JPH07508515A

JPH07508515A - ビタミンｄ系列の２２−エン−２５−オキサ−誘導体，該化合物の製造法，該誘導体を含有する薬学的調剤ならびに薬剤としての該調剤の使用

Info

Publication number: JPH07508515A
Application number: JP6502064A
Authority: JP
Inventors: シュタインマイヤー，アンドレアス; キルシュ，ゲラルト; ネーフ，ギュンター; シュヴァルツ，カーティカ; ティーロフ−エカート，ルート; ヴィージンガー，ヘルベルト; ハーベレイ，マルティン
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1992-06-30
Filing date: 1993-06-30
Publication date: 1995-09-21
Anticipated expiration: 2019-11-17
Also published as: ES2102043T3; JP3589664B2; EP0649405B1; EP0649405A1; DE59305972D1; WO1994000429A1; DK0649405T3; ATE150745T1; US5663157A; GR3023437T3; DE4221961A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ビタミンＤ系列の２２−エン−２５−オキサ−誘導体、該化合物の製造法、該誘導体を含有する薬学的調剤ならびに薬剤としての該調剤の使用本発明は、一般式ＩＲ１、Ｒ！およびＲ４は互いに無関係にそれぞれ水素原子、炭素原子１〜９個を有するアルカノイル基またはアロイル基を表わし、Ｒ３はそれぞれ水素原子を表わすか、またはそれぞれ炭素原子１〜４個を有する線状または分枝状アルキル基、それぞれトリフルオルメチル基、または第３級炭素原子と一緒になって形成された飽和または不飽和炭素環式または複素環式３．４．５または６員環を表わし、Ｘはアルキレン基−（ＣＨｚ）−一を表わし、但しｎ＝１．２または３であるコで示されるビタミンＤ系列の２２−エン−２５−オキサ−誘導体、該化合物の製造法、該化合物を含有する薬剤学的調剤ならびに薬剤を製造するための該化合物の使用に関する。

基Ｒ１、Ｒ２およびＲ４であってよいアルカノイル基は、殊に飽和アルカンカルボン酸から導出され、およびアロイル基は安息香酸から導出されている。

Ｒ１のアルキル基としては、第一にメチル基、エチル基またはプロピル基、または第三級炭素原子と一緒になって形成されたシクロプロピル環またはシクロペンチル環が該当する。

本発明によれば有利に、式中、Ｒ’、Ｒ″およびＲ４が水素原子を表わし、Ｒ３がそれぞれメチル基、エチル基またはプロピル基を表わし、ならびにＸがＣＨ２を表わすような一般式！で示される２２−エン−２５−オキサ化合物である。

殊に有利には、次の化合物。

（５Ｚ、７Ｅ、２２Ｅ）　−（Ｉｓ、３Ｒ）−２４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−９，１０−セココラ−５，７，１０（１９）、２２−テトラエン−１，３−ジオール、（５Ｚ、７Ｅ、２２Ｅ）−（Ｉｓ、３Ｒ）−２４−（２−エチル−２−ヒドロキシブトキシ）−９，１０−セココラ−５，７，１０（１９）、２２−テトラエン −１，３−ジオール、（５Ｚ、７Ｅ、２２Ｅ）−（Ｉｓ、３Ｒ）−２４−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペントキシ）−９゜１０−セココラ−５，７，１０（１９）、２２−テトラエン−１，３−ジオールである。

ビタミンＤ系列の２２−エン−２６−オキサ−誘導体は、既に記載されている（シェリング社（ＳｃｈｃｒｉｎｇＡＧ）、ＰＣＴ出願国隙特許出願公開第９１／１２２３８号明細書）。

天然ビタミンＤ、およびＤ３（一般式Ｘｖ参照）は自体生物学的に不活性であり、かつ肝臓の中で２５位もしくは腎臓の中で１位でヒドロキシル化された後初めて、生物学的に活性な代謝物質に変換される。ビタミンＤ、およびビタミンＤ３の作用は、プラズマ−Ｃａ　”含有量およびプラズマ−リン酸塩含有量の安定化にあり、プラズマ−Ｃａ“１含有量の沈降を阻害する。

エルゴカルシ７エｏ−ｚｌｚ：　Ｒ’＝＝Ｒｈ＝Ｈ，Ｒ″＝ＣＨ３１：’タミンＤ　ｚ二重結合Ｃ−２２／３３ニレカルシフェロール゛Ｒ’＝Ｒゝ＝Ｒ”＝ＨビタミンＤｓ２５−ヒドロキシコレカルシフェロール：Ｒ”＝Ｒ”−Ｈ，Ｒゝ＝ＯＨ１α−ヒドロキシコレカルシフェロール：Ｒ’＝ＯＨ，Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールカルジトリオールカルシウム代謝およびリン酸塩代謝に対する顕著な作用とともに、ビタミンＤ，およびビタミンＤ，およびその合成誘導体は、また増殖抑制性の細胞分化作用を有する（Ｈ．Ｆ．Ｄｅ　Ｌｕｃａ，　Ｔｈｅ　Ｍｅｌａｂｏｌｉｊｍ　＊ｎｄ　ＦｕｎｃｔｉｏｎｏＩ　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ　ｉｎ　Ｂｉｏｃｈｅ＋ｏｉｓｌ＋７　ｏＩ　Ｓｔｅｒｏｉｄ　ＨｏｒＩＩＩｏｎｃｓ，　Ｈ．Ｌ．Ｊ．Ｍａｋｉｎ　発行、第２版、Ｂｌａｃｋｖｅｌｌ　Ｓｃｉｅｎｌｉｌｉｃ　ＰｕｂｌｉｅＮｉｏｎＳ１９８４．　７１−１１６頁）。

しかしビタミンＤ使用の場合、過量投与も起こり得る（過カルケミ−（）１７ｐｃ＋ｃａｌｃａｅｍｉｅ））　６２４位でヒドロキシル化された１α−コレカルシフェロールは，既にドイツ連邦共和国特許出願公告第２５２６９８１号明細書の記載から明らかであり；該化合物は相応する非ヒドロキシル化１α−コレカルシフェロールよりも僅かな毒性を有する．ヒドロキシル化化合物は腸のカルシウム吸収を選択的に活性化することを示し、かつ１α−コレカルシフェロールよりも弱い骨吸収作用を示す。

国際特許出願公開第８７１０　Ｏ８３４号明細書中に記載された２４−ヒドロキシ−ビタミン−〇−類似体は、人間および動物の場合に異常な細胞増殖および／または細胞分化によって引き起こされる障害に使用される。

種々の１．２５−ジヒドロキシ−ホモ−ビタミン−〇−誘導体については、最近既に、骨吸収作用の性質とＨＬ−６０細胞分化とに関する分離がデ・ルー力（Ｄｅ　Ｌｕｅａ　）によって言及された。この場合、インビトロでの骨吸収作用は、インビボでのカルシウム可動化に対する直接の尺度である。

本！ｌ！明による化合物のビタミンＤ活性は、カルジトリオール受容体試験を用いて測定される。受容体調製物は豚腸粘膜から得られる（Ｍ、Ｃ，Ｄｓｍｅ、　Ｅ、Ａ、Ｐｉｅ＋ｃｅ、Ｈ。

Ｆ、ＤｅＬｕｃａ；　Ｐ＋ｏｃ、Ｎａ＋１．＾ｃａｄ、ｓｃｉ、Ｕｓ＾８２，７８２５（１９８５）　）、受容体を含有している結合プロティンは、０．２５ｍ１の反応容量でカルジトリオール（０，０２５μＣ１）を用いて、試験体の不在下および存在下に４℃で２時間、試験管中で培養される。遊離カルジトリオールと受容体に結合されたカルジトリオールとの分離のため、木炭−デキストラン− 吸収が実施される。このため木炭−デキストラン−懸濁液２５０μｍがそれぞれの試験管に添加され、２０分間培養され、かつ４℃で遠心分離される。上澄みはデカントされ、かつ原子光中で１時間の平衡化後、β−計数装置中で測定される。

標準物質（３Ｈ−カルジトリオール）が一定濃度である場合、異なった試験体濃度ならびに基準物質（非標識カルジトリオール）濃度を用いて得られる競合曲線は、互いに関係づけられ、かつ競合係数（ＫＦ）が測定される。

この係数は、５０％の競合に必要とされるそれぞれの試験体の濃度と基準物質の濃度とからなる商として定義されている゛５０％の競合の場合の試験体の濃度従って、（５Ｚ、７Ｅ、２２Ｅ）−（Ｉｓ、３Ｒ）−２４−（２−ヒドロキシ− ２−メチルプロポキシ）−９，１０−セココラ−５，７，１０（１９）、２２− テトラエン−１，３−ジオール（１６）は４．４のに、を有し、および（５Ｚ、７Ｅ、２２Ｅ）−（Ｉｓ。

３Ｒ）−２４−（２−エチル−２−ヒドロキシブトキシ）−９，１０−セココラ −５，７，１０（１９）。

２２−テトラエン−１，３−ジオール（１７）は２゜０のに２を有する。即ち、２つの化合物はほぼカルジトリオール（ＫＦ＝　１）と同様の強さでビタミンＤ受容体に結合している。

人間の白血病細胞（プロミエロジテンゼリニエ（Ｐｒ。

ｍｙｅｌｏｔ７＋ｅｎ！ｅｌｌｉｎｉｅ）　ＨＬ　６０　）の処置がインビトロでカルジトリオールを用いて、マクロファージへと細胞の分化を誘導することは、文献に公知である（Ｄ、１゜マンゲルスドルフ（Ｄ、Ｊ、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｌ）他、Ｊ、Ｃｅ１１．Ｂｉ。

１．９８．３９１〜３９８（１９８４）　’）。

カルジトリオール類似体の分化刺激作用の性質を定量化するため、次に記載される試験を実施する：ＨＬ６０細胞を組織培養媒体（小牛脂児の漿液のＲＰＭＩ− １０％）中で３７℃で空気中に５％のＣＯｘ雰囲気下に培養する。

物質を試験するため、細胞を遠心分離し、かつ２゜８Ｘ１０’細胞／ｍｌをフェノールレッド不含の組織培養媒体中に収容する。試験物質をエタノール中に溶解し、フェノールレッド不含の組織培養媒体を用いて所望の濃度に希釈する。この希釈段階を１°１０の割合で細胞懸濁液と一緒に混合し、かつそれぞれ物質を添加された細胞懸濁液１００μｌを９６一孔板の孔中にピペットで取る。制御のため、細胞懸濁液に同様に溶剤を添加する。

空気中に５％ＣＯ□、３７℃で９６時間に亙って培養した後、ＮＢＴ−ＴＰＡ溶液にトロブルーテトラゾリウム（Ｎ　Ｅ　Ｔ　）　、　１　ｍ　ｇ　／　ｍ　＋のパッチで最終濃度、テトラデカノイルホルボールミリステート−１３−アセテート（ＴＰＡ）、２Ｘ１０−’モル／１のバッチで最終濃度）１００μｍの細胞懸濁液になるまで９６一孔板のそれぞれの凹所をピペットで取る。

３７℃および空気中に５％のＣＯ２で２時間に亙つて培養することによって、細胞内の酸素基遊離の結果゛、ＴＰＡによって刺激され、ＮＥＴはマクロファージへと分化された細胞間で不溶解性ホルマザンに還元される。

反応を終了させるため、９６一孔板の凹所を吸引濾過し、かつ付着している細胞をメタノールの添加によって固定し、および固定後に乾燥させる。

形成された細胞間ホルマザン結晶を溶解させるため、それぞれの凹所中に水酸化カリウム１００ｐｌ　（２ｖａｌ／１）およびジメチルスルホキシド１００μｌをピペットで取り、かつ１分間超音波をかける。ホルマザンの濃度を６５０ｎｍで分光光度計により測定するＨＬ６０細胞のマクロファージへの分化誘導の尺度としては、形成されたホルマザンの濃度があてはまる。

試験物質の相対効果は、Ｅ　Ｄ　ｓ　ｏ試験物質／ＥＤ、。カルジトリオールの商から判明する。

これによりカルジトリオール、（５Ｚ、７Ｅ、２２Ｅ）−（Ｉｓ、３Ｒ）　−２４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−９，１０−セココラ−５＋　７゜１０　（１９）、２２−テトラエン−１，３−ジオール（１６）および（５Ｚ、７Ｅ、２２Ｅ）−（Ｉｓ、３Ｒ）−２４−（２−エチル−２−ヒドロキシブトキシ）−９，１０−セココラ−５，７，１０（１９）、２２−テトラエン−１，３−ジオール（１ユ）は、１．６×１０−ｇモル／ｌ、３　、２　Ｘ　１０− ”％／ｌ／／　Ｉおヨヒ１６０ＸＩＯ−’モル／１のＥＤｇｏ値を有する。本発明による物質は、分化を誘発する作用において事実上カルジトリオールと異ならない。

カルジトリオールはカルシウム代謝に対する調節作用を有する０本発明による物質の相応する活性を評価するため、生体内での過カルケミツク（ｈｙｐｅｒｅｓｌｅａｅ＋＋＋１ｓｃｈ）活性および過カルシウリツク（ｈ７ｐｅ＋ｃａｌｃｉｕ＋１ｓｃｈ）活性を測定する。

カルジトリオール（２μｇ／ｋｇ）および試験物質（それぞれ２００μｇ／ｋｇ）をエタノール１０．９％ＮａＣ１溶液（４０：　６０Ｖ／Ｖ）５００／Ｊ　］中で、普通に飼育されている（アルトロミン（＾１目ｏ＋ｎ１ｎ）Ｔ１１、水）、表皮下欠点のない雄のウィスターラッテ（１４０〜１６０　ｇ）に投与する。

物質使用後０〜１６時間で尿を集める。引続き動物に、経口的に６．５％のクルセル（Ｋｌｕｃｅｌｌ）　（ヒドロキシプロピルセルロース）中カルシウム１μ モルを与え、かつ新たに尿を物質使用後１６〜２２時間で集める。それぞれの分画の尿容量を測定し、その結果、絶対カルシウム排泄を測定する。２２時間後、動物を断頭によって殺し、血液を集める。漿液中および尿中のカルシウム濃度を突先光度計によって測定する。

測定した特性値に基づき、カルジトリオールと比較した場合、（５Ｚ、７Ｅ、２２Ｅ）−（Ｉｓ、３Ｒ）−２４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）− ９，１０−セココラ−５，７，１０（１９）、２２−テトラエン−１，３−ジオール（１立）の生体内での効力はおよそ係数１００を上回って低下し、（５Ｚ。

７Ｅ、２２Ｅ）　＝（Ｉｓ、３Ｒ）−２４−（２−エチル−２−ヒドロキシブトキシ）−９，１０−セココラ−５，７，１０（１９）、２２−テトラｘンー１．３−ジオール（旦）の生体内での効力はおよそ係数１００だけ低下する。

２００μｇ／ｋｇを配量する場合、カルシウム濃度の上昇を用いて２μｇ／ｋ　ｇのカルジトリオール投与量の場合に比較可能であるハイパーカルケミ−を１６は誘発せず、旦は軽いハイパーカルケミ−誘発する（漿液カルシウム濃度：溶剤検査３．０ミリモル／１、カルジトリオール３．２ミリモル／１，１６　３．０ミリモル／１、上Ｌ　３．４ミリモル／ｌ）。

カルシウム分泌は第１集合相（０〜１６時間）では溶剤検査に対してそれぞれ軽く上昇していたが、しかし１００倍低い投与量の場合のカルジトリオールによって溶解されたカラム分泌とほぼ一致した°カルシウム濃度（第１集合相）　、溶剤検査１２．２μモル／動物、カルジトリオール４０．６μモル／動物、１６　６２゜４μモル／動物、１７　６１．７μモル／動物。

第２集金相（１６〜２２時間）では−１７（２００μｇ／ｋ　ｇ）の使用後カルシウム分泌は、標準カルジトリオール（２μｇ／ｋ　ｇ）と明らかには区別されず。

１６　（２００μｇ／ｋｇ）の使用後のカルシウム分泌は溶剤検査と比較して上昇されず、従って、カルジトリオール投与の場合よりも明らかに低かった：カルシウム濃度（第２集合相）、溶剤検査１．５μモル／動物、カルジトリオール２５．１μモル／動物、１６３．６μモル／動物、１７　４７．０μモル／動物。

この結果は、カルジトリオールと比較して、体系的に使用する場合の試験物質の成長抑制性作用およびカルシトロープ作用（ｃｉｌｃ自ｔｏｐｃ＋　Ｗｉ＋ｋｕｎｇ）の間の作用分離であることを示している。

減少したハイパーケミ−の危険によって、本発明による物質は特殊な方法で、過増殖によって特徴付けられている疾患、例えば皮膚の過増殖性疾病（乾せん）および悪性腫瘍（白血病、結腸癌、乳癌）およびアクネを処置するための薬剤の製造に適当である（Ｊ、１ｎｖｅｓｌＤｅ＋ｍ５Ｌｏ１．．Ｖｏ１．９２．Ｎｏ、３．１９８９）。

本発明による特に有利な実施態様の場合には、本発明による化合物を用いて処置する前に、目的器官内のカルジトリオール受容体を確認する。

さらに、本発明による化合物を、マウス、ラッテおよびモルモットの皮膚上に局所使用することによって、皮膚紅斑の増加および表皮厚の肥厚化が誘発されうろことが見いだされた。皮膚紅斑の増加は、比色装置を用いて数値表示可能な皮膚表面の発赤値の上昇に基づき測定する１発赤値は２４時間の間隔で３回の物質使用後、明白に上昇した。皮膚厚の肥厚化は組織学的標本中で数値表示され、および同様に上昇した。

この本発明によるビタミンＤ化合物の性質は、例えば自然な皮膚老化、強化された露光による早期皮膚老化、またはグルココルチコイドを用いた処置によって薬物により誘発される皮膚萎縮の場合に生じるような、萎縮性の皮膚の場合に治療上の使用のため適当であると思われる。さらに創傷治癒は、新規の化合物を用いた局所使用によって促進される。

一般式Ｉの本発明による化合物は、また人間のリンパ球の増殖およびインターロイキン（ＩＬ２）合成の有力な阻害物質である。低濃度でリンパ球増殖および（ＩＬ２）合成を阻害することにより、一般式！の本発明による化合物は免疫系の疾患、例えばアトピー性形態循環の疾患（アトピー性皮膚炎、喘息）、糖尿病を包含する自己免疫病、移植組織相反反応およびエイズの治療に適当である。

カルジトリオールに関しては、受容体補助機構に基づきＩＬ２合成ならびに他の炎症促進性サイトヵイン（Ｃｙ＋ｏｋｉｎｅ）の生成を阻害することが見いだされた。

一般式工の化合物は概ねカルジトリオールと同様に良好に受容体に結合するので、該化合物は炎症性疾患、例えば関節炎、大腸潰瘍およびＭｏ＋ｂｕｓ　Ｃｒｏｈｎの処置に適当である。自己免疫病、移植細胞相反反応および工イズの処置の場合、一般式Ｉの新規の化合物は有利に他の免疫抑制作用物質、例えばシクロスポリン（Ｃ７ｃｌ。

ｓｐｏ＋ｉｎ）　ＡおよびＦＫ５０６と一緒に組合せられてよい。

従って本発明は、また、一般式Ｉの化合物中なくとも１つと一緒に薬学的に相容性の担体１つを含有する薬学的調剤に関する。

化合物は、薬学的に相客性の溶剤中の溶液として、または適当な薬学的溶剤または担体中の乳濁液、懸濁液または分散液として、または自体公知の方法により固体の坦持物質を含有する九剤、錠剤またはカプセル剤として処方されてよい０局所使用には、化合物は有利にクリーム剤または軟膏として、または同様の、局所使用に適当な薬剤形で処方される。それぞれこの種の処方はまた、他の薬学的に相容性で無毒の助剤、例えば安定剤、酸化防止剤、結合剤、染料、乳化剤または矯味剤を含有していてよい、欧州特許出願公開第０３８７０７７号明細書に記載されているように、化合物は有利に、適当な滅菌溶液の注射または静脈内注射によって、または栄養サイクルを介した経口的処方として、または局所的にクリーム剤、軟膏、外用水薬または適当な経皮膚硬膏の形で使用される。

−日当たりの投与量は、０．１μｇ／患者／日〜１０００μｇ　（１ｍｇ）／患者／日、有利に１．０μｇ／患者／日〜５００μｇ／患者／日である。

一般式Ｉの化合物、殊にまた該化合物の製造に必要な、一般式ＸＩＶで示される出発化合物は、新規の方法により得られる。従って、本発明はまた、一般式Ｉで示される化合物を製造する方法にも関する。

２２−エン−２５−オキサ−ビタミンＤ−誘導体の製造に必要な、一般式ＸＩＶで示される出発化合物は、収束合成法で行なわれ、この場合、ＣＤ部とＡＨとは別々に合成される。

ＣＤ断片のための出発材料は文献に公知のアルデヒドＩ　Ｉ　（Ｈ，Ｈ，Ｉｎｈｏｌｌｅｎ　他、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、９１，７８０（１９５Ｂ）。

Ｃｈｃａ、Ｂｅｒ、９２．１７７２（＋９５９）　、Ｗ、Ｇ、　１ｕｂｅｎ他、Ｔｅｌ＋ａｈｅｄｔｏｎＬｅ０．３０．６７７　（１９８９）　）の１つであり、式中、Ｐはアシル置換シリル基、アルキル置換シリル基、アリール置換シリル基またはアルキル置換シリル基およびアリール（混合）−置換シリル基またはテトラヒドロピラニル−（ＴＨＰ）基を表わす。シリル基Ｐの例としては、ｔ−ブチル−ジメチルシリル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルである。

１つの塩基（ＮａＨ，ＫＨ、リチウムジイソプロピル７ミド（ＬＤＡン、カリウム−ｔ−ブチレート）を用いて脱プロトン化することによって製造される、ホスホネート１２：（ＲＯ）ｔｐ（○）　ＣＨｔ−ＣＯＯＲ’　（Ｉ　Ｉ　Ｉ）、［式中、ＲおよびＲｏは互いに無関係に炭素原子９個までを有する直鎖または分枝鎖状アルキル基またはフェニル基を表わすコのアニオンを用いて、ワズワーノーエモンズ（Ｗｓｄｓｖｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応させることによって、一般式１ｖ。

で示される化合物が製造されるが、但し、該化合物のエステル基は還元剤（Ｌ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４、ジインブチルアルミニムヒドリド（ＤｒＢＡＨンンをｍし）で、一般式Ｖ　で示される相応するアルコールへと還元される。

一般式ＶＩＬ−Ｘ−Ｃ（０）−ＯＲ”　（ＶＩン［式中、Ｌは出発基、例えばＢ　ｒ　、Ｉ　、　ＣＨｓ　Ｃ５Ｈａ　Ｓｏ！Ｏを表わし、Ｘはアルキレン基−（ＣＨ，）、−（但しｎは１．２または３である）を表わし、ならびにＲ”は炭素原子１〜８個を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を表わす］で示される化合物を用いてエーテル化することによって、一般式ＶＩｒで示される化合物が得られる。

該化合物のエステル基に、一般式ＶＩＩＩ：Ｒ’−Ｍ　（ＶＩ　Ｉ　Ｉ）［式中、Ｒ３は炭：ａＮ−Ｆ−１〜４鱈を有する線状または分枝状アルキル基を表わし、およびＭはＭｇハロゲン（ハロゲン＝Ｃ１，Ｂｒ、■）またはアルカリ原子（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）を表わすコで示される核試薬を添加しく少なくとも１回の過剰量）、この場合一般式［Ｘで示される化合物が得られる。

一般式１で示される、最終的に望まれる化合物中でＲ１が水素原子２個な表わす場合、Ｒ’−Ｍ　（ＶＩ　Ｉ　Ｉ）の代わりに水素化物供給試薬、例えばリチウムアルミニウム水素化物をＶｌｌと反応させる。

１× ＩＸ中の保護基Ｐは分離される。アシル基の場合、塩基性条件が使用され（Ｋ、ＣＯ３，メタノール、ＫＯＨまたはＮａＯＨ、メタノール）、シリル保護基の場合、フッ素試薬が使用され（テトラブチルアンモニウムフッ化物、ＨＦ、ＨＦ／ピリジン）、およびＴＨＰ保護基の場合、酸触媒（ｐ−ドルオールスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−）ルオールスルホネート、イオン交換体）が使用され、その結果一般式Ｘで示される化合物が生じる。

塩基、例えばｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジ酸化剤、例えばピリジニウムクロロクロマート（ＦＣＣ＞　、ビリジニウムジクロマート（ＰＤＣ）、コリンズ試薬またはＢ　ａ　Ｍ　ｎ　Ｏａを用いて、第二ヒドロキシル基をケトンに酸化し、この場合一般式ＸＩの化合物が生じる。

×１式ＸＴ中の第三ヒドロキシル基は、ヒドロキシル基Ｚ、例えばトリメチルシリル基、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基、またはアルキル−アリール−置換シリル基、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロフラニル基を用いて保護され、この場合一般式ＸＩＩで示される化合物ＸＩＩが生じる。

わし、およびＺはシリル基、テトラヒドロピラニル基水酸化ナトリウム（６０％）１．５５ｇ　（３８，７ミリモル）をテトラヒドロフラン６０ｍ１中にアルゴン下に装入し、室温で緩徐にテトラヒドロフラン６０ｍ１中にジメチル（メトキシカルボニル）−メチルホスホネート７−　Ｏｇ　（３８，７ミリモル）を滴加する。

室温で３０分後、［ＩＲ−［１ａ（３℃、３ａβ。

４ａ、７ａα−ジメチル−４−［［ジメチル（１，ｌ−ジメチルエチル）シリル］オキシコオクタヒドロ−ＩＨ−インデン−１−アセトアルデヒド１　（Ｗ、Ｇ、ダウペン他、Ｔｅｌ＋１ｈｅｄ＋ｏｎ　Ｌｅｌｌ、３０，６７７（１９８９）　）　４　、　１　ｇ（１２，６ミリモル）をテトラヒドロフラン８０ｍ１中に滴加し、−晩中後撹拌する。水冷却下に飽和塩化ナトリウム溶液を滴加し、酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ溶剤を除去する。残滓をクロマトグラフィー法により、溶離剤としてヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルで精製し、この場合無色の油として表題化合物３．６ｇが生じる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ＝０．０１および０゜０３ｐｐｍ（２ｘ　ｓ、それぞれ３　Ｈ，Ｓ　ｉ　Ｍｅｚ）；０．９２　（ｓ、９Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）　；０．　９８（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）；　１．０８　（ｄ、ｊ＝７Ｈ２，３Ｈ，Ｈ−２１）：　３．７２　（ｓ、３Ｈ，Ｃｏ○Ｍｅ）：　４．０１　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−８）；　５．７５（ｄ、ｊ”１５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２３）＋６．８５（ｄｄ、ｊ＝１５．９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２２）［慣行のようにステロイド番号付けが使用されている］ＩＲ（フィルム）：１７２０ｃｍ−’ 例２［ＩＲ−［１α　［Ｒ”　（Ｅ）　］　、３ａ　β、４ａ、７ａαココー４−［４−［［ジメチル（１，エージメチルエチル）シリル］オキシ］−７ａ−メチルオクタヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコーク−ペンテン−１−オール　３２　３．６ｇ　（９，４６ミリモル）をテトラヒドロフラン１５０ｍ１中に装入し、アルゴン雰囲気下に０℃でＤＩＢＡＨ（ヘキサン中にＩＭ）３７．８ｍｌを滴加する。０℃で９０分間撹拌し、塩化ナトリウム溶液を添加し、酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を塩化ナトリウム溶液を用いて精製し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ蒸発濃縮する。残滓をヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルで浄化し、この場合無色の油として表題化合物３．０ｇが得られる。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）　δ＝０．００および０゜０１ｐｐｍ（２ｘ　ｓ、それぞれ３Ｈ，Ｓ　ｉ　Ｍｅｔ　）；　０．８８　（ｓ、９Ｈ，Ｓ　ｉ　−ｔ−ブチル）；０．９５（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）；　１．０２　（ｄ、ｊ＝７Ｈ２，３Ｈ，Ｈ−２１）；４．００　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−８）；４．０８　（ｓｂｒ、２Ｈ，Ｈ−２４）；５．５５（ｍ、２Ｈ，Ｈ−２２およびＨ−２３）例３［ＩＲ−［１α［Ｒ”（Ｅ）コ、３ａβ、４ａ、７ａαコ］−［［４−［４−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリルコオキシ］−７ａ−メチルオクタヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルツー２−ペンテニルコオキシ］酢酸−１，１ −ジメチルエチルエステ５ｍｌ中に溶解し、アルゴン雰囲気下に水酸化ナトリウム水溶液（２５％）３９ｍ１．テトラプチルアンモニウムヒドロゲンスルフェート５４５ｍｇおよびブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル１２．０８ｇ　（６１，９ミリモル）を添加する。室温で１晩中撹拌し、引続き塩化ナトリウム溶液を添加する。酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ溶剤を除去した後、残滓をクロマトグラフィー法により、ヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルで精製し、この場合無色の油として表題化合物２．３ｇが残留する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）　δ＝０．００および０゜０２ｐｐｍ（２ｘ　ｓ、それぞれ３　ＨｌＳｉ−Ｍｅｔ）：０．９０　（ｓ、９Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）：０．９６（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）＋　１．０２　（ｄ、Ｊ＝７８２．３Ｈ，Ｈ −２１）；　１．５０　（ｓ、９Ｈ，ＣＯＯ−ｔ−ブチル）；３．９４（ｓ、２Ｈ，Ｈ−２６）；４．０１（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−８）　；４．　０２　（ｄｄ、Ｊ＝５．　５Ｈｚ、　２Ｈ，Ｈ−２４）　；５．　４７　（ｄｔ。

Ｊ＝１５．５　、５　、５　Ｈｚ　、　ＩＨ，Ｈ−２３）　；５．　５８　（ｄｄ、Ｊ＝’１５．　５、９Ｈｚ、　ＩＨ，、Ｈ−２２）例４［ＩＲ−［１ａ［Ｒ”（Ｅ）コ、３ａβ、４ａ、７ａαココ−１−［［４−［４ −［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリルコオキシ］−７８−メチルオクタヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルツー２−ペンテニル］オキシコ−２−メチル−２−プロパツール旦エーテル１０　ｍ　ｌ中にマグネシウムチップ２９９ｍｇとヨードメタン１．７５ｇ　（１２，３ミリモル）とから、グリニヤール試薬を調整する。まず０℃でエーテル３０　ｍ　ｌ中に４　１．１５ｇ　（２，４６ミリモル）をアルゴン雰囲気下に滴加する。室温で２時間撹拌し、引続き塩化アンモニウム溶液を用いて加水分解する。

酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ溶剤を除去した後、粗製生成物をヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルでクロマトグラフィー処理を行ない、この場合無色の油として表題化合物９４６　ｍ　ｇが生じる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ＝０．００および０゜０１ｐｐｍ（２ｘ　ｓ、それぞれ３　Ｈ，Ｓ　ｉ　−Ｍｅｚ）；０．９０　（ｓ、９Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）；０．９４　（ｓ、３Ｈ％　Ｈ−１８）：　１．０２　（ｄ、ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　；　１．　２２　（ｓ、６Ｈ％　Ｈ−２８およびＨ−２９）；　３．２３　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−２６）；３．９５　（ｄｄ、ｊ＝１２．５．５．５Ｈｚ、ＩＨ。

Ｈ−２４）　；４．００　（ｄｄ、ｊ＝１２．５．５．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２４’　）　；４．００　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−８）：５．４２　（ｄｔ、ｊ＝１５．５．５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２３）　；５．５３　（ｄｄ、Ｊ＝１５．５．９Ｈｚ　、　ＩＨ，Ｈ−２２）例５［ｌ　Ｒ−［１ａ　［Ｒ”　−（Ｅ）　コ　、３ａ　β　、　４ａ、　７ａα］　］　−３−ＣＣ［４−Ｃ４−［［ジメチル（１゜１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−７８−メチルオクタヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イルコー２−ペンテニルコオキシ］メチル−３−ペンタノール　６フｏ−ｔ−エタン１．３４ｇ　（１２，３ミリモル）とマグネシウムチップ２９９ｍｇ　（１２，３ミリモル）とから、テトラヒドロフラン１０ｍ１中でグリニヤール試薬を調製し、かっ例４と同様に土を用いて反応させる。精製後、無色の油として表題化合物１．０９ｇが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　δ＝０．００および０゜０１ｐｐｍ（２ｘ　ｓ、それぞれ３　Ｈ，Ｓ　ｉ　−Ｍ　ｅ　ｔ）；　０　、８９　（ｔ　、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ、６Ｈ，Ｈ−３０およびＨ−３１）；０．９０　（ｓ、９Ｈ，５ｉ− ｔ−ブチル）；０．　９４　（ｓ　、　３Ｈ，Ｈ−１８）　；　１．　０２　（ｄ。

ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　３Ｈ，Ｈ−２１）　；１．　５１　（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、４Ｈ％Ｈ−２８およびＨ−２９）；３．２７（ｍ、　２Ｈ，Ｈ−２６）　；３．　９２　（ｄｄ、ｊ−１２゜５、５．　５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４）　：３．　９Ｂ　（ｄｄ。

ｊ＝１２．　５、５．　５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４’　）　；　４゜００　（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−８）　；５．　４２　（ｄｔ、ｊ−１５、５、５，５Ｈｚ、　ＩＨ％　Ｈ−２３）　；５．　５３（ｄｄ、Ｊ＝１５．　５、９　Ｈｚ　、Ｉ　Ｈ、Ｈ−２２）例６［ＩＲ［１α［Ｒ”　（Ｅ）］、３ａβ、　４ａ、　７ａαコ］−１−Ｃ４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−メチル−２−ブテニル］−７ｍ −メチルオクタヒドロ−ＩＨ−インデン−４−オール５９４６ｍｇ　（２，２２ミリモル）をテトラヒドロフラン３０　ｍ　ｌ中にアルゴン雰囲気下に溶解し、フン化水素酸／ピリジン−錯体（７０％ＨＦ）５．９ｍｌを添加する。室温で４８時間撹拌し、引続き１ｎの荷性ソーダ溶液を用いて中和する。酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ溶剤を除去した後、残滓をヘキサン／酢酸エステルを用いたシリ５３０ｍｇが得られる。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｚＣＩｔ）’δ＝ｏ、９０ＰＰｍ（Ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）；０．９６　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

３Ｈ，Ｈ−２１）；　１．１３　（ｓ、６Ｈ，Ｈ−２８およびＨ−２９）：３．１６　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−２６）：３．８７、（ｄｄ、Ｊ＝１２．５．５．５Ｈｚ、ＩＨｌＨ−２４）；３．９２　（ｄｄ、Ｊ＝１２．５．．５゜５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４’　）；　３．９８　（ｍ、ＩＨ。

Ｈ−８）；５．３９　（ｄｔ、Ｊ＝１５．５．５．５Ｈ２、ＩＨ，Ｈ−２３）；５．４７　（ｄｄ、ｊ＝１５゜５．９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２２）例７［ＩＲ−［１ａ　ＥＲ＠−（Ｅ））、３ａβ、４ａ、７ａαコ］−１−［４−（２−エチル−２−ヒドロキシブトキシ）−１−メチル−２−ブテニル］−７８− メチルオクタヒドロ−ＩＨ−インデン−４−オール　エ例６と同様に６　９０９ｍｇ　（２，０１ミリモル）をテトラヒドロフラン３０　ｍ　ｌ中でフッ化水素酸／ピリジンー錯体５．２ｍｌと反応させ、この場合無色の油として表題化合物５１６　ｍ　ｇが得られる。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ＝０．８０ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ，Ｈ −３０およびＨ−３１）；０．９０　（Ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）；　０．９６　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）；　］、］４　（（１，Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ，Ｈ−２８およびＨ−２９））；３．１８（ｍ、　２Ｈ，Ｈ−２６）　；３．　８５　（ｄｄ、Ｊ−１２゜５．５．　５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４）　；　３．　９０　（ｄｄ。

Ｊ＝１２．　５、５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４’　）４゜００　（ｍ、　ＩＨ％　Ｈ−８）　；５．　３Ｂ　（ｄｔ、Ｊ＝１５、５．５．５ＨｚｌＨ，Ｈ−２３）　；５．４６　（ｄｄ、Ｊ＝１５．５．９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２２＞例８［ＩＲ−［１ａ　［Ｒ”　（Ｅ）　コ　、３ａ　β　、４ａ、７ａα］コー１− ［４−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペントキシ）−１−メチル−２−ブテニル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−ＩＨ−インデン−４−オールブロモプロパン６．１５ｇ　（５０ミリモル）とマグネシウムチップ１．２０ｇ　（５０ミリモル）とから、テトラヒドロフラン５０ｍ１中でグリニヤール試薬を調整し、かつ例４と同様に土を用いて反応させる。粗製生成物を新たにテトラヒドロフラン６０ｍ１中で溶解し、例６と同様にフッ化水素酸／ピリジン１２，４ｍｌと反応させ、この場合無色の油として表題化合物１．１３ｇが得られる。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　）　δ＝０．　８５ｐｐｍ（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、６Ｈ，Ｈ−３２およびＨ−３３）；０、　８９　（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）　：　０．　９５　（ｄ、Ｊ＝　７　Ｈｚ、　３Ｈ，Ｈ−２１）　；３．　１４　（ｄ、Ｊ＝　ｌＯＨｚ、　ＩＨ，Ｈ−２６）　；３．　１９　（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２６°　）　；３．　８３　（ｄｄ、Ｊ＝１２、５、５．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２４）　；３．　８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．　５、７．　５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２４’　”）；４．００（ｍ、ＩＨ，Ｈ−８ン；５．３６、（ｄｔ。

Ｊ＝１５．　５、６Ｈｚ　、　ＩＨ，Ｈ−２３）　；　５．　４５（ｄｄ、Ｊ＝１５．　５　、９Ｈｚ　、　ＩＨ，Ｈ−２２）例９［ＩＲ［１（Ｅ　［Ｒ”　（Ｅ）］　、］３ａβ、７ａα］コー１−４−（２− ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−メチル−２−ブテニル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−インデン−４−オン　１立７　５３０、ｍｇ　（１，７４ミリモル）を塩化メチレン４０ｍ１中にアルゴン雰囲気下に溶解し、ピリジニウムクロロクロマート５３８ｍｇ　（２，５ミリモル）を添加し、室温で９０分間撹拌する。引続きエーテルで希釈し、数回セライト上で濾過し、溶剤を除去する。

粗製生成物をヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、この場合無色の油として表題化合物４４６　ｍ　ｇが残留する。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ｚ　）　’δ＝０．６０ｐｐｍ（Ｓ、３Ｈ，Ｈ −１８）：　１．０１　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　；　１．１３　（ｓ、６Ｈ，Ｈ−２８およびＨ−２９）；２．４０　（ｄｄ、Ｊ＝１０．５．７Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−１４）；３．１６　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−２６）＋３．８８　（ｄｄ、Ｊ＝１２．５．．５．５Ｈ２、ＩＨ，Ｈ−２４）；３．９２　（ｄｄ、Ｊ＝１２゜５．５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４’　）　；　５．４０　（ｄｔ＋　Ｊ＝１５．５．５−５Ｈｚ、ＩＨ’、Ｈ−２３）　；５．４９　（ｄｄ、Ｊ＝１５．５．９　Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−例１０［ＩＲ［１ａ　［Ｒ”　（Ｅ）：］　、］３ａβ、７ａα］コー１−４−（２− エチル−２−ヒドロキシブトキシ）−１−メチル−２−プテニルコー７８−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−インデン−４−オン　１１例９と同様に８　５１６ｍｇ　（１，５２ミリモル）をピリジニウムクロロクロマート４７８ｍｇ（２，２２ミリモル）と反応させ、この場合無色の油として表題化合物４３１　ｍ　ｇが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ＝０．６０ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）ｉ　０．８０　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ，Ｈ−３０）ｉ　１．０１　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ１Ｈ−２１）；　１．４５　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−２８およびＨ−２９）；２．４０　（ｄｄ、Ｊ＝１０．５．７Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−１４）；３．１９　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−２６）　：３．８５　（ｄｄ、Ｊ＝１２．　５、５．　５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４）　；　３．　９０　（ｄｄ、Ｊ　ば１２．５．５．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２４″　）　ｊ、３９　（ｄ　ｔ、Ｊ＝１５．５　、５．５Ｈｚ　、　ＩＨ，Ｈ−２３）　；５．　４８（ｄｄ、Ｊ＝１５．５．９Ｈｚ、ユＨ１Ｈ−２２）例１１［ＩＲ−［１ａ　［Ｒ”　（Ｅ）　コ　、３ａ　β　、　７ａ　α　コ　コ−１ −［４−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペントキシ）−１−メチル−２−ブテニル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−インデン−４−オン　１２例９と同様に−９１，１３ｇ　（３，０８ミリモル）をピリジニウムクロロクロマート９６６ｍｇ（４，４９ミリモル）と反応させ、この場合無色の油として表題化合物９５８　ｍ　ｇが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　δ＝０．６０ｐｐｍ（Ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）：０．８４　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ，Ｈ−３２およびＨ−３３）；　１．０１　（ｄ、Ｊ＝　７　Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）；２．４０　（ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、７．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−１４）：　３゜１５　（ｃｌ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２６）；３．１９　（ｄ　、Ｊ　＝　１０　Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２６’　）；　３．８４　（ｄｄ、Ｊ＝１２．２．５．５　Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４）３．８９　（ｄｄ、Ｊ＝１２．５．５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４″）；５．３９　（ｄｔ、Ｊ＝１５．５．６Ｈｚ　ＩＨ１２３）；５．４８　（ｄｄ、Ｊ＝１５．５．９　Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２２）例１２［ＩＲ−［１ａ　［Ｒ’　（Ｅ）］　、３ａβ、７ａａ］コ〜７ａ−メチル−１ −［１−メチル−４−［２−メチル−２−Ｅ　（トリメチルシリル）−オキシコプロボキシ］−２−ブテニル］オクタヒドロ−４Ｈ−インデン−４−オン　１３１０　４４０ｍｇをエーテル４０ｍ１中にアルゴン雰囲気下に溶解し、トリメチルクロルシラン０．４６ｇ　（４，２ミリモル）、イミダゾール３７５ｍｇ　（５゜４２ミリモル）およびピリジン０．６ｍｌを添加する。

室温で１晩中撹拌し、引続き塩化ナトリウム溶液を添加する。酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶剤を除去し、粗製生成物をヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルでクロマトグラフィー処理によって精製し、この場合無色の油として表題化合物５０６　ｍ　ｇが得られる。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ｓン　１＋５＝Ｑ、０１ｐｐｍ（Ｓ、９Ｈ，Ｓ　ｉ−Ｍｅｓ＞　；　０．６１　（ｓ、３Ｈ１Ｈ−１８）；　１．０３　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）：１．１５　（ｓ、６Ｈ，Ｈ−２８およびＨ− ２９））；２．４０　（ｄｄ、Ｊ＝１０．５．７　Ｈｚ、ＩＨ、Ｈ−１４）　；　３．　１　６　（ｍ　、２Ｈ，Ｈ−２６ン　。

３．８８　（ｄｄ、Ｊ＝１２．５．．５．５Ｈｚ、ＩＨ。

Ｈ−２４）　；３．９２　（ｄｄ、Ｊ＝１２．５．５．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２４”）　；５．４０　（ｄｔ、Ｊ＝１５、５、５．　５Ｈｚ、ＩＨ％　Ｈ−２３）　；　５．　４８（ｄｄ、Ｊ＝１５．５．９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ２２）ＩＲ（ＫＢｒ−プレス加工品）：ｖ＝１７１０ｃｍ−’例１３［ＩＲ［１ａ　［Ｒ”　−（Ｅ）　コ　、３ａ　β　、７ａａ］　コ−１−［４ −［２−エチル−２−［（トリメチルシリル）オキシ］ブトキシコー１−メチル −２−ブテニル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−インデン−４−オン　１４例１２と同様に土工　４２５ｍｇ　（１，２６ミリモル）をトリメチルクロルシラン４１１ｍｇ　（３，６７ミリモル）、イミダゾール；３３０ｍｇ　（４，７７ミリモル）とピリジン０．５３ｍ１とを反応させ、この場合無色の油として表題化合物４７４　ｍ　ｇが得られる。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｉｓ）　δ＝Ｏ，ＯＯｐｐｍ（Ｓ、９Ｈ，Ｓ　ｉ−Ｍｅｓ）：　０．５９　（ｓ、３Ｈ１Ｈ−１８）：　０．７４　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ，Ｈ−３０およびＨ−３１）；１．００　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）；１．４３　（ｑ、Ｊ＝７Ｈ１，４Ｈ１Ｈ−２８およびＨ−２９））；２．４０　（ｄｄ、Ｊ＝１０．５．７　Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−１４）；３．１４　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−２６）；３．８７　（ｄｄ、Ｊ冨１２．２．５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４）；　３．９２　（ｄｄ、Ｊ＝１２．５　、５．　５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４’　）　；５゜４０　（ｄｔ、Ｊ＝１５．　５、５．　５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２３）　；５．　４９　（ｄｄ、Ｊ＝１５．　５、９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２２）ＩＲ（ＫＢｒ−プレス加工品）：　ｖ＝１７１０ｃｍ−’例１４［ＩＲ［１α　ＣＲ”　（Ｅ）　］　、　３ａ　β　、　７ａａ　コ　コー７ａ −メチル−１−［１−メチル−４−［２−プロピル−２−［（トリメチルシリル）オキシコベントキシコー２−ブテニル］オクタヒドロ−４Ｈ−インデン−４− オン　１５例１２と同様に１主　９３５ｍｇ　（２，５６ミリモル）をトリメチルクロルシラン８０３ｍｇ（７，４ミリモル）、イミダゾール６７１ｍｇ（９，７ミリモル）とピリジン１．０１ｍ１とを反応させ、この場合無色の油として表題化合物８５７ｍｇが得られる。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）　’δ＝０．００ｐｐｍ（Ｓ、９Ｈ，Ｓ　ｉＭｅｓ）；　０．５９　（ｓ、３Ｈ，ＨＩ３）　；ｏ、８０　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ，Ｈ−３２およびＨ３３）；１．００　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ −２１）；２．４ｏ　（ｄｄ、Ｊ＝１０．５．７゜５　Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−１４）；３．１３　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−２６）；３．７８　（ｄｄ、Ｊ＝１２．５．５．５Ｈ２、ＩＨ，Ｈ−２４）；３．８２　（ｄｄ、Ｊ＝１２゜５．５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４’　）ｉ　５．３９　（ｄｔ、Ｊ＝１５．　５、５．　５Ｈｚ　、　ＩＨ，Ｈ−２３）　；５、　４８　（ｄｄ、Ｊ＝１５．　５、９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−例１５［５Ｚ、７Ｅ、２２Ｅ）−（Ｉｓ、３Ｒ）−２４−（２−ヒドロキシ−メチルプロポキシ）−９，１０−セココラ−５，７，１０（１９）、２２−テトラエン− １，３−ジオール　１６［３Ｓ−（ＩＺ、３α、５β）］　−［２−［３，５−ビス−［［ジメチル（（，１，１−ジメチルエチル）−シリルコオキシコー２−メチレンシクロへキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシト（Ｍ、Ｒ，υ５ｋｏｋｏｖｉｅ他、Ｊ、Ｏｒ！、Ｃｈｅ＋ａ、５１，３０９８（＋９１１６））　８３　ｍ　ｇ（０，２２ミリモル）をテトラヒドロフラン２ｍｌ中に溶解し、アルゴン雰囲気下に一７８℃に冷却する。

ｎ−ＢｕＬｉ−溶液（１，６Ｍヘキサン）０．１８５ｍ１を滴加する。５分後、１３　８５ｍ１　（０，２２ミリモル）をテトラヒドロフラン２　ｍ　ｌ中に滴加し、この温度で３０分撹拌する。引続き、カリウム−酒石酸ナトリウム／炭酸水素カリウム溶液を用いて加水分解し、酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ｌ１８剤を除去し、残滓をアルゴン雰囲気下にテトラヒドロフラン１０ｍ１中に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物溶液（テトラヒドロフラン中にＬＭ）０．５ｍｌ　（０，５ミリモル）を添加し、６０℃で６０分間撹拌する。その後、塩化ナトリウム溶液を添加し、酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ溶剤を除去する。残滓を数回、ヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルで精製し、この場合無色のフオームとして表題化合物１０ｍｇが生じる。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ）　：δ＝０．５９ｐｐｍ（Ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）；　１．０６　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ−２１）；１．１８　（ｓ、６Ｈ，Ｈ−２８およびＨ−２９）；３．２１　（ｓ、２Ｈ，Ｈ−２６）；３．９２　（ｄｄ、Ｊ＝１５．５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ− ２４）；３．９８　（ｄｄ、Ｊ＝１５．５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４’　）；４．１８　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３）；４．３９（ｍ、ＩＨ，Ｈ−１）；４．９６　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−１９）：５．３０　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−１９′）；５．４７（ｄｔ、Ｊ＝１５．５．５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２３）：５．５７　（ｄｄ、Ｊ＝１５．５．７．５Ｈｚ、ＩＨ。

Ｈ−２２）；６．０２および６．３８　（２ｘ　ｄ、Ｊ＝１１　Ｈｚ、それぞれＩＨ，Ｈ−６およびＨ−７）。

例１６［５Ｚ、７Ｅ、２２Ｅ）−（Ｉｓ、３Ｒ）−２４−（２−エチル−ヒドロキシブトキシ）−９，１０−セココラ−５，７，１０（１９）、２２−テトラエン−１．３−ジオール　上Ｌ３α、５β）コー［２−［３，５−ビス−［［ジメチル（（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−２−メチレンシクロへキシリデンコニチルコシフェニルホスフィンオキシド９１ｍｇ　（０，２４ミリモル）およびｎ　−Ｂ　ｕ　Ｌ　ｉ溶液０．２ｍｌと反応させ、引続きテトラブチルアンモニウムフッ化物溶液０．５４ｍ１　（０，５４ミリモル）と反応させ、および数回のクロマトグラフィー処理後、無色のフオームとして表題化合物１９ｍｇが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ＝０．５３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ，Ｈ１８）：　０．８０　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ，Ｈ−３０およびＨ−３１）；１．０２　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ−２１）：　１．３８　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ，Ｈ−２８およびＨ−２９）；３．１２　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−２６）、３．８０　（ｉ、ＩＨ２第三ＯＨ）；３゜８３　（ｄｄ、Ｊ＝１５．５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４）；３．９０　（ｄｄ、Ｊ＝１５．５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４’　）＋４．００　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３）；４．２０　（ｍ、Ｉ　ＨｌＨ−１）：４．４２　（ｄｔ、Ｊ＝１５゜５．５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２３）；　５．５４　（ｄｄ。

Ｊ＝１５．５．７．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２２）；　５゜９８および６．１８　（２ｘ　ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、それぞれＩＨ，Ｈ−６およびＨ−７）。

例１７［５Ｚ、７Ｅ、２２Ｅ）−（Ｉｓ、３Ｒ）−２４−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペントキシ）−９゜１０−セココラ−５，７，１０（１９）、２２−テトル）を［３Ｓ−（１２，３α、５β）コー［２−［３゜５−ビス−［［ジメチル（（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−２−メチレンシクロへキシリデンコニチルコシフェニルホスフィンオキシド３００　ｍ　ｇ（０，５３ミリモル）およびｎ−ＢｕＬｉ溶液０．２ｍｌならびに引続き、テトラブチルアンモニウムフッ化物溶液１．０ｍｌ　（１，０ミリモル）と反応させ、および数回のクロマトグラフィー処理後、無色のフオームとして表題化合物５９ｍｇが得られる。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ｘ　Ｃｌ　ｔ　）　δ＝０．５８　（Ｓ。

３Ｈ，Ｈ−１８）；０．９０　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ１Ｈ−３２およびＨ−３３）；　１．０５　（ｄ、Ｊ＝７Ｈ２，３Ｈ−２１）：３．２０　（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ２６）ｉ　３．２５　（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ。

Ｈ−２６°）３．９０　（ｄｄ、Ｊ＝１２．５．５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２４）；３．９６　（ｄｄ、Ｊ＝１２゜５．５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２３）；５．５６　（ｄｄ。

Ｊ＝１５．５．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２２）；６．０２および６．３８　（２ｘ　ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、それぞれフロントページの続き（７２）発明者　シュヴアルツ、カーティカドイツ連邦共和国　Ｄ−１０５８５ベルリンツィレーシュトラーセ　１０９（７２）発明者　ティーロフーエカート、ルートドイツ連邦共和国　Ｄ　−１３４６９ベルリンアム　フィーアルーテンベルク　４７（７２）発明者　ヴイージンガー、ヘルベルトドイツ連邦共和国　Ｄ−１０７８１ベルリンルイトポルトシュトラーセ　３６（７２）発明者　ハーベレイ、マルチインドイツ連邦共和国　Ｄ−１２２４７ベルリンネッカースウルマー　シュトラーセ１５

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は互いに無関係にそれぞれ水素原子、炭素原子１〜９個を有するアルカノイル基またはアロイル基を表わし、Ｒ３はそれぞれ水素原子を表わすか、またはそれぞれ炭素原子１〜４個を有する線状または分枝状アルキル基、それぞれトリフルオルメチル基、または第３級炭素原子と一緒になって形成された飽和または不飽和炭素環状または複素環式３、４、５または６員環を表わし、Ｘはアルキレン基−（ＣＨ２）ｎ−を表わし、但しｎ＝１、２または３である］で示されるビタミンＤ系列中の２２−エン−２５−オキサ−誘導体。
２．Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素原子または飽和アルカンカルボン酸のアルカノイル基またはベンゾイル基を表わす、請求の範囲１記載の２２−エン−２５−オキサ−誘導体。
３．２つのＲ３がメチル基、エチル基またはプロピル基を表わす、請求の範囲１記載の２２−エン−２５−オキサ−誘導体。
４．２つのＲ３が第三級炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロペンチル環を表わす、請求の範囲１記載の２２−エン−２５−オキサ−誘導体。
５．Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素原子を表わし、Ｒ３がそれぞれメチル基、エチル基またはプロピル基を表わし、ならびにＸがメチレン基（ＣＨ２）を表わす、請求の範囲１記載の２２−エン−２５−オキサ−誘導体。
６．（５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−２４−（２−ヒドロキシ−２− メチルプロポキシ）−９，１０−セココラ−５，７，１０（１９），２２−テトラエン−１，３−ジオール：（５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−２４−（２−エチル−２−ヒドロキシブトキシ）−９，１０−セココラ−５，７，１０（１９），２２−テトラエン −１，３−ジオール；（５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−２４−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペントキシ）−９，１０−セココラ−５，７，１０（１９），２２−テトラエン−１，３−ジオール。
７．２２−エン−２５−オキサ−誘導体の製造法において、一般式ＸＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）［式中、Ｙはシリル−ヒドロキシ保護基を表わし、Ｚはシリル、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロフラニル基を表わす〕で示される化合物が、保護基が分離されることによって．Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素原子を表わす一般式Ｉの化合物へ変換され、引続き所望の場合には、遊離ヒドロキシ基がエステル化されることによって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がＣ１〜Ｃ９−アルカノイル基またはベンゾイル基を表わす一般式Ｉの化合物へ変換されることを特徴とする、請求の範囲１記載の一般式Ｉで示される２２−エン−２５−オキサ−誘導体の製造法。
８．テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムフルオリド／ＨＦまたはＨＦ−ピリジン −錯体を用いて保護基の分離を行なう、請求の範囲７記載の方法。
９．薬学的調剤において、請求の範囲１記載の一般式Ｉの化合物少なくとも１つならびに薬学的相溶性担体１つを含有することを特徴とする、薬学的調剤。
１０．薬剤を製造するための一般式Ｉの化合物の使用。