JPH07503451A - 抗胃障害製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 抗胃障害製剤組成物 るその使用に関する。

の下部に棲息するものと思われる螺旋状グラム陰性菌である。最近多数の研究に よって胃粘膜に棲息するＨ、ｐｙｌｏｒｉと組織学的に確認された胃粘膜炎症と の間に、関連性のあることが示されている。

これらの研究成果に照らし、上記生物が胃炎の原因又は少なくとも胃炎を悪化さ せる病原体であること、また消化性潰瘍の病因論において重要なものであること が示唆されている。当技術分野の研究につき調査検討を加えたが、これらの中に 含まれたものとして究がある。

１、　ｐｙｌｏｒｉｓはインヴイトロ（試験官内）で多数の抗菌物質に反応を示 すことが知られている。更に、数人の研究者が示したところによれば、抗菌物質 、たとえばアモキシシリンのようなβ−ラクタム抗生物質やビスマス塩を用いて 胃炎を治療するとインヴイヴオ（生体内）で関連性のあるＨ、ｐ７１ｏｒｉ生物 を根絶することが出来る。

バクテリオシンは病原種との類縁性が高い種に対してのみ抗菌作用を示す、細菌 が産生ずるタンパク様物質と定義されるペプチド抗菌物質である。

市販されているバクテリオシンの一例はニシンである。ニシンは郭定型アミノ酸 ランチオニンを含有するラントニンである。また、ニシンは種々の細菌株５ｔｒ ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　１ａｃｔｉｓによって自然に産生される抗菌性のポリペ プチドであり、低濃度で牛乳やチーズ中に見られる。ニシンは、食品防腐剤とし て利用され、ある種のダラム陽性菌胞子の生成を阻止する。なお、ＵＳ特許第５ ．５８４．１９９及び４．５９７．９７２号（ティラー）を参照のこと。ニシン はＦＤＡ　（アメリカ食品医薬品庁）により直接食品成分として認定されている ものである。ニシンはヒトに対して非毒性かつ非アレルギー性のものとされてお り、また摂取された食品中にタンパク様物質として残存するニシンは消化酵素に より迅速に分解される。「応用微生物学の進展」、２７．８５−１２３、（１９ ８１）にニシンの特性が要約されている。

最近、「アプライド・マイクロバイオロジー」社ニよりｒＡＭＢｌｃＩＮ　（ア ンビシン）ＮＪの商標で精製ニシンが入手可能となった。これは種々の治療、た とえば口腔治療に用いられるものとされている。

ニシンは他のバクテリオシン抗菌物質と同様、一般的には、キレート剤や界面活 性剤などの非細菌性エンハンサ−の存在下以外においては、グラム陰性菌に対し て効力がないものとされている。なお、ＰＣＴ特公第Ｗ０８９／１２３９９号（ ブラックバーン）を参照のこと。

しかしながら、驚くべきことに、バクテリオシン・ペプチド抗菌物質グループは 、グラム陰性生物Ｈｅ１ｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐ７１ｏｔｉのインヴイトロ（試 験官内）での根絶に有効であり、したがってＨ，ｐ７１ｏｒｉの媒介にょる哺乳 動物における胃障害の治療に潜在的効力をもっ、ということが発見されたのであ る。

上記のような背景において、本発明はＨｏｐＴｌｏｔｉと関連性のある胃障害に 対する治療薬製造のためのバクテリオシン抗菌物質の利用を提供するものである 。

好適なバクテリオシン抗菌物質にはニシン、グラミシジン、チロスリシン、なら びに誘導体、アンビシンＮのような精製バクテリオシンが含まれる。

また、本発明には、哺乳動物におけるＨｅ１ｉｃｏｂａｃｊｅｒｐｙｌｏｒｉと 関連性のある胃障害の治療方法そしてその方法は、バクテリオシン抗菌物質有効 量による治療を必要とする哺乳動物への適用を含む。

バクテリオシン抗菌物質及び製剤学的に許容される担体を含む、胃障害治療に利 用される製剤組成物も本発明の一部を構成するものである。

従来の抗菌物質経口投与によるＨ、ｐｙｌｏｒｉと関連性のある胃炎治療の場合 、効果を得るには長期間を要することが判明している。加えて、抗菌物質による 治療によりＨ，ｐｙｌｏｒｉを免れた患者を追跡調査した結果、（再感染よりも むしろ）再発が問題となることが示された。

対する活性をもつ物質は、放出最適化胃内組成物、とくに抗菌物質の胃内滞留時 間を引き延ばす組成物として処方することが出来る。

生体接着（バイオアドヒーシブ）物質は最適化ドラッグデリバリ−・システムの プラットフォームとして相当の注目を集めている。これらの物質は、特定の薬物 投与部位を標的とするものであり、滞留時間を延長し、また薬物吸収表面と最適 な接触が出来るようにする。最適化ドラッグデリバリ−・システムのデザインに は多種類の、天然又は合成生体接着物質を使用することが出来る。

スクラルフェート、すなわち、塩基性硫酸アルミニウム・スクロース複合体は抗 ペプシン及び抗酸性の潰瘍予防剤である。スクラルフェートは、胃粘膜吸着特性 を有し、経口投与すると胃液と反応して、粘膜を覆って保護しまた潰瘍部位に粘 着するペースト状になる。

スクラルフェートの調製と利用については、たとえばＵＳ特許第３．４３２．４ ８９やｌ”Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　Ｊ第１１版（１９８９）、ｐ、　１４００ 、項目第８８５３に記述がある。

ＥＰ−、Ａ−０４０３０４８（ワーナー＝ランバート）には、スクラルフェート と、ａ）実質的には非水溶性の薬物、又はｂ）混和により実質的に水溶性薬物と なる遅効性物質との混合物である薬物の治療有効量、とで構成される合成剤につ いての記述がある。当該明細書ではペプチドを含む胃内不安定薬物がスクラルフ ェートを用いた処方に適合する化合物とされている。ＥＰ−Ａ−０４０３０４８ においては、胃内で不安定な薬物は、胃液で分解する化合物であると定義されて いる。驚くべきことに、バクテリオシン・ペプチド抗菌物質は胃内で支配的な酸 性条件のもとでも安定であることが判明しており、したがってワーナー＝ランバ ートが定めたような胃内不安定ペプチドの部類には属さない。

ＵＳ特許第４．６１５．６９７号（ロビンラン他）は、薬剤となり得る有効量の 治療物質及び、水中膨潤性かつ非水溶性であり、また繊維性の架橋カルボキシ官 能基重合体でもある生体接着性物質を開示している。放出最適化組成物は水分の 存在下で皮膚又は粘膜に付着すると記述されている。

更に別の態様においては、本発明は、胃中への抗菌物質の最適化放出が可能な単 −又は複数の物質とＨｅ１ｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉに活性を示すバク テリオシン抗菌物質の同時処方又は同時投与に依存するものである。

とくに、本発明は、Ｈ，ｐｙｌｏｒｉに対して活性を呈するバクテリオシン抗菌 物質を接着性の粘液から成る粘着性ペースト、たとえばスクラルフェート内部位 に組み込み、胃内抗菌物質の放出を遅らせる、又はその滞留時間を引き延ばすこ とによって、従来処方されていた抗菌物質の場合の欠点を克服、又は少なくとも 緩和し、これによりヒト及び家畜の胃粘膜ならびに十二指腸粘膜におけるＨ、ｐ ｙｌｏｒｉ感染症の有効治療を行うものである。

したがって、Ｈ，ｐｙｌｏｒｉ生物に対して有効な、単−又は複数の抗菌物質及 び胃内における抗菌物質の放出を持続させる、及び／又はその滞留時間を引き延 ばす単−又は複数の物質から成る製剤組成物を提供する。

本発明は、治療に利用される上記の組成物及びＨｅ１ｉｃｏｂａｃｊｅｒ　ｐ７ １ｏｒｉと関連性のある胃障害治療のための薬剤製造における当該組成物の使用 にまで拡張される。

上記抗菌物質は、たとえば、直接接着性添加物により粘液接着性又は生体接着性 物質と好適に同時処方することにより生体接着性の複合体とすることが出来る。

このような複合体は、胃壁の粘液層局所を標的としてこれに当該抗菌物質を付与 する。

本発明の組成物に使用するに適した生体接着性物質には、粘液などの生体表面に 付着することが出来る天然及び組成物質が数えられる。生体接着性物質の例とし ては、天然ゴム、植物エキス、スクラルフェートなどの合成物質、セルロース誘 導体、アクリル酸誘導体とメタクリル酸誘導体、たとえばｒカルボボール（ＣＡ ＲＢＯＰＯＬ）　Ｊ及び「ポリカルボフィル（ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ）　 Ｊの商標で市販されている架橋アクリル酸共重合体やメタクリル酸共重合体など がある。

より好適には、）Ｉ、ｐｙｌｏｒｉに対して有効な抗菌物質も用いて胃内にアル ギン酸浮遊ラフトを形成することも出来る。上記の処方の場合の投与形態は固体 でも液体でもよく、また当業に熟練した者の知るプロセスにしたがって調製して もよい。

放出最適化剤形、たとえば小球又は顆粒で、場合によってはカプセル化又は圧縮 して錠剤としたものも本発明の一部を成す。小球又は顆粒は、被覆、層状化する か、又は遅効性の物質と直接接触する均質なマトリックスとするのが有利である 。上記のような剤形は当業において知られる従来の技術を用いて調製することが 出来る。

上記のバクテリオシン抗菌物質は、本発明の組成物に適当量存在する。当該適当 量は使用される抗菌物質の製剤特性による。通常、成人男子を治療する場合の抗 菌物質単回投与量は２０ｇ１一般には０．５〜４．０ｇである。

好適には、本発明の組成物は生体接着性物質又は粘液接着物重量部につき、重量 部で０．１〜５の抗菌物質を含有する。更に、より好適には、生体接着性物質又 は粘液接着物、たとえばスルファクレート重量部につき、重量部で０．５〜ｌの 抗菌物質を含有する。

また、本発明の組成物は、消化性潰瘍及び胃炎の治療に有効な別の治療薬及び胃 内容排出を遅らせる剤、たとえばメチルセルロース、ゼリー製剤調製剤グアーガ ム、トリグリセリドエステルなどの脂肪及びミリスチン酸トリエタノールアミン を含有してもよい。

本発明の組成物は、唖下錠剤、咀噌剤又は水中分散性錠剤の剤形で構成すること が出来る。また、本発明の組成物は服用直前に分散させるようにした、もしくは 懸濁液又は乳濁液として液体中に分散させるようにした水中分散性粉末薬として 供給することも出来る。

適切な水中分散処方の中には溶解性の発泡薬又は非発泡薬を含む。

更に、本発明の組成物には適当な添加剤、たとえば保存剤、緩衝剤、懸濁化剤、 矯味・矯臭剤、バルク散剤、結合剤、接着剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤 、粘稠化剤、及びこれらのものの剤形に適合する水を含む希釈剤を含有させるこ とが出来る。

医薬品の放出を遅らせることが出来る剤皮は製剤技術において周知のものであり 、これにはアクリル樹脂（たとえば、「ニードラジット」の商標でローム・ファ ルマ社が発売しているもの）やセルロース・エステル（たとえば、エチルセルロ ース）などの重合体が含まれる。抗菌物質の放出方法を変えたい場合には、コー チング錠とした、又はカプセル化した抗菌物質の粒径を変えればよい。

本発明によってカプセル化した、又は遅効性のものとしだ剤形は、当業において 知られた剤形でよい。適当なコーチング剤には水系コーチング、溶剤系コーチン グ、及びコロイド状分散などがある。リポソーム型の剤形を形成したい場合には 脂質を使用してもよい。

なおまた、Ｈｅ１ｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉに対して活性を示す抗菌物 質の活性は、それ自体は抗菌物質とは認められていない種々の物質、たとえばキ レート剤、界面活性剤及びこれらのものの混合物などと組み合わせて投与すると 改質されるという所見もある。

したがって、バクテリオシン抗菌物質及び前記のようなＨｅ１ｉｃｏｂａｃｆｅ ｒ　ｐＹ１ｏｒｉ治療用のバクテリオシン抗菌物質含有組成物であって、更にキ レート剤、界面活性剤又はこれらのものの混合物を含むものも本発明の一部を構 成する。

適切妥当なキレート剤には、アルキルジアミン四酢酸、たとえばエチレンジアミ ン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＣａＥＤＴＡ。

ＣａＮａ２ＥＤＴＡ、　ＥＧＴＡ及びクエン酸塩がある。

適切妥当な界面活性剤には、イオン性界面活性剤と非イオン性界面活性剤がある 。非イオン性界面活性剤としては、アシルグリセロール（グリセリド）や「ツイ ーンズ＆トライトンズ」の商標で市販されている物質がある。イオン性界面活性 剤としては脂肪酸、第四級化合物、非イオン性界面活性剤及びコカミドプロピル ベテインや乳化剤などの両性界面活性剤がある。

本発明によるひとつの組成物は、Ｈ，ｐｙｌｏｒｉ感染の重症度に応じ、医師の 処方する頻度で服用することが出来る。通常１日２〜３回、好適には食後に服用 することが望ましい。

本発明の組成物は、従来の製剤技術で調整することが出来る。従って、組成物は 、たとえば、撹拌又は摺潰により所要成分を混合して適当な分散剤に調整しても よい。また若干の成分については、他の成分を添加する前に混合することが出来 る。本プロセスの適当な段階において、必要なら、造粒及び／又はコーチング技 術を利用することも出来る。

以下、実施例を参照しながら本発明を説明する。

物質の活性 螺旋状プレーター及び自動寒天プレードブアラ−を用い、ウォーレスＡ、Ｓ、と コーキルＪ、　Ｅ、の方法（Ｊ、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ、Ｍｅｔｈｏｄ、　１０． ３０３−３１０．１９８９）に従って、ヒトのＨ，ｐＨｌｏｒｉ株（Ｈ，ｐ丁１ ｏｒｉ　ＮＣＴＣ１１９１６及びＮＣＴＣ１１６３７）に対するバクテリオシン 抗菌物質の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を評定した。

ＭＩＣ値はアルキメデス螺旋の方程式に従って計算した。

致死時間は、供試化合物の平均ＭＩＣ値の４倍に等しい薬物濃度を用い、微生物 レベルを生菌数２００未満にまで減少するに要した時間として計算した。

ＭＩＣ値（ｍｇ＃２） 化合物　ＮＣＴＣ１１９１６ＮＣＴＣ１１６３７致死時間チロスリシン　１．０ 〜４．０　１．０〜５．０　＜１グラミシジン　０．５〜３．６　１．０〜３． ５　＞３（１アンビシンＮ　５０〜３００　５０〜３００　＞３Ｑ実施例２ ｔｌｅｌｉｃｏｂａｃｌｅｒ　Ｐｙｌｏｒｉに対するバクテリオシン抗菌物質の 活性に与えるキレート剤の影響 抗菌活性に及ぼすクエン酸塩の効果を定めるために致死時間の評定を実施した。

バクテリオシン単独使用ならびにバクテリオシンとクエン酸塩の併用による処理 の後に細菌生存率を評定した。またクエン酸塩単独の効果も測定した。接種後１ 分半及び３０分後に生存率を測定した。活性はｍ＋ｆ！当たりコロニー形成単位 （ＣＦ　Ｕ）の数の平均数として出した。

平均ＣＦＵ　数／　ｍ　Ａ アンビンン　Ｎ　６．３１ＸｌＯ’　５．７１　ＸＩＯ’　４．７２　ＸＩＧ’ （３００ｐｐｍ） アンビラン／クエン酸塩　８．４２ｘｌＯ’　５．８７　ＸＩＯ’　２．９４　 ｘｌＯ’（初期接種・８．９２Ｘ１０’　） クエンＨ（１０ｍＭ）　１．５９ＸｌＧ’　１．４２　ｘｌＯ’　１．９５　ｘ ｔｏ’グラミシジン　７．６９ｘ１０３１．４４　ＸＩＯ’　１．３５　ｘｌＯ ’グラ；レジン／クエン酸塩　１．１７ｘｌＱ３　１．３９　Ｘ　ＩＯ２１，７ １ｘｌＱ’（初期接種＝２．３９Ｘ１０５） クエン酸塩（１０ｍＭ）　１．５９Ｘ１０’　１．４２　ＸＩＯ’　１．９５　 ＸＩＯ’チ　ロ　ス　リ　ノ　ン　２．５５ＸＩＯ’　１．７７　ＸＩＯ’　１ ．７８　ＸＩＯ’チロスリノン／クエン酸塩　１．０８ＸｌＯ’　７．９４　Ｘ 　１０３　１．７４　ＸｌＯ’（初期接種・２．３９ＸＩ０５） カルボキシメチルナトリウム澱粉グリコール酸塩（Ｅｌ）　’３０ステアリン酸 塩マグネシウム　２０ スクラルフエート　５００ カルボキシメチルナトリウム澱粉グリコール酸塩（乾り　３０ステアリン酸塩マ グネシウム　２０ シリカ　１２ セルロース微結晶　１５００以下 方法 ステアリン酸塩マグネシウムの三分の−を除く全成分をロータリ錠剤機上でスク リーニングし、混合し、圧縮してスラッジとした。当該スラップを粉砕、残留ス テアリン酸塩マグネシウムと混合、再圧縮して最終錠剤とした。

■）チロスリシン（５００ｍｇ）を含む錠剤を標準技法に従って調整し、「ポリ カルボフィル」でカプセル化した。

■）標準技法により、ニシン（５００ｍｇ）とアルギン酸塩（１ｇ）を含有する 錠剤を調整した。

■）用量５ｇにつき下記のものを含む沸騰散剤を調整した。

チロスリシン：　５００ｍｇ クエン酸（無水）　＋　２．　２ｇ 重炭酸塩ナトリウム：　２．３ｇ 炭酸塩ナトリウム二　〇、５ｇ 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成５年１０月１５日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［請求項１］Ｈｅｌｉｏｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉと関連性のある胃障害治 療のための医薬を製造することを目的とするバクテリオシン抗菌物質の利用。 ［請求項２］請求項１による利用であって、当該バクテリオシン抗菌物質がニシ ン、グラミシジン、又はチロスリシン、又はその誘導体又は精製物であるもの。 ［請求項３］請求項２による利用であって、当該バクテリオシン抗菌物質が「ア ンビシンＮ」であるもの。 ［請求項４］Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉと関連性のある胃障害治 療のための医薬を製造することを目的とする請求項１、２又は３に定義するよう なバクテリオシン抗菌物質の利用であって、当該バクテリオシン抗菌物質が胃内 バクテリオシン抗菌物質の放出を持続させる、及び／又はその滞留時間を引き延 ばす単一又は複数の物質と組み合わされることを特徴とするもの。 ［請求項５］請求項１、２、３又は４に定義するようなＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅ ｒ　ｐｙｌｏｒｉと関連性のある胃障害治療のための医薬を製造することを目的 とするバクテリオシン抗菌物質の利用であって当該バクテリオシン抗菌物質がキ レート剤又は界面活性剤の少なくともひとつと組み合わされることを特徴とする もの。 ［請求項６］請求項１、２又は３に定義するようなバクテリオシン抗菌物質なら びに胃内抗菌物質の放出を持続させる、及び／又はその滞留時間を引き延ばす単 一又は複数の物質とを包含する製剤組成物。 ［請求項７］請求項６による製剤組成物であって、胃内抗菌物質の放出を持続さ せる、及び／又はその滞留時間を引き延ばす単一又は複数の物質が粘液接着性又 は生体接着性物質であるもの。 ［請求項８］請求項６による製剤組成物であって、胃内抗菌物質の放出を持続さ せる、及び／又はその滞留時間を引き延ばす単一又は複数の物質が、天然ゴム、 植物エキス、スクラルフェート、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体もしくは メタクリル酸誘導体であるもの。 ［請求項９］請求項７による製剤組成物であって、当該抗菌物質及び当該粘液接 着性又は生体接着性物質が完全な混合物として同時に調剤されるもの。 ［請求項１０］ひとつのバクテリオシン抗菌物質ならびにキレート剤又は界面活 性剤のうち少なくともひとつを含有する製剤組成物。 ［請求項１１］請求項１０による製剤組成物であって、当該キレート剤がエチレ ンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＣａＥＤＴＡならびにＣａＮａ２ＥＤＴＡ、Ｅ ＧＴＡ又はクエン酸塩であるもの。 ［請求項１０］請求項６〜１１のうちのいずれかひとつによる製剤組成物であっ て、バクテリオシン抗菌物質と、胃内抗菌物質の放出を持続させる、及び／又は その滞留時間を引き延ばす単一又は複数の物質、との混合物、及び／又はキレー ト剤又は界面活性剤のうちの少なくともひとつ、ならびに製剤学的に許容出来る 担体を包含するものを調製することを目的とするプロセス。 ［請求項１１］Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉと関連性のある胃障害 治療に使用する製剤組成物であって、請求項１、２又は３に定義するバクテリオ シン抗菌物質ならびに製剤学的に許容できる担体を含有するもの。 ［請求項１２］哺乳動物におけるＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉと関連 性のある胃障害の治療方法であって、治療を必要とする哺乳動物に対し請求項１ 、２又は３に定義したようなバクテリオシン抗菌物質有効量を投与することから 成るもの。