JPH0753366A - エタノール毒性を防止するためのｌ−アスパラギン酸、ｌ−アスパラギンまたはその塩を含む医薬製剤、その製造方法及び食品組成物 - Google Patents

エタノール毒性を防止するためのｌ−アスパラギン酸、ｌ−アスパラギンまたはその塩を含む医薬製剤、その製造方法及び食品組成物

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JPH0753366A
JPH0753366A JP6021537A JP2153794A JPH0753366A JP H0753366 A JPH0753366 A JP H0753366A JP 6021537 A JP6021537 A JP 6021537A JP 2153794 A JP2153794 A JP 2153794A JP H0753366 A JPH0753366 A JP H0753366A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】Ｌ−アスパラギン酸及び／又はアスパラギンあ
るいはその塩を含む組成物を投与することを包含する、
ヒトのエタノール毒性を防止する方法及びそれらの適
用。 【構成】食物、ソフトドリンク類、ビタミン類などに添
加物として使用するためのＬ−アスパラギン酸及び／又
はアスパラギンあるいはその塩を含む組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｌ−アスパラギン酸
（以下“ＡＳＰ”という）及び／又はＬ−アスパラギン
（以下“ＡＳＮ”という）あるいはその塩を含む医薬製
剤及びその製造方法、並びにＡＳＰ及び／又はＡＳＮあ
るいはその塩を含む食品組成物に関する。より詳細に
は、本発明は、食品、食品添加物、ソフトドリンク、ビ
タミン類に添加して使用するためのＡＳＰ及び／又はＡ
ＳＮあるいはその塩の医薬組成物、ＡＳＰ化合物及び／
又はＡＳＮ化合物あるいはその塩、エタノール毒性を防
止するために、ヒトにＡＳＰ又はＡＳＮを約０．００１
−０．４ｇ／ｋｇ／日投与する方法、及びそのような食
品組成物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＡＳＰとＡＳＮは共に、天然物質又は合
成的方法から得られてきた。そのようなＡＳＰ又はＡＳ
Ｎが、少量添加される食品添加物として広く使用される
ことは当分野において以前に開示されていた。しかしな
がら、ＡＳＰ又はＡＳＮを、ヒトに大量投与するとエタ
ノール毒性を防止することは、知られていない。
【０００３】エタノール酸化を刺激する又はエタノール
の細胞毒性をブロックするための手段についての提案が
なされてきた。例えば、フルクトースは、次のメカニズ
ムによって、エタノール酸化を刺激する可能性があるこ
とが長い間示唆されてきた：フルクトースは先ず、フル
クトキナーゼの作用により、フルクトース１−ホスフェ
ートに変換され、同時にＡＴＰからＡＤＰへの変換が起
こり、ＡＤＰはミトコンドリアに輸送されて、そこでは
酸素取り込み及びＮＡＤＨの再酸化を刺激する（クラウ
ノバー(Crownover) ら １９８６、ショルツ(Scholz)及
びノール(Nohl)１９７６、ユリカリ(Ylikari) ら １９
７１）。しかし、エタノール酸化へのフルクトースの効
果の有効性については、いまだ、議論がある（ベリー(B
erry)及びクン(Kun) １９７８）。
【０００４】他の例では、イミダゾジアゼピン化合物Ｒ
０１５−４５１３（エチル８−アジド−５，６−ジヒド
ロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５
−１〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレ
ート）が、特異的アルコール拮抗薬として機能すること
が報告されている（リスター(Lister)及びナット(Nutt)
１９８７、ホフマン(Hoffman) ら １９８７）。Ｒ０
１５−４５１３の特異的な生化学的役割は、シナプトソ
ーム中のＧＡＢＡに媒介されるＣｌ-の流れ(flux)に対
するエタノールの刺激効果を逆転させる、その作用から
注目された（スズダック(Suzdak)ら １９８６）。エタ
ノールに惹起される行動の錯乱に対する治療効果を、Ｒ
０１５−４５１３について観察してきた。しかしなが
ら、Ｒ０１５−４５１３の毒性作用が、その一般的適用
をいまだ制限している（コーダ(Corda) ら １９８
９）。さらに、ＧＡＢＡ拮抗薬、セロトニン取り込み阻
害剤、α−アドレナリン性受容体拮抗薬、リチウム、カ
フェイン、甲状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）及び
高圧酸素は、エタノールの行動に与える作用を幾分か
（少なくとも一部分）逆転させる可能性があることが報
告されている（リスター(Lister)及びナット(Nutt) １
９８７、ジュッド(Judd)及びヒュイ(Huey) １９８４、
メゼイ(Mezey) １９７６、ヌオット(Nuotto)ら １９
８２、メノン(Menon)及びコダマ(Kodama) １９８５、
アルカナ(Alkana)ら １９７７、アルカナ(Alkana)及び
マルコム(Malcom) １９８２）。しかしながら、提案さ
れた治療の殆どは、エタノールの血中レベル又はその代
謝回転(metabolic turnover)に有意な効果を有しない。
【０００５】他方、肝機能及びアルコール代謝に関する
多数の報告が、以下のように開示されている。
【０００６】ペターソン ジー．(Pettersson G.) （１
９８７）、“リバー アルコールデヒドロゲナーゼ(Liv
er alcohol dehydrogenase) ，”CRC −Crit−Rev ．２
１（４） ３４９−８９；ギアノウラキス シー．(Gia
noulakis C. ）（１９８９）、“ザ エフェクト オブ
アルコール オン ザ バイオシンセシス アンド
レギュレーション オブ オピオイド ペプタイズ(The
effect of alcoholon the biosynthesis and regulati
on of opioid peptides) ”，Experientia４５（５），
４２８−３５；ホークン ジェイ．ビー．(Hoekn,J.B.)
ら（１９９２）、“エタノール アンド シグナルトラ
ンスダクション イン ザ リバー(Ethanol and Signa
l transduction in the liver)，”FASEB −Ｊ，６
（７）、２３８６−９６；ミッチェル エムシー及びハ
ーロング エイチエフ（１９８６）、“アルコール ア
ンド ヌトリション カロリック バリュー バイオエ
ナジェティックス アンド リレイションシップ トゥ
リバー ダメージ（Alcohol and nutrition Caloric
Value bioenergetics and relationship to liverdamag
e) ，”Ann. Rev. Nutr. ６（４），４５７−７４；ゲ
ラート ジェイ及びテシュケ アール．(Gellert J and
Teschke,R.)（１９８８）、“ザ バイオケミストリー
オブ アルコール メタボリズム(The biochemistry
of alcohol metabolism)，”Z.Gastroenterol ．２６
（別冊３）２２−７；及びプリンシプルオブ バイオケ
ミストリー(Principles of Biochemistry)（１９９
３），（レーニンジャー(Lehninger) 、ネルソン(Nelso
n)、コックス(Cox) ）３版、１８章，ｐｐ．９５４２−
５９７、ワース パブリッシャーズ(Worth Publisher
s)。
【０００７】米国特許第５，１０２，９１０号は、肝機
能を賦活するものとして使用するための、（ａ）Ｌ−ア
スパラギン酸、（ｂ）Ｌ−システイン、（ｃ）Ｌ−グル
タミン酸、（ｄ）セレン酸ナトリウム、及び（ｅ）酢酸
亜鉛又は硫酸亜鉛を含む医薬組成物を開示している。し
かしながら、この特許は、その特定のメカニズムも、イ
ンビトロ又はインビボのデータも開示していない。
【０００８】
【発明の要旨】従って、本発明の目的は、エタノールの
毒性を防止するために、食品、食品添加物、ソフトドリ
ンク、ビタミン類などに添加して使用するためのＬ−ア
スパラギン酸及び／又はＬ−アスパラギンあるいはその
塩を含む医薬組成物及びその製造方法を提供することで
ある。
【０００９】本発明の他の目的は、エタノール毒性を防
止するために、固体、液体、もしくは粉末製剤としての
ＡＳＰ及び／又はＡＳＮあるいはその塩の医薬化合物及
びその製造方法を提供することである。
【００１０】さらに、本発明の目的は、エタノール毒性
を防止するために、ヒトにＡＳＰ及び／又はＡＳＮある
いはその塩を約０．００１から０．４ｇ／ｋｇ／日投与
する方法を提供することである。
【００１１】さらに、本発明の他の目的は、ヒトの飲酒
後の肝臓損傷、組織損傷、及び精神機能又は統合性（co
ordination) の変化を減少させ、緩和し、防止するため
に、ヒトにＡＳＰ及び／又はＡＳＮあるいはその塩を約
０．００１から０．４ｇ／ｋｇ／日投与する方法を提供
することである。
【００１２】本発明の他の目的及び更なる適用の範囲
は、下記に示される詳細な説明から明らかにされる。し
かしながら、本発明の精神及び範囲内の多様な変化及び
改変は、この詳細な説明から当業者に明らかになるの
で、詳細な説明及び特定の実施例は、本発明の好ましい
実施態様を示しながら、例示のためにのみ与えられるこ
とが理解されるべきである。
【００１３】
【発明の構成】図１から７に示されるような、エタノー
ル毒性を防止するための医薬製剤を提供する；該医薬製
剤は、食品、食品添加物、ソフトドリンク類、ビタミン
類、及び数多くのタイプの医薬製剤は、多量のＬ−アス
パラギン酸及び／又はＬ−アスパラギンあるいはその塩
を含有する。そのような医薬製剤は、ヒトに経口的に摂
取、注射又は腹腔内に投与される。
【００１４】本発明のＡＳＰ、ＡＳＮの塩としては、塩
酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカ
リ土類金属塩などが挙げられる。
【００１５】本発明による化合物又は組成物は、経口投
与のための顆粒、錠剤、丸薬、カプセル、液剤、粉末剤
等の形態、及び非経口投与のための懸濁剤、液剤、乳濁
剤、アンプル剤、注射剤、又はその組合せの形態で調製
される。組成物として使用するためのバルクタイプ(bul
k-type) として、固体、半固体、液体、又は粉末形態を
使用する。そのような組成物は、水、ソーダ水、ビタミ
ン類、塩類、スープ類、肉類、アミノ酸類、果物、穀物
類、野菜類、魚、海産植物、有機酸類等又はそれらの２
種もしくはそれ以上の混合物を含む。
【００１６】前記スープ類としては、大豆もやしスー
プ、アスパラガススープ、及び魚スープが挙げられ、前
記アミノ酸類としては、イソロイシン、ロイシン、バリ
ン及びタウリンが挙げられ、前記果物としては、ナシ、
モモ、リンゴ、イチジク、イチゴ、パイナップル、オレ
ンジ、及びプラムが挙げられ、前記穀物及び野菜として
は、豆、大豆もやし、緑豆もやし(green been sprout)
、インゲンマメ、ナンキンマメ、アスパラガス、ウリ
(gourd) 、カボチャ、ナツメ(lotus root)、赤カブ、サ
ツマイモ、及びジャガイモが挙げられ、前記魚及び海産
植物としては、藻、アマノリ、褐色海藻、ケルプ、イ
カ、及び干しタラが挙げられ、前記有機酸類としては、
クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、及び酒石酸が挙げられ
る。
【００１７】本発明による、食品組成物中のＡＳＰ及び
／又はＡＳＮあるいはそれらの塩の割合は、約０．１−
１００重量％、好ましくは、０．１−９０重量％、より
好ましくは０．１−１０重量％、さらに好ましくは約
０．２−１０重量％である。組成物が、スープ類、ソフ
トドリンク類、又は濃縮還元ドリンク類（例えば、ガト
レード(Gatorade)（商標名））のような液体形態の場合
は、ＡＳＰ及び／又はＡＳＮを、０．１−１０．０重量
％、好ましくは、０．２−１．０重量％を含む。また、
それは同時に、他のアミノ酸類、スクロース、ラクトー
ス、グルコース、オリゴ糖、ステビオシド類(Steviosid
es) 等のような糖類、有機酸類又はビタミン類を０．１
−１０．０重量％、好ましくは、１−５重量％含む。そ
れは、可溶性ナトリウム又はカリウム塩類（ＮａＣｌ、
ＫＣｌ等）のような電解質の混合物を、０−０．１Ｍ、
好ましくは０．０２−０．０４Ｍ選択的に含み得る。
【００１８】本発明の組成物は、カプセル又は錠剤形態
で調剤する時は、ビタミン類、アミノ酸類、糖類、有機
酸類等を含む残りのものと共に、ＡＳＰ又はＡＳＮを
０．２−９０重量％、好ましくは、３０−５０重量％含
むことができる。
【００１９】表１は、以下に示される如く、本発明によ
るＬ−アスパラギン酸又はＬ−アスパラギンに対する、
必要に応じた追加的な成分を示す。
【００２０】
【表１】
【００２１】本発明は、アルコール消費によってヒトに
生じる肝臓損傷、他の組織損傷、及び精神機能ならびに
統合性の変化又は他の酩酊に関連する行為を防止し、軽
減し、又は緩和することができる。
【００２２】一般に、エタノールは、アルコールデヒド
ロゲナーゼ（以下“ＡＤＨ”という）、シトクロムＰ４
５０系（以下“ＭＥＯＳ”という）、及びカタラーゼの
ような３つの独立した代謝経路を経て、酸化されてアセ
トアルデヒドになる、と理解されている。図１に示され
るように、エタノール酸化の中心的及び主要なメカニズ
ムは、補助因子としてニコチンアミド アデニン ジヌ
クレオチド（以下“ＮＡＤ”という）を伴うＡＤＨとの
反応である。ＡＤＨ活性は、主として肝細胞の細胞質ゾ
ル(cytosol) にあるが、他の組織、特に胃腸管において
も見られる。また、一般に、ＡＤＨによるエタノールか
らアセトアルデヒドへの代謝回転は、ＮＡＤから還元ニ
コチンアミド アデニン ジヌクレオチド（以下“ＮＡ
ＤＨ”という）への還元を伴う。
【００２３】エタノールの非ＡＤＨ媒介性代謝に関連し
て、カタラーゼ及びＭＥＯＳの相対的な寄与については
議論のあるところである。補助因子としてニコチンアミ
ドアデニン ジヌクレオチド ホスフェート（以下“Ｎ
ＡＤＰＨ”という）を使用しエタノール及び他の第１ア
ルコールを酸化するシトクロムＰ４５０依存モノオキシ
ゲナーゼは、誘導可能であり、且つエタノールに対しよ
り高いＫｍを有するので、ＭＥＯＳは、慢性アルコール
中毒及びエタノールの高濃度状態のときに、より重要な
役割を果たし得る。一般に、ＭＥＯＳに対する最近の関
心は、発癌性物質及び薬剤の生体内異物活性化における
その役割から生み出されている。他の非ＡＤＨエタノー
ル酸化活性（カタラーゼによる）は、Ｈ2 Ｏ2 の利用可
能性に依存し、脳内では相当な重要性を有することが示
唆されている。
【００２４】結果としてエタノールから形成されるアセ
トアルデヒドは、非常に有毒で、直ちに除去されるべき
であり、これに対してはアセトアルデヒドデヒドロゲナ
ーゼ（以下“ＡＬＤＨ”という）が、唯一関連してい
る。アセトアルデヒドからアセテートへの転換には、Ｎ
ＡＤの相伴う還元が必要である。従って、アセトアルデ
ヒドを介しての、エタノールからアセテートへの連続的
代謝回転では、細胞のＮＡＤ／ＮＡＤＨ状態が非常に重
要である。
【００２５】従って、ＡＤＨ及びＡＬＤＨによるエタノ
ール酸化は、細胞質のＮＡＤを消費し、よって、細胞の
ＮＡＤ／ＮＡＤＨ比が低下する。低下した細胞質ゾルの
ＮＡＤ／ＮＡＤＨ比は、組織における多くの生化学的変
化及び損傷を引き起こし得る。細胞質ゾルでのＮＡＤ依
存デヒドロゲナーゼの全ての反応が影響を受けるため、
比率の変化は、乳酸生成、δ−アミノレブリン酸合成、
男性ホルモンの異化作用及びアセトアルデヒド蓄積の増
加をもたらすと共に、同時に、糖新生、ガラクトース酸
化及びクエン酸サイクル活性等の低下を生じる。
【００２６】更に、エタノール及びその代謝産物は、細
胞内シグナル転換システム、脂肪酸及びタンパク質の生
合成及び分解、並びに数種の機能的タンパク質との直接
的な相互作用により、肝臓、脳、生殖線に対し、それら
自身の生物学的作用を有する。殆どの場合では、エタノ
ールによって引き起こされる、これらの生物学的作用
は、組織に有害である。従って、もしエタノールからア
セテートへの完全な酸化を促進する生化学的手段があれ
ば、そのような手段は、エタノール又はアセトアルデヒ
ドの細胞内レベルを減少させ、直接的又は間接的に、多
くのタイプのエタノールによる細胞の損傷を防止するで
あろう。
【００２７】エタノールの代謝的作用は様々であり、エ
タノール及びアセトアルデヒドから直接的に、或いは、
エタノール酸化の結果、細胞質ゾルのＮＡＤ／ＮＡＤＨ
比の混乱から間接的に、引き起こされる。細胞の恒常性
(homeostasis) を維持するため及びアルコールの損傷か
ら細胞を保護するために、細胞が、ＮＡＤの再生力によ
って駆動されるエタノールの代謝的除去を促進させるこ
とができることは、当業者にとって道理にかなうことで
ある。
【００２８】殆どのデヒドロゲナーゼは、ＮＡＤ依存性
であるため、多数のＮＡＤ再生系がある。その目的のた
めに、調節分子による又は基質の添加による、デヒドロ
ゲナーゼの活性化をテストできる。本発明では、ＮＡＤ
再生を刺激することによるＡＤＨ活性化の後者の側面を
考慮した。さらに、外来ルートからの基質の、インビボ
での利用可能性により、本発明者は、乳酸デヒドロゲナ
ーゼ（ＬＤＨ）及びリンゴ酸デヒドロゲナーゼ（ＭＤ
Ｈ）を分析した。αケト酸は、細胞に入らないかもしれ
ないが、アスパラギン酸又はアラニンのようなそれらの
前駆体は、容易に細胞中に吸収され、細胞内で対応する
αケト酸に能率よくアミノ基転移される（図１）。ピル
ベート(pyruvate)及びオキサロアセテート(oxaloacetat
e)は、特異的デヒドロゲナーゼによって、ラクテート(l
actate) 及びマレート(malate)にそれぞれ還元されると
共に、ＮＡＤＨからＮＡＤへの再生が起こる。結果とし
て、リサイクルされるＮＡＤは、エタノールの更なる酸
化に使用され得る。ＡＤＨ、乳酸デヒドロゲナーゼ（以
下“ＬＤＨ”という）、グルタミン酸−ピルビン酸トラ
ンスアミナーゼ（以下“ＧＰＴ”という）、リンゴ酸デ
ヒドロゲナーゼ（以下“ＭＤＨ”という）、及びグルタ
ミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（以下“ＧＯ
Ｔ”という）のようなエタノール酸化のための、ＮＡＤ
／ＮＡＤＨリサイクルに関連する全ての酵素は、ほぼ平
衡状態で働く特性を有する。即ち、これら酵素の活性
は、質量作用法則(mass action law) に支配され、基質
濃度に依存する。平衡酵素のそのような特性は、エネル
ギー又は複合アロステリック制御系を用いることなく、
代謝の乱れの軽減及び細胞機能の迅速な調和に強力な利
点を有する。
【００２９】アスパラギン酸又はアラニンの添加によ
る、ＮＡＤの化学量論的再循環は、ＧＯＴ／ＭＤＨ共役
系又はＧＰＴ／ＬＤＨ共役系のいずれかにおいて観察さ
れる。ＡＤＨ／ＭＤＨ／ＧＯＴ酵素、又はＡＤＨ／ＬＤ
Ｈ／ＧＰＴ酵素の二重共役系もまた、エタノールからア
セトアルデヒドへの酸化において有効に機能することが
認められた。この２つの系は、効率において殆ど同じで
あるが、生物学的重要性の面では、ＡＤＨ／ＭＤＨ／Ｇ
ＯＴ系が、インビボでのエタノール酸化の適用のために
好ましい。ＭＤＨ／ＧＯＴ共役系は、ＮＡＤ／ＮＡＤＨ
輸送のための既知のリンゴ酸−アスパラギン酸シャトル
により、細胞質ゾルとミトコンドリアとの間でのバラン
スが良くとれている（図２）。更に、ＧＯＴの細胞内で
の活性は、ＧＰＴよりもかなり高く、ＮＡＤの再生には
ＬＤＨ／ＧＰＴ系よりもＭＤＨ／ＧＯＴ共役系のより高
度の有効性が示唆される。ミトコンドリアでは、輸送さ
れたＮＡＤＨは、酸化的リン酸化に容易に使用され、エ
タノールにより攪乱されるクエン酸サイクル活性を増強
することができる。従って、ＡＤＨ／ＭＤＨ／ＧＯＴ系
によるエタノール酸化の得られた生成物であるマレイン
酸は、いかなる代謝的な混乱もなしに、ミトコンドリア
に容易に吸収され得る。このサイクルから再生されるＮ
ＡＤは、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（以下“ＡＬＤ
Ｈ”という）もまたＮＡＤ依存性であるために、ＡＬＤ
Ｈによるアセトアルデヒドからアセテートへの酸化を促
進し得る。
【００３０】従って、アスパラギン酸の量を増やしてリ
ンゴ酸−アスパラギン酸シャトルを増加すれば、細胞中
でエタノールから酢酸への完全な酸化を促進する、ＮＡ
Ｄの再生サイクルを助長できる。このメカニズムは、飲
酒後の組織においてエタノールレベルを低下させるこ
と、及びエタノール並びにアセトアルデヒド又は低下し
た細胞ＮＡＤ／ＮＡＤＨ比のいずれかによるアルコール
性損傷の防止に寄与する。
【００３１】従って、本発明では、アルコール及びアセ
トアルデヒドの代謝を促進し、組織内にそれらが残存す
る時間を短くするアルコールの代謝分解によって、又は
継続的運動によるラクテート蓄積のような他の手段のど
ちらかによって、低下していた細胞ＮＡＤ／ＮＡＤＨ比
を回復させる方法を開発した。それゆえ、組織損傷、Ｎ
ＡＤ／ＮＡＤＨの変化によって引き起こされる代謝の非
平衡状態を防止又は軽減すること並びに、長期にわたる
アルコール中毒による肝疾患及び精神的並びに行動的障
害を含む疾病を防止、緩和又は軽減する本発明の目的
が、達成される。ＮＡＤ／ＮＡＤＨ比の調整のために、
先のＭＤＨ／ＧＯＴ共役系が、各組織の細胞質ゾルの豊
富なトランスアミナーゼによる、アスパラギン酸のアミ
ノ基転移によるオキサロ酢酸の供給によって、マレイン
酸−アスパラギン酸のシャトルにより強化される。即
ち、ＮＡＤ及びＮＡＤＨは、直接細胞膜を通って輸送さ
れ得ないので、細胞内ＮＡＤ及びＮＡＤＨの調整は、ミ
トコンドリア膜を挟んだ、グルタミン酸及びアスパラギ
ン酸と同様α−ケトグルタル酸及びマレイン酸の相互的
輸送によって達成される。
【００３２】リンゴ酸−アスパラギン酸シャトルでは、
オキサロ酢酸は、ミトコンドリア膜を越えて拡散でき
ず、アスパラギン酸は、グルタミン酸−アスパラギン酸
輸送体及びリンゴ酸−α−ケトグルタル酸輸送体（tran
sporter ）により、化学量論的に循環される。また、細
胞質では、アスパラギン酸は、トランスアミナーゼによ
りα−ケトグルタル酸と反応してオキサロ酢酸及びグル
タミン酸を生成し、こうして生成したオキサロ酢酸は、
オキサロ酢酸からマレイン酸への還元を伴うリンゴ酸デ
ヒドロゲナーゼにより、ＮＡＤＨをＮＡＤに酸化する。
この経路は、細胞質で使い尽くされたＮＡＤを再生する
のに最も重要であり、マレイン酸は、ミトコンドリアに
取り込まれ、次いでオキサロ酢酸又はアスパラギン酸に
転換されるか、或いはクレブスサイクルで使用される。
この経路で使用されるアスパラギン酸トランスフェラー
ゼ又はＭＤＨは、組織に豊富に存在し、平衡酵素特性を
有するので、酵素の反応速度は主として大量の基質によ
って調節される。
【００３３】本発明では、ＭＤＨ／ＧＯＴ共役系及びリ
ンゴ酸−アスパラギン酸シャトルは、アルコール代謝、
又は組織の生化学的性質の使用による他のあらゆる代謝
的混乱のいずれかによって使い尽くされたＮＡＤを補う
方法として使用され、それは、細胞のオキサロ酢酸濃度
を上げることによってＭＤＨ活性を改善することによ
る、多角的に生成されたＮＡＤＨからＮＡＤへの転換を
容易にした。しかし、オキサロ酢酸は、細胞膜を越えて
容易に輸送されないので、アスパラギン酸は、輸送可能
なアスパラギン酸を加えることによって、組織に豊富に
存在するアスパラギン酸アミノ基転移酵素により、オキ
サロ酢酸に容易に転換され、その結果、オキサロ酢酸の
濃度が間接的に上昇する。アスパラギン酸の添加が、エ
タノール酸化を促進し得ることは明らかである。また、
本発明では、アスパラギンは、腸の上皮に吸収され、ア
スパラギナーゼによって直接的にアスパラギン酸に転換
されるので、ヒトの体内においてアスパラギン酸を生成
させるアスパラギンの添加は、アスパラギン酸の添加と
同様の作用を生ずる。
【００３４】本発明では、時間経過に伴う血中アルコー
ルレベルを、アルコールのみで処理したグループとアル
コール及びアスパラギン酸（又はアスパラギン）で処理
したグループとの間で比較した。結果は、エタノールの
代謝転換が、アスパラギン酸又はアスパラギンでの処理
によるＮＡＤ再生の増加によって促進されることがで
き、結果としてエタノールレベルの低下がもたらされ
た。この効果は、アルコール又は他のあらゆる方法によ
って引き起こされる疾病及び精神的並びに行動的障害と
同様に、細胞の代謝平衡に適用できる。動物の腹腔内注
入による模擬試験において、本発明は、有意な効果を得
ることができた。
【００３５】
【実施例】試験例１ 飲エタノール試験 １．実験材料 アルコールとしてジョニー ウォーカー ウィスキー
（ブラックラベル) の８６プルーフ（proof ）を使用
し、及びアスパラギン酸ナトリウム（日本のタナベカン
パニー製）を使用した。特に病歴を有さず、肝機能検査
においても特に異常な症候を有さない、２０代初期の健
康な人を実験の被験者として採用した。血中アルコール
濃度は、ガスクロマトグラフィーで測定した。
【００３６】２．実験方法 ５人の被験者に、ウィスキー（８６プルーフ）１２０ｍ
ｌをそれぞれ飲ませ、１時間及び３時間後の血液２ｍｌ
を採取して、血中アルコールレベルをそれぞれ測定し
た。最初の実験から３日後に、同じ人に対して、アルコ
ールを飲ませると共にアスパラギン酸５ｇのカプセルを
同時に服用させ、血中アルコールレベルを前記と同じ方
法で測定した。また、飲用から１時間後のそれぞれのケ
ースについて、身体バランスの簡単なテストをした。身
体バランステストは、３回繰り返した。被験者を、両腕
を横へ延ばしたまま、３メーターの距離を一方向に真っ
直ぐ歩行させた。直進路から幅１５ｃｍの逸脱をする
と、異常な動作であると指摘された。
【００３７】３．アスパラギン酸投与による血中アルコ
ールレベルの変化 表２及び図３に示されるように、アルコールのみで処理
されたグループと比較すると、アルコール及びＬ−アス
パラギン酸処理されたグループでは、飲用から１時間後
に、血中アルコール濃度が５５％（Ｐ＜０．０５）以上
減少する効果を示した（０．０１−０．０４ｇ／ｄＬに
減少）。３時間後、両グループの血中アルコールレベル
は等しかった。この効果（Ｌ−アスパラギン酸投与によ
る血中アルコール濃度の減少）は、表２に示されるよう
に、アルコール代謝の促進、及びＬ−アスパラギン酸投
与によるＮＡＤ再生産の補強によって引き起こされるそ
の後の迅速なアルコール酸化から生じた、と説明され得
る。
【００３８】
【表２】
【００３９】４．ＡＳＰ投与による飲酒後の身体バラン
ス指数の変化 アルコール投与から１時間後の身体バランス指数を解析
すると、アスパラギン酸投与による血中アルコールレベ
ルの減少が、アルコールで誘導される行動障害の改善と
なることを示している（表３）。アルコールのみの処理
グループでは、エラー率が５３％であったが、アルコー
ル及びアスパラギン酸処理グループでは、わずか２６％
であった。即ち、表３に示されるように、身体バランス
について４９％の改善が示された。
【００４０】
【表３】
【００４１】試験例２ 腹腔内アルコール注入 １．実験材料及び方法 体重２００ｇのＳＤ白ラット(Sprague-Dawley white ra
t)を実験に使用した。本実験に使用した全ての試薬は、
分析用グレードである。Ｌ−アスパラギン酸は、日本の
タナベ カンパニーの(Tanabe Company)製品であり、滅
菌水に適切な濃度に溶解し、酸性度をｐＨ７．４に調整
し、濾過して使用した。
【００４２】アルコールを腹腔内に注入した。ラット
は、それぞれ５匹のラットからなる５つのグループに分
けた。第１グループは、無処理のコントロールであっ
た。残りのグループのうち３つは、５０％エタノールを
２ｍｌ投与された。エタノール処理グループの１つは、
それ以外の処理は受けず（エタノールのみ）、２番目の
エタノール処理グループは、少量のアスパラギン酸
（３．４５Ｍ ＡＳＰを０．７５ｍｌ）で処理され、３
番目のエタノール処理グループは、多量のアスパラギン
酸（３．４５Ｍ ＡＳＰを２ｍｌ）で処理された。ラッ
トの第５グループは、多量のアスパラギン酸のみで処理
された。各グループは、５日間、１日１回の処理をされ
た。６日目に、ラットの身体的状態を検査し、その後処
分した。肝組織を取り出し、病理学的及び組織学的検査
を行った。
【００４３】２．アスパラギン酸投与による腹腔内注入
アルコールの作用の改善 ＡＳＰは、組織学的に観察される（表４）直接的な腹腔
内アルコール注入で引き起こされる炎症を阻害する。腹
部の炎症及び腹腔内組織の癒着は、アルコールのみを投
与したラットに観察された。これらの作用は、アルコー
ルに加え、ＡＳＰ又はＡＳＮを投与された動物において
は、著しく減少した。
【００４４】
【表４】
【００４５】試験例３ アルコール代謝に対するＬ−アスパラギン酸及びアスパ
ラギン投与の影響 １．材料及び方法 ヒトにおける、アルコール代謝に対するＬ−アスパラギ
ン酸又はアスパラギン投与の影響を試験するために、ウ
ィスキー（８６プルーフ）１２０ｍｌ及びＬ−アスパラ
ギン酸又はアスパラギン５ｇを、それぞれ６人の健康な
成人男子に投与した後、血中アルコール濃度及び血中ア
セトアルデヒド濃度の経時的変化をテストした。血液１
ｍｌを、ヘパリン処理したカテーテルを通して、各時間
ごとに、ＥＤＴＡを含むバイアル瓶に採取する。血液中
のアルコール及びアセトアルデヒド濃度は、翌日ガスク
ロマトグラフィーで測定した。
【００４６】２．結果 Ｌ−アスパラギン酸は、血中アセトアルデヒド濃度を３
６％以上減少させた：アスパラギンは３０％以上減少さ
せた。この結果は、統計的に有意である。従って、これ
により、Ｌ−アスパラギン酸又はアスパラギンの投与
が、アルコール毒性の防止に有用であることが示される
（表５、図４及び５に示される）。
【００４７】
【表５】
【００４８】試験例４ 細胞系へのアルコール毒性に対するアスパラギン酸及び
アスパラギンの効果 １．材料及び方法 インビトロでの哺乳類細胞へのアルコール投与の効果、
及びアスパラギン酸又はアスパラギンのアルコール毒性
に対する効果を分析するために、ＭＴＴテストを行っ
た。ＤＭＥＭをハム(Ham) のＦ１２培地と等量ずつ混合
し、５％の仔ウシ血清(calf serum)及びウシ胎児血清(f
etal bovine serum)を加えた培地で、哺乳類の肝癌細胞
系ＦＴ０２Ｂを培養した。細胞を、５％ＣＯ2 及び９５
％空気中で、３７℃でインキュベートした。細胞を、９
６ウェルプレートに、ウェル当たり５×１０3 個の細胞
数で分配した。アルコール、又はアルコールとアスパラ
ギン酸、又はアルコールとアスパラギンを、それぞれ種
々の濃度でウェルに加えた。４日間培養した後、ＥＬＩ
ＳＡプレートリーダーを用いて５４０ｎｍでの吸光度を
測定し、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−
２イル）−２，５ジフェニルテトラゾリウム ブロミ
ド）及びジメチルスルホキシドの添加で引き起こされる
呈色反応を用いて、生存細胞数をカウントした。各条件
下（アルコール、アルコールとＡＳＰ、アルコールとＡ
ＳＮ）での、細胞毒性の指標としてのＩＣ50を、無アル
コール、無ＡＳＰ（又は無ＡＳＮ）のコントロール培養
物と比較して５０％の細胞生存数を与えるアルコール濃
度により決定した。
【００４９】２．実験テストの結果 アスパラギン酸は、アルコールの細胞毒性を用量依存性
に改善することを示した。アスパラギンもまた、アスパ
ラギン酸ほど強力ではないが、そのような効果を示した
（図６及び７）。
【００５０】製造例中、アスパラギン酸及びアスパラギ
ンが、食物、飲料、もしくはビタミン類等に添加され
る、又はそのようなものと個別に使用される製造例を以
下に示す。
【００５１】製造例１ アスパラギン酸又はアスパラギンを、コカコーラのよう
なソフトドリンクに、０．２−５重量％溶解させた。
【００５２】製造例２ アスパラギン酸又はアスパラギンを、ガトレード（商標
名）のようなスポーツドリンクに、０．２−５重量％溶
解させた。
【００５３】製造例３ アスパラギン酸又はアスパラギンを、アスパラガス、大
豆もやし(bean sprout) のような野菜から作製されるジ
ュース、及びナシ、モモ、リンゴのような果物のジュー
ス又は抽出物に、０．５−１．５重量％加えた。
【００５４】製造例４ アスパラギン酸又はアスパラギンを、粗製ビタミン類に
添加又は混合して、アスパラギン酸又はアスパラギンが
１０−５０重量％存在する、錠剤又はカプセルの形態に
製造した。
【００５５】製造例５ アスパラギン酸又はアスパラギンを、１又は２種の他の
アミノ酸類、クエン酸、又は糖類と混合し、アスパラギ
ン酸又はアスパラギンが重量で、０．１から９０％、好
ましくは０．１−５０％、最も好ましくは０．１％から
１０％存在する、錠剤又はカプセルの形態に製造した。
【００５６】製造例６ アスパラギン酸又はアスパラギンを、１又は２種の他の
アミノ酸類又はビタミン類と混合し、ＡＳＰ又はＡＳＮ
が０．５−５重量％含まれる溶液として、静脈注射用に
調製した。
【００５７】製造例７ イカ、干しタラ(dried pollack) 等のような干し魚を、
香ばしいアスパラギン酸又はアスパラギンの１０−９０
重量％溶液に浸し、前菜として使用するために乾燥し
た。
【００５８】製造例８ クラッカーのようなスナック類の製造物では、アスパラ
ギン酸又はアスパラギンを、穀粉重量に対し０．１−１
０重量％で添加又は混合し、油で揚げてスナック類に製
造した。
【００５９】本発明は、このように記載されたが、同種
のものが、多くの方法で種々あり得ることは明らかであ
ろう。そのような多様性は、本発明の精神及び範囲から
逸脱するものとはみなされず、当業者にとって自明であ
るような全てのそのような改変が、請求項によって記載
される本発明の範囲内に包含されることが意図される。
食物、ソフトドリンク類、ビタミン類などに添加物と
して使用するための、Ｌ−アスパラギン酸又はＬ−アス
パラギンを含む組成物を記載する。ヒトを対象として、
エタノール毒性を防止するための方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による、エタノールの代謝回転の経路を
示す。
【図２】本発明による、リンゴ酸−アスパラギン酸シャ
トルによる細胞質ゾルのニコチン アミド ジヌクレオ
チド（以下“ＮＡＤ”という）の代謝再生系を示す。
【図３】本発明による、ＡＳＰを用いた処理によるエタ
ノール消費後の血中アルコールレベルの変化を示す；処
理しないコントロール被験体のレベルも示す。
【図４】本発明による、ヒトにおけるエタノールの薬物
動態（血中エタノールレベル）に対するＡＳＰ及びＡＳ
Ｎの効果を示す。
【図５】本発明による、ヒトにおけるエタノールの薬物
動態（血中アセトアルデヒトレベル）に対するＡＳＰ及
びＡＳＮの効果を示す。
【図６】本発明による、ＡＳＰによって賦与される、哺
乳類の肝癌細胞ＦＴ０２Ｂにおけるエタノール毒性に対
する耐性を示す；ＡＳＰは、０．００５、０．０５又は
０．５ｍＭで加えた。
【図７】本発明による、ＡＳＮによって賦与される、哺
乳類の肝癌細胞におけるエタノール毒性に対する耐性を
示す；ＡＳＮは、０．００５、０．０５又は０．５ｍＭ
で加えた。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アルコール毒性を防止するための有効量
    のＬ−アスパラギン酸及び／又はＬ−アスパラギンある
    いはその塩を含む医薬製剤。
  2. 【請求項２】 前記有効量が、約０．００１−０．４ｇ
    ／ｋｇ／日である請求項１に記載の医薬製剤。
  3. 【請求項３】 前記有効量が、約０．０１−０．４ｇ／
    ｋｇ／日である請求項１に記載の医薬製剤。
  4. 【請求項４】 前記Ｌ−アスパラギン酸及び／又はＬ−
    アスパラギンあるいはその塩が、水、ソーダ水、ビタミ
    ン類、糖類、塩類、スープ類、肉類、アミノ酸類、果
    物、穀物、野菜、魚、海産植物、及び有機酸類から成る
    群から選ばれる食品と混合される請求項１に記載の医薬
    製剤。
  5. 【請求項５】 前記スープ類が、大豆もやしスープ、ア
    スパラガススープ、及び魚スープから成る群から選ばれ
    る請求項４に記載の医薬製剤。
  6. 【請求項６】 前記アミノ酸類が、イソロイシン、ロイ
    シン、バリン及びタウリンから成る群から選ばれる請求
    項４に記載の医薬製剤。
  7. 【請求項７】 前記果物が、ナシ、モモ、リンゴ、イチ
    ジク、イチゴ、パイナップル、オレンジ、及びプラムか
    ら成る群から選ばれる請求項４に記載の医薬製剤。
  8. 【請求項８】 前記穀物及び野菜が、豆、大豆もやし、
    緑豆もやし(green been sprout) 、インゲンマメ、ナン
    キンマメ、アスパラガス、ウリ(gourd) 、カボチャ、ナ
    ツメ(lotus root)、赤カブ、サツマイモ、及びジャガイ
    モから成る群から選ばれる請求項４に記載の医薬製剤。
  9. 【請求項９】 前記魚及び海産植物が、藻、アマノリ、
    褐色海藻、ケルプ、イカ、及び干しタラから成る群から
    選ばれる請求項４に記載の医薬製剤。
  10. 【請求項１０】 前記有機酸類が、クエン酸、リンゴ
    酸、コハク酸、及び酒石酸から成る群から選ばれる請求
    項４に記載の医薬製剤。
  11. 【請求項１１】 Ｌ−アスパラギン酸及び／又はＬ−ア
    スパラギンあるいはその塩が、筋肉、皮下組織、及び血
    液から成る群から選ばれるヒトの組織への注射用に調製
    される請求項１に記載の医薬製剤。
  12. 【請求項１２】Ｌ−アスパラギン酸及び／又はＬ−アス
    パラギンあるいはその塩を０．１−９０重量％、食品、
    食品添加物及び飲料から成る群から選ばれる少なくとも
    １種を９９．９−１０重量％含むアルコール毒性を防止
    するための食品組成物。
  13. 【請求項１３】 Ｌ−アスパラギン酸及び／又はＬ−ア
    スパラギンあるいはその塩を約０．１−１０重量％含む
    液体として製剤化される請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記食品、食品添加物及び飲料が、
    水、ソーダ水、ビタミン類、糖類、塩類、スープ類、肉
    類、アミノ酸類、果物、穀物、野菜、魚、海産植物、及
    び有機酸類から成る群から選ばれる請求項１２に記載の
    組成物。
  15. 【請求項１５】 エタノール飲用後のエタノール毒性を
    防止するためにヒトにＬ−アスパラギン酸及び／又はＬ
    −アスパラギンあるいはその塩を約０．００１−０．４
    ｇ／ｋｇ／日の範囲の量で投与することを包含する、ヒ
    ト被験体におけるエタノール毒性を防止する方法。
  16. 【請求項１６】 前記量が、約０．０１−０．４ｇ／ｋ
    ｇ／日の範囲である請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 Ｌ−アスパラギン酸及び／又はＬ−ア
    スパラギンあるいはその塩を、筋肉、皮下組織及び血液
    から成る群から選ばれるヒトの組織に注射する請求項１
    ５に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 Ｌ−アスパラギン酸及び／又はＬ−ア
    スパラギンあるいはその塩を、水、ソーダ水、ビタミン
    類、糖類、塩類、スープ類、肉類、アミノ酸類、果物、
    穀物、野菜、魚、海産植物、及び有機酸類から成る群か
    ら選ばれる食品と混合する請求項１５に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記Ｌ−アスパラギン酸及び／又はＬ
    −アスパラギンあるいはその塩が、０．１−１０重量％
    で存在する請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記Ｌ−アスパラギン酸及び／又はＬ
    −アスパラギンあるいはその塩が、投与される組成物中
    に６−４６重量％で存在する請求項１５に記載の方法。
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