JP2006508121A - 経口投与用のボツリヌス毒素製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
姿勢では幽門が胃体よりも上になって浮遊物質の排出が促進されてしまうからである。すなわち、浮遊は、経口製剤の胃内滞留のための一つの基本原理であり得る。
クロストリジウム属には127を越える種があり、形態学および機能に従って分類されている。嫌気性グラム陽性細菌であるボツリヌス菌(Clostridium botulinum)は、ボツリヌス中毒と呼ばれる神経麻痺性障害をヒトおよび動物において引き起こす強力なポリペプチド神経毒であるボツリヌス毒素を産生する。ボツリヌス菌の胞子は土壌中に見出され、滅菌と密閉が不適切な零細缶詰工場の食品容器内で増殖する可能性があり、これが多くのボツリヌス中毒症例の原因である。ボツリヌス中毒の影響は、通例、ボツリヌス菌の培養物または胞子で汚染された食品を飲食した18〜36時間後に現れる。ボツリヌス毒素は、消化管内を弱毒化されないで通過することができ、そして末梢運動ニューロンを攻撃することができるようである。ボツリヌス毒素中毒の症状は、歩行困難、嚥下困難および会話困難から、呼吸筋の麻痺および死にまで進行し得る。
(1)頸部ジストニーを処置するための筋肉内注射(多数の筋肉)あたり約75単位〜125単位のBOTOX(登録商標);
(2)眉間のしわを処置するための筋肉内注射あたり約5単位〜10単位のBOTOX(登録商標)(5単位が鼻根筋に筋肉内注射され、10単位がそれぞれの皺眉筋に筋肉内注射される);
(3)恥骨直腸筋の括約筋内注射による便秘を処置するための約30単位〜80単位のBOTOX(登録商標);
(4)上瞼の外側瞼板前部眼輪筋および下瞼の外側瞼板前部眼輪筋に注射することによって眼瞼痙攣を処置するために筋肉あたり約1単位〜5単位の筋肉内注射されるBOTOX(登録商標);
(6)卒中後の上肢痙性を処置するために、下記のように5つの異なる上肢屈筋にBOTOX(登録商標)が筋肉内注射される:
(a)深指屈筋:7.5U〜30U
(b)浅指屈筋:7.5U〜30U
(c)尺側手根屈筋:10U〜40U
(d)橈側手根屈筋:15U〜60U
(e)上腕二頭筋:50U〜200U。5つの示された筋肉のそれぞれには同じ処置時に注射されるので、患者には、それぞれの処置毎に筋肉内注射によって90U〜360Uの上肢屈筋BOTOX(登録商標)が投与される。
(7)偏頭痛を治療するために、25UのBOTOX(登録商標)を頭蓋周囲に注射する(眉間、前頭および側頭筋に対称的に注射する):該注射は、偏頭痛頻度、最大重症度、付随嘔吐および急性薬剤使用の減少(25U注射後の3ヶ月間にわたる)によって評価した場合に、ビヒクルと比較して、偏頭痛の予防療法として有意な利益を与える。
更に、ボツリヌス毒素で処置し得る種々の疾患、例えば多汗症および頭痛が、WO95/17904(PCT/US94/14717)(Aoki)に論じられている。EP第0605501B1号(Graham)には、ボツリヌス毒素による脳性麻痺の処置が論じられ、米国特許第6063768号(First)にはボツリヌス毒素による神経性炎症の処置が論じられている。
典型的には、単一タイプの小分子の神経伝達物質のみが、哺乳動物の神経系において各タイプのニューロンによって放出される。神経伝達物質アセチルコリンが脳の多くの領域においてニューロンによって分泌されているが、具体的には運動皮質の大錐体細胞によって、基底核におけるいくつかの異なるニューロンによって、骨格筋を神経支配する運動ニューロンによって、自律神経系(交感神経系および副交感神経系の両方)の節前ニューロンによって、副交感神経系の節後ニューロンによって、そして交感神経系の一部の節後ニューロンによって分泌されている。本質的には、汗腺、立毛筋および少数の血管に至る節後交感神経線維のみがコリン作動性であり、交感神経系の節後ニューロンの大部分は神経伝達物質のノルエピネフリンを分泌する。ほとんどの場合、アセチルコリンは興奮作用を有する。しかし、アセチルコリンは、迷走神経による心拍の抑制のように、抑制作用を一部の末梢副交感神経終末において有することが知られている。
本発明は上記課題を解決し、生体適合性のボツリヌス毒素経口製剤を提供する。
本明細書では以下の定義が適用される。
「約」とは、そのように修飾された値の±10%を意味する。
「生体適合性」とは、経口製剤の摂取による炎症応答がごくわずかであることを意味する。
(a)ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ無水物から成るポリマー群より選択されるポリマーを含む担体;
(b)ボツリヌス経口製剤を形成するように担体と組み合わせた安定化されたボツリヌス毒素
を含有し、
患者の胃腸管内で担体から処置量のボツリヌス毒素を放出し得るボツリヌス毒素経口製剤であり得る。
本発明は、処置に有効なボツリヌス毒素の経口製剤の発見に基づいている。すなわち、胃腸管内で溶解する適切な担体と組み合わされたA型ボツリヌス毒素などのボツリヌス毒素の摂取によって、処置量の生物活性ボツリヌス毒素を胃腸疾患およびその近傍に送達できることを、本発明者は発見した。典型的には、その後、数日以内に、胃腸疾患は紛れもない治癒(寛解)の徴候を示し、経口ボツリヌス毒素製剤の投与後、数週間以内に、完治できる。副作用としては、胃腸筋の運動性の低下および体重減少を挙げることができる。
ボツリヌス毒素は亜鉛エンドペプチダーゼであることが知られているからである。ボツリヌス毒素は二価亜鉛エンドペプチダーゼであることが知られているので、二価亜鉛カチオンが好ましい。最も好ましい態様においては、Zn++カチオンを含む金属カチオン成分と神経毒とのモル比が約6:1である。
以下の実施例は本発明に包含される特定の組成物および方法を説明するものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
ボツリヌス毒素は、胃または十二指腸内に毒素活性成分を放出させるための経口製剤として調合することができる。これは、乳鉢と乳棒を使って(水または塩水を加えずに室温で)、50単位の市販凍結乾燥ボツリヌス毒素粉末、例えば非復元BOTOX(登録商標)(または200単位のDYSPORT(登録商標)粉末)を、穀粉または糖などの生分解性担体と混合することにより、容易に達成される。もう一つの選択肢として、均質化または超音波処理で担体中に粉末毒素の微細分散系を形成させることによって、ボツリヌス毒素を混合することもできる。次に、錠剤製造機(例えばScheu & Kniss(ケンタッキー州40210ルイスビル、ウエスト・オームズビー・アベニュー1500)から入手できる打錠機)を使って、その混合物を圧縮することにより、摂取可能な錠剤を製造する。もう一つの選択肢として、周知の方法論により、ゼラチンを使って毒素を製剤化することにより、摂取可能なジェルタブを製造することもできる。
実施例1のボツリヌス毒素経口製剤を投与することにより、42歳の肥満男性を処置する。患者は4日間毎日、A型50単位錠1個を嚥下する。2週間以内に患者の体重は10ポンド減少し、第4週の終りには減少体重は20ポンドにまでなる。これは明らかに、胃腸運動性の低下によるものである。
ボツリヌス毒素および適当な担体ポリマーを含有する生分解性経口製剤を製造するために、揮発性有機溶媒(例えばジクロロメタン)中の生分解性ポリマーから成る連続相に、安定化したボツリヌス毒素製剤(例えば非復元BOTOX(登録商標))を適量分散させうる。PLGAおよびポリ無水物はいずれも水に不溶で、ミクロ封入法において有機溶媒を使用する必要がある。
生分解性ポリ無水物ポリマーを、ポリ−カルボキシフェノキシプロパンおよびセバシン酸の20:80の比のコポリマーとして調製しうる。ポリマーおよびボツリヌス毒素(例えば非復元BOTOX(登録商標))を室温で塩化メチレンに共に溶解し、実施例3に記載の方法を用いて噴霧乾燥によりミクロスフェアとする。塩化メチレンが残留していれば、減圧デシケーター内で蒸発させることができる。
ボツリヌス毒素経口製剤を製造するために、ポリグリコール酸およびポリ乳酸の80:20コポリマーを室温で10%w/vジクロロメタン中に、穏やかに撹拌しながら溶解させることができる。次いで、Tween 80(ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート、Acros Organics N.V., Fairlawn, NJから入手可能)とSpan 85(ソルビタントリオレエート)との1:5混合物1部、および75単位のBOTOX(登録商標)(A型ボツリヌス毒素複合体)とQuil A(アジュバント)の水性混合物11部に、前記ポリマー溶液88部を加えることによって、油中水型エマルジョンを調製しうる。その混合物を高速ブレンダーで撹拌し、その直後に、60/100/120ノズルを備えたDrytec Compact Laboratory Spray Dryerを用いて、噴霧圧15psiおよび導入温度65℃で噴霧乾燥する。得られるミクロスフェアは直径約20μmで、流動性粉末として得られる。微量の残留有機溶媒は、減圧蒸発によって除去する。
次のようにして、毒素の変性を抑制するように低温でボツリヌス毒素経口製剤を製造することができる。塩化メチレンまたは酢酸エチル1ml当たり0.3gPLGAと、ポリマー/有機溶液1ml当たり0.1mlの神経毒溶液とを、低温(2〜8℃)で混合する。インヘレント粘度(dL/g)約0.62の75:25ラクチド:グリコリドポリマー(MTIから入手可能)から、実施例1に記載のように(ポリマーを塩化メチレンに溶解することによってポリマー溶液を形成する)、一次のボツリヌス毒素組み込みミクロスフェアを形成する。これは患者の胃腸管内で分解し得る。
1.1年間またはそれ以上の期間にわたって神経毒を処置に有効に連続投与するために、単一の経口製剤を使用することができる。
2.顕著な量の神経毒が全身的に現れることなく、局在組織部分に神経毒を送達することができる。
3.患者にとって経過観察処置の必要が減る。
4.状態、例えば神経筋疾患の処置のための定期的な神経毒注射の必要が減る。
5.注射の必要が一切無くなるので、患者の快適さが増す。
6.患者の服薬遵守性が向上する。
本明細書に挙げた参考文献、論文、刊行物ならびに特許および特許出願は全て、参照により、そのまま本明細書に組み込まれる。
したがって、本願請求項の精神と範囲は、上述の好ましい態様の説明に限定されるべきでない。
Claims (23)
- (a)ボツリヌス毒素、および
(b)担体
を含有する固形ボツリヌス毒素経口製剤であって、
担体がボツリヌス毒素と組み合わされ、それによって固形ボツリヌス毒素経口製剤を形成しており、
(i)担体が、患者の胃腸管内で溶解し、それによって患者の胃腸管内で処置量のボツリヌス毒素を放出するように製剤化されており、
(ii)固形ボツリヌス毒素製剤が、粘膜付着、浮遊、沈降、拡張、または胃内容物排出を遅延させる薬剤の同時投与から成る群より選択される方法によって、胃内滞留を示す、
経口製剤。 - 実質的な量のボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素が担体と組み合わされる前に、ボツリヌストキソイドに変換されていない請求項1に記載の経口製剤。
- 担体と組み合わされたボツリヌス毒素の実質的な量が、ボツリヌス毒素が担体と組み合わされる前のボツリヌス毒素の毒性と比較して実質的に変化していない毒性を有する請求項1に記載の経口製剤。
- 担体が、穀粉、糖およびゼラチンから成る群より選択される生体適合性で生分解性の物質を含む請求項1に記載の経口製剤。
- ボツリヌス毒素が、A型、B型、C1型、D型、E型、F型およびG型ボツリヌス毒素から成る群より選択される請求項1に記載の経口製剤。
- ボツリヌス毒素がA型ボツリヌス毒素である請求項1に記載の経口製剤。
- 担体と組み合わされるボツリヌス毒素の量が、約1単位から約10,000単位のボツリヌス毒素である請求項1に記載の経口製剤。
- ボツリヌス毒素の量が、約10単位から約2,000単位のA型ボツリヌス毒素である請求項1に記載の経口製剤。
- ボツリヌス毒素が、
(a)生理的条件下でニューロンの細胞表面受容体に特異的に結合することができる結合要素を含む第1要素、
(b)ニューロンの細胞膜を横切るポリペプチドの輸送を促進することができるトランスロケーション要素を含む第2要素、および
(c)ニューロンの細胞質中に存在する時に、そのニューロンからのアセチルコリンのエキソサイトーシスを阻害することができる処置要素を含む第3要素
を含む請求項1に記載の経口製剤。 - (a)A型ボツリヌス毒素、および
(b)担体
を含有するボツリヌス毒素経口製剤であって、
担体がA型ボツリヌス毒素と組み合わされ、それによってボツリヌス毒素経口製剤を形成しており、
担体が、顕著な免疫系応答を伴わずに胃潰瘍患者の胃腸管内で処置量のA型ボツリヌス毒素を放出するように製剤化されており、
担体が、生体適合性で生分解性の物質を含み、
該固形製剤の胃内滞留制御を、粘膜付着、浮遊、沈降、拡張、または胃内容物排出を遅延させる薬剤の同時投与から成る群より選択される方法によって達成することができる、
経口製剤。 - (a)生物学的に活性なボツリヌス毒素、および
(b)生体適合性で生分解性の非毒性担体
を含有する、胃腸管を持つ患者への経口投与用のボツリヌス毒素製剤であって、
担体が患者の胃腸系内で迅速に分解し、それによって患者の胃腸系に処置量の生物学的活性ボツリヌス毒素を放出するという特性を有し、
摂取されたボツリヌス毒素に対する顕著な免疫系応答を伴わない、
製剤。 - 担体が複数のポリマーミクロスフェアを含む請求項11に記載の経口製剤。
- 担体がポリマーマトリックスを含む請求項11に記載の経口製剤。
- ボツリヌス毒素が、A型、B型、C1型、D型、E型、F型およびG型ボツリヌス毒素から成る群より選択される請求項11に記載の経口製剤。
- ボツリヌス毒素がA型ボツリヌス毒素である請求項11に記載の経口製剤。
- 担体と組み合わされるボツリヌス毒素の量が、約1単位から約10,000単位のボツリヌス毒素である請求項11に記載の経口製剤。
- ボツリヌス毒素の量が、約10単位から約2,000単位のA型ボツリヌス毒素である請求項11に記載の経口製剤。
- ボツリヌス毒素の量が、約100単位から約30,000単位のB型ボツリヌス毒素である請求項11に記載の経口製剤。
- ボツリヌス毒素経口製剤の摂取のステップを含む、ボツリヌス毒素経口製剤の使用方法。
- (a)ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ無水物から成るポリマー群より選択されるポリマーを含む担体、
(b)安定化されたボツリヌス毒素
を含有するボツリヌス毒素経口製剤であって、
安定化されたボツリヌス毒素が担体と組み合わされ、それによってボツリヌス毒素経口製剤を形成しており、
患者の胃腸管内で担体から処置量のボツリヌス毒素を放出することができる、
経口製剤。 - ボツリヌス毒素が、
(a)生理的条件下でニューロンの細胞表面受容体に特異的に結合することができる結合要素を含む第1要素、
(b)ニューロンの細胞膜を横切るポリペプチドの輸送を促進することができるトランスロケーション要素を含む第2要素、および
(c)ニューロンの細胞質中に存在する時に、そのニューロンからのアセチルコリンのエキソサイトーシスを阻害することができる処置要素を含む第3要素
を含む請求項20に記載の経口製剤。 - 処置要素が、SNAREタンパク質を切断し、それによってニューロンからのアセチルコリンのエキソサイトーシスを阻害することができる請求項21に記載の送達放出システム。
- SNAREタンパク質が、シンタキシン、SNAP−25およびVAMPからなる群より選択される請求項19に記載の経口製剤。
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Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA03000014A (es) * | 2000-06-28 | 2004-09-13 | Ira Sanders | Metodos para utilizar con fines beneficiosos toxina tetanica en animales. |
US20040253274A1 (en) * | 2003-06-11 | 2004-12-16 | Allergan, Inc. | Use of a clostridial toxin to reduce appetite |
GB2417419A (en) * | 2004-07-12 | 2006-03-01 | Ipsen Ltd | Therapeutic use of Botulinum toxin |
GB2416122A (en) | 2004-07-12 | 2006-01-18 | Ipsen Ltd | Botulinum neurotoxin composition |
US20060057165A1 (en) * | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Dimitrios Dimitrakoudis | Clostridium botulinum toxin formulation and method for reducing weight |
US20060073208A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Allergan, Inc. | Cosmetic neurotoxin compositions and methods |
GB0501835D0 (en) * | 2005-01-28 | 2005-03-09 | Unilever Plc | Improvements relating to spray dried compositions |
EP1909831A4 (en) | 2005-06-14 | 2013-02-20 | Amgen Inc | PREPARATIONS OF SPONTANEOUS TAMPING PROTEINS |
US8323666B2 (en) | 2005-08-01 | 2012-12-04 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin compositions |
US8168206B1 (en) * | 2005-10-06 | 2012-05-01 | Allergan, Inc. | Animal protein-free pharmaceutical compositions |
TW201337266A (zh) | 2005-11-01 | 2013-09-16 | Abbott Biotech Ltd | 利用生物標記診斷關節黏連脊椎炎之方法及組合物 |
US7794386B2 (en) * | 2006-03-15 | 2010-09-14 | Allergan, Inc. | Methods for facilitating weight loss |
US20080092910A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Allergan, Inc. | Apparatus and method for treating obesity using neurotoxins in conjunction with bariatric procedures |
NZ580379A (en) | 2007-03-29 | 2012-10-26 | Abbott Lab | Crystalline anti-human il-12 antibodies |
EP2165194A4 (en) * | 2007-05-31 | 2010-09-08 | Abbott Lab | BIOMARKERS FOR PREDICTING RESPONSABILITY TO TNF ALPHA INHIBITORS IN AUTOIMMUNE DISEASES |
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
NZ709704A (en) * | 2007-11-30 | 2017-03-31 | Abbvie Biotechnology Ltd | Protein formulations and methods of making same |
US9044477B2 (en) * | 2007-12-12 | 2015-06-02 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin formulation |
RU2535003C2 (ru) * | 2008-12-10 | 2014-12-10 | Аллерган, Инк. | Фармацевтические композиции токсина клостридий |
PL2379104T3 (pl) | 2008-12-31 | 2018-07-31 | Revance Therapeutics, Inc. | Preparaty toksyny botulinowej do wstrzykiwania |
CA2766649C (en) | 2009-06-24 | 2016-08-23 | Charles N.S. Soparkar | Zinc supplementation to increase responsiveness to metalloprotease therapy |
BRPI1015938A2 (pt) | 2009-06-25 | 2016-09-27 | Revance Therapeutics Inc | formulações da toxina botulínica livre de albumina |
EP2480250B1 (en) | 2009-09-24 | 2014-04-16 | Allergan, Inc. | Compositions comprising botulinum toxin A or B for use in the treatment of osteoporosis |
US20120244188A1 (en) * | 2011-03-25 | 2012-09-27 | Allergan, Inc. | Treatment of Sensory Disturbance Disorders |
WO2012149197A2 (en) | 2011-04-27 | 2012-11-01 | Abbott Laboratories | Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins |
US8697090B2 (en) | 2011-05-05 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Method of treating persistent genital arousal disorder with a neurotoxin |
US9067990B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-06-30 | Abbvie, Inc. | Protein purification using displacement chromatography |
US9334319B2 (en) | 2012-04-20 | 2016-05-10 | Abbvie Inc. | Low acidic species compositions |
WO2013158273A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution |
WO2013176754A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Inc. | Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography |
US9512214B2 (en) | 2012-09-02 | 2016-12-06 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
KR20150043523A (ko) | 2012-09-02 | 2015-04-22 | 애브비 인코포레이티드 | 단백질 불균일성의 제어 방법 |
SG11201507230PA (en) | 2013-03-12 | 2015-10-29 | Abbvie Inc | Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same |
WO2014159579A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Abbvie Inc. | MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE |
US9017687B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-28 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography |
WO2014151878A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides |
US9598667B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-03-21 | Abbvie Inc. | Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins |
US9085618B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-07-21 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same |
US8946395B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-02-03 | Abbvie Inc. | Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography |
US9181337B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-11-10 | Abbvie, Inc. | Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same |
WO2015073884A2 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Abbvie, Inc. | Glycoengineered binding protein compositions |
FR3014446B1 (fr) | 2013-12-10 | 2017-05-26 | Biomerieux Sa | Stabilisation de la gdh en solution aqueuse |
RU2729731C2 (ru) | 2014-12-15 | 2020-08-11 | Зе Джонс Хопкинс Юниверсити | Составы на основе сунитиниба и способы их применения для лечения глазных заболеваний |
SG11201803663XA (en) | 2015-11-12 | 2018-05-30 | Graybug Vision Inc | Aggregating microparticles for therapy |
ES2755815T3 (es) | 2016-09-13 | 2020-04-23 | Allergan Inc | Composiciones de toxina de Clostridium no proteicas estabilizadas |
BR112019007858A2 (pt) | 2016-10-21 | 2019-07-02 | Amgen Inc | formulações farmacêuticas e métodos para produzir as mesmas |
KR101744900B1 (ko) | 2017-01-20 | 2017-06-08 | 주식회사 대웅 | 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물 |
KR20190038292A (ko) * | 2017-09-29 | 2019-04-08 | 한국프라임제약주식회사 | 효능 지속시간이 연장된 보툴리눔 독소 조성물 |
WO2023097181A1 (en) * | 2021-11-23 | 2023-06-01 | AEON Biopharma, Inc. | Neurotoxin compositions for use in treating digestive disorders |
US20240122860A1 (en) * | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. | Polypeptide formulations for oral delivery |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07503451A (ja) * | 1991-04-15 | 1995-04-13 | アプライド マイクロバイオロジー インコーポレイティッド | 抗胃障害製剤組成物 |
US5674205A (en) * | 1993-08-26 | 1997-10-07 | The Johns Hopkins University | Device for treating gastrointestinal muscle disorders and other smooth muscle dysfunction |
US5766605A (en) * | 1994-04-15 | 1998-06-16 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Treatment of autonomic nerve dysfunction with botulinum toxin |
JPH1171285A (ja) * | 1997-06-30 | 1999-03-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | スクラルファート含有組成物及びその製造方法 |
JP2001522783A (ja) * | 1997-10-20 | 2001-11-20 | トーマス・ジェファーソン・ユニバーシティ | 経口ワクチンおよび治療剤を全身にデリバリーするための組成物および方法 |
JP2002514886A (ja) * | 1994-10-24 | 2002-05-21 | プロメガ コーポレーション | クロストリジウム・ディフィシル疾患の治療及び予防のためのワクチン及び抗トキシン |
JP2002523377A (ja) * | 1998-08-25 | 2002-07-30 | マイクロバイオロジカル リサーチ オーソリティ | 粘液過剰分泌の治療のための組換えボツリヌス菌毒素 |
WO2002074316A1 (en) * | 2001-03-15 | 2002-09-26 | Enteron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating inflammatory disorders of the gastrointestinal tract using topical active corticosteroids |
JP2002534479A (ja) * | 1999-01-15 | 2002-10-15 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ニューロトロフィンおよびそのアナログを使用する、胃腸の低運動性障害の処置方法 |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE634668A (ja) * | 1962-07-11 | |||
BE744162A (fr) * | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
DE2010115A1 (de) * | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
EP0206626B2 (en) * | 1985-06-13 | 2002-05-22 | Barry James Dr. Marshall | Use of Bismuth for the manufacture of a medicament for the treatment of gastrointestinal disorders induced by Campylobacter polyridis |
US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
GB9120306D0 (en) | 1991-09-24 | 1991-11-06 | Graham Herbert K | Method and compositions for the treatment of cerebral palsy |
WO1994000481A1 (en) * | 1992-06-23 | 1994-01-06 | Associated Synapse Biologics | Pharmaceutical composition containing botulinum b complex |
US5427291A (en) * | 1993-09-21 | 1995-06-27 | Smith; David S. | Ski carrier and method employing same |
US5902565A (en) * | 1993-12-24 | 1999-05-11 | Csl Limited | Spray dried vaccine preparation comprising aluminium adsorbed immunogens |
EP0737074B1 (en) | 1993-12-28 | 2001-08-01 | Allergan Sales, Inc. | Botulinum toxins for treating hyperhydrosis |
US6974578B1 (en) * | 1993-12-28 | 2005-12-13 | Allergan, Inc. | Method for treating secretions and glands using botulinum toxin |
US5670484A (en) * | 1994-05-09 | 1997-09-23 | Binder; William J. | Method for treatment of skin lesions associated with cutaneous cell-proliferative disorders |
DK0758900T3 (da) * | 1994-05-09 | 2002-07-29 | William J Binder | Botulinumtoksin til reduktion af migræne-hovedpinesmerter |
GB9508204D0 (en) * | 1995-04-21 | 1995-06-07 | Speywood Lab Ltd | A novel agent able to modify peripheral afferent function |
PT1011695E (pt) * | 1997-07-15 | 2006-07-31 | Univ Colorado | Utilizacao de terapia com neurotoxina para tratamento de doencas da prostata |
US6063768A (en) * | 1997-09-04 | 2000-05-16 | First; Eric R. | Application of botulinum toxin to the management of neurogenic inflammatory disorders |
US6238677B1 (en) * | 1998-08-18 | 2001-05-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Starch microcapsules for delivery of active agents |
US20120238504A1 (en) * | 1998-09-11 | 2012-09-20 | Solstice Neurosciences, Llc | Stable Formulations of Botulinum Toxin in Hydrogels |
US6358917B1 (en) * | 1999-08-24 | 2002-03-19 | Jean D. A. Carruthers | Cosmetic use of botulinum toxin for treatment of downturned mouth |
US6113915A (en) * | 1999-10-12 | 2000-09-05 | Allergan Sales, Inc. | Methods for treating pain |
US6265379B1 (en) * | 1999-10-13 | 2001-07-24 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating otic disorders |
US6139845A (en) * | 1999-12-07 | 2000-10-31 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating cancer with a neurotoxin |
US6143306A (en) * | 2000-01-11 | 2000-11-07 | Allergan Sales, Inc. | Methods for treating pancreatic disorders |
US7138127B1 (en) * | 2000-01-19 | 2006-11-21 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin derivatives and methods for treating pain |
US6358513B1 (en) * | 2000-02-15 | 2002-03-19 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating Hashimoto's thyroiditis |
US6773711B2 (en) * | 2000-02-15 | 2004-08-10 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin therapy for Hashimoto's thyroiditis |
US6328977B1 (en) * | 2000-02-22 | 2001-12-11 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating hyperparathyroidism |
US6464986B1 (en) * | 2000-04-14 | 2002-10-15 | Allegan Sales, Inc. | Method for treating pain by peripheral administration of a neurotoxin |
US6299893B1 (en) * | 2000-04-17 | 2001-10-09 | Marvin Schwartz | Method to reduce hair loss and stimulate hair regrowth |
US6306423B1 (en) * | 2000-06-02 | 2001-10-23 | Allergan Sales, Inc. | Neurotoxin implant |
US6306403B1 (en) * | 2000-06-14 | 2001-10-23 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating parkinson's disease with a botulinum toxin |
DE10035156A1 (de) * | 2000-07-19 | 2002-02-07 | Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh | Proteinkomplex als Vehikel für oral verfügbare Protein-Arzneimittel |
US6423319B1 (en) * | 2000-10-04 | 2002-07-23 | Allergan Sales, Inc. | Methods for treating muscle injuries |
US6787517B1 (en) * | 2000-12-29 | 2004-09-07 | Allergan, Inc. | Agent and methods for treating pain |
US6849271B2 (en) * | 2001-04-27 | 2005-02-01 | Verion, Inc. | Microcapsule matrix microspheres, absorption-enhancing pharmaceutical compositions and methods |
ES2420430T3 (es) * | 2005-03-03 | 2013-08-23 | Allergan, Inc. | Sistema libre de productos de origen animal y procedimiento de purificación de una toxina botulínica |
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2011
- 2011-07-07 JP JP2011150505A patent/JP2011219491A/ja active Pending
-
2013
- 2013-12-12 JP JP2013256910A patent/JP2014065728A/ja active Pending
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07503451A (ja) * | 1991-04-15 | 1995-04-13 | アプライド マイクロバイオロジー インコーポレイティッド | 抗胃障害製剤組成物 |
US5674205A (en) * | 1993-08-26 | 1997-10-07 | The Johns Hopkins University | Device for treating gastrointestinal muscle disorders and other smooth muscle dysfunction |
US5766605A (en) * | 1994-04-15 | 1998-06-16 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Treatment of autonomic nerve dysfunction with botulinum toxin |
JP2002514886A (ja) * | 1994-10-24 | 2002-05-21 | プロメガ コーポレーション | クロストリジウム・ディフィシル疾患の治療及び予防のためのワクチン及び抗トキシン |
JPH1171285A (ja) * | 1997-06-30 | 1999-03-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | スクラルファート含有組成物及びその製造方法 |
JP2001522783A (ja) * | 1997-10-20 | 2001-11-20 | トーマス・ジェファーソン・ユニバーシティ | 経口ワクチンおよび治療剤を全身にデリバリーするための組成物および方法 |
JP2002523377A (ja) * | 1998-08-25 | 2002-07-30 | マイクロバイオロジカル リサーチ オーソリティ | 粘液過剰分泌の治療のための組換えボツリヌス菌毒素 |
JP2002534479A (ja) * | 1999-01-15 | 2002-10-15 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ニューロトロフィンおよびそのアナログを使用する、胃腸の低運動性障害の処置方法 |
WO2002074316A1 (en) * | 2001-03-15 | 2002-09-26 | Enteron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating inflammatory disorders of the gastrointestinal tract using topical active corticosteroids |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6011055482; HOOGERWERF,W.A. et al: 'Botulinum toxin for spastic gastrointestinal disorders' Baillieres Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol Vol.13, No.1, 1999, p.131-43 * |
JPN6011055485; BONVENTRE,P.F.: 'Absorption of botulinal toxin from the gastrointestinal tract' Rev. Infect. Dis. Vol.1, No.4, 1979, p.663-7 * |
JPN6012009302; Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology Vol. 365, No. Supplement 2, 200206, pp. R22 * |
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