物吸収が迅速かつ可逆
的に増大されるため、有毒あるいは有害の可能性のある
薬物も吸収され得る期間が長くならないという点におい
て、明らかな利点をもたらす。他の１つのアシルカルニ
チンの潜在的な利点は、EDTAなどのキレート剤と異な
り、通常の細胞の機能にとつて必要とされる２価のカチ
オン（Mg2+またはCa2+）を必ずしも接収するわけではな
い、ということである。言いかえると、アシルカルニチ
ンが薬物吸収を著しく増大させるような濃度においても
組織の損傷がないのである。これに対し、検討によれ
ば、ラウリル硫酸ナトリウムにおけるような界面活性作
用は概してある程度の細胞の損傷を伴なうことが示され
た。この組織の損傷がないことは体の通常の経路によつ
て代謝され得る胃腸からの医薬吸収の促進にアシルカル
ニチンを使用することに対して明らかな利点をもたら
す。このことは体の生化学的経路に通常存在しない物質
（サリチル酸塩、EDTAなど）の導入ということからそれ
に潜在する問題を取り除くことになる。
吸収性の低い医薬を経口的または直腸経路（rectally）
で投与するときに、該医薬の生物学的利用能はアシルカ
ルニチン吸収促進剤を同時に投与することにより増加す
ることが見い出された。
このように、本発明の目的の１つは、アシルカルニチン
吸収促進剤を同時に投与することにより、経口的または
直腸経路で投与される吸収性の乏しい医薬の生物学的利
用能を増大させることである。
本発明の今一つの目的は、経口的または直腸経路で投与
されたときに、治療薬の血中濃度（blood level）を増
加させるような新規な類のアシルカルニチンを利用し
た、新しい剤形を提供することである。
本発明の他の目的は、粘膜細胞の通常の形態（morpholo
gy）を変化させない濃度での胃腸からの医薬吸収のため
のアシルカルニチン吸収促進剤を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、内因性で体において通常利
用されている経路によつて代謝され得るアシルカルニチ
ン系の吸収剤を提供することである。
本発明のこれ以外の目的、特徴、利点は、本技術分野に
おける専門家にとつては、下記の本発明の詳細な説明か
ら明らかであろう。
上記目的のすべては吸収性の乏しい医薬の経口的および
直腸吸収が増大されるような方法および薬形（drug for
m）を提供することにより容易に達成される。
その方法とは、経口的または直腸経路投与に適した剤形
および、有効な単位投与量の吸収性の乏しい医薬、アシ
ルカルニチン吸収剤または製薬的に許容し得るその塩
（その剤はその治療薬の経口的および直腸経路吸収速度
を効果的に促進するのに十分な量で該剤形中に存在す
る）、および製薬的に許容し得る賦形剤を含む剤形を製
造する工程を含むものである。
本発明は、概して、経口的または直腸経路で投与され得
る剤形を製造し（この剤形は有効な単位投与量の医薬と
アシルカルニチン吸収促進剤を含むものであり、そのア
シルカルニチン剤は経口的および直腸経路吸収速度の向
上に有効であるために十分な量でその剤形に含まれ
る）、その剤形を温血動物に投与する工程を含む。吸収
性の乏しい医薬の量は広範囲に変化するが、一般には、
運ばれた吸収性の乏しい医薬の治療に有効な単位投与量
は、この分野において初期の効果を得ると知られた量に
依存する。
我々の方法および剤形において吸収促進剤として用いら
れる化合物はγ−トリメチルアミノ酪酸のβ−アシロキ
シ誘導体および式： なる製薬的に許容し得るそれらの塩である。
〔式中、Ｒは ａ） ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステ
アロイルなどのC10−C20飽和アシル； ｂ） ９−デセノイル、９−ヘキサデセノイル（パルミ
トレオイル）、オレオイル、ミリストレオイル、9,12−
ヘキサデカジエノイル、α−リノレオイル、γ−リノレ
ノイル、アラキジルなどの１ないし６個の二重結合を有
するC10−C20アシル； ｃ） ２−ヒドロキシラウロイル、２−ヒドロキシミリ
ストイル、２−ヒドロキシパルミトイルなどの１ないし
３個のヒドロキシ基を有するC10−C20ヒドロキシアシ
ル； ｄ） ６−ケトデカノイル、４−ケト−9,11,13−オク
タデカトリエノイルなどのC10−C20ケトアシル； ｅ） ２−ヒドロキシ−12−オクタデセノイルなどのC
10−C20不飽和ヒドロキシアシル； ｆ） ω−エトキシカルボニルオクタノイル などのC10−C20カルボアルコキシアシル； のいずれかであり、Ｘは塩化物、硫酸塩、硝酸塩、過塩
素酸塩、臭化物、リン酸塩、酸酸塩、安息香酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、プロピオン酸塩、グルコン酸塩、酪
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ベジレート（bezyla
te）、カムシレート（camsylate）、エシレート（esyla
te）、グルセプテート（gluceptate）、メシレート（me
sylate）、ナプシレート（napsy−late）などであ
る。〕 上式の好ましい経口的および直腸経路吸収促進剤は、 1.ラウロイルカルニチン 2.ミリストイルカルニチン 3.パルミトイルカルニチン 4.ステアロイルカルニチン 5.9−デセノイルカルニチン 6.9−ヘキサデセノイルカルニチン 7.α−リノレオイルカルニチン 8.2−ヒドロキシラウロイルカルニチン 9.2−ヒドロキシミリストイルカルニチン 10.6−ケトデカノイルカルニチン 11.12−ヒドロキシ−12−オクタデセノイルカルニチン 12.ω−エトキシルカルボニルオクタノイルカルニチン 13.2−ヒドロキシパルミトイルカルニチン である。
我々の方法および剤形に有用な最も好ましい吸収促進剤
は、 1.ラウロイルカルニチン 2.ミリストイルカルニチン 3.パルミトイルカルニチン 4.ステアロイルカルニチン 本発明の実施に用いられるアシルカルニチン吸収促進剤
は商業的に入手可能な既知の化合物であり、それらの製
造方法は本技術分野に遍く知られている。
種々の作用薬が患者に投与されて有益な効果をもたら
す。本発明にしたがつてその吸収を促進されることによ
り更に有用となり得るそれらの作用薬は以下に例示する
類の医薬である。ただしこれらに限定されるものではな
い。
１） セフオキシチン、Ｎ−ホルムアミジニルチエナマ
イシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン
（azlocillin）、バカンピシリン（bacampicillin）、
カルベニシリン、セフアクロール（cefaclor）、セフア
ドロキシル（cefadroxil）、セフアマンドール（cefama
ndole）、セフアパロール（cefaparole）、セフアトリ
ジン（cefatrizine）、セフアゾリン、セフオニシド（c
efonicid）、セフアペラゾン（cefaperazone）、セフオ
ラニド（ceforanide）、セフオタキシム（cefotaxim
e）、セフオチアム（cefotiam）、セフロキサジン（cef
roxadine）、セフスロジン（cefsulodin）、セフタジジ
ム（ceftazidime）、セフチゾキシム（ceftizoxime）、
セフアレキシン、セフアログリシン、セフアロリジン
（cephaloridine）、セフラジン（cephradine）、シク
ラシリン（cyclacillin）、クロキサシリン（cloxacill
in）、ジクロキサシリン（dicloxacillin）、フロキサ
リン（floxacillin）、ヘタシリン（hetacillin）、メ
チシリン（methicillin）、ナフシリン（nafcillin）、
オキサシリン（oxacillin）、サルモキサシリン（sarmo
xacillin）、サルピシリン（sarpicillin）、タランピ
シリン（talampicillin）、チカリシリン（ticaricilli
n）、ペリシリンＧ、ペニシリンＶ、ピバンピシリン（p
ivampicillin）、ピペラシリン（piperacillin）、ピル
ベニシリン（pirbenicillin）などのβ−ラクタム抗生
物質。
２） ゲンタマイシン、アミカシン（amikacin）、アス
トロミシン（astromicin）、ベタミシン（betamici
n）、ブチカシン（butikacin）、ブチロシン（butirosi
n）、クリンダマイシン（clindamycin）、ジヨサマイシ
ン（josamycin）、カナマイシン、ネオマイシン、ネチ
ルミシン（netilmicin）、トブラマイシン（tobramyci
n）などのアミノグリコシド系抗生物質。
３） アラビノシルシトシン（araC,シタラビンとも言
う）、アシクロビル（acyclovir）、フロクスウリジン
（floxuridine）、リバビリン（ribavirin）、ビダラビ
ン（vidarabine）、イドクスウリジン、トリフルウリジ
ン（trifluridine）などの抗ウイルス剤。
４） メチルドーパ、カルビドーパ（carbidopa）、レ
ボドーパ（levodopa）、フルダラミン（fludalamin
e）、α−アミノ酪酸などのアミノ酸。
５） テオフイリン、アミノフイリン、ジフイリン、オ
クストリフイリン（oxtriphylline）、アンブフイリン
（ambuphylline）、フエネチリン（fenethylline）、グ
アチリン（guathy−lline）、ペントキシフイリン（pen
toxyfylline）、キサンチノールニアシネート（xanthin
ol niacinate）、テオフイリングリシネート（theophyl
line glycinate）、グルコフイリン（glucophylline）
などの平滑筋弛緩剤。
６） シクロ（Ｎ−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Val−Ph
e）アセテート（363,586）、ソマトスタチン、インシユ
リン、ガストリン、セルレイン、コレシストキニンなど
のポリペプチド。
７） インドメタシン、スリンダツク（sulindac）、イ
ブプロフエン（ibuprofen）などの抗炎症薬。
８） アルダクトン（aldactone）、ヒドロクロロチア
ジド、アミロリド（amiloride）、アミロリド・アンド
・ヒドロクロリド（amiloride and hydrochloride）な
どの利尿剤。
本発明による医薬吸収の促進は決して上記医薬に限定さ
れるものではなく、鎮痛剤、同化剤（anabolics）、ア
ンドロゲン、食欲抑制剤、アドレナリン作用剤（adrene
rgics）、抗アドレナリン作用剤（antiadrenergics）、
抗アレルギー剤（antiallergics）、抗菌剤、抗コリン
作用剤（anticholinergics）、抗うつ薬、抗糖尿病薬、
抗真菌剤、抗高血圧薬、抗腫瘍剤、抗精神病薬、鎮静
剤、心臓血管薬、抗潰瘍剤、抗凝血剤、駆虫剤、放射線
しやへい剤（radio−opaques）、放射性核種診断薬（ra
dio−nuclide diagnostic agents）など他の類の医薬に
も一般に適用されるものである。
本発明の実施に際して採用される補助薬の量は、一般に
各単位投薬量につき0.05−500mgにわたる。医薬と補助
薬の合計量に対する補助薬の割合は0.05−50％であり、
好ましい比率としては、医薬と補助薬の合計量に対する
補助薬の割合は.05−25％である。
経口投与のためには、液剤、懸濁剤、カプセル、錠剤、
コーチング錠（coated tablet）および本分野に既知の
他の標準的手法の製剤化が行なわれ得る。好ましい製剤
は、薬学的必要投与量の医薬および許容し得る組成物に
製剤化するのに十分な量の賦形剤、ならびに少なくとも
1mgのアシカルニチンエステルから成る圧縮錠剤であ
る。直腸経路投与のためには、ミクロ浣腸剤、坐剤、直
腸錠剤（ractal tablet）および本分野に公知の他の標
準的手法の製剤化が行なわれ得る。好ましい製剤は、薬
学的必要投与量の医薬および許容し得る組成物に製剤化
するのに十分な量の坐剤基剤、ならびに少なくとも1mg
のアシルカルニチンエステルから成る固形坐剤である。
製剤化法ならびに賦形剤および坐剤基剤の選択は本分野
の専門家には良く知られており、本発明における該製剤
形態は圧縮錠剤または固形坐剤に限定させるものではな
い。
以下の例は、本発明の種々の組成物の製造を示す。これ
らの例は一例として示されるものであつて、本発明を限
定するものではない。
例１ 医薬本体の直腸吸収に対するパルミトイルカルニ
チンクロリドの効果 ラツトを用いて実験を行なつた。各動物には直腸腔に液
体ミクロ浣腸剤を投与した。ミクロ浣腸剤は目的医薬本
体（表に示された量）を含み、他に5mgのパルミトイル
カルニチンを含む場合と含まない場合とがある。血中濃
度をモニタリングし、吸収された医薬の量を静脈内投与
と対比して計算し、生物学的利用能パーセントとして表
わした。
例２ ナトリウムセフオキシチン（β−ラクタム抗生物
質）の直腸吸収に対するパルミトイルカルニチンの効果
の濃度依存性 各動物には、2.5mgのナトリウムセフオキシチンを含
み、種々の量のアシルカルニチンを含む（あるいは含ま
ない）pH6の液状ミクロ浣腸剤を投与した。血液を採取
し、ナトリウムセフオキシチンを分析した。吸収された
医薬の量は静脈内投与に対する生物学的利用能パーセン
トで表わす。
例３ ナトリウムセフオキシチン（β−ラクタム抗生物
質）およびシクロ（Ｎ−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Val
−Phe）アセテート（ポリペプチド）の直腸吸収に対す
る種々のカルニチンエステルの効果 各動物には、2.5mgのナトリウムセフオキシチンまたは
0.1mgのシクロ（Ｎ−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Val−Ph
e）アセテートと、5.0mgの本発明の一般式を有する種々
のカルニチンエステルを含むpH6の液状ミクロ浣腸剤を
投与した。血液を採取し、ナトリウムセフオキシチンま
たはシクロ（Ｎ−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Val−Phe）
アセテートを分析した。吸収された医薬の量は静脈内投
与に対する生物学的利用能パーセントで表わす。なお、
表中※※※印を付けたカルニチンエステルに関する分析
結果を参考例として合わせて示した。
例４ ナトリウムセフオキシチンの直腸吸収に対する吸
収促進効果におけるカルニチン−パルミトイルエステル
結合の重要性 各動物には、2.5mgのナトリウムセフオキシチンを含むp
H6液状ミクロ浣腸剤を、5.0mgのパルミチン酸、カルニ
チンまたはパルミトイルカルニチンの存在下（または非
存在下）において投与した。血液を採取し、ナトリウム
セフオキシチンを測定した。ナトリウムセフオキシチン
の吸収は静脈内投与に対する生物学的利用能パーセント
として表わす。
例５ カルニチンエステル類の吸収促進効果の可逆性／
粘膜表面の経時的評価 ２つの別に行なつた実験により、カルニチンエステル類
は、医薬吸収を有効に増大させる濃度において、直腸粘
膜組織の恒久的変化をおこさないことが示された。実験
Ａにおいて、動物たちに5.0mgのパルミトイルカルニチ
ンを単独投与し、その直後または１時間もしくは２時間
の回復時間経過後、ナトリウムセフオキシチンの吸収に
ついて試験した。ナトリウムセフオキシチンの吸収は生
物学的利用能パーセントとして表わす。カルニチンエス
テルを除去したときの吸収促進効果の可逆性が示されて
いる。実験Ｂにおいては、動物たちを種々の濃度のパル
ミトイルカルニチンに20分間さらし、その処理に応じた
組織の変化を経時的に調べた。
例６ ポリペプチドの小腸吸収に対するパルミトイルカ
ルニチン塩化物の効果 ラツトを用いて実験を行なつた。各動物には、十二指腸
域に水溶液を投与した。その溶液は、5mgのパルミトイ
ルカルニチンの存在下または非存在下に、目的医薬本体
である0.1mgのシクロ（Ｎ−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−V
al−Phe）アセテートを含む。血中濃度をモニタリング
し、吸収されたポリペプチドの量を計算し、生物学的利
用能パーセントとして表わした。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】治療に有効な投与量の難吸収性医薬および
    式： ［式中、Ｒは飽和アシル（C10−C20）、１ないし６個の
    二重結合を有するアシル（C10−C20）、１ないし３個の
    ヒドロキシル基を有するヒドロキシアシル（C10−
    C20）、ケトアシル（C10−C20）、不飽和ヒドロキシア
    シル（C10−C20）またはカルボアルコキシアシル（C10
    −C20）であり、Ｘは製薬上許容し得る対イオンであ
    る。］ なるアシルカルニチン吸収促進剤とを含み、経口的また
    は直腸経路で投薬される医薬の胃腸からの吸収を増大さ
    せるための医薬組成物。
  2. 【請求項２】医薬がβ−ラクタム抗生物質、アミノグリ
    コシド類、抗ウイルス剤、アミノ酸、平滑筋弛緩剤、ポ
    リペプチド類、抗炎症剤および利尿剤から成る群より選
    ばれ、アシルカルニチン吸収促進剤がラウロイルカルニ
    チン、ミリストイルカルニチン、パルミトイルカルニチ
    ン、ステアロイルカルニチン、９−デセノイルカルニチ
    ン、９−ヘキサデセノイルカルニチン、α−リノレオイ
    ルカルニチン、２−ヒドロキシラウロイルカルニチン、
    ２−ヒドロキシミリストイルカルニチン、６−ケトデカ
    ノイルカルニチン、12−ヒドロキシ−12−オクタデセノ
    イルカルニチン、ω−エトキシカルボニルオクタノイル
    カルニチンおよび２−ヒドロキシパルミトイルカルニチ
    ンから成る群より選ばれる特許請求の範囲第１項記載の
    組成物。
  3. 【請求項３】医薬がセフオキシチン、アンピシリン、セ
    フアマンドール、セフアゾリン、セフオタキシム、セフ
    アクロル、セフアロチン、セフイチゾキシム、アモキシ
    シリン、Ｎ−ホルムアミジニルチエナマイシン、セフア
    ドロキシル、ゲンタマイシン、ネオマイシン、クリンダ
    マイシン、アストロミシンおよびベタミシンから成る群
    より選ばれる抗生物質；シタラビン、アシルクロビル、
    トリフルウリジンおよびビダラビンから成る群より選ば
    れる抗ウイルス剤；メチルドーパ、カルビドーパ、α−
    アミノ酪酸およびレボドーパから成る群より選ばれるア
    ミノ酸；テオフイリン、アミノフイリン、キサンチノー
    ル・ニアシネートおよびグルコフイリンから成る群より
    選ばれる平滑筋弛緩剤；ガストリン、ソマトスタチン、
    インシユリンおよびシクロ（Ｎ−Me−Ala−Tyr−Ｄ−Tr
    p−Lys−Val−Phe）アセテートから成る群より選ばれる
    ポリペプチド；インドメタシンおよびスリンダツクから
    成る群より選ばれる抗炎症剤；またはアミロリド、ヒド
    ロクロロチアジドおよびアルダクトンから成る群より選
    ばれる利尿剤であり、吸収促進剤がラウロイルカルニチ
    ン、ミリストイルカルニチン、パルミトイルカルニチン
    およびステアロイルカルニチンから成る群より選ばれる
    特許請求の範囲第２項に記載の組成物。
  4. 【請求項４】医薬がセフオキシチン、ゲンタマイシン、
    シタラビン、メチルドーパ、テオフイリン、シクロ（Ｎ
    −Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Val−Phe）アセテート、イ
    ンドメタシンまたはアミロリドであり、吸収促進剤がパ
    ルミトイルカルニチンである特許請求の範囲第３項記載
    の組成物。
  5. 【請求項５】さらに製薬上許容される賦形剤をも含む特
    許請求の範囲第１項記載の組成物。
  6. 【請求項６】治療に有効な投与量の経口的または直腸経
    路で投薬される医薬および式： ［式中、Ｒは飽和アシル（C10−C20）、１ないし６個の
    二重結合を有するアシル（C10−C20）、１ないし３個の
    ヒドロキシル基を有するヒドロキシアシル（C10−
    C20）、ケトアシル（C10−C20）、不飽和ヒドロキシア
    シル（C10−C20）またはカルボアルコキシアシル（C10
    −C20）であり、Ｘは製薬上許容し得る対イオンであ
    る。］ なるアシルカルニチン吸収促進剤を含み、経口的または
    直腸経路で吸収されることが可能な剤形、を製造する工
    程を含む、該医薬の胃腸からの吸収速度を増大させる方
    法。
  7. 【請求項７】医薬がβ−ラクタム抗生物質、アミノグリ
    コシド抗生物質、抗ウイルス剤、アミノ酸、平滑筋弛緩
    剤、ポリペプチド、抗炎症剤および利尿剤から成る群よ
    り選ばれ、アシルカルニチン吸収促進剤がラウロイルカ
    ルニチン、ミリストイルカルニチン、パルミトイルカル
    ニチン、ステアロイルカルニチン、９−デセノイルカル
    ニチン、９−ヘキサデセノイルカルニチン、α−リノレ
    オイルカルニチン、２−ヒドロキシラウロイルカルニチ
    ン、２−ヒドロキシミリストイルカルニチン、６−ケト
    デカノイルカルニチン、12−ヒドロキシ−12−オクタデ
    セノイルカルニチン、ω−エトキシカルボニルオクタノ
    イルカルニチンおよび２−ヒドロキシ−パルミトイルカ
    ルニチンから成る群より選ばれる特許請求の範囲第６項
    に記載の方法。
  8. 【請求項８】吸収促進剤がラウロイルカルニチン、ミリ
    ストイルカルニチン、パルミトイルカルニチンおよびス
    テアロイルカルニチンから成る群より選ばれる特許請求
    の範囲第７項に記載の方法。
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